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Q U H A YD EN U E V OE N

D I A B E T E S M E L L I T U S T I P O2
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P e d r oC o n t h eG u t i r r e z S a r aA r t o l aM e n n d e z A r t u r oL i s b o n aG i l J a v i e r G A l e g r a P e d r oP a b l oC a s a d o

De los textos: los autores, 2012 Diseo y maquetacin: Jarpyo Editores, S.A. Coordinacin editorial: JARPYO EDITORES, S.A. Av. de Concha Espina, n 9, 1 dcha. 28016 Madrid Tel. 91 314 43 38 Fax 91 314 44 99 Plaza Eguilaz n 8 bis, 3, 3. 08017 Barcelona Tel. 93 203 04 46 Fax 93 203 02 62 e-mail: editorial@jarpyo.es www.jarpyo.es Publicacin patrocinada por Almirall, S.A. Las opiniones expresadas en este documento pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del laboratorio. Depsito Legal: ISBN: Reservados todos los derechos de edicin. Se prohbe la reproduccin total o parcial de los artculos, material fotogrfico, dibujos o cuadros contenidos en el presente libro, ya sea por medio mecnico, de fotocopia o sistema de grabacin, sin la autorizacin por escrito de los titulares del Copyright.

Editor

Pedro Conthe Gutirrez Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid Sociedad Espaola de Medicina Interna (SEMI)

Coeditores
Sara Artola Menndez C S Hereza I. Legans, Madrid Red de Grupos de Estudio de Diabetes en Atencin Primaria de Salud (RED-GEDAPS), Sociedad Madrilea de Medicina de Familia y Comunitaria (SoMaMFyC), Sociedad Espaola de Diabetes (SED) Hospital Central de la Defensa Gmez Ulla. Madrid Miembro de la Sociedad Espaola de Endocrinologa y Nutricin (SEEN). Miembro de la Sociedad Espaola de Diabetes (SED) Hospital Costa del Sol. Marbella Sociedad Espaola de Medicina Interna (SEMI) Hospital Universitario La Princesa, Madrid

Arturo Lisbona Gil

Javier Garca Alegra Pedro Pablo Casado

Colaboradores
Lourdes Barutell C. S. Andres Mellado, Madrid Miembro del Grupo para la Diabetes en Atencin Primaria de Salud (RedGDPS) y del Grupo de Diabetes de la Sociedad Madrilea de medicina de Familia y Comunitaria (SoMaMFyC) Javier Castellanos CS Arroyo de la Media Legua. Madrid Grupo Cardiovascular semFYC Esther Gargallo Garca Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid Luis Hidalgo Rojas Hospital Costa del Sol. Marbella Sociedad Espaola de Medicina Interna (SEMI) Jos Antonio Rosado Sierra Hospital Central de la Defensa Gmez Ulla. Madrid Sociedad Espaola de Medicina Interna (SEMI) Rosario Serrano C. S. Martn de Vargas, Madrid Miembro del Grupo para la Diabetes en Atencin Primaria de Salud (RedGDPS) y del Grupo de Diabetes de la Sociedad Madrilea de medicina de Familia y Comunitaria (SoMaMFyC)

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Efecto de la "terap1aIntensiva mult1flctor1al en Indtvlduos con dla_betes tipo 2 detectados por screenina en (u.nto a resultados cardiovasculares GrUn SJ, Borch-Johnsen K, Oavies MJ. Khunti K, Rutt.n G EHM, Sandb",k A, Sh.rp SJ, Simmons RK, van den Don k M, Ware ham NJ, Lauritzen T. EFFECTOF EARlY INTENSIVE MUlTIFAC10RIAl THERA~V OH S YEAR

CAROIOVASCULAR OUTCOMES IN INOTV10UALS WJTH TYPE 2 DIABETES OETEClEO BY SCREENING (ADDJTION-EUROPE): A ClUSIER-RAHDOMISEO lRIAl.
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CUn' Diab Reo 2011:11:83-90

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Nuevas guia, de prctica clnica en diabetes de la ACP2012 con escasas novedades Oas m A, Humphrey LL, Sweet DE, et al. ORAL PHARMACOLOGIC TREAIMENl OF TYPE 2 DIABETES MELlITUS: A CUNlCAL

PRACTlCE GUIDElIHE FROM lHE AMERICAN COlLEGE OF PHYSICIANS


Ann lntem /oled 2012:156:218-231

Pgina 27

Ptesin arterial y riesgo card_iova,seul'J en el ensayo de los veteranes

(VAOT) And.rson RJ. Bahn GO, Moritz n, Kaufman O. Abrair. C, OuclrNorth W, fu, tire V.dt Stuc!y GroupBlDDO PRESSURE AHO CAROlOVASCULAR OISEASE RISK IN THE VffiRAHS AFfAIRS OIABffiS lRlAl
Diabetes Late 2011:34:34-38

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HbAI(nermat-atta es un fuerte predletor de diabetes tipo 2 en la poblad6n general Bonere E, Kiechl S, May, A, Zoppini G, largher G, Bonadonna Re, Willeir J. HIGH-HORMAL HBA" IS A STRONG PREOICTOR OF TYPE 2 DIABETES IN lHE G(N(~Al POPULATION
Diabetes Cate 2011:34:1038-1040

Pgina 34 Manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en el anciano Soe K, et al. MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN THE ELDERLY Maturitas 2011;70:151-159

Pgina 44 Manejo de hiperglucemia en pacientes hospitalizados no crticos Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VW, Seley JJ, Van den Berghe G. MANAGEMENT OF HYPERGLYCEMIA IN HOSPITALIZED PATIENTS IN NON CRITICAL CARE SETTING: AN ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL PRACTICE GUIDELINE J Clin Endocrinol Metab 2012;97:16-38

Pgina 53 Insulina degludec en diabetes tipo 1. Un ensayo clnico randomizado y controlado de un anlogo de insulina ultralento comparado con insulina glargina Birkeland KI, Home PD, Ratner RE, Johansen T, Endahl LA, et al. INSULIN DEGLUDEC IN TYPE 1 DIABETES. A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF A NEW-GENERATION ULTRA-LONG-ACTING INSULIN COMPARED WITH INSULIN GLARGINE Diabetes Care 2011;34:661-665 Pgina 57 Diabetes mellitus, glucosa en ayunas y riesgo de mortalidad por causa especfica The Emerging Risk Factors Collaboration DIABETES MELLITUS, FASTING GLUCOSE, AND RISK OF CAUSE-SPECIFIC DEATH N Engl J Med 2011:364;829-41 Pgina 62 Metil bardoxolona y funcin renal en enfermedad renal crnica con diabetes tipo 2 Pergola P, et al. For the BEAM Study Investigators. BARDOXOLONE METHYL AND KIDNEY FUNCTION IN CKD WITH TYPE 2 DIABETES N Engl J Med 2011;365:327-36

Pgina 66 Pioglitazona y riesgo de cncer Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP Jr, Vaughn DJ, Nessel L, Selby J, Strom BL RISK OF BLADDER CANCER AMONG DIABETIC PATIENTS TREATED WITH PIOGLITAZONE: INTERIM REPORT OF A LONGITUDINAL COHORT STUDY Diabetes Care 2011 Apr;34(4):916-22

Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP Jr, Peng T, Strom BL, Van Den Eeden SK, Ehrlich SF, Habel LA COHORT STUDY OF PIOGLITAZONE AND CANCER INCIDENCE IN PATIENTS WITH DIABETES Diabetes Care 2011 Apr;34(4):923-9 Piccinni C, Motola D, Marchesini G, Poluzzi E ASSESSING THE ASSOCIATION OF PIOGLITAZONE USE AND BLADDER CANCER THROUGH DRUG ADVERSE EVENT REPORTING Diabetes Care 2011 Jun;34(6):1369-71

Pgina 74 Evidencias aportadas por el estudio ACCORD. Resultados cardiovasculares y mortalidad a largo plazo tras un control intensivo de los niveles de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ACCORD Study Group. LONG-TERM EFFECTS OF INTENSIVE GLUCOSE LOWERING ON CARDIOVASCULAR OUTCOMES N Engl J Med 2011 Mar 3;364(9):818-28

Pgina 83 Evaluacin de las recomendaciones de las guas de medicamentos orales para la diabetes mellitus tipo 2. Una revisin sistemtica Bennett WL, MD, MPH; Odelola OA, MD, MPH; Wilson LM, ScM; Bolen S, MD, MPH; Selvaraj S, BS; Robinson KA, PhD; Bass EB, MD, MPH; Puhan MA, MD, PhD EVALUATION OF GUIDELINE RECOMMENDATIONS ON ORAL MEDICATIONS FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS. A SYSTEMATIC REVIEW Ann Intern Med 2012;156:27-36

Pgina 91 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 en el tratamiento de la diabetes: una revisin comparativa Deacon CF EVALUATION OF GUIDELINE RECOMMENDATIONS ON ORAL MEDICATIONS FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS. A SYSTEMATIC REVIEW Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13:7-18

Pgina 95 Horizontes en la investigacin teraputica en diabetes Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES: NEW AND FUTURE DEVELOPMENTS IN TREATMENT Lancet 2011;378:182-97

Pgina 98

Modelos de riesgo y resultados para la diabetes tipo 2: revisin sistemtica Noble D, Mathur R, Dent T, Meads C, Greenhalgh T RISK MODELS AND SCORES FOR TYPE 2 DIABETES: SYSTEMATIC REVIEW BMJ 2011;343:d7163 doi: 10.1136/bmj.d7163

Pgina 107 Individualizacin de los objetivos glucmicos en diabetes tipo 2: Implicaciones de los ltimos ensayos clnicos Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S INDIVIDUALIZING GLYCEMIC TARGETS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS: IMPLICATIONS OF RECENT CLINICAL TRIALS Ann Intern Med 2011;154(8):554-9 Pgina 112 Resumen de las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) 2012 para la prctica clnica en el manejo de la diabetes mellitus AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. STANDARDS OF MEDICAL CARE IN DIABETES 2012 Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012 Pgina 126 Efectividad de las intervenciones sobre el estilo de vida de los individuos con obesidad severa y diabetes tipo 2: Resultados del estudio Look AHEAD Unick JL, Beavers D, Jakicic JM, Kitabchi AE, Knowler WC, Wadden TA, Wing RR; Look AHEAD Research Group EFFECTIVENESS OF LIFESTYLE INTERVENTIONS FOR INDIVIDUALS WITH SEVERE OBESITY AND TYPE 2 DIABETES: RESULTS FROM THE LOOK AHEAD TRIAL Diabetes Care, 2011;34 (10):2152-7 Pgina 130 HbA1c y glucosa plasmtica en ayunas para el diagnstico de la prediabetes y del riesgo de progresin a diabetes en Japn: Un estudio longitudinal de cohorte (TOPICS 3) Heianza Y, Hara S, Arase Y, Saito K, Fujiwara K, Tsuji H, Kodama S, Hsieh SD, et al HBA1C 5,76,4% AND IMPAIRED FASTING PLASMA GLUCOSE FOR DIAGNOSIS OF PREDIABETES AND RISK OF PROGRESSION TO DIABETES IN JAPAN (TOPICS 3): A LONGITUDINAL COHORT STUDY Lancet 2011;378:147-155

Presentacin
A lo largo del 2011 diferentes revistas mdicas de prestigio han tratado esta relevante enfermedad y en este libro, que pretende ser de utilidad a todos aquellos mdicos espaoles interesados en el rea de la diabetes, se recogen las reseas bibliogrficas de los artculos, con mayor impacto clnico, publicados durante este ao. Como en anteriores ocasiones (2007-2010), han participado mdicos de diversas especialidades, que han escogido conjuntamente los temas que han considerado de mayor inters, desde un punto de vista eminentemente clnico, presentndolos como resmenes brevemente estructurados que se acompaan de un breve comentario que trata de centrar el tema y remarcar o discutir las posibles aportaciones del artculo seleccionado. En muchos casos se han aportado otras citas bibliogrficas complementarias relacionadas con el tema tratado. Agradecemos sinceramente la colaboracin imprescindible de los laboratorios Almirall y la rpida y cuidada edicin de esta monografa que ha realizado Jarpyo Editores. Los editores

ADDITION-Europe
Efecto de la terapia intensiva multifactorial en individuos con diabetes tipo 2 detectados por screening en cuanto a resultados cardiovasculares
EFFECT OF EARLY INTENSIVE MULTIFACTORIAL THERAPY ON 5-YEAR CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN INDIVIDUALS WITH TYPE 2 DIABETES DETECTEDBY SCREENING (ADDITION-EUROPE): A CLUSTER-RANDOMISED TRIAL Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten G EHM, Sandbk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T. Lancet 2011;378:156-167.

Introduccin
Con el tratamiento intensivo de mltiples factores de riesgo cardiovascular se puede reducir a la mitad la mortalidad entre las personas con diabetes tipo 2, al menos en subgrupos de alto riesgo. En este estudio (ADDITIONEurope) se investig la eficacia del tratamiento precoz multifactorial inmediatamente despus del diagnstico mediante el cribado poblacional.

Mtodo
En un estudio aleatorizado por grupos paralelos al diagnstico, realizado en Dinamarca, los Pases Bajos y el Reino Unido. Se dispuso de 343 consultas de medicina general siendo asignados al azar los pacientes registrados entre

40-69 aos sin conocer un diagnstico de diabetes y siendo seguidos por la atencin de rutina tras la deteccin de la diabetes o bien seguidos mediante un tratamiento intensivo de los factores de riesgo mltiples tras la deteccin del diagnstico. El objetivo primario fue la aparicin del primer evento cardiovascular, incluyendo mortalidad y morbilidad cardiovascular, revascularizacin, y amputacin no traumtica en los cinco aos. Los pacientes y el personal de evaluacin de los resultados no fueron conocedores de la asignacin de grupos. El anlisis se realiz por intencin de tratar.

Resultados
Los datos al final del periodo de observacin estuvieron disponibles para 3.055 (99,9%) de 3.057 diagnosticados entre los pacientes. La media de edad fue de 60,3 (SD 6,9) aos y la duracin media del seguimiento fue de 5,3 (DE 1,6) aos. La mejora en los factores de riesgo cardiovascular (las concentraciones de HbA1c, colesterol y presin arterial) fue observada pero fue poco significativa en el grupo de tratamiento intensivo. La incidencia del primer evento cardiovascular fue de 7,2% (13,5 por 1.000 personas/aos) en el grupo de tratamiento intensivo y 8,5% (15,9 por 1.000 personas/aos) en el grupo de atencin habitual (hazard ratio 0,83; IC del 95% 0,65-1,05), y de la mortalidad por cualquier causa del 6,2% (11,6 por 1.000 personas/aos) y el 6,7% (12,5 por 1.000 personas/ao; 0,91; 0,69-1,21), respectivamente.

Conclusin
Una intervencin para promover el manejo intensivo precoz de los pacientes con diabetes tipo 2 se asoci con una reduccin no significativa en la incidencia de prevencin o retraso de aparicin de eventos cardiovasculares y muerte.

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Figura 1. 14 Todas las causas de mortalidad (%) 12 10 8 6 4 2 0 N en riesgo Atencin habitual Tratamiento intensivo 0 1 1.355 1.656 2 3 4 5 Duracin del seguimiento 1.281 1.569 1.097 1.352 884 1.059 6 536 624 7 139 208 Atencin habitual Tratamiento intensivo

1.377 1.678

1.323 1.624

Comentario
Parece probado que el riesgo de aparicin de eventos cardiovasculares y de muerte puede reducirse a la mitad de los pacientes con diabetes de larga duracin y en especial en aquellos con microalbuminuria mediante un tratamiento intensivo multifactorial (estudios STENO). El tratamiento de los factores de riesgo individuales incluye el control de la presin arterial y del colesterol. El control de la glucosa es as mismo eficaz, aunque el beneficio parece ser de menor magnitud. Los resultados podran mejorar si este enfoque se utilizara en las primeras etapas de la enfermedad pero el efecto de iniciar el tratamiento multifactorial en el momento del diagnstico es desconocido. No hay pruebas de los ensayos disponibles para demostrar si este tratamiento temprano multifactorial e intensivo mejora los resultados cuando se inicia tras la deteccin mediante el cribado y el diagnstico clnico.

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Figura 2.

Pas Muerte por ACV Dinamarca Reino Unido Holanda Subtotal (I2 = 51,6%) Infarto de miocardio Dinamarca Reino Unido Holanda Subtotal (I2 = 0,0%) Ictus Dinamarca Reino Unido Holanda Subtotal (I2 = 0,0%) Revascularizacin Dinamarca Reino Unido Holanda Subtotal (I2 = 0,0%) Otros eventos CV Dinamarca Reino Unido Holanda Subtotal (I2 = 0,0%) 0,1 0,2 0,5 1,0 2,0

HR (95% IC)

1,46 (0,69-3,12) 0,45 (0,19-1,06) 0,97 (0,14-6,82) 0,88 (0,51-1,51)

0,55 (0,28-1,09) 1,08 (0,40-2,94) 0,95 (0,14-6,52) 0,70 (0,41-1,21)

0,84 (0,34-2,04) 1,11 (0,52-2,35) 0,95 (0,14-6,56) 0,98 (0,57-1,71)

0,81 (0,49-1,35) 0,68 (0,32-1,46) 0,95 (0,30-3,00) 0,79 (0,53-1,18)

0,83 (0,59-1,16) 0,80 (0,55-1,17) 0,96 (0,45-2,03) 0,83 (0,65-1,05)

A favor del grupo de tratamiento intensivo

A favor del grupo de atencin habitual

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Este estudio est orientado a la consecucin de los objetivos con promocin de estilos de vida saludables que fueron basados en el rgimen (step by step) utilizado en el clebre estudio Steno-2. La pequea diferencia en las tendencias con las estrategias de tratamiento prescrito y grado de control en los niveles de factores de riesgo cardiovascular, entre los grupos a los cinco aos se asoci con una reduccin no significativa del 17% en la incidencia de eventos cardiovasculares, sin consecuencias negativas evidentes. Las diferencias fueron mayores para el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular de pequea cuanta. Esta falta de diferencia es probable que sea debida a la calidad de la atencin prestada a los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad en ambos grupos, en especial en el grupo de tratamiento rutinario. En este estudio, la mortalidad fue similar a la reportada para las personas de la misma edad sin diabetes en la poblacin general de Dinamarca en 1995-2006. Debe destacarse el hecho de que las diferencias entre los tres pases analizados fueron muy llamativas, presentando tendencias diferentes en el Reino Unido y Dinamarca. La medida en que las complicaciones de la diabetes pueden ser reducidas por la deteccin temprana y el tratamiento sigue siendo incierta. Es muy verosmil que se requiera ms tiempo de seguimiento para confirmar que la tendencia favorable puede llegar a ser significativa en una observacin ms dilatada, hecho que han considerado los autores del estudio y que va a continuar bajo anlisis. Comentario realizado por Pedro Conthe Gutirrez, Javier Castellanos

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Sopesando las ventajas e inconvenientes de las sulfonilureas (SU) y de los inhibidores DPP-4

Son las sulfonilureas menos adecuadas que los inhibidores de la DPP-4 como complemento de metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2?
ARE SULFONYLUREAS LESS DESIRABLE THAN DPP-4 INHIBITORS AS ADD-ON TO METFORMIN IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES? Bo Ahrn. Curr Diab Rep 2011;11:83-90

Resumen
Las sulfonilureas (SU) se suelen utilizar como complemento de metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes que no estn suficientemente controlados con metformina en monoterapia. Son eficaces y han demostrado que previenen las complicaciones microvasculares. Sin embargo, el tratamiento con SU tambin se acompaa de una mayor frecuencia de hipoglucemia, aumento de peso y un riesgo elevado de fracaso secundario. Durante los ltimos aos han surgido, como alternativa a las sulfonilureas, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y se han realizado diversos estudios comparativos (tabla 1).

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Tabla 1. Riesgo relativo de nuevos eventos cardiovasculares Sulfo/iDPP-4 Datos estudio Cambios HbA1c Glimepirida N: 1556/1562. A 1 aos i 0,53% (SU) 6 mg/da prolongado a 2. i 0,44% (iDPP-4) Vildagliptina HbA1c basal 7,3% i 0,1% aadido 50 mg/12 h en ambos a los 2 aos Glipicida N: 584/588. A dos aos: Max 20 mg/d HbA1c basal 7,3% i 0,51% (SU) Med 9,2 mg/d A 1 ao, ampliado i 0,54% (iDPP-4) Sitagliptina a 2 aos 100 mg/da

Otros datos Mayor respuesta al tratamiento con iDPP-4 (mayor durabilidad) Misma tasa de eventos adversos excepto ms hipo- glucemias con SU (18,2% vs. 2,3%) Hipoglucemias severas (14 vs. 1) Cambios en el peso: + 1,2 (SU) vs. 0,3 kg (iDPP-4) Efecto beneficioso en el perfil lipdico para iDPP-4 (no en SU). Secrecin de glucagn descendida con iDPP-4 (aumento con SU) Mejor efecto a largo plazo con iDPP-4 Diferencias leves entre grupos para efectos secunda- rios menos hipo- glucemias (34% SU vs 5% iDPP-4) Hipoglucemias severas 7,0% vs. 0,8% Peso corporal: + 0,7 kg (SU) vs. 1,6 kg (iDPP-4) Menor variabilidad glucmica y mejor conservacin de la clula beta (ppti- do C) con iDPP-4

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Tabla 1. Riesgo relativo de nuevos eventos cardiovasculares (continuacin). Sulfo/IDPP-4 Datos estudio Cambios HbA1c Glicacida N: 494/513 i 0,85% (SU) 320 mg/da HbA1c basal 8,5% i 0,81% (iDPP-4) (SU) Vildagliptina Estudio a 52 semanas 50 mg/12 h Glipicida N: 584/588 i 0,80% (SU) Mx. 20 mg/d HbA1c basal 7,7% i 0,74% (iDPP-4) Med 14,7 mg/d Estudio a 52 semanas Saxagliptina 5 mg/da Glimepirida N: 519/516 i 0,54% (SU) Mx. 6 mg/da HbA1c basal 7,5%. i 0,47% (iDPP-4) Sitagliptina Estudio a 30 semanas 100 mg/da

Otros datos Hipoglucemias 6 (iDPP-4) vs. 11 Cambios en el peso: + 1,4 kg (SU) Resto de aconteci- mientos adversos similares entre los dos grupos. Hipoglucemia: 3% (iDPP-4) vs. 36% (SU) Cambios en el peso corporal: + 1,0 kg (SU) vs. 1,1 kg (iDPP-4) Resto de eventos adversos similares entre ambos grupos Hipoglucemias: 7% (iDPP-4) vs. 22% (SU) Cambios en el peso corporal: - 0,8 Kg (iDPP-4) vs. + 1,2 kg (SU) Resto de eventos adversos similares entre grupos

Por lo general, ambos grupos farmacolgicos muestran una eficacia similar a las SU, pero los iDPP-4 con menor riesgo de hipoglucemia, as como reduccin o ausencia de variacin del peso corporal y, si se confirma en seres humanos, pueden conservar la funcin de los islotes y de este modo reducir al mnimo el riesgo de fracaso secundario. Su limitacin es actualmente la falta de experiencia a largo plazo (superior a 5 aos) sobre su durabilidad y seguridad. En general, por tanto, surge la conclusin de que las SU son

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menos adecuadas que los inhibidores de la DPP-4 en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.

Comentario
El trabajo comentado es bsicamente un trabajo de revisin de los estudios recientes que han venido comparando SU y iDPP-4 en cuanto a eficacia, y tambin trata este escrito de posicionarse con una perspectiva actual y favorable a los nuevos frmacos para sopesar pros y contras de ambos grupos teraputicos, que actualmente compiten en la prctica como segundo escaln teraputico en la DM tipo 2. En el momento actual no existe discusin acerca del frmaco de eleccin en la primera lnea de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), la ese frmaco es la metformina, siempre que sea tolerada, aunque en la mayora de los casos la monoterapia con este frmaco no logra alcanzar los objetivos de control glucmico, bien desde el inicio o en la evolucin de la enfermedad. La metformina es sin duda el frmaco de primera eleccin en la diabetes tipo 2. Su mecanismo bsico no es del todo bien conocido en profundidad, aunque su principal mecanismo antidiabtico se centra en reducir la produccin heptica de glucosa y consigue una reduccin de HbA1c similar en magnitud. La metformina ha mostrado la capacidad de reduccin de morbimortalidad cardiovascular (estudio UKPDS) y adems no produce aumento de peso ni hipoglucemias, asocindose sinrgicamente con los dems frmacos antidiabticos, incluyendo la habitual asociacin a la insulina. Adems, la metformina tiene otros efectos favorables aadidos a su eficaz control glucmico y de control de peso, reduciendo ligeramente Tg, LDL, VLDL y AGL, y aumentando ligeramente HDL. Algunos estudios sugieren su capacidad de reducir estrs oxidativo, PAI-1, factor VII y la agregacin plaquetaria, mejorando la relajacin vascular. Por si esto fuera poco, algunos registros han confirmado la relacin inversa entre uso de metformina y aparicin de cncer. Todo ello ha contribuido a su posicionamiento como primer frmaco a introducir en los pacientes con DM tipo 2 desde el momento del diagnstico. Los efectos adversos gastrointestinales son frecuentes, pero en gran medida dependen de la dosis. Formalmente se encuentra contraindicada en insuficiencia renal, cardiaca, respiratoria o heptica por el riesgo de acidosis lctica, aunque esta es ciertamente infrecuente, segn mltiples registros. Ms de la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 requieren dos o ms frmacos normoglucemiantes o antidiabticos orales (ADO) para conseguir

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Figura 1. Ventajas de las sulfonilureas Buen control de la glucemia Experiencia prolongada Efecto microvascular Ventajas de los iDPP-4 Fisiolgicos Buen control de glucemia Riesgo bajo de hipoglucemia Sin aumento de peso Mejora de los marcadores de riesgo CV Cmodo para el usuario

SU
Inconvenientes las sulfonilureas

iDPP-4

Inconvenientes de los iDPP-4

un control glucmico aceptable. Los ADO clsicos utilizados durante muchos aos en el segundo paso, tras la metformina, han tenido tradicionalmente algunos efectos adversos preocupantes, tales como el riesgo de hipoglucemia y la ganancia de peso, inconvenientes que no presentan los frmacos de introduccin ms reciente, concretamente las llamadas incretinas. Por otro lado, existen desafos clnicos en el tratamiento del paciente diabtico, an no solucionados, como por ejemplo, el control inadecuado de la glucosa posprandial, la prdida progresiva de la funcin de la clula y contraindicaciones especficas de cada grupo teraputico, que hacen prever una investigacin prolfica en los prximos aos. Hasta hace algunos aos todos los algoritmos y guas de prctica clnica recomendaban la terapia combinada con sulfonilureas como opcin preferente si se deseaba mantener el tratamiento oral ante la falta de otras opciones de eficacia significativa, pero en los ltimos aos, se han incorporado al arsenal teraputico en la DM-2 otras opciones en este segundo paso o escaln de tratamiento, y algunas de ellas evitando algunos de los efectos secundarios o inconvenientes ms destacables de las sulfonilureas.

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Despus de ms de 50 aos de uso preferente de las SU, se encuentra disponible una clase de compuestos que pueden competir con las SU como compuestos preferentes para el control de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Las SU se utilizan comnmente como segundo paso tras la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes que no estn suficientemente controlados con la metformina sola. Sin embargo, el tratamiento con SU est asociado con una alta frecuencia de hipoglucemia, con el aumento de peso, y con un alto riesgo de fallo secundario en la eficacia hipoglucemiante a lo largo de los aos. Por otro lado, los nuevos frmacos iDPP-4 muestran una eficacia similar a las SU, pero con un menor riesgo de hipoglucemia, y neutralidad o reduccin ligera en el peso corporal. Se ha sugerido que estos frmacos pueden preservar la funcin de los islotes y, por lo tanto, minimizar el riesgo de fallo secundario, pero este punto dista de estar probado actualmente en humanos. El trabajo comentado de forma grfica sopesa en una balanza los pros y contras de ambos grupo aludidos (figura 1) y concluye que los iDPP-4 han surgido como una nueva clase de agentes teraputicos que no son inferiores a las SU, siendo igualmente eficaces en la mejora de la glucemia, pero careciendo de algunos de los efectos negativos y, por lo tanto, se puede considerar que, al margen de las consideraciones econmicas que pueden tener un marcado carcter temporal, los iDPP-4 son frmacos ms idneos que las SU como frmaco de segundo paso, tras la metformina en la DM tipo 2. Los iDPP-4 constituyen un nuevo grupo de frmacos utilizados, en el caso de la sitagliptina (el primero de la familia) desde 2007, con un mecanismo de accin innovador, aunque bien conocido a nivel experimental hace dcadas. Actualmente, en nuestro pas se encuentran comercializados los siguientes: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina, que presentan algunas diferencias moleculares en la estructura qumica, en su metabolismo y eliminacin, con similar tolerancia y efectividad. Los iDPP-4, son frmacos que al tener estructuras qumicas similares, tienen efectos teraputicos y secundarios similares, pero al mismo tiempo, las diferencias estructurales les confieren ciertas peculiaridades. Son frmacos normoglucemiantes que actan de manera dependiente de la glucosa no produciendo hipoglucemias per se. Consiguen su efecto a travs de acciones extrapancreticas, inhibiendo la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) encargada de degradar de forma muy rpida las incretinas endgenas secretadas en las clulas L del intestino, aumentando el nivel de estas,

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que son las que ejercen la accin antihiperglucemiante. La magnitud del descenso aadido de la glucemia es considerada similar a las SU en pacientes ya tratados usualmente con met-formina. No producen aumento de peso (incluso pueden producir prdida de peso), ni hipoglucemia, con aumento de los niveles de pptido C. La experiencia obtenida en los ensayos clnicos y que se va produciendo en la prctica clnica con los inhibidores orales de la DPP-4, indica que estos frmacos podran representar una opcin teraputica oral importante para lograr el control de la glucemia, con efectos neutros sobre el peso, cuando se agregan a metformina y con buenas perspectivas en el impacto cardiovascular y duracin de la reserva insulnica a largo plazo. En los ltimos aos se estn poniendo de manifiesto otros posibles efectos beneficiosos de estos frmacos cuya principal limitacin es la falta de estudios a largo plazo, as como el esperado impacto en eventos cardiovasculares, efecto que ser aclarado a partir del prximo ao con toda probabilidad. Si analizamos diferentes aspectos de trascendencia a la hora de elegir entre estas dos opciones teraputicas encontramos los siguientes: Mecanismo de accin: los iDPP-4 tienen un mecanismo de accin ms fisiolgico con respecto a las sulfonilureas (estimulan la secrecin de insulina, inhiben la de glucagn, ambos efectos dependientes de la glucosa plasmtica y, en estudios de experimentacin con roedores, han demostrado aumentar la masa de clulas b pancreticas). Reduccin de la HbA1c : ambos tipos de antidiabticos han demostrado reducciones similares cuando se aaden al tratamiento con metformina. Durabilidad de accin: en los estudios mencionados los iDPP-4 han demostrado una mayor durabilidad del tratamiento a dos aos (mayor tiempo en objetivo teraputico, seguramente motivado por el mecanismo ms fisiolgico de accin, no producir apoptosis como las sulfonilureas y el posible efecto regenerador de clulas b), aunque son estudios a corto plazo como para poder evaluar de forma completa este aspecto. Seguridad: las tasas de eventos adversos entre iDPP-4 y sulfonilureas son similares entre ambos, excepto para las hipoglucemias (tanto totales como severas) y la ganancia de peso (desfavorable para las sulfonilureas en ambos casos).

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Prevencin de micro- y macroangiopata: las sulfonilureas han demostrado reduccin de la microangiopata (an no demostrada por los iDPP-4) mientras que no hay datos claros al respecto de la reduccin del riesgo cardiovascular (para los iDPP-4 no hay an estudios a largo plazo que puedan aportar evidencia sobre la macroangiopata). Viabilidad del tratamiento para comunidad, personal sanitario y paciente: el manejo ms fcil con los iDPP-4 (solo necesario ajuste de dosis en insuficiencia renal, bajo riesgo de hipoglucemias que minimizan la necesidad de control, etc.) lo hace ms aceptable para el paciente, en contra tienen un mayor coste con respecto a las sulfonilureas, aunque no hay estudios claros sobre un balance global y completo del beneficio/coste. Por consiguiente, los nuevos inhibidores orales de la DPP-4 representan una incorporacin potencialmente importante a las opciones teraputicas orales disponibles en la actualidad para tratar la diabetes mellitus tipo 2. La principal indicacin de estos frmacos se encuentra en las siguientes circunstancias:

Monoterapia en caso de contraindicacin a la metformina


Terapia oral combinada (doble) con:
Metformina: en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no proporcionen un control glucmico adecuado. Una sulfonilurea: en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis mxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucmico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. Un agonista PPAR (pioglitazona): cuando el uso de agonista PPAR es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPAR solo, no proporcionen un control glucmico adecuado.

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Como terapia oral triple en combinacin con:


Una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no proporcionen un control glucmico adecuado. Un agonista PPAR y metformina cuando el uso de agonista PPAR es adecuado y en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento. Entre los aspectos ms novedosos y valorados en la prctica clnica de este grupo de frmacos en comparacin con los frmacos clsicos, puede destacarse: 1. La menor incidencia de hipoglucemias con los iDPP-4 en comparacin con otros hipoglucemiantes orales (como las sulfonilureas, glinidas y en menor medida con la pioglitazona). 2. La no influencia de los iDPP-4 respecto a ganancia de peso del paciente. Efecto neutro o muy leve prdida. 3. La menor incidencia de efectos adversos cardiovasculares, tras mltiples registros y millones de pacientes tratados, pendientes de resultados de estudios prospectivos de morbimortalidad. 4. Su posible influencia favorable sobre el perfil lipdico, la tensin arterial y sobre el endotelio. En cuanto a su posicionamiento en las guas clnicas, orientativamente, se recomienda considerar aadir un iDPP-4 en lugar de una sulfonilurea como droga de segunda lnea tras metformina cuando el control de la glucosa permanece inadecuado (HbA1c superior o igual al 6,5%) o estn presentes otros factores de consideracin individual. El factor hipoglucemia emerge como destacable tras los resultados de los ltimos estudios que apuntan a un papel crucial en la mayor morbimortalidad en algunos perfiles de pacientes en los que se persigue un control intensivo. A la hora de la estrategia teraputica normoglucemiante, junto con la efectividad demostrada por cada grupo

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farmacolgico se tiene en cuenta el perfil de efectos adversos y en particular el riesgo inducido de hipoglucemia, as como la calidad de vida y la evolucin previsible del peso. Ello cobra mayor importancia an en la persona que tiene un riesgo incrementado de hipoglucemia o de sus imprevisibles consecuencias. Por ejemplo, en personas mayores con riesgo de cadas, profesiones de alto riesgo como aquellas en las que se usa maquinaria pesada, en riesgo de cadas de altura o en circunstancias sociales que dificulten el tratamiento de estos episodios (personas que viven solas). Tambin cuando el paciente no tolera la SU o esta estuviera contraindicada; en primera lnea cuando no tolere metformina o estuviera contraindicada (sitagliptina) y en tercera lnea de tratamiento tras metformina y SU cuando el control de glucosa permanece inadecuado (HbA1c superior o igual al 7,5%) o la insulina fuera inaceptable. Se considera adecuado seguir con iDPP-4 cuando la persona obtiene un mejor control metablico evaluado en al menos una reduccin de 0,5% en seis meses. Se recomienda discutir con el paciente informado la eleccin del frmaco antidiabtico para involucrarle en la decisin. La aceptabilidad de un frmaco oral, la prevencin de hipoglucemias y la no ganancia facilitada de peso son consideraciones cruciales para definir las preferencias del paciente, a la hora del segundo paso en el tratamiento combinado con metformina. Los inhibidores DPP-4 estn ocupando en este punto un papel crucial. En conclusin, es indudable que las sulfonilureas han sido el complemento preferencial de la metformina en el tratamiento del paciente diabtico, pero en la actualidad, comparadas con los iDPP-4, a similar capacidad en el efecto en cuanto a reduccin de HbA1c, estos nuevos frmacos proporcionan notables ventajas (menores tasas de hipoglucemia, no aumento de peso, durabilidad y potencial beneficio sobre la clula b y los eventos cardiovasculares). Comentario realizado por Pedro Pablo Casado Escribano y Pedro Conthe Gutirrez

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Nuevas guas de prctica clnica en diabetes de la ACP 2012 con escasas novedades
ORAL PHARMACOLOGIC TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS: A CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FROM THE AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, et al. Ann Intern Med 2012;156:218-231.

Esta gua se basa en una revisin sistemtica de la evidencia y se centra en las comparaciones cuerpo a cuerpo entre frmacos, e incluye comparaciones directas para la monoterapia y terapia dual en la DM tipo 2. La mayora de los medicamentos para la diabetes tuvo una eficacia similar y la reduccin de niveles de HbA1c se situ en un promedio de 1 punto porcentual. Sin embargo, los resultados agrupados de varios estudios mostraron que la metformina disminuye los niveles de HbA1c ms que los nuevos frmacos, incluyendo los inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4). Todas las terapias de combinacin con doble rgimen de frmacos muestran mayor eficacia que la monoterapia y en los estudios se redujo los niveles de HbA1c en un promedio de 1 punto porcentual adicional en comparacin con monoterapia. Aunque existen pocos ensayos disponibles por lo general, las comparaciones entre las diferentes combinaciones de frmacos mostraron efectos similares en cuanto a objetivos de HbA1c. La mayora de los medicamentos para la diabetes tuvieron un moderado efecto en los niveles de lpidos: con reduccin de 5 a 10 mg/dl para el LDL-

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colesterol, y 10 a 30 mg/dl para los triglicridos, as como aumento de 3 a 5 mg/dl para lipoprotena de alta densidad (HDL). Obviamente, los datos del pool de ensayos evaluados mostraron los diversos efectos ya conocidos sobre el peso (descenso con metformina y GLP-1 y neutros con iDPP-4 en comparacin con SU y glitazonas) y tambin indican que las sulfonilureas condicionan con mayor frecuencia significativa la presencia de hipoglucemia en comparacin con la metformina y los nuevos frmacos, destacando en este aspecto las glitazonas, los inhibidores de DPP-4 y anlogos GLP-1. En cuanto a la revisin de efectos adversos no se han aportado nuevos datos a los ya conocidos. La evidencia revisada muestra indiscutiblemente que el riesgo de hipoglucemia con sulfonilureas supera el riesgo con metformina y otros nuevos frmacos y que la combinacin de metformina con sulfonilureas se asocia con 6 veces ms riesgo de hipoglucemia que la combinacin de metformina con otros frmacos. La metformina se asocia con un mayor riesgo de efectos secundarios gastrointestinales. Las tiazolidinedionas se asociaron con un mayor riesgo para la insuficiencia cardiaca, escenario en el que rosiglitazona y pioglitazona se consideraron por ello contraindicadas, en especial en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. No hay recogidos en esta revisin nuevos datos con los GLP-1 y DPP-4, frmacos relativamente nuevos e introducidos en la prctica clnica desde 2007, que alerten en relacin con su seguridad a largo plazo. En conclusin, esta revisin revalida que la metformina fue ms eficaz que otros medicamentos en monoterapia y tambin cuando se utiliza en la terapia de combinacin con otro agente para reducir los niveles de HbA1c, as como por sus efectos sobre el peso corporal y los niveles de lpidos en plasma.

Comentario
Los autores de esta gua ACP que no viene publicndose con una periodicidad definida y que por ello ha sorprendido argumentan para justificarla la importancia que ha adquirido la diabetes mellitus en los EE.UU., ya que ha alcanzado una prevalencia de aproximadamente 25,8 millones de personas

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en los Estados Unidos y actualmente, casi el 27% de las personas mayores de 65 aos en los Estados Unidos tiene diabetes. El manejo ptimo de la diabetes tipo 2 incluye el tratamiento no farmacolgico y farmacolgico de la glucemia y de otros factores de riesgo, as como tambin aspectos sobre la educacin del paciente, y la evaluacin del dao microvascular y las complicaciones macrovasculares. Esta gua solo se centra en aspectos de la terapia hipo- o normoglucemiante en la DM tipo 2. Merece destacarse que esta gua tiene escaso valor formativo y las comparaciones de molculas en su texto y grficas son de difcil asimilacin para la prctica clnica en una primera revisin del documento. A pesar de la exhaustiva revisin de estudios resulta difcil hoy por hoy sacar conclusiones sobre la efectividad comparativa de los medicamentos para la diabetes tipo 2 en la mortalidad por todas las causas y en la morbilidad vascular y en cuanto a los resultados microvasculares, porque los estudios son heterogneos y no muestran suficientes pruebas de diferencias en este sentido. No obstante, el conjunto de diversos estudios indica que la metformina se asoci con menor mortalidad por todas las causas en comparacin con las sulfonilureas (con evidencia considerada de baja calidad) y unido a todas las dems ventajas mencionadas parece imposible que pueda en el futuro ser desplazada de ese primer escaln en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La evidencia actual no es suficiente para mostrar cualquier diferencia en la efectividad entre los distintos medicamentos en los distintos subgrupos de adultos con DM tipo 2, por edad u otras caractersticas que prioricen claramente su uso en poblaciones determinadas. Por tanto, la eleccin teraputica tras la metformina que se requiere en una mayora de pacientes, sigue en gran medida dependiendo del criterio mdico profesional y personal de adecuacin al perfil de tolerancia, seguridad y aceptacin de cada paciente para conseguir un control ptimo con los menores efectos adversos y por parte de las administraciones sanitarias e instituciones relacionadas con el reembolso farmacutico con la especial consideracin de su coste diferencial. Comentario realizado por Pedro Conthe Gutirrez y Javier Castellanos

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Presin arterial y riesgo cardiovascular en el ensayo de los veteranos (VADT)


BLOOD PRESSURE AND CARDIOVASCULAR DISEASE RISK IN THE VETERANS AFFAIRS DIABETES TRIAL Anderson RJ, Bahn GD, Moritz TE, Kaufman D, Abraira C, Duckworth W, for the Vadt Study Group. Diabetes Care 2011;34:34-38.

Objetivo
Los rangos de presin arterial (PA) asociados con eventos de enfermedad cardiovascular en sujetos con diabetes tipo 2 avanzada no estn esclarecidos. El objetivo fue determinar si las cifras basales y de seguimiento de la presin arterial sistlica (PAS), diastlica (PAD) y la combinacin de PAS y PAD predecan los eventos cardiovasculares en el ensayo de veteranos de guerra para la diabetes (Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT]).

Material y mtodos
Los participantes en el estudio VADT (1.791 sujetos) con hipertensin recibieron tratamiento progresivo para mantener una PA por debajo del objetivo de 130/80 mmHg tanto en el grupo de tratamiento glucmico estndar como en el intensivo. Los niveles de presin arterial de todos los sujetos, tanto en situacin basal como durante el seguimiento, fueron analizados para detectar asociaciones con el riesgo cardiovascular. El objetivo primario fue el tiempo desde la randomizacin hasta la presencia de un primer episodio de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, ciruga por enfermedad cardiaca, coronariopata no operable, amputacin por gangrena isqumica o muerte de origen cardiovascular.

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Resultados
De forma independiente la PAS superior o igual al 140 mmHg implicaba un incremento del riesgo tanto en la toma basal (riesgo relativo [RR] 1.508, P < 0,001) como en el seguimiento (RR: 1.469, P = 0,002). Una PAD inferior a 70 mmHg incrementaba el riesgo de eventos cardiovasculares tanto en la toma basal (RR: 1.482, P < 0,001) como en el seguimiento (RR: 1.491, P < 0,001). Combinando ambas categoras de presin arterial el marcador de ms alto riesgo cardiovascular se obtena para PAS superior o igual a 140 mmHg con PAD inferior a 70 mmHg tanto en la toma basal (RR: 1.785, P = 0,03) como en el seguimiento (RR: 2.042, P = 0,003) y muy prximo para todas las cifras de PAS cuando la PAD era menor de 70 mmHg.

Conclusiones
El riesgo incrementado de eventos cardiovasculares con PAS superior o igual a 140 mmHg enfatiza la necesidad de un adecuado control de la hipertensin sistlica. El incremento del riesgo con PAD inferior a 70 mmHg, incluso cuando se asocia con presiones sistlicas en rangos de objetivo segn las guas de prctica clnica, supone un nuevo hallazgo en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los resultados destacan que la PAD inferior a 70 mmHg en estos pacientes estuvo asociada con un incremento del riesgo cardiovascular, y tal vez podra ser evitado.

Comentario
En los ltimos aos uno de los puntos de controversia en el manejo de la diabetes mellitus ha consistido en acordar dnde se deben marcar los objetivos de control de los diferentes factores de riesgo del paciente diabtico y del potencial beneficio de estrategias de control intensivo. Sobre el perfil lipdico las evidencias parecen mostrar que cuanta mayor reduccin de LDL colesterol mayor beneficio, incluso en pacientes con niveles basales considerados aceptables por las guas de prctica clnica. Sobre el control glucmico ha existido ms controversia, pues parece que solo algunos subgrupos podran beneficiarse del control glucmico intensivo para prevenir eventos cardiovasculares y mortalidad.

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A este respecto, sobre la HTA, est aceptado que el control de la presin arterial en el paciente hipertenso conlleva una reduccin de eventos cardiovasculares (UKPDS, HOT, ABCD, etc.). En base a estos datos, numerosas sociedades cientficas (ADA, JNC-7) han recomendado en el paciente diabtico alcanzar el objetivo de cifras tensionales por debajo de 130/80 mmHg, pero las evidencias cientficas no respaldan el objetivo de PAS menor de 130 mmHg, por lo que en algunas recomendaciones se postula como objetivo alcanzar una cifra tensional inferior a 140 mmHg para la sistlica. Aparte de esta controversia, no existe una adecuada evidencia que oriente al clnico sobre hasta qu lmites se deben bajar las cifras tensionales, la seguridad de realizar estas reducciones y su posible relacin con modificaciones en el riesgo cardiovascular, y los resultados de este subanlisis del VADT intentan aportar nueva evidencia al respecto. Al respecto de la PAS los hallazgos son congruentes con las evidencias previas, existiendo un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares cuando supera los 140 mmHg, el valor de referencia se halla para los valores entre 105-129 mmHg, aunque con los valores entre 130-139 mmHg, no existe incremento significativo de los eventos. En consecuencia, habra que tratar con tensiones por encima de 140 mmHg, sin mostrar evidencias de que bajar de 130 mmHg aporte mayor beneficio que bajar de 140 mmHg (a pesar de que los autores recomienden una cifra ptima de PAS entre 105-129 mmHg). El hallazgo ms significativo del trabajo es sobre la PAD, al encontrar un incremento del riesgo con PAD por debajo de 70 mmHg, mientras que cifras superiores a 80 mmHg no reflejan mayor riesgo que las cifras de 70-80 mmHg. A la hora de las combinaciones entre PAD y PAS (tabla 1), cualquier combinacin con una PAD inferior a 70 mmHg supone un incremento del riesgo, al igual que cualquier combinacin con una PAS superior o igual a 140 mmHg. La combinacin con mayor riesgo de presentar futuros eventos cardiovasculares era la asociacin de PAD inferior a 70 mmHg junto con una PAS superior o igual a 140 mmHg, tanto en la medicin basal como durante el seguimiento del estudio. Destacables son los hallazgos sobre la PAD, apareciendo una nueva categora de riesgo al reducir en exceso la PAD, cosa que no ocurre cuando se rebaja la

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Tabla 1. Riesgo relativo de nuevos eventos cardiovasculares PAD (mmHg) < 70 70-79 80
1

PAS (mmHg) < 105 1.6093 2.1033 0,4412 0,6332 N insuficiente N insuficiente

105-129 1.3703 1.4723 Referencia1 Referencia1 0,9392 1.0113

130-139 1.6823 1.3793 0,8712 0,9422 0,9832 0,9572

140 1.7853 2.0423 1.4953 1.4863 1.4993 1.5363 Basal Seguimiento Basal Seguimiento Basal Seguimiento

Valores de referencia. 2 Para RR < 1 (proteccin), 3para RR > 1 (mayor riesgo), texto en verde indica que se alcanza significacin estadstica, en negro no se alcanza.

PAS hasta niveles muy bajos (una PAS inferior a 105 mmHg solo implica mayor riesgo cuando tambin se presenta una PAD menor de 70 mmHg), mientras que la PAD superior a 80 mmHg no supona mayor riesgo, lo cual obligara a replantear las recomendaciones actuales que plantean el objetivo de PAD por debajo de los 80 mmHg y contradice los hallazgos de estudios previos como el HOT. No obstante, hay que destacar que este trabajo se basa en un perfil de poblacin especfico, de edad avanzada (no puede extrapolarse al resto de los sujetos diabticos), y que la subdivisin de la poblacin hace que el poder estadstico se quede ms reducido. En consecuencia, por una parte se corrobora el conocimiento previo sobre la PAS, debiendo tratar para evitar que supere los 140 mmHg, y sin mostrar beneficio reducir por debajo de 130 mmHg, con respecto a los 140 mmHg, y como punto ms destacable el encontrar la PAD inferior a 70 mmHg como nueva categora de riesgo, mientras que PAD superior a 80 mmHg no incrementa el riesgo. Ser preciso esperar futuros trabajos o nuevas evidencias que corroboren los de este subanlisis, dadas las implicaciones tan profundas que pueden tener en el manejo habitual sobre el control tensional en el paciente diabtico. Comentario realizado por Pedro Pablo Casado Escribano

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HbA1c normal-alta es un fuerte predictor de diabetes tipo 2 en la poblacin general


HIGH-NORMAL HBA1C IS A STRONG PREDICTOR OF TYPE 2 DIABETES IN THE GENERAL POPULATION Bonora E, Kiechl S, Mayr A, Zoppini G, Targher G, Bonadonna RC, Willeit J. Diabetes Care 2011;34:10381040

Objetivo
La hemoglobina glicada (HbA1c) ha sido recomendada recientemente para el diagnstico de la diabetes por la Asociacin Americana de Diabetes, pero su valor en la prediccin de la diabetes mellitus tipo 2 es todava mal conocido. En este estudio se evalu cmo los niveles normales-altos de HbA1c pueden predecir la diabetes tipo 2.

Material y mtodos
Se midi la HbA1c en 919 sujetos caucsicos, con edades comprendidas entre 40 y 79 aos, y se registraron los nuevos casos de diabetes tipo 2 en los siguientes 15 aos. La diabetes fue diagnosticada con HbA1c.

Resultados
Los sujetos fueron estratificados en dependencia de la HbA1c basal (< 5,0, 5,00-5,49 [valor de referencia], 5,50-5,99 y 6,00-6,49%). El riesgo relativo de desarrollar diabetes ajustado por edad y sexo (con intervalo de confianza al 95%) fue de 1,11 (0,34-4,41); 1,00; 3,79 (1,79-8,06) y 12,50

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(5,51-28,34) respectivamente. Los resultados no se modificaron despus de ajustar por diversos factores de confusin y fueron confirmados cuando se emplearon modelos con variables actualizadas.

Conclusiones
La HbA1c es un factor de riesgo independiente para la diabetes tipo 2. Los sujetos con unos valores elevados dentro de la normalidad requieren una particular atencin pues presentan un fuerte riesgo de desarrollar diabetes.

Comentario
Es relativamente reciente la aceptacin de la HbA1c como herramienta diagnstica para la diabetes mellitus, la capacidad de reflejar la hiperglucemia en los 2-3 meses previos y la menor interferencia con la variabilidad predeterminacin la han convertido en una opcin vlida y aceptada para el diagnstico y la estratificacin de riesgo de la diabetes. Pero ms controvertido es su papel predictivo para desarrollar la enfermedad, en el ao 2010 la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) puntualiz que las estrategias preventivas deberan ser especialmente intensas en aquellos sujetos con valores normales-altos de HbA1c por presentar un mayor riesgo de diabetes, aunque esta recomendacin se estableci ms en base al sentido comn que a la evidencia cientfica, pues pocos trabajos haban demostrado de forma consistente esta afirmacin. Los datos del trabajo muestran claramente un incremento progresivo del riesgo de desarrollar diabetes segn se elevan los valores basales de HbA1c, incrementndose a partir de valores de 5,50% (figura 1), respaldando las recomendaciones dadas por la ADA, y haciendo comprender que el riesgo de desarrollar diabetes tiende a una curva progresiva, no a un riesgo dicotmico, sino que a mayor nivel basal de HbA1c, mayor riesgo futuro de diabetes, lo cual ayudara a individualizar las medidas preventivas en dependencia del riesgo del sujeto para terminar sufriendo la patologa. Estos datos se siguen manteniendo significativos a pesar de ajustarlos por todas las posibles variables de confusin registradas, y debern ser corroborados mediante ensayos especficos de intervencin que demuestren que la deteccin de los sujetos de especial riesgo mediante los niveles de HbA1c puede reportar

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Figura 1. Riesgo relativo de desarrollar diabetes en dependencia de la cifra basal de HbA1c, nivel de referencia (1) para HbA1c entre 5-5,49%.

30 25 20 15 5 0 < 5 5,0-5,49% 5,5-5,99% 6,0-6,5%

un beneficio en cuanto a su prevencin aplicando las medidas preventivas oportunas. Es necesario destacar que el presente estudio abordaba un tipo de poblacin particular (caucsicos mayores de 40 aos), por lo que se puede cuestionar su extrapolacin a otras etnias o a sujetos jvenes. En conclusin, si bien se decidi marcar en 6,5% el valor de HbA1c para el diagnstico de diabetes, se aprecia cmo la alteracin en el metabolismo hidrocarbonado parece mostrar una progresin segn se eleva la HbA1c, y referido en esta caso a la prediccin de futura diabetes, los sujetos con valores altos dentro de la normalidad (superior al 5,5%, y especialmente entre 6,0-6,5%) tienen un incremento notable del riesgo de desarrollar dicha enfermedad con el tiempo. Comentario elaborado por Pedro Pablo Casado Escribano

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Manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en el anciano


MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN THE ELDERLY Soe K, et al. Maturitas 2011;70:151-159.

Introduccin
La diabetes mellitus (DM) tipo 2 es una epidemia en continuo aumento que afecta a millones de personas en todo el mundo. Ms del 10% de los sujetos americanos con una edad igual o superior a los 20 aos y un 23% de los que tienen 60 aos o ms tienen DM. Aproximadamente un 11% de los sujetos adultos con edades comprendidas entre los 60 y 74 aos tienen DM no diagnosticada. La edad es un factor que contribuye al desarrollo de la DM al igual que la obesidad y el estilo de vida sedentario. Casi la mitad de los sujetos diagnosticados de DM tienen una edad de 65 aos o superior. Las complicaciones de la DM en los ancianos son comunes. Los ancianos tienen una elevada prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, morbimortalidad relacionada con la DM y comorbilidades (enfermedad renal crnica, insuficiencia cardiaca congestiva, deterioro cognitivo, depresin, alteraciones fsicas y fragilidad, entre otras). Adems, frecuentemente los pacientes ancianos estn polimedicados, lo que aumenta el riesgo de interacciones medicamentosas y de efectos adversos, de los cuales el ms comn es la hipoglucemia. Por tanto, el manejo de la DM en los ancianos diabticos requiere un abordaje integral y multidisciplinar con el objetivo de prevenir las complicaciones de la DM.

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Objetivo
Proporcionar recomendaciones basadas en la evidencia acerca de los cuidados que debe recibir el paciente anciano diabtico.

Mtodo
Se realiz una revisin en Pubmed y otras herramientas de bsqueda de literatura de ensayos clnicos randomizados, estudios observacionales, estudios piloto, guas publicadas, experiencias clnicas de autores y opiniones de expertos acerca del tratamiento de la DM en el paciente anciano.

Revisin de las distintas opciones de tratamiento en el anciano diabtico


Respecto a los cambios en el estilo de vida
La obesidad es un problema comn y en aumento en los ancianos que se asocia de manera estrecha con el sndrome metablico, la DM, la hipertensin arterial, la dislipemia y el deterioro cognitivo. La reduccin de la actividad fsica y del gasto energtico con la edad predispone al depsito de la grasa, a la redistribucin de la misma y a la prdida de masa muscular lo que da lugar a la aparicin de resistencia a la insulina. En los ancianos el ndice de masa corporal puede no verse incrementado en relacin con la adiposidad, lo cual hace que este dato sea ms difcil de interpretar. Diversos metaanlisis concluyen que la hemoglobina glicosilada (HbA1c) puede reducirse un 0,6-0,8% con la realizacin de ejercicio fsico aerbico y de resistencia y un 0,5% con los cambios en la alimentacin. Las guas actuales recomiendan que los pacientes con DM realicen al menos 150 minutos a la semana de ejercicio fsico aerbico de moderada intensidad y ejercicio de resistencia tres veces a la semana. La ADA recomienda una dieta que incluya un 55% de hidratos de carbono, un 20% de protenas y un 25% de grasas. Esta dieta es adecuada para la mayor parte de los sujetos con complicaciones microvasculares mientras que los sujetos con nefropata y retinopata pueden beneficiarse de una mayor restriccin en el consumo de protenas (10%) y de

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un incremento en la toma de hidratos de carbono (60%) y de grasas (30%). Existe informacin limitada acerca de la eficacia y seguridad del empleo de frmacos para el tratamiento de la obesidad en los ancianos como orlistat y sibutramina. Sin embargo, la ciruga baritrica en los mayores de 60 aos se asocia a un mayor porcentaje de complicaciones perioperatorias y a un menor xito en conseguir alcanzar una reduccin de peso, adems de a un mayor nmero de complicaciones secundarias principalmente debidas a la existencia de enfermedades cardiacas preexistentes.

Antidiabticos orales
Metformina (biguanida) La metformina es la nica biguanida disponible. Es actualmente el frmaco de primera lnea recomendado para el tratamiento de la DM y el sensibilizador de insulina ms ampliamente utilizado en los ancianos debido a su efectividad en reducir la glucemia plasmtica con escaso riesgo de producir hipoglucemias y de efectos adversos. Se puede emplear en monoterapia o en combinacin con otros hipoglucemiantes orales como sulfonilureas, anlogos de GLP-1, inhibidores de DPP-4 o con insulina. En asociacin con la dieta, la metformina puede reducir la glucemia en ayunas 50-70 mg/dl y la HbA1c de un 1,3% a un 2%. Su uso est limitado en algunas comorbilidades que tienen los pacientes ancianos como la hepatopata crnica, la insuficiencia cardiaca avanzada y la enfermedad renal crnica debido al riesgo de producir acidosis lctica. No se debe administrar si la creatinina es superior o igual a 1,5 mg/dl en varones y a 1,4 mg/dl en mujeres, si bien su empleo est absolutamente contraindicado si la tasa estimada de filtrado glomerular es inferior o igual a 30 ml/min. Debido a la posible aparicin de efectos secundarios gastrointestinales (diarrea, nuseas y vmitos, flatulencias) debe emplearse con cautela en los ancianos con poco apetito o escasa ingesta calrica. Adems, puede producir dficit de vitamina B12 y de cido flico, lo que puede ser crucial en pacientes que tengan neuropata perifrica. Debe suspenderse antes de la realizacin de cualquier procedimiento que requiera el empleo de contrastes yodados y ante cirugas con anestesia general debido a que se puede producir un acmulo de metformina hasta niveles txicos que d lugar a acidosis lctica.

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Sulfonilureas Su empleo sigue siendo efectivo para alcanzar un ptimo control de las glucemias tras el fracaso de la dieta en sujetos ancianos. Sus principales problemas son la presencia de hipoglucemias, especialmente en sujetos con insuficiencia renal, disfuncin heptica, desnutridos o alcohlicos, y la ganancia de peso corporal. Meglitinidas (repaglinida y nateglinida) Son secretagogos de insulina de rpida accin pero relativa corta duracin que controlan la hiperglucemia postprandial. El riesgo de hipoglucemia es menor que el que producen las sulfonilureas, lo cual hace que estos frmacos sean una alternativa adecuada en sujetos ancianos con insuficiencia renal crnica o intolerancia a metformina o a sulfonilureas. Nateglinida se metaboliza a nivel heptico y se elimina por el rin. No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal. Repaglinida se metaboliza en un 90% a nivel heptico y el 10% restante por el rin lo que hace que precise un ajuste de dosis en insuficiencia renal. Debe usarse con precaucin en insuficiencia heptica e insuficiencia renal crnica. Sin embargo, varios estudios han demostrado la seguridad y eficacia de repaglinida con un bajo riesgo de hipoglucemias en sujetos ancianos con DM. La necesidad de recibir varias dosis diarias puede reducir la cumplimentacin teraputica. Nateglinida no puede emplearse en combinacin con sulfonilureas. Tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) Se consideran ptimas para el tratamiento de la DM en los sujetos ancianos debido al escaso riesgo asociado que tienen de producir acidosis lctica e hipoglucemia. Su principal efecto secundario significativo es la ganancia de peso corporal, la cual depende de la dosis y del tiempo y tiene efecto de clase. La magnitud de la ganancia de peso corporal se correlaciona con una mejora en el control metablico. Los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo de tiempo de tres aos ganaron una media de 3,8 kg y 4,8 kg con rosiglitazona durante una media de 4 aos de tratamiento. Su empleo est contraindicado en los sujetos con insuficiencia cardiaca en clase funcional III y IV. Los resultados de varios ensayos clnicos han observado que aumenta el riesgo de fracturas, especialmente en las mujeres ancianas. Tambin produce efectos beneficiosos sobre el perfil lipdico. Tanto rosi-

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glitazona como pioglitazona reducen los cidos grasos libres plasmticos aumentando su aclaramiento y reduciendo la lipolisis. Pioglitazona, adems, reduce los triglicridos plasmticos un 10-15% y aumenta el colesterolHDL un 4-7%. Rosiglitazona es un agente teraputico menos favorable que pioglitazona debido a sus efectos adversos a nivel cardiovascular (infarto agudo de miocardio e ictus) que, adems, tiene menos efectos cardioprotectores. Por dicho motivo su empleo se ha prohibido en la Unin Europea. Dado que se metabolizan a nivel heptico no deben emplearse en sujetos con enfermedades hepticas activas y elevacin de transaminasas (ALT 2,5 veces por encima del lmite superior de la normalidad). Se debe monitorizar la funcin heptica intermitentemente en los sujetos en los que se empleen tiazolidindionas. Su empleo se ha asociado con un incremento en el riesgo de presentar edema macular y cncer de vejiga. Inhibidores de la a-glucosidasa El empleo de acarbosa y miglitol es mucho ms efectivo en cuanto a reduccin de la glucemia plasmtica en sujetos que siguen una dieta rica en almidn. Producen una reduccin moderada de la HbA1c (0,5-0,8%) y pueden usarse como tratamiento combinado. Son muy tiles en los sujetos ancianos dado su escaso riesgo de producir hipoglucemias y el efecto que producen sobre la hiperglucemia postprandial. Pueden aumentar la sensibilidad a la insulina en los ancianos diabticos pero su uso se limita por la elevada frecuencia de efectos adversos gastrointestinales como dolor abdominal, flatulencias y diarrea. Se recomienda comenzar con una dosis baja e ir incrementndola progresivamente dependiendo de la tolerancia. La dosis de miglitol debe ajustarse en sujetos con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.

Incretinas
Su empleo en ancianos diabticos es una buena opcin debido al bajo riesgo de hipoglucemias que producen, a su perfil de efectos secundarios bastante favorable y a su mecanismo de accin dependiente de la glucosa que limita la aparicin de hipoglucemias. Anlogos de GLP-1 Exenatide fue el primer agonista de GLP-1 aprobado en 2005 en Estados Unidos. Tiene una vida media prolongada y se administra mediante una inyec-

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cin dos veces al da. Liraglutide es un anlogo de GLP-1 de larga duracin que puede administrarse mediante una inyeccin subcutnea una vez al da. En comparacin con exenatide, liraglutide es mejor tolerado y produce un control ms potente de la glucemia y de los lpidos, adems de una mayor prdida de peso. Ambos frmacos enlentecen el vaciado gstrico e incrementan la saciedad dando lugar a una prdida de peso modesta de 2,5-4 kg en un periodo de 24-30 semanas. Mientras que la prdida de peso puede ser beneficiosa en sujetos diabticos con sobrepeso y obesidad, puede ser perjudicial en ancianos frgiles con escasa ingesta calrica y desnutricin. Puede emplearse en monoterapia o en asociacin con metformina, sulfonilureas y tiazolidindionas. En asociacin con sulfonilureas aumenta el riesgo de hipoglucemias y hace necesario un ajuste de la dosis de la sulfonilurea empleada. Aunque la FDA no ha aprobado el uso de exenatide en combinacin con insulina, varios estudios han demostrado la eficacia y seguridad de dicha combinacin. Se han descrito casos de pancreatitis con el empleo de estos frmacos. Su efecto secundario ms comn son las nuseas efecto que depende de la dosis dependiente y disminuye con el tiempo. No se han encontrado diferencias en el perfil de seguridad ni en la eficacia entre sujetos ancianos y jvenes.

Inhibidores de DPP-4
Actualmente estn disponibles sitagliptina, vildagliptina, linagliptina y saxagliptina. Estos frmacos son tiles para su empleo en los ancianos debido a sus escasos efectos secundarios a nivel gastrointestinal, su escaso riesgo de hipoglucemias y su neutralidad en cuanto a ganancia o prdida de peso corporal. En comparacin con dosis submximas de metformina (1.500 mg diarios) los inhibidores e la DPP-4 produjeron un mejor control glucmico, mejor tolerabilidad y menos efectos secundarios. Los cambios en la HbA1c con gliptinas en sujetos mayores de 75 aos fueron de -0,9% y -1,1% con terapia asociada a metformina. Estas reducciones fueron similares a las observadas en sujetos con menos de 75 aos. Se han comunicado casos de fallo heptico asociado al empleo de vildagliptina. Se recomienda monitorizar la funcin heptica y si se produce un aumento de AST y ALT igual o superior a 3 veces el lmite superior de la normalidad debe suspenderse. En pacientes con insuficiencia renal moderada el empleo de estos frmacos es considerado eficaz y seguro. La incidencia de efectos adversos es similar en sujetos jvenes y ancianos.

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Insulina
Es el tratamiento antidiabtico ms efectivo cuando se alcanza la dosis ptima. La reduccin progresiva en el funcionamiento de la clula b con la edad implica que la mayora de los ancianos diabticos requerir tratamiento con insulina en algn momento. Sin embargo, la insulina se ha infrautilizado en los ancianos diabticos debido a la aparicin de hipoglucemias y a la complejidad en su administracin. El tratamiento con insulina no debe ser percibido como la ltima opcin teraputica en el anciano. Los valores de laboratorio como la glucemia plasmtica o la HbA1c no deben ser las nicas guas para iniciar tratamiento con insulina. Una de las limitaciones para su empleo incluye la incapacidad para su autoadministracin debido a problemas visuales. No se recomienda el empleo de insulina NPH y regular debido a su variable biodisponibilidad y farmacocintica a pesar de la edad. Los anlogos de insulina basal de larga duracin como glargina o detemir son los agentes de eleccin en los ancianos debido a su fcil administracin y al menor riesgo de aparicin de hipoglucemias, fundamentalmente nocturnas. Las hipoglucemias nocturnas son especialmente peligrosas debido a que pueden no despertar al paciente, esto hace que sea menos probable que sean observadas por otros y contribuye a la morbilidad cardiovascular y a provocar las cadas. En un estudio randomizado llevado a cabo en ancianos diabticos se compar la asociacin de una dosis nica diaria de insulina glargina al tratamiento antidiabtico oral en comparacin con el aumento de dosis del tratamiento antidiabtico oral. La adicin de insulina glargina result en un menor nmero de hipoglucemias y en un mejor control glucmico. Los anlogos de insulina rpida como aspart, lispro y glisulina proveen cobertura postprandial. En los ancianos, suplementar la insulina basal con insulina en las comidas puede ser necesario a medida que declina la funcin de la clula b a lo largo del tiempo. Aunque los regmenes bolus-basal pueden ser difciles de utilizar en los ancianos diabticos, puede ser adecuado su empleo en ancianos diabticos seleccionados cuidadosamente con buena capacidad funcional. Si el empleo de mltiples inyecciones diarias con el tratamiento bolus-basal es difcil para el paciente anciano o su cuidador principal, el uso de anlogos de insulina premezclada una o dos veces al da es una alternativa aunque los resultados con este ltimo rgimen teraputico son limitados. Sin embargo, cuando se compar el empleo de insulina lispro mix 75%/25% con sulfonilureas en sujetos con edades comprendidas entre los 60 y 80 aos se observ una reduccin significativa de la HbA1c en el grupo asignado a insulina premezclada (1,1% vs. 0,4%) con una tasa mayor de hipoglucemias. Los nuevos dispositivos para la administracin de

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insulina (como los bolgrafos o las plumas) son adecuados y administran una dosis precisa en los ancianos que mejora la adherencia y la calidad de vida.

Conclusiones
La cifra objetivo de HbA1c a alcanzar debe estratificarse de acuerdo con la fragilidad del paciente diabtico anciano: en el anciano frgil esa cifra ser inferior o igual al 8% y al 7% en el resto de ancianos con buena situacin funcional y estado de salud. Disponemos de tratamientos para alcanzar las cifras objetivo de control glucmico a la vez que minimizamos el riesgo de sufrir hipoglucemias teniendo en consideracin a la hora de elegir un tratamiento factores como la presencia de deterioro cognitivo, la funcin renal y heptica, la densidad del hueso, el riesgo de cadas y la posible aparicin de hipoglucemias asintomticas. Cuando est indicado el empleo de insulina, la eleccin de insulina glargina o detemir es ms segura que de la NPH. Las insulinas prandiales de accin ultracorta son ms seguras que las insulinas regulares. Los dispositivos para la administracin de insulina en bolgrafos reducen de manera significativa los errores en la dosis y el riesgo de hipoglucemias.

Comentario
Los sujetos ancianos con DM tienen tasas mayores de muerte prematura, discapacidad funcional y enfermedades crnicas (hipertensin arterial, enfermedades cardiovasculares e ictus) en comparacin con los ancianos no diabticos. Tambin tienen mayor riesgo de presentar sndromes geritricos como depresin, incontinencia urinaria, dolor crnico, deterioro cognitivo y cadas frecuentes. Debido a estos cambios relacionados con la edad, la DM en el anciano puede debutar con sntomas diferentes de los clsicos (poliuria, polidipsia, polifagia) lo cual hace en ocasiones ms dificultoso su diagnstico. En ocasiones la aparicin de poliuria puede achacarse a

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incontinencia urinaria o a patologa prosttica en los varones y puede no existir glucosuria en sujetos con insuficiencia renal crnica. Los sntomas de presentacin pueden ser la deshidratacin, confusin, incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario, complicaciones debidas a la DM y el deterioro funcional, entre otros. Las hipoglucemias son ms frecuentes, especialmente en los sujetos diabticos de larga evolucin. Aunque existen muchas guas basadas en la evidencia para el manejo de los sujetos con DM, pocas estn dirigidas hacia la atencin al paciente anciano diabtico. Muchas de ellas se basan en opiniones de expertos y no aportan recomendaciones especficas respecto a la cifra objetivo a alcanzar tanto en la glucemia como en la HbA1c en los ancianos. La mayora de las guas enfatizan en el intensivo control de la glucemia y la prevencin de las complicaciones microvasculares. Aunque el control de la glucemia es importante, se observan mayores reducciones de la morbimortalidad tras un ptimo control de otros factores de riesgo cardiovascular (como la hipertensin arterial o la dislipemia). Adems, tanto el despistaje y el tratamiento de los sndromes geritricos comunes como la simplificacin de la polifarmacia influyen significativamente en la calidad de vida. Debido a la heterogeneidad de los sujetos ancianos, la mayora de las guas recomiendan individualizar los objetivos en el tratamiento de la DM basndose en la expectativa de vida del paciente, el nivel de salud y social adems de las habilidades para el autocuidado y la prevencin de la aparicin de sntomas agudos y complicaciones micro- y macrovasculares. La Sociedad Americana de Geriatra se estableci en 2003 que la cifra objetivo de HbA1c en los ancianos diabticos con buen estado de salud y buena calidad de vida (con o sin complicaciones microvasculares) deba ser inferior al 7% y al 8% en aquellos ancianos frgiles con una expectativa de vida inferior a los 5 aos en los cuales el riesgo de alcanzar un ptimo control de las glucemias es mayor que el beneficio que les pueda aportar. En el ao 2008 el estudio ACCORD mostr que en comparacin con el tratamiento habitual, el empleo de un tratamiento intensivo hasta alcanzar cifras normales de HbA1c (6% vs. 7-7,9%) en los sujetos que tenan enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo cardiovascular adicionales durante tres aos y medio increment la mortalidad y no redujo de manera significativa la aparicin de eventos cardiovasculares mayores. La presencia de hipoglucemias que necesitaran de atencin mdica para su tratamiento fue superior en el grupo asignado a tratamiento intensivo (HbA1c media de 6,4%) en comparacin con el grupo asignado a tratamiento convencional (HbA1c media de 7,5%) y la edad fue un factor predictivo de mortalidad con un incremento del riesgo del 3% con cada aumento en un

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ao respecto a la edad basal. Tambin los estudios VADT y ADVANCE demostraron que un control estrecho de la glucosa (HbA1c 6-7%) en comparacin con un control menos estrecho (HbA1c 7-8%) no mejor los objetivos cardiovasculares y los sujetos asignados a tratamiento intensivo experimentaron un mayor nmero de hipoglucemias severas. Sin embargo, los investigadores del estudio VADT sugirieron que un control intensivo precoz de la glucemia podra prevenir la aparicin de problemas cardiovasculares en mayor medida que un control intensivo realizado ms tardamente desde el diagnstico de la DM. La presencia de hipoglucemias en ocasiones limita el poder llevar a cabo un ptimo control de la glucemia. Es ms frecuente en los pacientes ancianos debido a la presencia de alteraciones del metabolismo, tanto renal como heptico, el empleo de numerosos frmacos y la escasa adherencia teraputica adems de la pobre o escasa ingesta de alimentos en ocasiones. La presencia de comorbilidades (demencia, depresin o ictus) puede enmascarar los sntomas de una hipoglucemia en el paciente anciano. Tanto el aislamiento social como la imposibilidad de recibir un rpido tratamiento para una hipoglucemia pueden dar lugar a consecuencias importantes como dao miocrdico o arritmias. El riesgo que supone un control glucmico estrecho puede exceder al beneficio y dar lugar a cadas que produzcan daos fsicos y otras manifestaciones neuroglucopnicas. Es evidente que un control glucmico intensivo (HbA1c <6% o <6,5%) se asocia a un mayor nmero de hipoglucemias lo cual puede ser perjudicial en los sujetos ancianos sin aportar beneficio a nivel cardiovascular en comparacin con el control glucmico habitual. Estos datos hicieron que de manera conjunta la Asociacin Americana de Diabetes (ADA), el Colegio Americano de Cardiologa (ACC) y la Asociacin Americana del Corazn (AHA) establecieran que el riesgo que conlleva un control intensivo de la glucemia en los ancianos frgiles con DM de larga evolucin, aterosclerosis y episodios previos de hipoglucemias puede tener mayor peso que el beneficio potencial que pueda aportar. Concluyeron que en el anciano frgil el valor objetivo a conseguir de HbA1c deba ser ms flexible e individualizado para cada caso particular. Comentario realizado por Esther Gargallo Garca

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Manejo de hiperglucemia en pacientes hospitalizados no crticos


MANAGEMENT OF HYPERGLYCEMIA IN HOSPITALIZED PATIENTS IN NON CRITICAL CARE SETTING: AN ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL PRACTICE GUIDELINE Umpierrez GE, Hellman R, Korytkowski MT, Kosiborod M, Maynard GA, Montori VM, Seley JJ, Van den Berghe G. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:16-38.

Introduccin
La prevalencia de la diabetes ha alcanzado proporciones epidmicas en Estados Unidos, llegando a afectar hasta al 8,3% de la poblacin. La diabetes representa la sptima causa de muerte y la cuarta causa de morbilidad en pacientes hospitalizados. Existe una clara asociacin entre la hiperglucemia en pacientes hospitalizados no crticos, tanto con como sin diabetes previa, y el aumento de riesgo de complicaciones y de mortalidad. Existe asimismo un gran nmero de datos observacionales que apoyan la importancia del tratamiento de la hiperglucemia en estos pacientes. La hiperglucemia se asocia con estancias hospitalarias prolongadas, aumento en la incidencia de infecciones, mayor discapacidad tras el alta hospitalaria y aumento de la mortalidad. Por esta razn The Endocrine Society junto con la American Diabetes Association, la American Heart Association, American Association of Diabetes Educators, European Society of Endocrinology y la Society of Hospital Medicine

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ha elaborado una gua clnico-prctica para el manejo de la hiperglucemia en los pacientes hospitalizados no crticos con el objetivo de mejorar la situacin de estos pacientes en el entorno hospitalario.

Diagnstico y tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes en el entorno hospitalario


La hiperglucemia hospitalaria se define como cualquier valor de glucosa superior a 140 mg/dl. En el entorno hospitalario, puede aparecer no solo en pacientes con diabetes, sino tambin en pacientes sin diagnstico previo de diabetes y en pacientes con hiperglucemia de estrs, la cual puede presentarse durante cualquier proceso agudo y que suele resolverse al alta.

Recomendaciones
Evaluar la existencia de diabetes en todos los pacientes ingresados en el hospital, y reflejar el diagnstico en la historia clnica. Todos los pacientes ingresados con glucemia venosa superior a 140 mg/ dl deben ser monitorizados con glucemia capilar durante 24-48 h y si estos valores se confirman iniciar el tratamiento. A los pacientes ingresados previamente normoglucmicos con tratamientos asociado a hiperglucemia como corticoides, octretide, nutricin enteral o parenteral se les debe monitorizar con glucemias capilares durante al menos 24-48 h desde el inicio del tratamiento y si es superior a 140 mg/dl iniciar el tratamiento. En los pacientes ingresados con diabetes previa o con hiperglucemia (superior a 140 mg/dl) debe determinarse la HbA1c si esta no se ha realizado en los 2-3 meses previos.

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Monitorizacin de la glucemia en pacientes ingresados no crticos


Recomendaciones
La glucemia capilar es el mtodo de eleccin para la monitorizacin de pacientes ingresados no crticos. En pacientes crticos se prefieren los dispositivos de monitorizacin de glucosa venosa. Las mediciones de glucosa capilar deben coincidir con las ingestas y la toma de medicacin. Las determinaciones de glucemia capilar se deben hacer antes de las comidas y antes de acostarse en pacientes con dieta oral y cada 4-6 h e pacientes con dieta absoluta o que estn recibiendo nutricin enteral continua.

Objetivos glucmicos en los pacientes ingresados no crticos


Recomendaciones
Glucemia en ayunas o preprandial inferior a 140 mg/dl y glucemia 2 h despus de la comida inferior a 180 mg/dl. En pacientes con tendencia a la hipoglucemia, enfermedad terminal o con corta esperanza de vida, glucemias inferiores a 200 mg/dl son razonables.

Tratamiento nutricional
Recomendaciones
La terapia nutricional debe ser un elemento fundamental en el manejo de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados.

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Las dietas ricas en hidratos de carbono facilitan el ajuste de dosis de insulina prandial y disminuyen el nmero y la gravedad de las hipoglucemias hospitalarias.

Transicin de casa al hospital


Recomendaciones
La insulina es el tratamiento de eleccin como tratamiento de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados. Se debe suspender durante, la estancia hospitalaria, el tratamiento con antidiabticos orales en aquellos pacientes en tratamiento previo con estos.

Terapia farmacolgica
La evaluacin de la necesidad de modificar las pautas de tratamiento previas es de gran importancia en pacientes ingresados, ya que tanto la patologa aguda, como por los cambios de aporte calrico, de actividad fsica y los cambios en la medicacin, pueden afectar a los niveles de glucemia durante la estancia hospitalaria.

Recomendaciones
Todos los pacientes tratados con insulina previamente deben continuar con pautas de insulina subcutnea durante el ingreso. Se deben evitar las pautas de rescate o sliding scales como pauta nica de tratamiento con insulina subcutnea. Las pautas de insulina subcutnea deben consistir en una insulina basal o intermedia cada 12 o cada 24 h combinadas con insulina rpida o ultrarrpida administrada antes de las comidas.

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Tabla 1. Ejemplo de pauta bolo-basal en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 no crtico A. Insulina basal: - Suspender antidiabticos orales y frmacos inyectables no insulnicos al ingreso. - Inicio de la insulina: clculo de la dosis total 0,2-0,3 U/kg en pacientes: 70 aos y/o filtrado glomerular menor de 60 ml/min. 0,4 U/kg al da en pacientes que no cumplan los criterios previos o que presenten glucemias superiores a 140 mg/ml. 0,5 U/kg al da en pacientes que no cumplan los criterios previos y que presenten glucemias entre 201-400 mg/dl. - Distribuir la dosis total calculada en 50% insulina basal y 50% insulina prandial. - Administrar insulina basal una (glargina/detemir) o dos (detemir/NPH) veces al da, a la misma hora. - Administrar insulina rpida (prandial) repartida en tres dosis iguales antes de cada comida. - Ajustar dosis de insulina segn los resultados de los controles de glucemia capilar. B. Suplementos (correccin) de anlogos de insulina rpida o insulina regular - Si el paciente come toda o la mayora de la dieta, administrar insulina regular o anlogos rpidos de insulina antes de cada comida y al acostarse segn la tabla 2. - Si el paciente no come, administrar insulina regular cada 6 h o anlogos rpidos de insulina segn la columna sensibles de la tabla 2. Ajuste de los suplementos de insulina. - Si la glucemia en ayunas y la precomida estn persistentemente elevadas y no existen hipoglucemias, aumentar la escala de insulina de la columna insulino-sensible a la normal o de la normal a la insulino-resistente. - Si aparece hipoglucemia (inferior a 70 mg/dl), disminuir la insulina regular o los anlogos rpidos de insulina de la columna de insulino-resistente a la norma o de la normal a la de insulino-sensible.

Tabla 2. Escala de suplementos (correccin) de insulina Glucosa (mg/dl) > 141-180 181-220 221-260 261-300 301-350 351-400 >400

Insulino-sensible 2 4 6 8 10 12 14

Normal 4 6 8 10 12 14 16

Insulino-resistente 6 8 10 12 14 16 18

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La pauta de correccin de insulina debe incluirse dentro del esquema del rgimen de tratamiento insulnico para el tratamiento de aquellos valores de glucosa superiores al objetivo glucmico deseado.

Transicin del hospital a casa


Recomendaciones
Restituir el tratamiento anterior al ingreso en aquellos pacientes con buen control metablico previo y siempre que no existan contraindicaciones para ello. El inicio del tratamiento con insulina debe realizarse al menos un da antes del alta del paciente para evaluar la eficacia y la seguridad del cambio de la transicin.

Situaciones especiales
En pacientes que estn en tratamiento con nutricin enteral, nutricin parenteral o corticoides, independientemente de la historia de diabetes previa, se deben monitorizar los niveles de glucemia mediante glucemia capilar durante al menos 24-48 h, e iniciar tratamiento si esta es superior a 140 mg/dl de forma repetida. Se iniciar el tratamiento con insulina subcutnea si la glucemia sobrepasa los 140 mg/dl. En pacientes en tratamiento con corticoides que precisen tratamiento con insulina, una alternativa a la va subcutnea de la insulina es la va intravenosa, preferentemente en aquellos casos de difcil control.

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Tabla 3. Tratamiento con insulina en pacientes con nutricin enteral

Nutricin enteral continua Administrar insulina basal una vez (glargina,detemir) o dos veces (detemir/NPH) al da combinada con insulina regular o anlogos rpidos de insulina cada 4 h (lispro,aspart, glulisina) o 6 h (insulina regular). Nutricin enteral intermitente - Administrar insulina basal (glargina,detemir, NPH) en combinacin con insulina regular o anlogos rpidos de insulina en el momento de iniciar la nutricin enteral. - Repetir la dosis de insulina rpida (lispro, aspart, glulisina) cada 4 h o insulina regular cada 6 h durante el tratamiento con nutricin enteral. Es preferible administrar la insulina 4 h antes si es un anlogo rpido o 6 h si es insulina regular antes de suspender la nutricin enteral. Nutricin enteral en bolo - Administrar insulina rpida regular o anlogos de insulina rpida (lispro, aspart, glulisina) antes de cada bolo de nutricin enteral.

Tabla 4. Principales componentes en la prevencin y el manejo de la hiperglucemia hospitalaria - Definicin especfica de hipoglucemia y de hipoglucemia grave. - Aconsejar la retirada de sulfonilureas y de otros antidiabticos orales al ingreso. Directrices claras para el ajuste de la dosis de insulina y/o la administracin de lquidos destrozados iv tanto para cambios nutricionales programados como para cambios nutricionales inesperados. Instrucciones especficas para reconocer los sntomas de hipoglucemia, su tratamiento y el tiempo de reevaluacin dependiendo de los niveles de glucemia y del grado de conciencia del paciente.

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Tabla 5. Estrategias de para el tratamiento de la hipoglucemia por el personal de enfermera En pacientes con buen nivel de conciencia y glucemia < 70 mg/dl administrar 15-20 gr de hidratos de carbono de absorcin rpida, como: 15-20 gr de gel glucosado 4-6 onzas de zumo de naranja o manzana 6 onzas de refresco con glucosa 8 onzas de leche desnatada En pacientes con buen nivel de conciencia con glucemia < 70 mg/dl y en dieta absoluta administrar 20 ml de suero dextrosado al 50% iv seguido de suero dextrosado al 5% iv a 100 ml/h. En pacientes con glucemia < 70 mg/dl con disminucin del nivel de conciencia administrar 25 ml de suero dextrosado al 50% iv seguido de suero dextrosado al 5% iv a 100 ml/h. En pacientes con nivel de conciencia alterado y sin accesos venosos disponibles, administrar una ampolla de glucagn im Reevaluar niveles de glucemia cada 15 min y repetir el tratamiento hasta alcanzar niveles de glucemia superiores a 80 mg/dl.

Diagnstico y tratamiento de la hipoglucemia hospitalaria


Recomendaciones
Poner en marcha protocolos hospitalarios para la deteccin y el tratamiento de la hipoglucemia hospitalaria que incluyan directrices concretas para el personal de enfermera.

Comentario
La hiperglucemia hospitalaria genera un aumento de la morbimortalidad en pacientes ingresados, con el importante gasto sanitario que esto conlleva. El control de la hiperglucemia en pacientes hospitalizados mejora mucho su

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pronstico, independientemente de la patologa que genere el ingreso. Sin embargo, es una situacin a la que generalmente no se presta la atencin adecuada, lo que limita en muchas ocasiones el tratamiento a pautas de rescate que no aseguran un buen control glucmico. Por tanto, es necesario poner en marcha protocolos de tratamiento de la hiperglucemia adecuados a los diferentes centros hospitalarios y que permitan a los diferentes especialistas mdicos, as como al personal de enfermera, aplicar directrices concretas que faciliten el tratamiento de las distintas situaciones relacionadas con la hiperglucemia hospitalaria. El tratamiento de eleccin para el manejo de la hiperglucemia hospitalaria es la insulina. Debe evitarse, salvo en casos muy seleccionados, los antidiabticos orales, as como los anlogos inyectables de GLP-1. La pauta ms aceptada en pacientes no crticos es la pauta bolo-basal, ms una pauta de ajuste de dosis. Hay que evitar, excepto en pacientes con hiperglucemia transitoria y autolimitada, las pautas de rescate o sliding scales. La dieta es un elemento esencial en el manejo de la hiperglucemia hospitalaria. Dietas ricas en hidratos de carbono permiten un adecuado ajuste de la dosis de insulina prandial, evitan las hipoglucemias y facilitan la educacin diabetolgica durante la estancia hospitalaria. Comentario realizado por Arturo Lisbona Cataln

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Insulina degludec en diabetes tipo 1


Un ensayo clnico randomizado y controlado de un anlogo de insulina ultralento comparado con insulina glargina INSULIN DEGLUDEC IN TYPE 1 DIABETES. A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL OF A NEW-GENERATION ULTRA-LONG-ACTING INSULIN COMPARED WITH INSULIN GLARGINE Birkeland KI, Home PD, Ratner RE, Johansen T, Endahl LA, et al. Diabetes Care 2011;34:661-665.

Introduccin
Mejorar el control glucmico retrasa y previene el desarrollo de complicaciones macro- y microvasculares de la diabetes tipo 1. Sin embargo, un estrecho control glucmico se acompaa tpicamente del aumento del riesgo de hipoglucemia, lo que genera un impacto significativo en la calidad de vida. La insulina degludec es un anlogo de insulina de nueva generacin, de accin ultralarga. Su efecto ultralargo es el resultado de la liberacin lenta de monmeros multihexmeros que se forman tras la inyeccin subcutnea, lo cual se piensa que aportar un mejor control glucmico y un menor riesgo de hipoglucemia. En este ensayo clnico se compar la eficacia, la seguridad y la tolerancia de dos diferentes formulaciones de degludec con las de la insulina glargina, ambas en combinacin con insulina asprtica como insulina prandial en pacientes con diabetes tipo 1.

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Mtodos
Se generaron tres grupos de pacientes entre 18-75 aos, con diabetes tipo 1 de ms de 12 meses de evolucin y una HbA1c entre 7-11%, el total de participantes fue de 178. Se compararon durante 16 semanas dos formulaciones de degludec con insulina glargina (IDegA con la misma concentracin que insulina glargina: 600 mol/l y IDegB: 900 mol/l). El objetivo primario fue el porcentaje de HbA1c despus de 16 semanas de tratamiento. Objetivos secundarios de eficacia fueron los cambios de las dosis de insulina basal y prandial, glucosa basal y perfiles de 9 puntos diarios de glucemia capilar. Los objetivos de seguridad y tolerancia fueron los siguientes: nmero y gravedad de las hipoglucemias, efectos adversos y aparicin de anticuerpos antiinsulina.

Figura 1. Media del cambio de HbA1c desde el inicio.

Cambio en la HbA1c (%)

-0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 0

IDeg(A) IDeg(B) IGlar

4 8 12 Semanas desde la aleatorizacin.

16

54

Resultados
Despus de 16 semanas, la media de HbA1c descendi un 0,57 0,76% en el grupo IDegA; 0,54 0,78% en el grupo IDegB y 0,62 0,68 en el grupo IGlar, si bien estas diferencias no son estadsticamente significativas. La glucosa basal descendi en todos los grupos, sin que hubiera diferencias significativas entre los tres tratamientos. Los perfiles de glucemia capilar fueron similares. El nmero de hipoglucemias fue menor en los grupos IDegA e IDegB respecto al grupo con glargina, con una reduccin del 28% y del 10% respectivamente comparado con el grupo de glargina, pero sin ser estas diferencias estadsticamente significativas. Asimismo, tanto el nmero de hipoglucemias nocturnas como el nmero de hipoglucemias sintomticas fue menor en los grupos con degludec frente al grupo con glargina, pero sin hallarse diferencias significativas entre ellos. Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a la aparicin de efectos adversos, cambios en el peso, o aparicin de anticuerpos antiinsulina.

Conclusiones
Durante este ensayo, no se encontraron problemas de seguridad ni tolerancia relacionados con la insulina degludec. Se alcanzaron niveles similares de HbA1c con dosis comparables de insulina glargina. Las tasas de hipoglucemia fueron evidentemente menores con degludec, aunque no se hallaron diferencias significativas, lo que indica un mejor perfil de tolerancia que la insulina glargina. Recientemente se ha publicado que la insulina degludec presenta una variabilidad intraindividual significativamente menor que la insulina

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glargina y se ha propuesto que su mecanismo de liberacin prolongada proporciona menos cambios en la tasa de absorcin, lo cual produce una actividad ms estable que otras formulaciones. En resumen, este estudio ha mostrado que la insulina degludec en combinacin con insulina prandial asprtica tiene buena tolerancia y eficacia en pacientes con diabetes tipo 1 y proporciona un control glucmico comparable al de la insulina glargina, con dosis similares y con una menor tasa de hipoglucemias.

Comentario
Los anlogos ultralentos de insulina han proporcionado mltiples ventajas en el tratamiento de la diabetes frente a las insulinas de accin intermedia al permitir un mejor control glucmico, con menores tasas de hipoglucemia. Actualmente existen varios preparados de insulina ultralenta como la insulina glargina o la insulina detemir, con un perfil de tolerancia muy bueno, y que generan tasas de hipoglucemia muy bajas. A pesar de esto, las hipoglucemias siguen siendo un factor limitante a la hora del ajuste estrecho del control glucmico. Los nuevos anlogos, en fase precomercial, parecen aportar resultados muy esperanzadores en cuanto al control glucmico y a la reduccin del nmero y la gravedad de las hipoglucemias, por lo que es necesario que se contine estudiando estos nuevos preparados depot en ensayos clnicos con mayor nmero de participantes, durante periodos de tiempo ms largos. No olvidemos que la diabetes es una enfermedad crnica cuyas complicaciones aparecen mucho tiempo despus de su diagnstico y que salvo las posibles complicaciones agudas, son las complicaciones macro- y las microvasculares las que generan mayor morbimortalidad en los pacientes con diabetes tipo 1. Comentario realizado por Arturo Lisbona Cataln

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Diabetes mellitus, glucosa en ayunas y riesgo de mortalidad por causa especfica


DIABETES MELLITUS, FASTING GLUCOSE, AND RISK OF CAUSE-SPECIFIC DEATH The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011:364;829-41.

La presencia de diabetes mellitus duplica el riesgo de enfermedades vasculares y existen cada vez ms evidencias de que la diabetes puede asociarse a enfermedades no vasculares, incluyendo asociaciones positivas con ciertos cnceres (ej. heptico) o negativas (ej. prstata). Sin embargo, no est claro si estas asociaciones son directas (debido a la hiperglucemia) o indirectas (diabetes como marcador de insulino-resistencia o hiperinsulinemia, que alteran el riesgo de cncer) o debido a otros factores como la obesidad.

Mtodos
Se calcul el riesgo de mortalidad por causa especfica en relacin con diabetes o con la glucemia en ayunas. Se obtuvieron y analizaron datos de participantes en 97 estudios prospectivos que haban recogido informacin sobre el diagnstico de diabetes o sobre la glucemia en ayunas. Los individuos no haban sido seleccionados por su patologa previa (diabetes o enfermedad vascular). Se incluy un registro de la causa especfica de mortalidad clasificada de acuerdo con criterios claramente definidos y que haban acumulado ms de 1 ao de seguimiento. Hubo 820.900 participantes que no tenan enfermedad vascular preexistente conocida y se recogi la edad, sexo, consumo de tabaco, IMC, historia de diabetes o glucemia basal y la causa de la muerte.

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Resultados
Diabetes y mortalidad
La mortalidad fue ms alta entre los diabticos que entre los no diabticos (29/1.000 en varones diabticos vs. 12/1.000 en no diabticos; y 23/1.000 vs. 7/1.000 en mujeres). Las causas especficas de muerte fueron las siguientes: cncer (7/1.000 vs. 4/1.000 en varones y 4/1.000 vs. 3/1.000 en mujeres); vascular (13/1.000 vs. 5/1.000 en varones y 11/1.000 vs. 2/1.000 en mujeres); y muertes por causa no vascular ni por cncer (6/1.000 vs. 3/1.000 en varones y 6/1.000 vs. 2/1.000 en mujeres). La diabetes se asoci moderadamente con la mortalidad por cncer de hgado, pncreas, ovario, colorrectal, pulmn, vejiga y mama. Adems de con cncer y enfermedad vascular, la diabetes tambin se asoci con muerte por enfermedad renal, enfermedad heptica, neumona, otras enfermedades infecciosas, enfermedad mental, enfermedades digestivas no hepticas, causas externas, autoagresin intencional, enfermedades del sistema nervioso central y enfermedad pulmonar obstructiva crnica.

Glucosa en ayunas y mortalidad


La glucosa en ayunas se asoci de forma no lineal al riesgo de muerte. La glucemia superior a 100 mg/dl se asoci a un aumento del riesgo, pero no as entre 70-100 mg/dl. El hazard risk (HR) fue de 1,05 para muerte por cncer; 1,13 para muerte por causa vascular; 1,1 para mortalidad de causa no vascular ni por cncer y 1,1 para mortalidad por cualquier causa. Comparado con el grupo de referencia (glucemias entre 70-100 mg/dl), aquellos que tuvieron glucemias basales superiores o iguales a 126 mg/ dl tuvieron un HR 1,39 para cncer; 1,89 para mortalidad vascular y 1,54 para las causas no vasculares ni por cncer. Entre aquellos con historia de diabetes, el riesgo de muerte de los que tuvieron glucemias basales iguales o superiores a 126 mg/dl o superiores a 126 mg/dl, fue de 2,16 vs. 1,51.

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Figura 1. Hazard ratios de mortalidad por cncer y por causas no relacionadas con el cncer ni vascular entre los participantes con diabetes comparados con no diabticos. El panel A muestra el riesgo de mortalidad por cncer y el panel B muestra el riesgo de mortalidad por una causa no relacionada con el cncer ni vascular. A. Mortalidad por cncer Subgrupo Hgado Pncreas Ovarios Recto-colon Vejiga Oral Melanoma Rin Pulmn Pecho Esfago Estmago Tejido conectivo Sangre Prstata Sist. endocrino y nervioso Inespecfico N muertes 533 2.189 1.149 3.876 837 475 547 815 7.823 3.338 795 1.531 310 3.425 2.217 1.209 8.680 0,5 1,0 HR con diabetes (95% IC) 2,16 (1,62-2,88) 1,51 (1,24-1.83) 1,45 (1,03-2,02) 1,40 (1,20-1,63) 1,40 (1,01-1,96) 1,38 (0,90-2,12) 1,36 (0,83-2,23) 1,28 (0,89-1,85) 1,27 (1,13-1,43) 1,25 (1,02-1,52) 1,21 (0,86-1,69) 1.16 (0,92-1,46) 1,11 (0,58-2,11) 0,93 (0,77-1,13) 0,89 (0,71-1,10) 0,88 (0,60-1,27) 1,17 (1,07-1,27) 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0

B. Mortalidad por causas no relacionadas con el cncer ni vasculares Subgrupo N muertes Enfermedad renal 686 Infeccin (no neumona) 1.081 Enfermedad heptica 1.429 Enfermedades digestivas (no hgado) 2.034 Cadas 442 Neumona 2.893 Enfermedad mental 1.948 Autodao intencionado 963 Enf. endocrino, metablico o nutricional 299 Otras causas externas 4.181 Enf. sistema nervioso 3.133 Alzhimer 1.273 Otros 2.412 0,5 1,0

HR con diabetes (95% IC) 3,02 (2,39-3,82) 2,39 (1,95-2,93) 2,28 (1,90-2,74) 1,70 (1,43-2,04) 1,070 (1,11-2,60) 1,67 (1,45-1,92) 1,64 (1,32-2,02) 1,58 (1,16-2,15) 1,49 (0,88-2,52) 1,36 (1,19-1,56) 1,28 (1,07-1,53) 1,21 (0,92-1,59) 1,72 (1,53-1,93 1,5 2,0 2,5 3,0 4,0

Comentarios
La diabetes, adems de un exceso de mortalidad vascular, se asocia con un exceso de mortalidad prematura por varios tipos de cncer, enfermedades

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Figura 2. Hazard ratios de la mortalidad por cncer, vascular y por causas no relacionadas con el cncer ni vasculares. Historia de diabetes al inicio S No Mortalidad por cncer (43 estudios, 12.370 muertes) 2,5 Hazard ratio (95% IC) 2,0 1,5 2,5 2,0 1,5 Mortalidad vascular (50 estudios, 16.211 muertes)

1,0 0,9 0

1,0 0,9 0

0 3 4 5 6 7 8 9 10 Glucosa en ayunas (mmol/l)

0 3 4 5 6 7 8 9 10 Glucosa en ayunas (mmol/l)

Mortalidad por causas no vasculares ni cncer (42 estudios, 8.380 muertes) 2,5 2,0 1,5

1,0 0,9 0

0 3 4 5 6 7 8 9 10 Glucosa en ayunas (mmol/l)

infecciosas, causas externas, autoagresin intencional y enfermedades degenerativas. Nuestros resultados sugieren que, de media, un paciente de 50 aos con diabetes pero sin historia de enfermedad vascular, fallece 6 aos antes que las personas sin diabetes.

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Tambin hemos encontrado una asociacin continua entre glucemias en ayunas superiores a 100 mg/dl y el riesgo de mortalidad, lo que apoya la visin de que la hiperglucemia pueda estar directamente implicada. No se observ una alteracin apreciable en la asociacin entre diabetes y mortalidad tras ajustar por otros factores de riesgo (PA sistlica, adiposidad, biomarcadores de inflamacin, insulina o funcin renal). Estos hallazgos reducen la posibilidad de que tales factores constituyan mediadores mayores del exceso de riesgo asociado a la diabetes. Este estudio indica que la diabetes se asocia moderadamente con la mortalidad por cncer de hgado, pncreas, ovario, colorrectal, pulmn, vejiga y mama. Para el carcinoma de pncreas, la diabetes podra ser la consecuencia del cncer y no la causa. No se encontr asociacin entre diabetes y cncer de prstata, al contrario que en otros estudios. Tambin se observ una asociacin fuertemente positiva entre la mortalidad por enfermedades renales, digestivas e infecciosas que podran reflejar la asociacin con nefropata, esteatosis heptica y supresin de la inmunidad celular. Adems, la asociacin de mortalidad por diabetes y dao corporal por causas externas, podra estar relacionada con neuropata, enfermedad ocular o hipoglucemias. El exceso de mortalidad por autolisis podra relacionarse con problemas depresivos. A pesar de la potencia del estudio (123.000 muertes registradas durante ms de 12 millones personas/ao, en riesgo), existen aspectos residuales de difcil valoracin, como dieta, actividad fsica o el empleo de frmacos hipoglucemiantes, que podran incrementar o disminuir el riesgo de cncer (ej. insulina, metformina). En resumen, la mortalidad prematura como consecuencia de la diabetes se asocia no solo a enfermedades vasculares sino tambin a varios tipos de cncer, enfermedades infecciosas, dao corporal por causas externas, suicidio y enfermedades degenerativas, independientemente de otros factores mayores de riesgo. Comentario realizado por Arturo Lisbona Gil

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Metil-bardoxolona y funcin renal en enfermedad renal crnica con diabetes tipo 2


BARDOXOLONE METHYL AND KIDNEY FUNCTION IN CKD WITH TYPE 2 DIABETES Pergola P, et al. For the BEAM Study Investigators. N Engl J Med 2011;365:327-36.

La diabetes mellitus es la causa ms frecuente de enfermedad renal crnica (ERC). Las complicaciones de la ERC (enfermedad cardiovascular y muerte) ocurren antes de que se desarrolle el fallo renal y son independientes de otros factores de riesgo (ej.: hipertensin arterial, proteinuria). Aunque la progresin de la ERC es enlentecida por el uso de IECA y ARA2, en muchos pacientes esta condicin progresa a fallo renal. La inflamacin y el estrs oxidativo son factores que contribuyen a la progresin de la enfermedad. La metil-bardoxolona es un un antioxidante y modulador de la inflamacin que activa la va Keap1-Nrf2, la cual desempea un importante papel en el mantenimiento de la estructura y funcin renal. Ha demostrado su eficacia en pacientes con ERC y diabetes tipo 2 en estudios a corto plazo, pero sus efectos a largo plazo y la respuesta en relacin a la dosis no han sido determinados.

Mtodos
En este estudio en fase 2, doble ciego, randomizado y controlado con placebo, fueron asignados 227 adultos con ERC (definido como un filtrado glomerular [FG], de 20-45 ml/minuto/1,73 m2 de superficie corporal) a recibir

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placebo o metil-bardoxolona a dosis de 25,75 o 150 mg/da en una proporcin 1:1:1:1. El objetivo primario fue el cambio con respecto al FG basal, con bardoxolona comparado con placebo, a 24 semanas; un objetivo secundario fue el cambio a 52 semanas.

Resultados
Los pacientes que recibieron bardoxolona tuvieron un incremento significativo del FG estimado, comparado con placebo, a 24 semanas (con una diferencia entre grupos de 8,2 1,5 ml/min en el grupo de 25 mg; 11,4 1,5 ml/min en el grupo de 75 mg y 10,4 1,5 en el grupo de 150 mg; p < 0,001). Este incremento se mantuvo durante las 52 semanas con diferencias de 5,8 1,8 ml/min, 10,5 1,8 ml/min; y 9,3 1,9 ml/min respectivamente. Los efectos adversos en el grupo de bardoxolona fueron leves y dependieron de la dosis. Hipomagnesemia, ligeros incrementos en las concentraciones de alann-aminotransferasa y efectos gastrointestinales que fueron ms frecuentes en los pacientes que tomando bardoxolona. Los efectos adversos ms frecuentes fueron los espasmos musculares, con una incidencia del 42% en el grupo de 25 mg, 61% en el grupo de 75 mg y 59% en el grupo de 150 mg, comparados con el 18% en el grupo placebo. Los espasmos musculares fueron ms frecuentes durante las primeras 12 semanas, afectaron principalmente a los gemelos y generalmente se resolvan sin suspender el frmaco. La hipomagnesemia fue ms frecuente entre los pacientes tratados con bardoxolona, pero no parece que tuviera relacin con los calambres musculares. Se produjo una disminucin de peso en todos los grupos del estudio que fue ms pronunciada cuanto mayor era el IMC inicial; esta reduccin de peso fue independiente de la magnitud de modificacin del FG. La incidencia total de efectos adversos graves fue similar en todos los grupos. Los eventos que condujeron a la supresin del frmaco por su posible relacin con la bardoxolona fueron los siguientes, calambres musculares en 6 pacientes (4%), nuseas y vmitos en 3 pacientes (2%), cambios en el peso en 3 pacientes (2%) y prdida de apetito en 2 pacientes (1%). Estos eventos se resolvieron al suspender el frmaco.

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Figura 1. Efectos de la metil-bardoxolona sobre la tasa de filtracin glomerular (FG). Se observaron diferencias significativas en el cambio de la tasa de FG con respecto a la basal en cada uno de los grupos con bardoxolona comparados con placebo a las 24 semanas (P < 0,001) y a las 52 semanas (P = 0,002 en el grupo de 25 mg; P < 0,001 para los grupos de 75 y 150 mg). 46 40 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo 25 mg 75 mg 150 mg 34 28 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 4 4 4 8 52

Media estimada FG

(ml/min/1,73 m2)

0 14 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 No. de Riesgo Placebo Metil-bardoloxona, 25 mg Metil-bardoloxona, 75 mg Metil-bardoloxona, 150 mg semanas 57 56 55 53 54 54 54 53 53 52 53 51 53 52 57 53 52 52 52 51 51 49 49 47 48 48 48 48 57 55 51 51 53 52 52 51 48 50 50 48 48 48 56 55 55 54 53 52 52 48 48 47 47 46 46 44

Comentarios
La inflamacin y el estrs oxidativo contribuyen al declinar del FG en pacientes con ERC. Por tanto, intervenciones teraputicas que supriman la inflamacin y el estrs oxidativo, podran estabilizar o mejorar la funcin renal. La metil-bardoxolona activa la va Keap1-Nrf2, que regula la inflamacin y el estrs oxidativo. En este estudio, el tratamiento con bardoxolona condujo a una significativa mejora en el FG en pacientes con ERC y diabetes tipo 2, con un primer efecto a corto plazo durante las 12 primeras semanas y un segundo efecto

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a largo plazo. La mejora en el FG persisti 4 semanas despus de haber suspendido la bardoxolona y aunque son necesarios estudios a ms largo plazo, se podra especular que la mejora es sostenida en el tiempo debido a la disminucin de la inflamacin y el estrs oxidativo en la ERC. La mejora del FG ocurri independientemente de cambios en la excrecin de albmina. El tratamiento con bardoxolona produjo una mejora en las concentraciones de urea, cido rico, fosfato y magnesio. Los cambios en el cido rico, fosfato y magnesio (que son manejados en el tbulo renal) sugieren que la bardoxolona podra tener un efecto directo sobre el transporte de solutos en los tbulos. No hubo correlacin entre los cambios en el FG y la presin arterial. Varios de los efectos adversos ms frecuentes son debidos a los efectos farmacolgicos de la bardoxolona. La elevacin de las aminotransferasas fue transitoria, autolimitada, asintomtica y se resolvi sin suprimir el frmaco. Los espasmos musculares no se asociaron con un incremento en la LDH, un marcador de dao muscular, ni con la hipomagnesemia. El lugar donde con ms frecuencia se experimentaron los espasmos musculares fueron las pantorrillas. La bardoxolona incrementa la captacin de glucosa en los gemelos de ratones. La captacin de glucosa mediada por insulina se asocia con calambres musculares en humanos. La hiptesis sera que los espasmos musculares por bardoxolona tendran este mecanismo. En conclusin, los pacientes con ERC avanzada y diabetes tipo 2 que reciben tratamiento con bardoxolona tendran una mejora sostenida del FG durante 52 semanas. Este hecho concuerda con una mejora de la funcin renal, que tendr que ser comprobada en ulteriores estudios. Comentario realizado por Arturo Lisbona Gil

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Pioglitazona y riesgo de cncer

En estudios preclnicos, ratas macho tratadas con pioglitazona desarrollaron ms tumores vesicales que las tratadas con placebo. Estos resultados no se observaron en ratas hembra ni en ratones de ambos sexos al utilizar dosis elevadas. En 2003, el organismo estadounidense Food and Drug Administration (FDA) solicit al laboratorio que desarroll el frmaco que realizara un estudio de seguridad para dilucidar si el tratamiento con pioglitazona incrementaba el riesgo de cncer vesical. Asimismo, el organismo europeo European Medicines Agency (EMA) solicit a dicho laboratorio un estudio epidemiolgico para dilucidar si el tratamiento con pioglitazona incrementaba el riesgo de cncer en otras localizaciones.

RISK OF BLADDER CANCER AMONG DIABETIC PATIENTS TREATED WITH PIOGLITAZONE: INTERIM REPORT OF A LONGITUDINAL COHORT STUDY Lewis JD, Ferrara A, Peng T, Hedderson M, Bilker WB, Quesenberry CP Jr, Vaughn DJ, Nessel L, Selby J, Strom BL. Diabetes Care 2011 Apr;34(4):916-22.
Estudio de cohortes realizado con datos obtenidos del registro Kaiser Permanente Northern California (KPNC), que dan cobertura sanitaria al 30% del rea, diseado con 10 aos de duracin. Se presentan los resultados provisionales obtenidos del anlisis a los 5 aos de duracin, como originalmente se propuso. No se hizo distincin entre las distintas histologas del cncer vesical. El grado de afectacin se dividi entre local, regional, a distancia o indeterminado.

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Tabla 1. Tasa de incidencia y riesgo relativo de cncer vesical con el uso de pioglitazona: registro de diabetes KPNC, 1997-2008

Nunca uso de pioglitazona Uso de pioglitazona Tiempo desde el inicio de pioglitazona (meses) <18 18-36 >36 P trend Duracin del tratamiento (meses) <12 12-24 >24 P trend Dosis acumulada (mg) 1-10.500 10.501-28.000 >28.000 P trend

Mediana (rango) de tasa de incidencia de cncer vesical (por 100.000 habitantes/ao) 68,8 (64,1-73,6) 81,5 (64,7-98,4)

Hazard ratio (intervalo de confianza al 95 %) ajustado por edad y sexo Ref 1,2 (0,9-1,5)

Hazard ratio (intervalo de confianza al 95 %) ajustado por todas las variables* Ref 1,2 (0,9-1,5)

67,1 (41,8-92,4) 85,2 (51,8-118,6) 93,1 (63,5-122,7) -

1,1 (0,8-1,6) 1,3 (0,9-2,0) 1,3 (0,9-1,8) 0,04

1,2 (0,8-1,7) 1,4 (0,9-2,1) 1,3 (0,9-1,8) 0,07

48,4 (29,0-67,8) 86,7 (52,0-121,4) 102,8 (71,7-133,8) -

0,8 (0,5-1,2) 1,3 (0,9-2,0) 1,5 (1,1-2,0) 0,02

0,8 (0,6-1,3) 1,4 (0,9-2,1) 1,4 (1,03-2,0) 0,03

59,7 (39,0-80,4) 76,8 (48,3-105,2) 105,9 (68,0143,8) -

1,0 (0,7-1,4) 1,1 (0,8-1,6) 1,5 (1,1-2,2) 0,05

1,0 (0,7-1,5) 1,2 (0,8-1,8) 1,4 (0,96-2,1) 0,08

*Incluye todas las variables de confusin mencionadas en la tabla 1 en el modelo estadstico Nunca uso de pioglitazona fue el grupo de referencia utilizado para calcular el hazard ratio con el uso de pioglitazona y el tiempo, duracin y dosis de pioglitazona utilizada Adems ajustada por el uso de otras medicaciones para la diabetes

Para evaluar la posible interferencia de variables de confusin cuyos datos podan estar incompletos o perdidos en los registros, se realiz un estudio de caso-control anidado a la cohorte, asignando de manera aleatoria por cada

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caso con cncer vesical un control del mismo sexo y similar edad y tiempo de entrada en el registro. Datos adicionales del estudio de caso-control como la duracin de la diabetes, hbito tabquico, frecuencia de infecciones del tracto urinario, uso de sondaje permanente y exposicin a agentes relacionados con el desarrollo de cncer vesical se recogieron mediante entrevistas telefnicas en el caso de que no apareciesen en el registro. En el anlisis estadstico se utiliz el modelo de riesgos proporcionales de Cox. La cohorte incluy a 193.099 pacientes, 30.173 de ellos utilizaron pioglitazona. La mediana del seguimiento de los pacientes que no utilizaron pioglitazona fue 6,2 aos (0,1-11,3). La mediana de seguimiento de los pacientes que utilizaron pioglitazona en algn momento fue 9,3 aos (0,1-11,3). La mediana de duracin del tratamiento fue 2,0 aos (0,2-8,5). Durante el seguimiento hubo 881 casos de cncer vesical, 90 entre los pacientes que utilizaron pioglitazona y 791 entre los que no la utilizaron. Despus de ajustar por edad, sexo y otros tratamientos para la diabetes, hubo una ligera, aunque no estadsticamente significativa, asociacin entre el uso de pioglitazona y el desarrollo de cncer vesical. El riesgo de cncer vesical se increment con el aumento de dosis y de la duracin del tratamiento. Los anlisis del estudio caso-control no pusieron de manifiesto interferencias en las posibles variables de confusin estudiadas. Un anlisis post hoc puso de manifiesto un mayor riesgo a mayor duracin del tratamiento.

COHORT STUDY OF PIOGLITAZONE AND CANCER INCIDENCE IN PATIENTS WITH DIABETES. Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP Jr, Peng T, Strom BL, Van Den Eeden SK, Ehrlich SF, Habel LA. Diabetes Care 2011 Apr;34(4):923-9.
Estudio de cohortes realizado con los datos obtenidos del registro KPNC para evaluar si el tratamiento con pioglitazona se asocia con desarrollo de varias clases de cncer (excluyendo el vesical) tales como: prstata, mama, pulmn, endometrio, linfoma no Hodgkin, pncreas, renal/pelvis renal, recto y melanoma. El anlisis estadstico utiliz el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con ajustes por edad, sexo, ao de entrada en la cohorte, etnia, consumo de tabaco, duracin de la diabetes, control glucmico, niveles de creatinina, insuficiencia cardiaca congestiva y empleo de otros frmacos para el tratamiento de la diabetes.

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Tabla 2. Hazard ratio ajustada* (Intervalo de confianza al 95%) para el uso de pioglitazona y riesgo de cncer de prstata, mama en mujeres, pulmn/bronquios, colon, linfoma no Hodgkin, tero, pncreas, rin/pelvis renal, recto y melanoma. Registro de diabetes KPNC, 1997-2005

Prstata Mama Pulmn/ Colon Linfoma no Rin/ Bronquios Hodgkin tero Pncreas Pelvis renal Recto Melanoma Personas con 2.105 1.561 1.637 1.260 569 552 431 430 390 373 cncer (n) Pioglitazona 1,0 1,0 1,0 0,9 1,3 1,1 1,2 0,7 1,2 1,3 (0,8-1,2) (0,8-1,3) (0,8-1,3) (0,7-1,1) (1,0-1,8) (0,8-1,5) (0,8-1,7) (0,4-1,1) (0,8-1,8) (0,9-2,0) Otra TZD 1,0 0,9 0,9 1,1 0,7 1,2 1,0 1,3 0,7 1,0 (0,7-1,3) (0,7-1,2) (0,6-1,3) (0,8-1,5) (0,4-1,2) (0,8-1,9) (0,6-1,8) (0,7-2,3) (0,4-1,5) (0,5-1,8) Metformina 1,0 0,9 1,0 1,0 1,0 0,9 1,2 1,3 0,9 0,8 (0,9-1,1) (0,8-1,0) (0,9-1,2) (0,9-1,2) (0,8-1,2) (0,8-1,2) (1,0-1,5) (1,0-1,6) (0,7-1,2) (0,6-1,1) Insulina 0,8 1,0 1,1 1,1 1,0 1,0 3,1 1,3 1,0 1,1 (0,7-0,9) (0,9-1,2) (0,9-1,3) (0,9-1,3) (0,8-1,3) (0,8-1,3) (2,4-4,0) (0,9-1,7) (0,7-1,4) (0,8-1,5) Sulfonilurea 1,0 1,0 1,2 1,0 1,1 1,1 2,3 1,1 1,2 1,3 (0,8-1,1) (0,8-1,1) (1,0-1,4) (0,9-1,2) (0,9-1,5) (0,9-1,4) (1,7-3,2) (0,8-1,4) (0,9-1,7) (0,9-1,8) Otro ADO 1,2 0,9 0,9 1,0 1,7 1,0 1,2 0,6 0,5 0,9 (0,8-1,8) (0,6-1,5) (0,6-1,5) (0,6-1,7) (1,0-3,1) (0,5-2,1) (0,6-2,4) (0,2-1,9) (0,1-1.9) (0,3-2,3) Nunca medicacin 0,8 0,9 1,0 1,0 1,0 0,8 0,9 1,2 0,9 1,1 para diabetes (0,7-1,0) (0,7-1,1) (0,8-1,2) (0,8-1,2) (0,7-1,4) (0,6-1,1) (0,6-1,4) (0,8-1,7) (0,6-1,4) (0,7-1,7) Nunca dos 1,2 0,9 1,1 1,0 1,2 0,8 2,3 0,8 0,9 1,7 prescripciones (0,9-1,5) (0,7-1,2) (0,8-1,4) (0,7-1,4) (0,7-1.9) (0,5-1,4) (1,4-4,0) (0.4-1,5) (0,5-1,6) (1,0-2,9) iguales * Hazard ratio ajustada por edad, uso de otros medicamentos para la diabetes, ao de entrada en la cohorte, sexo, raza/etnia, renta, consumo de tabaco, niveles basales de HbA1C, duracin de la diabetes, nuevo diagnstico de diabetes, niveles de creatinina e insuficiencia cardiaca congestiva Nunca uso de pioglitazona como grupo de referencia. El mismo mtodo se utiliz para determinar el hazard ratio de los otros medicamentos para la diabetes ADO: Antidiabtico oral; TZD: Glitazonas

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De los 252.467 pacientes, 26.364 pacientes recibieron tratamiento con pioglitazona. Hubo 9.082 diagnsticos de cncer. La mediana de seguimiento de los pacientes que no utilizaron pioglitazona fue 3,7 aos (0,01-8,5) siendo 2,54 aos (0,1-6,2) en aquellos que s la utilizaron. Hubo un ligero aumento de riesgo de desarrollo de melanoma y linfoma no Hodgkin, y una ligera disminucin del riesgo de desarrollo de cncer renal/pelvis renal, no siendo estas diferencias estadsticamente significativas. Estas asociaciones no aumentaron al analizar el tiempo de utilizacin de pioglitazona ni la dosis total acumulada. El poder del estudio para detectar estas posibles diferencias est limitado por el pequeo nmero de casos de linfoma no Hodgkin, melanoma y carcinomas renales/pelvis renal. El uso de sulfonilureas y de insulina se asoci con un aumento de riesgo de desarrollo de cncer de pncreas, mientras que el uso de insulina se asoci con una disminucin del riesgo de desarrollo de cncer de prstata. El uso de metformina no se asoci con aumento ni disminucin del riesgo de desarrollo de los cnceres estudiados.

ASSESSING THE ASSOCIATION OF PIOGLITAZONE USE AND BLADDER CANCER THROUGH DRUG ADVERSE EVENT REPORTING Piccinni C, Motola D, Marchesini G, Poluzzi E. Diabetes Care 2011 Jun;34(6):1369-71.
Se analizaron los registros obtenidos de la base de datos de efectos adversos de la Food and Drug Administration estadounidense (FDA Adverse Event Reporting System) para evaluar la posible asociacin de empleo de frmacos para el control glucmico y desarrollo de cncer vesical, utilizando el mtodo de caso/no caso, siendo los casos los registros sobre cncer vesical relacionados con los distintos frmacos y los no casos el resto de los registros sobre esos frmacos. La asociacin entre el frmaco y el desarrollo de cncer vesical fue calculada mediante el ndice de probabilidad de reaccin adversa a medicamento registrado, utilizado como medida de desproporcionalidad. Entre 2004 y 2009 se recogieron 86.987 reacciones adversas a frmacos antidiabticos, con 37.841 de pioglitazona. Se inform de 93 casos de cncer

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Tabla 3. ndice de probabilidad de reaccin adversa a medicamento registrado de cncer vesical para los distintos medicamentos para la diabetes

Sustancia activa Casos* Todas las RAM Pioglitazona Insulina Metformina Glimepirida Exenatida Glicazida Glipizida Sitagliptina Acarbosa Rosiglitazona Glibenclamida Nateglinida Repaglinida Fenformina Voglibosa Otros Total 31 29 25 13 8 6 5 4 4 4 3 2 2 1 1 0 138

ndice de 95 % Intervalo probabilidad de confianza de reaccin adversa a medicamento

37.841 4,30 2,82-6,52 124.873 1,01 0,06-1,55 138.900 0,73 0,46-1,15 35.388 1,66 0,89-3,01 100.946 0,3 0,14-0,64 7.560 3,56 1,42-8,39 34.816 0,61 0,22-1,54 11.638 1,51 0,48-4,22 3.479 5,12 1,61-14,33 44.006 0,38 0,12-1,05 38.214 0,33 0,08-1.06 4.994 1,75 N.D 6.060 1,44 N.D 65 68,3 N.D 2.938 1,48 N.D 7.367 N.D N.D 599.085

< 0,001 0,961 0,158 0,080 0,001 0,001 0,272 0,416 <0,001 0,045 0.043 N.D N.D N.D N.D N.D

RAM: Reaccin adversa a medicamento; ND: No disponible * casos de cncer vesical correccin de Mantel-Haenszel

vesical (31 casos relacionados con pioglitazona). El riesgo de desarrollo de cncer con pioglitazona fue significativo con pioglitazona, glipizida y acarbosa. En el caso de pioglitazona, al estratificar por edad, el riesgo era solo significativo en pacientes mayores (ms de 65 aos). Dado el escaso nmero de casos aparecidos con glipizida y acarbosa, aunque los resultados son estadsticamente significativos, deben considerarse clnicamente poco relevantes, ya que podra haber mayor tendencia a informar sobre casos raros.

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Tabla 4. Anlisis estratificado por edad, sexo y eventos por ao del ndice de probabilidad de reaccin adversa a medicamento registrado para la relacin entre pioglitazona y cncer vesical Pioglitazona Casos* Todas RAM ndice de 95% intervalo probabilidad de de confianza reaccin adversa a medicamento registrado Sexo Masculino Femenino Edad 65 aos > 65 aos Eventos/ao 2004 2005 2006 2007 2008 2009

PMH

23 8 6 25 4 3 9 5 6 4

16.867 20.974 22.738 15.103 4.221 7.581 10.415 8.165 4.813 2.646

3,86 5,19 2,42 5,10 4,77 3,73 5,24 3,85 5,23 3,10

2,37-6,26 2,15-12,11 0,92-5,98 3,14-8,23 1,3-15,88 0,83-14,35 2,29-11,64 1.26-10,90 1,85-14,07 0,90-9,53

< 0,001 <0,01 0,038 <0,001 0,003 0,030 <0,001 0,004 <0,001 0,029

* Casos de cncer vesical; RAM: Reaccin adversa a medicamento; MH: correccin de Mantel-Haenszel

Teniendo en cuenta, entre otras, la informacin aqu expuesta, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios recomend, en nota aparecida el 21/07/2011, a los profesionales sanitarios lo siguiente: No prescribir medicamentos que contengan pioglitazona a pacientes que hayan padecido o padezcan en la actualidad cncer de vejiga ni a pacientes con hematuria macroscpica no filiada. Evaluar los factores de riesgo que presente el paciente para desarrollar cncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona. Esto es especialmente relevante en la poblacin anciana, dado que el riesgo de cncer de vejiga aumenta con la edad. Por ello, se debe valorar con

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cautela el balance beneficio-riesgo en ancianos antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona y durante el curso del mismo. Los facultativos deben revisar el tratamiento con pioglitazona despus de tres a seis meses de comenzar el tratamiento para asegurar que solo continen con el tratamiento los pacientes que estn teniendo un beneficio clnico suficiente, continuando posteriormente esta evaluacin de forma peridica.

Se va a iniciar un estudio epidemiolgico paneuropeo con la finalidad de caracterizar ms claramente este riesgo, y en particular el periodo en el que ste pudiera ser mayor as como otros factores que pudiesen intervenir en el mismo. Comentario realizado por Jos Antonio Rosado Sierra

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Evidencias aportadas por el estudio ACCORD. Resultados cardiovasculares y mortalidad a largo plazo tras un control intensivo de los niveles de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
LONG-TERM EFFECTS OF INTENSIVE GLUCOSE LOWERING ON CARDIOVASCULAR OUTCOMES ACCORD Study Group. N Engl J Med 2011 Mar 3;364(9):818-28.

Introduccin
El estudio ACCORD fue diseado para evaluar si una estrategia intensiva de control glucmico (hemoglobina glicosilada [HbA1c] < 6%) podra reducir el riesgo cardiovascular de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) de mediana edad y ancianos con valores de HbA1c superiores al 7,5%. Tras una media de 3,5 aos de seguimiento, dada la mayor mortalidad en el grupo que recibi terapia intensiva, se decidi discontinuar dicha estrategia de control glucmico, pasando estos pacientes a recibir tratamiento segn la estrategia convencional. En este estudio se presentan los resultados tras 5 aos de seguimiento de ambos grupos.

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Figura 1. Hazard ratios para los objetivos primarios y secundarios predefinidos. El efecto de la terapia intensiva es mostrado desde la randomizacin hasta el periodo de transicin y desde la randomizacin hasta el final del ensayo. Los cuadrados representan los valores y las lneas horizontales el intervalo de confianza al 95% Objetivo Intensiva estndar Hazard ratio P Valor (95% Intervalo para de confianza) interaccin N de eventos (%) Objetivo Primario Antes Transicin 380 (2,0) 414 (2,2) 0,9 (0,78-1,03) 0,13 Hasta el final del estudio 503 (2,1) 543 (2,2) 0,91 (0,81-1,03) 0,12 Infarto de miocardio no fatal Antes Transicin 207 (1,1) 257 (1,4) 0,79 (0,66-0,95) 0,01 Hasta el final del estudio 287 (1,2) 344 (1,4) 0,82 (0,70-0,96) 0,01 Accidente vascular cerebral no fatal Antes Transicin 72 (0,4) 72 (0,4) 0,99 (0,72-1,38) 0,98 Hasta el final del estudio 82 (0,3) 94 (0,4) 0,87 (0,65-1,17) 0,35 Muerte de causa cardiovascular Antes Transicin 140 (0,7) 109 (0,6) 1,27 (0,99-1,63) 0,07 Hasta el final del estudio 187 (0,7) 144 (0,6) 1,29 (1,04-1,60) 0,02 Muerte por cualquier causa Antes Transicin 283 (1,4) 232 (1,2) 0,03 Hasta el final del estudio 391 (1,5) 327 (1,3) 1,19 (1,03-1,38) 0,02 Objetivo Primario, revascularizacin u hospitalizacin por insuficiencia cardiaca congestiva Antes Transicin 931 (5,3) 955 (5,4) 0,96 (0,88-1,06) 0,43 Hasta el final del estudio 1159 (5,2) 1229 (5,5) 0,93 (0,86-1,01) 0,09 Infarto de miocardio fatal, infarto de miocardio no fatal o angina inestable Antes Transicin 439 (2,3) 490 (2,6) 0,88 (0,77-1,00) 0,05 Hasta el final del estudio 580 (2,4) 627 (2,6) 0,90 (0,81-1,01) 0,08 Accidente vascular cerebral fatal o no fatal Antes Transicin 78 (0,4) 80 (0,4) 0,97 (0,71-1,33) 0,85 Hasta el final del estudio 91 (0,4) 106 (0,4) 0,86 (0,65-1,13) 0,27 Insuficiencia cardiaca congestiva fatal o no fatal Antes Transicin 189 (1,0) 158 (0,8) 1,19 (0,96-1,47) 0,11 Hasta el final del estudio 232 (0,9) 212 (0,9) 1,09 (0,91-1,32) 0,35 0,50 Terapia intensiva mejor 1,00 2,00 Terapia estndar mejor

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Figura 2. Objetivo primario Hasta el periodo de transicin

Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estndar (IC 95%) En conjunto 794/10.251 0,90 (0,78-1,03) Evento cardiovascular previo No 361/6.642 0,79 (0,65-0,98) S 433/3.609 0,99 (0,82-1,20) Sexo Mujer 239/3952 0,91 (0,71-1,17) Hombre 555/6.299 0,90 (0,76-1,06) Edad basal < 65 aos 416/6.776 0,94 (0,78-1,15) 65 aos 378/3.475 0,84 (0,69-1,03) HbA1C basal 8 319/4.869 0,74 (0,59-0,92) > 8 473/5.360 1,02 (0,85-1,22) Raza No blanco 240/3613 1,06 (0,82-1,36) Blanco 554/6.638 0,84 (0,71-0,99) 0,50

Valor de P

0,12

0,92

0,43

0,03

0,13 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estndar mejor Muerte Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estndar (IC 95%) En conjunto 515/10.251 1,21 (1,02-1,44) Evento cardiovascular previo No 249/6.642 1,13 (0,88-1,45) S 266/3.609 1,29 (1,01-1,65)) Sexo Mujer 152/3.952 1,23 (0,90-1.70) Hombre 363/6.299 1,21 (0,98-1,48) Edad basal < 65 aos 237/6.776 1,42 (1,10-1,84) 65 aos 278/3475 1,06 (0,84-1,34) HbA1C basal 8 223/4869 1,08 (0,83-1,40) > 8 292/5.360 1,33 (1,05-1,67) Raza No blanco 149/3.613 1,25 (0,91-1,73) Blanco 366/6.638 1,20 (0,98-1,47) 0,50

Valor de P

0,46

0,90

0,10

0,24

0,83 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estndar mejor

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Figura 3. Objetivo primario Hasta el periodo de transicin

Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estndar (IC 95%) En conjunto 1.046/10.251 0,91 (0,81-1,03) Evento cardiovascular previo No 469/6.642 0,84 (0,70-1,01) S 577/3.609 0,97 (0,82/1,14) Sexo Mujer 311/3.952 0,91 (0,73-1,14) Hombre 735/6.299 0,91 (0,79-1,05) Edad basal < 65 aos 564/6.776 0,97 (0,82-1,14) 65 aos 482/3.475 0,84 (0,71-1,01) HbA1C basal 8 423/4.869 0,80 (0,66-0,97) > 8 621/5.360 0,99 (0,84-1,16) Raza No blanco 306/3.613 1,07 (0,85-1,34) Blanco 740/6.638 0,85 (0,74-0,99) 0,50

Valor de P

0,25

0,99

0,28

0,10

0,10 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estndar mejor Muerte Subgrupo Eventos/N Hazard ratio intensiva con respecto a estndar (IC 95%) En conjunto 718/10.251 1,19 (1,03-1,38) Evento cardiovascular previo No 357/6.642 1,09 (0,88-1,34) S 361/3.609 1,31 (1,06-1,62) Sexo Mujer 219/3.952 1,23 (0,94-1,60) Hombre 499/6.299 1,18 (0,99-1,41) Edad basal < 65 aos 339/6.776 1,33 (1,07-1,64) 65 aos 379/3.475 1,08 (0,89-1,33) HbA1C basal 8 299/4.869 1,05 (0,84-1,32) > 8 419/5.360 1,31 (1,08-1,59) Raza No blanco 212/3.613 1,24 (0,95-1,63) Blanco 506/6.638 1,18 (0,99-1,40) 0,50

Valor de P

0,21

0,82

0,18

0,15

0,76 1,00 2,00

Terapia intensiva mejor Terapia estndar mejor

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Figura 4. N de eventos /N Objetivo Intensivo Estndar Hazard ratio intensiva con respecto a estndar (95% IC) Objetivo Primario Estudio TA: hasta el periodo de transicin TA intensivo 72/1.178 77/1.184 0,94 (0,68-1,29) TA estndar 71/1.193 102/1.178 0,67 (0,49-0,90) Estudio TA: todo el seguimiento TA intensivo 102/1.178 106/1.184 0,96 (0,73-1,26) TA estndar 100/1.193 137/1.178 0,69 (0,53-0,90) Estudio lipidos: hasta el periodo de transicin Fibrato 117/1.374 109/1.391 1,08 (0,83-1,40) Placebo 120/1.383 126/1.370 0,92 (0,71-1,28) Estudio Lipidos: todo el seguimiento Fibrato 150/1.374 141/1.391 1,07 (0,85-1,35) Placebo 151/1.383 159/1.370 0,92 (0,74-1,15) Mortalidad por todas las causas Estudio TA: hasta el periodo de transicin TA intensivo 67/1.178 46/1.184 1,45 (1,00-2,12) TA estndar 41/1.193 51/1.178 0,78 (0,52-1,18) Estudio TA: todo el seguimiento TA intensivo 86/1.178 64/1.184 1,35 (0,98-1,86) TA estndar 67/1.193 77/1.178 0,85 (0,61-1,17) Estudio lipidos: hasta el periodo de transicin Fibrato 81/1.374 65/1.391 1,26 (0,91-1,74) Placebo 94/1.383 70/1.370 1,33 (0,98-1,81) Estudio lipidos: todo el seguimiento Fibrato 112/1.374 91/1.391 1,26 (0,95-1,66) Placebo 126/1.383 95/1.370 1,32 (1,01-1,72)

Valor de P

0,13

0,08

0,37

0,36

0,03

0,05

0,81

0,81

0,25 0,50 1,00 2,00 4,00 Terapia intensiva mejor Terapia estndar mejor

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Metodologa
Se reclutaron participantes de edades comprendidas entre los 40 y 79 aos de edad diagnosticados de DM2, con una mediana de 10 aos de evolucin, HbA1c superior al 7,5% y evidencia previa de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para desarrollarla. Fueron aleatorizados a recibir tratamiento intensivo, con un objetivo de HbA1c inferior al 6% o tratamiento convencional, con un objetivo de HbA1c entre 7% y 7,9%. Dado que los pacientes tambin haban sido asignados a recibir tratamiento intensivo para control lipdico o para control de tensin arterial, continuaron el seguimiento hasta el final del estudio planeado de manera original, recogindose los resultados clnicos, incluida la variable independiente primaria (la compuesta por infarto de miocardio no fatal, accidente vascular cerebral no fatal y muerte de causa cardiovascular) y la mortalidad por cualquier causa (una de las variables independientes secundarias del estudio). Se trata, por tanto, de la presentacin de los resultados, siguiendo un anlisis por intencin de tratar, del efecto de un rgimen de control glucmico intensivo durante una media de 3,7 aos seguido de un rgimen de control convencional durante una media de 1,2 aos. Las variables primarias y secundarias fueron adjudicadas por dos personas que no conocan la pertenencia del sujeto a uno u otro grupo. Las muertes fueron revisadas por dos expertos en diabetes (que no conocan la pertenencia del sujeto a uno u otro grupo) para determinar si fueron causadas por hipoglucemia. El anlisis de los resultados se realiz utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox siguiendo el criterio de intencin de tratar. Los anlisis se realizaron para eventos ocurridos desde la aleatorizacin hasta el abandono de la estrategia de tratamiento intensivo, y para eventos ocurridos desde la aleatorizacin hasta el final del estudio planeado de manera original.

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Resultados
Antes del abandono de la estrategia intensiva la media de la HbA1c en los grupos de tratamiento intensivo y convencional fue 6,4% y 7,5% respectivamente. Al final del seguimiento los niveles fueron 7,2% y 7,6% respectivamente, sin diferencias en cuanto a los frmacos ni combinaciones de ellos utilizadas ni en cuanto a las tasas de hipoglucemia severa y otros eventos adversos. Antes del abandono de la estrategia intensiva de tratamiento, la incidencia de la variable primaria entre el grupo de tratamiento intensivo y el de tratamiento convencional fue 2,0% por ao y 2,2% por ao respectivamente (hazard ratio, 0,9; intervalo de confianza al 95%: 0,78 a 1,03, p = 0,132), sin diferencias estadsticamente significativas, y continu sin diferencias si se tena en cuenta el periodo completo de observacin (hazard ratio ; 0,91; intervalo de confianza al 95%: 0,81 a 1,03, p = 0,12). Dentro de la variable primaria, antes del abandono de la estrategia de control intensivo la tasa de infarto de miocardio no fatal fue inferior de manera significativa en el grupo de tratamiento intensivo mientras que la muerte de causa cardiovascular fue ligeramente superior, sin considerarse estadsticamente significativa. La tasa de mortalidad por cualquier causa fue un 21% mayor en el grupo sometido a tratamiento intensivo. Desde el comienzo del estudio hasta el final del periodo de observacin establecido originalmente la tasa de infarto de miocardio no fatal continu siendo inferior y la tasa de muerte de causa cardiovascular continu siendo superior, pero ambas con resultados estadsticamente significativos. La tasa de muerte por cualquier causa fue un 19% superior en el grupo sometido a tratamiento intensivo. Las tasas durante el periodo desde el abandono de la estrategia de tratamiento intensivo hasta el final del estudio no fueron significativamente diferentes para los resultados primarios ni para la mortalidad por cualquier causa.

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Hubo una posible diferencia en los resultados primarios en el grupo sometido a tratamiento intensivo entre los participantes con HbA1c inferior o igual 8 al inicio del estudio si se comparan con aquellos con HbA1c superior al 8%. No se objetivaron interacciones entre los grupos de control glucmico y control tensional o lipdico con respecto a los resultados primarios. Sin embargo, s que hubo una interaccin entre el grupo de tratamiento intensivo para el control glucmico y el grupo de tratamiento intensivo para el control de la tensin arterial con respecto a la mortalidad por cualquier causa tanto hasta el abandono de la estrategia intensiva de control glucmico como hasta el final del estudio. Antes del abandono de la estrategia de control glucmico intensivo hubo una mayor tasa de mortalidad en el grupo sometido a control glucmico estricto con respecto al grupo sometido a control glucmico convencional entre los participantes asignados a control estricto de tensin arterial, pero no entre los asignados a control de tensin arterial convencional.

Comentarios
Los resultados del estudio indican que en pacientes de alto riesgo como estos, una estrategia de control intensivo durante una media de 3,7 aos con respecto a una estrategia convencional no consigui disminuir significativamente el nmero de eventos cardiovasculares mayores despus de 5 aos de seguimiento. Es ms, indujo ms muertes. Las interacciones detectadas con respecto a los niveles basales de HbA1c con respecto a los objetivos primarios, y con respecto a la mortalidad por cualquier causa y la estrategia de control de tensin arterial podran ser fruto de la casualidad, dada la gran cantidad de pruebas estadsticas realizadas. Las causas de la mayor mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo permanecen poco claras. Dado el similar porcentaje de hipoglucemias severas tras el abandono de la estrategia intensiva, la hipoglucemia no parece estar implicada, lo cual est en consonancia con anlisis adicionales realizados posteriormente. De acuerdo con otros anlisis realizados, el grado de reduccin de la HbA1c no parece estar implicado. Anlisis posteriores deberan evaluar posibles explicaciones, como el papel de los frmacos y sus combi-

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naciones, la ganancia de peso, el relativamente corto periodo de intervencin (3,7 aos de media) y la interaccin observada entre las estrategias de control glucmico y tensional con respecto a la mortalidad. Los resultados del estudio deben interpretarse en relacin con las caractersticas de los pacientes y los niveles de HbA1c que se pretendan alcanzar. De hecho, se utiliz la combinacin de distintas estrategias de control glucmico de una manera no habitual en la prctica clnica diaria. Se desconoce si esas combinaciones poco convencionales fueron responsables de los resultados obtenidos, y si resultados similares se hubiesen obtenido con los nuevos frmacos existentes en la actualidad, distintas combinaciones de frmacos, nuevas estrategias para el control glucmico o diferentes objetivos de HbA1c. Pacientes con DM2 de reciente diagnstico podran tener una respuesta diferente a una estrategia de control glucmico intensivo. Comentario realizado por Jos Antonio Rosado Sierra

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Evaluacin de las recomendaciones de las guas de medicamentos orales para la diabetes mellitus tipo 2. Una revisin sistemtica
EVALUATION OF GUIDELINE RECOMMENDATIONS ON ORAL MEDICATIONS FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS. A SYSTEMATIC REVIEW Bennett WL, MD, MPH; Odelola OA, MD, MPH; Wilson LM, ScM; Bolen S, MD, MPH; Selvaraj S, BS; Robinson KA, PhD; Bass EB, MD, MPH; Puhan MA, MD, PhD. Ann Intern Med 2012;156:27-36.

Resumen
Las guas de prctica clnica juegan un papel importante para ayudar a elegir el tratamiento para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero se conoce poco acerca de la calidad de las mismas. El propsito de este trabajo fue evaluar si las guas clnicas sobre tratamiento oral para la diabetes tipo 2 son concordantes con una revisin sistemtica de la evidencia disponible, realizada en 2007, y si esta concordancia depende de la calidad de su proceso de desarrollo. Dos revisores independientes evaluaban si las guas eran concordantes con las siete conclusiones basadas en la evidencia de la revisin sistemtica. Once guas cumplieron los criterios de inclusin. Siete coincidieron en considerar la metformina como el agente de primera lnea. Diez guas coincidieron en que las tiazolidindionas se asocian con tasas mayores de edema y de insuficiencia cardiaca conges-

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tiva. Una no consider ninguna conclusin basada en la evidencia y cinco guas consideraron las siete conclusiones. Dos revisores independientemente puntuaban la calidad de la gua clnica usando dos dominios del instrumento Appraisal of Guidelines Research and Evaluation. La calidad del proceso de desarrollo de las guas fue muy heterognea. Los autores concluyeron que no todas las guas de prctica clnica sobre antidiabticos orales eran concordantes con la evidencia disponible de una revisin sistemtica. Aquellas que recibieron puntuaciones ms altas respecto a su calidad contenan ms recomendaciones concordantes con las conclusiones basadas en la evidencia.

Introduccin y mtodos
Algunos autores de este artculo haban publicado en 2007 una revisin sistemtica sobre los efectos comparativos de los antidiabticos orales para adultos con diabetes mellitus tipo 2 1,2. En este trabajo revisaron, de manera sistemtica, las guas de prctica clnica con recomendaciones sobre antidiabticos orales, publicadas con posterioridad, para evaluar si eran concordantes con las conclusiones de aquella revisin, valoraron la calidad del proceso utilizado para desarrollarlas y determinaron la relacin entre la calidad y la concordancia de las guas con las conclusiones basadas en la evidencia. Se realiz una bsqueda en MEDLINE, CINAHL y otras bases de datos especficas, las guas clnicas realizadas entre julio de 2007 y agosto 2011. Se confeccion una lista con las siete conclusiones basadas en la evidencia ms importantes de la revisin previa 1,2: 1. La consideracin de la metformina como el agente de primera lnea. 2. La metformina y las tiazolidindionas se asocian a un menor riesgo de hipoglucemia.

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3. La mayora de los antidiabticos orales consiguen una reduccin similar en la HbA1c . 4. Las tiazolidindionas se asocian con tasas mayores de edema y de insuficiencia cardiaca congestiva al compararlas con otros antidiabticos. 5. El uso de metformina o acarbosa se asocia con mantenimiento del peso corporal. 6. La relacin de rosiglitazona se asocia con el incremento de riesgo de cardiopata isqumica. 7. La acarbosa se asocia con efectos adversos gastrointestinales. Se evalu si las guas incluan y eran congruentes con estas conclusiones. Los autores analizaron la calidad del proceso de realizacin de las guas utilizando el instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation) 3, valorando las siguientes cuestiones: 1) mtodos utilizados para buscar la evidencia; 2) criterios para seleccionarla; 3) mtodos utilizados para formular las recomendaciones; 4) consideracin de los beneficios para la salud, efectos secundarios y riesgos a la hora de formular las recomendaciones; 5) un vnculo o enlace explcito entre las recomendaciones y la evidencias que la apoyan; 6) revisin externa por expertos y 7) procedimiento para la actualizacin de la gua. Tambin evaluaron la independencia editorial, con dos tems: independencia con respecto a la organizacin financiadora y registro de conflictos de intereses de los autores.

Resultados
De las veintids publicaciones, once cumplieron los criterios de inclusin. El objetivo de ocho de las guas era realizar recomendaciones generales sobre el tratamiento de la diabetes. Las otras tres se centraban en aspectos particulares del mismo (glucemia postprandial, pacientes de edad avanzada, tratamiento durante el Ramadn).

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Concordancia con las conclusiones de la revisin sistemtica previa


Cinco guas contenan las recomendaciones de las siete conclusiones de la revisin sistemtica de 2007 sobre eficacia comparativa de antidiabticos orales 1,2: ADA (American American Diabetes Association)/EASD (European Association for the Study of Diabetes) 2008 4,5 y 2009 5, National Collaborating Centre for Chronic Conditions 2008 6; NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) 2009 7, CDA (Canadian Diabetes Association) 2008 8, ICSI (Institute for Clinical Systems Improvement) 2009 y 2010, Yale Diabetes Center 2009, 2010 y 2011.

La gua AAACE/ACE (American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology) 2009 9 satisfizo seis de las siete recomendaciones (no consideraba el tem la mayora de medicaciones producen reducciones similares de la HbA1c). Siete de las once guas recomendaban la metformina como el agente de primera lnea. Nueve guas consideraban que la metformina y las tiazolidindionas estn asociadas con menor riesgo de hipoglucemia. Diez guas referan que las tiazolidindionas se asocian con mayores tasas de edema e insuficiencia cardiaca congestiva. Ocho hacan referencia a la relacin entre rosiglitazona y el riesgo de cardiopata isqumica. Seis guas mencionaban que la metformina y la acarbosa se asocian con el mantenimiento del peso corporal, y nueve mencionaban que la acarbosa se relaciona con efectos indeseables gastrointestinales.

Sntesis de la evidencia
Siete guas proporcionaban informacin sobre balance de riesgos-beneficios para los distintos antidiabticos (entre ellas, ADA/EASD, NICE, CDA y AACE/ ACE 2009).

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Seis guas gradaban la fuerza de sus recomendaciones en alguna o en todas las que realizaban (incluyendo ADA/EASD, NICE y CDA).

Calidad del desarrollo de la gua y riesgo de sesgos


Dos guas (NICE y CDA) recibieron la puntuacin ms alta (4 en una escala de 1 a 4) en los tems mtodos sistemticos utilizados para buscar la evidencia y mtodos claramente descritos para la formulacin de recomendaciones. La puntuacin global del dominio rigor de desarrollo oscil entre el 0% y el 100%. La gua NICE recibi la puntuacin ms alta en este dominio (100%). El segundo lugar en el dominio correspondi a la CDA (97,6%). Las puntuaciones de la gua ADA/EASD 2008 y la de AACE/ACE 2009 fueron, en ambas, 28,6%. En el dominio de independencia editorial, las guas NICE, CDA y la de la IDF recibieron la mxima puntuacin. Se encontr una relacin lineal entre el dominio independencia editorial y el rigor de desarrollo del instrumento AGREE.

Discusin y comentarios
En esta revisin sistemtica de las guas clnicas sobre antidiabticos orales, los autores identificaron once guas que haban sido publicadas durante los cuatro aos posteriores a la publicacin de una revisin sistemtica sobre antidiabticos orales 1,2. La mayora de ellas incluan recomendaciones concordantes con las siete conclusiones basadas en la evidencia previamente identificadas. Hay que destacar la heterogeneidad de la guas y que la calidad, en conjunto, fue pobre con respecto al rigor en su proceso de desarrollo, particularmente en la utilizacin de mtodos sistemticos para identificar las evidencias disponibles, y unas pocas gradaban la fuerza/potencia de sus recomendaciones. Adems, la mayora no describan la independencia editorial de los financiadores y los autores no detallaban conflictos de inters potenciales.

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El trabajo tiene limitaciones, que sus autores refieren, entre ellas: Se centr en guas que contuvieran recomendaciones sobre antidiabticos orales y no evalu recomendaciones sobre otras opciones teraputicas como la insulina. Puede que aquellas publicadas inmediatamente tras la revisin de 2007 no tuvieran suficiente tiempo para incorporar las evidencias derivadas de la misma. Se incluyeron solo las publicadas en lengua inglesa dirigidas a usuarios de Estados Unidos, Reino Unido y Canad. No existe una herramienta estndar para evaluar la calidad de las guas, aunque se utiliza frecuentemente el instrumento AGREE. Utilizaron dos dominios del AGREE porque eran ms relevantes para sus propsitos. No se evaluaron otros aspectos de la calidad de las mismas.

El manejo de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con las mltiples opciones teraputicas disponibles, hace necesarias herramientas que permitan disminuir la variabilidad de la prctica clnica. Las guas clnicas pueden ser de ayuda en este sentido. Se han publicado numerosas guas, confeccionadas por distintas sociedades cientficas e instituciones nacionales e internacionales. Entre las guas clnicas de mayor difusin y uso entre los mdicos que atendemos a estos pacientes, estn las de la ADA/EASD, NICE, CDA y AACE/ACE. Del trabajo que nos ocupa, es destacable que se trata de la primera revisin de guas sobre diabetes que compara sus recomendaciones con las conclusiones de una revisin sistemtica de la evidencia cientfica disponible. Los autores encontraron que la gua NICE tena las puntuaciones ms altas en rigor en su desarrollo con el instrumento AGREE (6,10). Tras ella, las que recibieron la puntuacin ms alta en calidad fueron las de la Canadian Diabetes Association de 2008 6,7,8. Ambas contenan las siete recomendaciones concordantes con las conclusiones de la revisin sistemtica y ambas obtenan tambin la mxima puntuacin en independencia editorial (100%). Como se comenta previamente, el trabajo revisado solo contempla guas publicadas en ingls. Existen varias guas editadas en castellano de gran di-

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fusin en nuestro pas: GEDEAPS (Grupo de Estudio de Diabetes en Atencin Primaria), MSC (Gua del Ministerio de Salud y Consumo) y, sobre todo, la promovida por la SED (Sociedad Espaola de Diabetes), realizada en colaboracin con otras nueve sociedades cientficas espaolas. Estos documentos intentan adaptar las evidencias disponibles y las distintas recomendaciones a la situacin en nuestro entorno. No debemos olvidar que, con la ayuda de las guas, la decisin teraputica definitiva depender del mdico responsable, que deber individualizar el tratamiento segn las caractersticas individuales del paciente.

Bibliografa
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6. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; 2008. 7. Centre for Clinical Practice at NICE. Type 2 Diabetes: Newer Agents. NICE short clinical guideline 87. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2009. Accessed at www.nice.org.uk/nicemedia/ live/12165/44318/44318.pdf on 14 November 2011. 8. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008;32:S1-201. 9. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, Einhorn D, Garber AJ, Grunberger G, et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control. Endocr Pract 2009;15:540-59. [PMID: 19858063] 10. National Collaborating Centre for Chronic Conditions and the Centre for Clinical Practice at NICE. Type 2 diabetes: The Management of Type 2 Diabetes. NICE clinical guideline 87. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2009. Comentario realizado por Luis Hidalgo Rojas y Javier Garca Alegra

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Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 en el tratamiento de la diabetes: una revisin comparativa


DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES: A COMPARATIVE REVIEW Deacon CF. Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13:7-18

Resumen
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP-4) son una nueva clase de agentes antihiperglucemiantes que fueron desarrollados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Estn basados en un diseo racional sobre el conocimiento del mecanismo de accin y la estructura del objetivo de la enzima. Aunque los compuestos existentes difieren en composicin qumica, todos ellos son molculas pequeas que tienen disponibilidad oral. Existen algunas diferencias entre ellos en trminos de absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin, as como otras relativas a su potencia y a la duracin de su accin, pero su eficacia, tanto en trminos de inhibicin de la actividad plasmtica de la DPP-4 y como agentes antidiabticos, es similar. Estas molculas logran un control glucmico que reduce tanto la glucemia basal y la postprandial como los niveles de hemoglobina glicada (HbA1c), sin producir ganancia de peso y aparentemente con un perfil benigno de efectos adversos. Actualmente hay pocas evidencias que permitan distinguir, en trminos de eficacia y seguridad, a los diferentes inhibidores como agentes antidiabticos. La experiencia clnica acumulada a largo plazo revelar si existen caractersticas clnicamente relevantes asociadas a alguno de los compuestos.

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Comentario
Ha sido muy prolongado el periodo de tiempo en el que las opciones teraputicas para la DM2 ms all de la metformina pasaban por emplear una sulfonilurea si no se deseaba insulinizar y se precisaba un efecto hipoglucemiante. Esta circunstancia acarreaba consigo los efectos adversos que supone su uso (principalmente riesgo de hipoglucemia y ganancia de peso), pero recientemente se han desarrollado nuevos grupos teraputicos para intentar suplir estas dificultades. Una de esas nuevas opciones son los iDPP-4, molculas desarrolladas buscando una diana especfica, la inhibicin de una enzima que degrada el GLP-1 endgeno, molcula incretnica con mltiples efectos en la regulacin de la glucemia plasmtica. Las peculiaridades de este grupo farmacolgico (bajo riesgo de hipoglucemias, efecto neutro en el peso, fcil posologa con toma oral, etc.) hacen que sea una opcin a tener en cuenta cuando el tratamiento con metformina no logra alcanzar objetivos o cuando esta no se tolera. Es por ello que ante la existencia de diversas molculas dentro de la familia interese conocer las peculiaridades clnicas y farmacocinticas, adems de la eficacia y seguridad de todas ellas para poder discriminar la indicacin de uso de cada una y conocer las preferencias de empleo de cada compuesto. A este respecto actualmente se dispone de 5 molculas dentro de la familia de los iDPP-4 (sita-, vilda-, saxa-, alo- y linagliptina, aunque la alogliptina no est comercializada en nuestro medio). Estas molculas poseen diversas diferencias en cuanto a estructura qumica, metabolismo, va de eliminacin, uso en subpoblaciones especficas, frecuencia de dosificacin y selectividad en la inhibicin de DPP-4, a pesar de lo cual, en lo que se refiere a la eficacia (reduccin de HbA1c, tolerabilidad, efectos secundarios y seguridad) no hay diferencias significativas entre los cinco compuestos. Una de las principales diferencias existentes se da en lo referido a la posologa por la implicacin clnica, que precisa de una administracin diaria para todos los compuestos, excepto para la vildagliptina que debe ser administrada cada 12 horas. Otra situacin clnica de gran trascendencia a la hora de individualizar el tratamiento en el paciente diabtico es la insuficiencia renal. A este respecto destaca linagliptina, con una va de eliminacin preferentemente biliar (menos de un 6% de eliminacin renal). Su uso est indicado en cualquier

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estadio de insuficiencia renal sin precisar ajuste de dosis. No obstante, el resto de molculas iDPP-4 son por norma seguras en esta situacin clnica y algunos ya disponen de estudios y trabajos que aprueban su indicacin en grados moderados o severos de insuficiencia renal, reduciendo las dosis a emplear (alogliptina ha sido aprobada reduciendo la dosis a la mitad o a un cuarto en IR moderada o severa respectivamente, el resto an no han sido aprobadas pero cuentan con recomendaciones de expertos que las aprueban con reduccin de dosis. Hay trabajos en marcha para confirmar la indicacin). Sobre la insuficiencia heptica hay menos datos disponibles, aunque sita-, saxa-, y alogliptina tienen aprobada la indicacin para grados leves-moderados de fracaso heptico. En cuanto a la eficacia en el control glucmico, como ya hemos comentado, los cinco compuestos han demostrado equipotencia en este aspecto, todos han sido capaces de reducir las glucemias basales, las postprandiales y la HbA1c (la reduccin de la HbA1c es mayor cuanto mayor en la HbA1c basal tal y como se muestra en la figura 1).

Figura 1. Reduccin de HbA1c en dependencia de la HbA1c para el conjunto de los trabajos con iDPP-4. Variacin en la hemoglobina glicada (%) 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5

6, 0

7,0 8,0 9,0 Hemoglobina glicada basal (%)

10,0

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En conclusin, parece que ms all de conocer las propiedades y ventajas de los iDPP-4 como grupo, hay escasas evidencias actuales que nos puedan configurar discriminaciones crticas de importancia entre las diferentes molculas de la familia, por lo que debemos esperar a trabajos futuros a largo plazo que, junto con la observacin clnica nos permitan hallar elementos clnicamente significativos que los diferencien. Comentario realizado por Pedro Pablo Casado Escribano

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Horizontes en la investigacin teraputica en diabetes


MANAGEMENT OF TYPE 2 DIABETES: NEW AND FUTURE DEVELOPMENTS IN TREATMENT Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH. Lancet 2011;378: 182-97.

En este artculo de revisin se detallan las opciones actuales y futuras para conseguir una reduccin de la glucosa y mejorar el manejo futuro de los pacientes con diabetes tipo 2 con los tratamientos que se encuentran en desarrollo. Los nuevos tratamientos pretendern no solo mantener el control glucmico, sino tambin revertir o detener la prdida de funcin de las clulas , ayudar a perder peso, a mejorar la accin insulnica, evitar la hipoglucemia, y ser capaces de mostrar un resultado favorable a largo plazo sobre la enfermedad cardiovascular. Los nuevos enfoques para la regulacin glucmica incluyen el uso de inhibidores de la cotransportadora de sodio-glucosa 2 (lo que aumenta la eliminacin renal de glucosa) inhibidores de la 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (lo que reduce los efectos de los glucocorticoides en el hgado y la grasa) como opciones ms destacables a medio plazo. Otras opciones que estn siendo evaluadas con buenas perspectivas son los antagonistas del receptor de glucagn, y los activadores de la glucoquinasa liberadores de insulina. Tambin los agonistas de los receptores de cidos grasos acoplados a la protena G, y los inhibidores del metabolismo de produccin heptica de glucosa.

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Figura 1. Patognesis de la diabetes tipo 2. Tomado de DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773-95.

Por otra parte, los pacientes con diabetes tipo 2 suelen tener disfuncin de las clulas a-pancreticas que se traduce en aumento (o no supresin) de la secrecin de glucagn con presencia de hiperglucemia y problemas en la respuesta prandial de GLP-1. Tambin se ensayan nuevos anlogos de la accin insulnica que puedan ser prolongados y replicar algunos de los efectos que se han conseguido en la ltima decada con la ciruga baritrica (figura 1). Los principales objetivos en los que se centra la investigacin actual en diabetes se resumen en la tabla 1.

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Tabla 1. Objetivos actuales en la investigacin teraputica diabetolgica

Frmacos que se dirigen a retrasar la disfuncin de las clulas . Nuevos tratamientos basados en la accin de incretina y GIP-antagonistas. Nuevos anlogos prolongaddos de accin insulnica. Estimulantes de clulas no incretnicos. Frmacos que se dirigen a la disfuncin de las clulas a . Frmacos que se dirigen a acciones no insulino-dependientes (inhibidores del cotransportador-2 renal de sodio-glucosa [SGLT2]). Frmacos que se dirigen a la prevencin del sndrome metablico (inhibidores de la 11-hidroxiesteroide-deshidrogenasa-1, moduladores de PPAR duales). Frmacos con mecanismos normoglucemiantes no bien conocidos (agonistas de los receptores de dopamina [D2-agonistas], secuestradores de cidos biliares). Ciruga metablica.

Conclusiones
La diabetes tipo 2 es una epidemia en rpido aumento, con un grave impacto en las complicaciones vasculares que va a tener consecuencias devastadoras. Los objetivos del tratamiento futuro de la diabetes (aparte de en la prevencin), se centran en identificar nuevos compuestos que sean capaces de controlar la glucosa en sangre con el mnimo riesgo de hipoglucemia y sin aumento de peso, compuestos que sean capaces de preservar la masa de clulas y mostrar un impacto positivo en el riesgo cardiovascular a largo plazo. Comentario realizado por Pedro Conthe Gutirrez y Javier Castellanos

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Modelos de riesgo y resultados para la diabetes tipo 2: revisin sistemtica


RISK MODELS AND SCORES FOR TYPE 2 DIABETES: SYSTEMATIC REVIEW Noble D, Mathur R, Dent T, Meads C, Greenhalgh T. BMJ 2011;343:d7163 doi: 10.1136/bmj.d7163

Resumen
El objetivo de este trabajo fue evaluar los modelos de riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y la implementacin de los mismos en la prctica clnica. Los autores realizaron una revisin sistemtica utilizando una metodologa estndar, cuantitativa, y otra fundamentalmente cualitativa, denominada realista. Se incluyeron artculos que describan el desarrollo y/o validacin externa de modelos y escalas para predecir el riesgo de un adulto de desarrollar diabetes tipo 2. La bsqueda se realiz en Medline, PreMedline, Embase y bases de datos de Cochrane. Se revisaron 8.864 ttulos, se consideraron 115 artculos, y se incluyeron en la muestra final 43. Estos artculos hacan referencia a 145 modelos y escalas de prediccin de riesgo, 94 de las cuales fueron estudiadas en detalle. Haban sido probados en 6,88 millones de participantes seguidos por periodos de hasta 28 aos. La heterogeneidad de los estudios excluy la posibilidad de realizar metaanlisis. Algunos modelos de riesgo mostraban propiedades estadsticas potentes (por ejemplo, buena discriminacin y calibracin) y haban sido validados externamente en una poblacin diferente. Los modelos no mejoraban al aadir marcadores genticos a los factores clnicos

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y sociodemogrficos. Se identificaron los mecanismos por los que medir el riesgo de desarrollar diabetes podra mejorar los resultados. Como conclusiones, los autores afirman que se ha realizado mucho trabajo para disear modelos y escalas de riesgo de desarrollar diabetes, pero la mayora se usan en escasas ocasiones porque requieren pruebas no rutinarias o fueron desarrollados sin un usuario especfico o una clara utilidad. Dos reas prometedoras para investigaciones futuras son las intervenciones que promuevan que las personas comprueben su propio riesgo de diabetes y el uso de las escalas de riesgo en bases de datos poblacionales para identificar grupos de alto riesgo para realizar intervenciones de salud.

Introduccin
La diabetes tipo 2 es el resultado de la interaccin compleja entre genes y agentes ambientales. Los epidemilogos y estadistas intentan producir modelos, presentados como escalas, que reflejen esta complejidad, pero que, al mismo tiempo, sean percibidos como suficientemente simples como para poder ser aplicados en la prctica clnica. Una escala de riesgo para diabetes es un ejemplo de modelo pronstico. Los autores se propusieron identificar, clasificar y evaluar los modelos y escalas de riesgo para predecir diabetes tipo 2 y la implementacin de los mismos en la prctica.

Mtodos
Con este objetivo, revisaron la literatura sobre el desarrollo, validacin y uso de esas escalas, utilizando dos metodologas: una estndar de revisin sistemtica1,2, con datos cuantitativos sobre las propiedades de los modelos, y otra con los principios de revisin realista, una forma de revisin sistemtica que utiliza principalmente mtodos cualitativos para analizar la relacin entre los componentes de la escala de riesgo, el contexto en el que se intenta utilizar, cmo la intervencin es percibida y realizada por los mdicos, y el resultado3. Identificaron todos los estudios de cohortes realizados en adultos que hubieran desarrollado un nuevo modelo de riesgo para diabetes tipo 2 y/o

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validado uno ya existente, en poblacin no preseleccionada para factores de riesgo conocidos, y que pudieran ser aplicados en otra. La bsqueda se realiz en Medline, PreMedline, Embase y bases de datos de Cochrane, desde su implantacin hasta febrero de 2011. Se extrajeron los datos sobre los siguientes aspectos: caractersticas demogrficas de la poblacin, tamao y duracin del estudio, finalizacin o no del seguimiento, mtodo de diagnstico de la diabetes, detalles de validacin interna o externa, y los componentes utilizados por los autores para expresar las propiedades de la escala, especialmente su calibracin y discriminacin. Para el componente cualitativo de la revisin, se extrajeron los datos de las siguientes 7 categoras: 1. Usuarios a los que iba dirigida la escala de riesgo y en qu subgrupos de poblaciones se propona su uso. 2. Accin propuesta segn el resultado del modelo. 3. Mecanismo por el que el autor consideraba que la utilizacin de la escala podra condicionar mejora de resultados para los pacientes. 4. Adjetivos utilizados por el autor en la descripcin de su modelo de riesgo. 5. Ventajas relativas referidas a sobre cmo y en qu circunstancias, su modelo mejoraba otros previos. 6. Preocupaciones indicadas por los autores sobre sus escalas. 7. Datos sobre su utilizacin en el mundo real. Para identificar el seguimiento e impacto de cada modelo de riesgo, se evalu cualquier descripcin de uso del mismo en otra poblacin distinta de aquella en que se haba desarrollado y/o validado y el nmero de citas del artculo en Google Scholar (Google Acadmico en la versin en castellano).

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Resultados
Se revisaron 8.864 ttulos, se analizaron en detalle 115 artculos, y qued una muestra final de 43. Estos artculos describan el desarrollo o validacin, o ambos, de 145 modelos de riesgo, 94 de los cuales se seleccionaron para extraccin de datos. No se pudo realizar metaanlisis debido a la heterogeneidad de los estudios. Los modelos haban sido probados en 6,88 millones de participantes, con seguimiento de entre 3 y 28 aos. Se complet el seguimiento entre un 54% y un 99% y la incidencia de diabetes vari entre el 1,3% y el 20,9%.

Hallazgos cuantitativos
Algunos modelos de riesgo mostraban propiedades estadsticas potentes (por ejemplo, buena discriminacin y calibracin) y haban sido validados externamente en una poblacin diferente. En muchos casos, sin embargo, los datos estadsticos aportados eran incompletos; por ejemplo, solo 40 de los 94 modelos cuantificaron de alguna forma la calibracin estadstica. En algunos modelos, exista una diferencia marcada entre el nmero esperado y el observado de participantes que desarrollaron diabetes durante el periodo de seguimiento. Las tasas de falsos positivos y negativos en muchas escalas de riesgo hizo cuestionar su utilidad en la prctica clnica. Ciertos componentes utilizados en algunos modelos (por ejemplo, biomarcadores) estn disponibles raramente en algunos laboratorios y son demasiado caros para su uso rutinario. Los modelos no mejoraban al aadir marcadores genticos a los factores clnicos y sociodemogrficos4,5.

Hallazgos cualitativos
Slo unos pocos autores especificaron quin debera usar la escala, en quin y en qu circunstancias. Aunque la mayora de los autores hacan mencin al grupo al que iba dirigida la escala, generalmente lo hacan en trminos

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vagos, como la poblacin general o individuos con mayor probabilidad de desarrollar diabetes. Siete de los 43 artculos sugeran claramente qu intervencin debera ofrecerse y por quin, a las personas con una puntuacin por encima del punto de corte para alto riesgo; los dems artculos no hacan comentarios al respecto o utilizaban trminos vagos como medidas preventivas, sin especificar quin debera realizarlas.

Estudios de impacto de las escalas de riesgo en resultados de pacientes


Ninguno de los 43 artculos describa la utilizacin de la escala en cuestin en una fase de intervencin. Los 43 haban sido citados por un total de 1.883 artculos posteriores, pero solo 9 de estos describan la aplicacin y uso de la escala de riesgo como parte de un estudio de impacto para cambiar resultados. Estos artculos se referan a siete estudios, de los que, hasta la fecha de la publicacin, solo tres haban comunicado resultados definitivos.

Discusin
Existen, actualmente, numerosas escalas de riesgo para diabetes, basadas en datos fcilmente disponibles y proporcionan una estimacin buena, pero no perfecta, de la probabilidad de que un adulto desarrolle diabetes en un futuro a medio plazo. Sin embargo, pocos investigadores han desarrollado y validado un modelo robusto, han comunicado minuciosamente sus propiedades estadsticas y seguido su utilidad a travs de estudios de impacto en el mundo real. Las fortalezas de esta revisin, comentadas por sus autores, son la utilizacin de una metodologa mixta: mtodos de revisin sistemtica y mtodos realistas. La principal limitacin es que la presentacin y los datos en los estudios analizados variaron tanto que fue difcil determinar numeradores y denominadores razonables para muchos clculos. Los autores, deliberadamente, no seleccionan una nica escala preferida para determinar el riesgo de diabetes. Afirman que no existe una escala de riesgo universal ideal, ya que la utilidad depende, no solo de sus propieda-

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des estadsticas sino tambin de su contexto de utilizacin, que determinar qu tipos de datos van a estar disponibles para ser incluidos. Se destacan, segn refieren con un criterio de pragmatismo, 7 modelos de riesgo como los ms adecuados para el uso clnico o en salud pblica, que ofrecen componentes y propiedades discriminatorias similares, son los siguientes: 1. ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), Germany, Schmidt 20056. 2. Ausdrisk, Australia, Chen 20107,8. 3. Cambridge, Reino Unido, Rahman 20089. 4. FINDRISC, Finlandia, Lindstrom 200310. 5. Framingham, Estados Unidos, Wilson 200711. 6. San Antonio, Estados Unidos, Stern 200212. 7. QDScore, Reino Unido, Hippisley-Cox 200913.

Conclusiones
Existe, actualmente, una amplia variedad de escalas, ninguna de las cuales es perfecta, pero todas ellas tienen fortalezas. Sin embargo, persisten dudas sobre cul es la mejor forma de realizar una prediccin de riesgo y qu hacer con los resultados. Los autores destacan dos reas prometedoras para investigaciones futuras: 1) las intervenciones que promuevan que las personas comprueben su propio riesgo de diabetes, y 2) el uso de escalas de riesgo en bases de datos poblacionales para identificar comunidades de alto riesgo, evaluar sus necesidades especficas y disear intervenciones de salud. El esfuerzo en investigacin est pasando de la elaboracin de nuevas escalas de riesgo a la exploracin de la mejor manera de usar las que ya tenemos.

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Comentarios
Entre las aportaciones que realiza el estudio analizado, cabe destacar: Los modelos de riesgo para diabetes deben ser sometidos a estudios de impacto, esto es, a estudios sobre el grado de utilizacin del modelo y si esto condiciona una mejora en resultados. Se encontr escasa evidencia de su utilizacin en una intervencin dirigida a reducir el riesgo (se menciona, como nico ejemplo, que en Australia, se incentiva a los mdicos generales a medir el riesgo de diabetes en adultos de entre 40 y 49 aos) 8. Los autores resaltan la importancia de los estudios cualitativos de la utilizacin de las escalas. Una metodologa de este tipo es la evaluacin realista, que considera la interrelacin entre contexto, mecanismo (cmo la intervencin es percibida y realizada por los mdicos) y resultados. El equipo que realiza el presente trabajo est liderando un estudio internacional para desarrollar estndares de publicacin y metodolgicos para la revisin realista14. Los autores identificaron un desajuste entre la asuncin frecuente de los autores que desarrollan un modelo de riesgo, considerando que su modelo es simple y de fcil uso, y la utilizacin real de dichos modelos, que sucede muy raramente. Aunque este estudio no buscaba componentes genticos, resaltan que todos aquellos estudios que han incluido marcadores genticos junto con datos sociodemogrficos y clnicos, han encontrado que los marcadores genticos aadan poco o nada al modelo global4,5. Por tanto, los datos sociodemogrficos y clnicos son mejores predictores del riesgo de diabetes que los marcadores genticos. El volumen de la produccin cientfica sobre modelos y escalas de riesgo para diabetes se ha incrementado a una velocidad creciente. Los estudios analizados en este trabajo fueron publicados entre 1993 y 2011, pero la mayora de ellos aparecieron entre 2008 y 2011. Los datos sugieren que se publican actualmente nuevos modelos y escalas de riesgo para diabetes a una tasa de aproximadamente uno cada tres semanas.

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Sin embargo, las lneas de investigacin en este campo estn empezando a cambiar desde el desarrollo de nuevos modelos estadsticos de riesgo, a explorar cmo utilizar aquellos que ya tenemos y el impacto de las escalas de riesgo en programas de prevencin en el mundo real.

Bibliografa
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Individualizacin de los objetivos glucmicos en diabetes tipo 2: Implicaciones de los ltimos ensayos clnicos
INDIVIDUALIZING GLYCEMIC TARGETS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS: IMPLICATIONS OF RECENT CLINICAL TRIALS Ismail-Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S. Ann Intern Med 2011;154(8):554-9

Una de las principales decisiones en el abordaje de la diabetes tipo 2 (DM2), es establecer los objetivos de control glucmico. Cada vez se enfatiza ms la necesidad de individualizar los objetivos metablicos; pero no se han establecido mtodos para aplicar unos criterios de individualizacin. Numerosos ensayos clnicos (ECAs) y estudios observacionales han demostrado que el control de la glucemia es importante para retrasar o prevenir esta evolucin. El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) fue el pionero al comparar un control glucmico habitual con otro ms estricto en diabticos de debut, mostrando que el control estricto glucmico retrasaba el inicio y la progresin de la albuminuria y la retinopata, mientras el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) qued en el lmite de la significacin estadstica, si bien fueron confirmados en el seguimiento posterior a los diez aos. Ms recientemente, en un intento de demostrar si el control ptimo de casi normalidad glucmica podra acompaarse de beneficios en la aparicin de complicaciones, tres ECA en personas mayores (60 aos) en DM2 evolucionadas con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o ECV previos, pusieron el contrapunto a estos datos, al mostrar que un control ms estricto no reduca el riesgo cardiovascular (RCV). Incluso el estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), tuvo que ser interrumpido precozmente a los tres aos y medio por el incremento de la

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mortalidad CV y la no reduccin del objetivo primario (IAM, AVC y muerte CV). El ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation), y el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial ) por su parte, aunque no mostraron aumento en la mortalidad CV, no demostraron mayores beneficios CV en el control glucmico estricto, aunque s a nivel microvascular (microalbuminuria). Estas evidencias, han sido recogidas por las distintas guas de prctica clnica (GPC). Los autores aclaran que este artculo recoge su propia perspectiva y en modo alguno debe asociarse a una institucin u organismo. Destacando que algunas recomendaciones estn basadas en criterios clnicos ms que en grados de evidencia y en general se han adoptado posiciones conservadoras ms cercanas a la seguridad del paciente. Para establecer unos objetivos glucmicos deberemos tener presentes un conjunto de variables: 1) clnicas y 2) psicolgicas y socioeconmicas, cada una de las cuales son propias de cada paciente.

Caractersticas clnicas
Comorbilidad. La presencia de otras enfermedades asociadas que condicionen la esperanza de vida y por tanto acorten el periodo previsible de desarrollo de complicaciones deben hacernos establecer un objetivo menos estricto. Edad. A menor edad del paciente mayor riesgo acumulado de probabilidad de aparicin de complicaciones. A pesar de que no hay ensayos en pacientes con DM2 de debut menores de 45 aos, se propone para ellos un objetivo glucmico prximo a la normalidad. Duracin de la diabetes. El tratamiento intensivo tiene ms probabilidad de ser beneficioso cuando se aplica al inicio de la evolucin. Presencia de ECV. Se debe establecer un objetivo menos estricto. Presencia de complicaciones microvasculares. Hay que considerar un control ms estricto en los sujetos con microalbuminuria sin elevacin

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de la creatinina srica o en pacientes con retinopatia incipiente. Muy pocos datos indican el beneficio del estricto control glucmico en la progresin de la enfermedad renal una vez que la creatinina est elevada por encima de 2,5 mg/dl. Se debe tener especial precaucin en los pacientes con neuropata autonmica por el riesgo de hipoglucemias inadvertidas y muerte sbita. Historia de hipoglucemias graves. La presencia de hipoglucemias graves es un marcador de riesgo de futuras hipoglucemias. En estos pacientes el objetivo debe ser ms laxo.

Caractersticas psicolgicas y socioeconmicas


Problemas de seguridad y sistemas de apoyo. La seguridad est muy asociada a las condiciones de vida: vivir solo, sin una rutina diaria, sin relacin con familiares, amigos y vecinos sera un criterio para un objetivo menos estricto. Efectos adversos de los frmacos. Incluyen la ganancia de peso e hipoglucemias asociadas a insulinas o sulfonilureas. Edemas, ganancia de peso, insuficiencia cardiaca, fracturas, etc. asociado a glitazonas son algunos de los efectos secundarios de los antidiabticos. En general, dado que el control intensivo requiere mltiples tratamientos, la asociacin de un antidiabtico ms debe ser cuidadosamente considerada. Estado psicolgico y cognitivo. La depresin y el deterioro cognitivo, ms frecuentes en la poblacin diabtica, son un limitante para alcanzar los objetivos de control. Consideraciones econmicas. El coste de los frmacos y de las tiras reactivas puede ser una limitacin para muchos pacientes. Calidad de vida. La diabetes se asocia con una prevalencia entre doble y triple de discapacidad funcional debida a ECV u obesidad. El objetivo ltimo del tratamiento es mejorar la esperanza y la calidad de vida, aspectos a tener en cuenta cuando se definan los objetivos individuales.

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Tabla 1. Objetivos de HbA1c segn las caractersticas clnicas del paciente. Edad Duracin DM <45 a Cualquiera 45-65 a >65 a >75 o enfermo y cualquier edad Corta Larga Cualquiera Corta Larga Cualquiera Cualquiera

Macrovasculares No S No No Establecida No No Establecida Cualquiera y y/o y y y/o y y y/o y/o

Microvasculares No o precoz Avanzada No o precoz No o precoz Avanzada No o precoz No o precoz Avanzado Cualquiera

Objetivo HbA1c <6,5% 7% 6,5-7% 7% 7-8% 7% 7-8% 8% 8%

La tabla 1 resume la propuesta de objetivos segn estas condiciones.

Comentario
La estratificacin en funcin de estos factores sugiere unas recomendaciones que no siempre tienen evidencias cientficas que las avalen. As, dentro de las caractersticas clnicas, la comorbilidad del diabtico limita la esperanza de vida e interfiere en los objetivos de control; la edad y el inicio de la DM2 (debut en individuo joven) precisa un control ms estricto para prevenir complicaciones, aunque no se tienen datos por debajo del 45 aos; la presencia de enfermedad cardiovascular, historia de IAM (el control estricto puede aumentar la mortalidad). La presencia de microalbuminuria sin alteracin de la creatinina, o la retinopata precoz, pudieran ser factores que incrementaran el control glucmico. Sin embargo, se apuntan precauciones en pacientes con neuropata autonmica por el riesgo de hipoglucemias, dada la falta de conciencia de estas. En este aspecto, la hipoglucemia grave sera un captulo aparte, considerando que es hasta 2-3 veces ms frecuente

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en la terapia intensiva y ms frecuente en aquellos pacientes con su capacidad cognitiva disminuida (personas mayores). As, los aspectos psicolgicos y socioeconmicos que limitaran el autocontrol del diabtico seran factores a tener en cuenta. Los sistemas de apoyo social y familiar, por ejemplo en una terapia insulnica intensiva, seran fundamentales y limitaran esta estrategia. Los efectos adversos de las distintas medicaciones, sobre todo en presencia de comorbilidad, tal es el caso de las sulfonilureas (SU), glitazonas (GLI), tambin seran factores limitantes. El riesgo de la polifarmacia, las consideraciones econmicas de los tratamientos antidiabeticos y la calidad de vida alcanzada, tambin deberan considerarse. Los objetivos glucmicos no deben ser considerados como rgidos, sino que deben adaptarse al estado de salud y condiciones de vida del paciente. Comentario realizado por Sara Artola Menndez

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Resumen de las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) 2012 para la prctica clnica en el manejo de la diabetes mellitus
American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012.

Como cada ao en el mes de enero, se ha publicado en la revista Diabetes Care1 un suplemento monogrfico con las recomendaciones de la American Diabetes Association (ADA) que van dirigidas a proporcionar una actualizacin en el manejo de la diabetes y constituyen un referente para su diagnstico y tratamiento. Recogemos nicamente un resumen de dichas recomendaciones en forma de tabla (tabla 1), con los niveles de evidencia de cada actividad.
Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 DETECCIN Y DIAGNSTICO DE DIABETES: Desde el ao 2010 la ADA incorpora el valor de HbA1c 6,5% como criterio diagnstico

Recomendaciones HbA1c 6,5% El test debe realizarse en un laboratorio que use un mtodo certificado por el National Glicohemoglobin Standarized Program (NGSP) y estandarizado segn el ensayo Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) * o

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) Glucemia plasmtica en ayunas 126 mg/dl. Ayunas significa no tener aporte calrico al menos en 8 horas* o Glucemia a las 2 horas despus del test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG, con 75 g de glucosa 200 mg/ dl*) o Glucemia 200 mg/dl en pacientes con sntomas clsicos de hiperglucemia o crisis de hiperglucemia *En ausencia de sntomas de hiperglucemia los criterios 1-3 deben confirmarse repitiendo el test En ocasiones se dispone de resultados de dos test diferentes (por ej.: glucemia en ayunas y HbA1c) de un mismo paciente. Si los resultados de ambos test estn por encima del punto de corte se establece el diagnstico de diabetes. Si son discordantes, se debe repetir el que est por encima del punto de corte para poder confirmar el diagnstico. Si esta segunda determinacin estuviera por debajo del punto de corte de diagnstico se recomienda seguimiento del paciente y repetir la prueba en 3-6 meses

Recomendaciones

CATEGORAS DE RIESGO ELEVADO (PREDIABETES)

1. Glucemia basal alterada (GBA): glucemia plasmtica en ayunas 100-125 mg/dl 2. Intolerancia a la glucosa (ITG): glucemia plasmtica a las 2 h despus del TTOG 140-199 mg/dl 3. HbA1c 5,7-6,4% Debe considerarse en todos los adultos con sobrepeso/obesidad (IMC 25 kg/m2) y con factores de riesgo adicionales: Sedentarismo Familiar de primer grado con diabetes Raza de alto riesgo de diabetes como afroamericanos, latinos, indios americanos... Diabetes gestacional o macrosoma fetal HTA ( 140/90 mmHg o en tratamiento)

CRIBADO DE DIABETES EN PACIENTES ASINTOMTICOS Se podra hacer cualquiera de las 3 determinaciones: HbA1c, glucemia en ayunas o glucemia a las 2 horas del test de sobrecarga oral con 75 g de glucosa (B)

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) HDL-c < 35 mg/dl y/o TG > 250 mg/dl Sndrome de ovario poliqustico GBA, ITG o HbA1c 5,7% Patologas asociadas a resistencia a la insulina (acantosis nigricans, obesidad grave) Historia de enfermedad cardiovascular (ECV) Los sujetos con prediabetes o riesgo de desarrollar diabetes (DM2) debern realizar el cribado anualmente En ausencia de los criterios anteriores, el cribado debe comenzar a los 45 aos (B), y se repetir cada 3 aos (E) Si se identifica riesgo de diabetes hay que valorar y tratar, si fuera necesario, otros FRCV (B)

Recomendaciones

DETECCIN Y DIAGNSTICO DE DIABETES GESTACIONAL (DG)

En embarazadas con factores de riesgo, hacer cribado para diabetes en la primera visita prenatal segn criterios diagnsticos habituales (B) En embarazadas sin factores de riesgo, hacer cribado de diabetesa las 24-28 semanas, utilizando el TTOG con 75 g segn los siguientes puntos de corte* (B): Ayunas 92 mg/dl 1 hora: 180 mg/dl 2 horas: 153 mg/dl *Para el diagnstico es suficiente con una determinacin elevada La DG se debe reevaluar a las 6-12 semanas del postparto utilizando un test que no sea la HbA1c (E), y repetir dicha valoracin al menos cada 3 aos (B)

ESTRATEGIAS PREVENTIVAS DEL DESARROLLO DE DM2

Los pacientes que pertenecen a los grupos de riesgo elevado de desarrollo de diabetes, GBA (E), ITG (A) o HbA1c 5,7-6,4% (E), deben ser incluidos en un programa de seguimiento para prdida de 7% del peso corporal y aumento de la actividad fsica de,

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) al menos, 150 min/semana de actividad moderada como caminar Se mantiene la recomendacin de considerar el tratamiento con metformina, adems del consejo sobre estilo de vida, en aquellos con ITG (A), GBA (E), o una HbA1c (E) entre 5,7-6,4%, y especialmente si adems se asocia IMC superior a 35 kg/m2, menos de 60 aos, y antecedentes de DG (A)

Recomendaciones

CONTROL GLUCMICO: AUTOMONITORIZACIN

En los pacientes en tratamiento con mltiples dosis de insulina o que usen bombas de insulina, la automonitorizacin de glucemia capilar debe hacerse al menos 3 veces al da (B): En el resto de pacientes la automonitorizacin puede ser til para valorar el xito del tratamiento, si bien la frecuencia y horarios ptimos no estn claros y varios estudios recientes cuestionan la utilidad clnica y el coste-efectividad (E) Los pacientes deben ser instruidos sobre cmo utilizar los datos para ajustar la ingesta de alimentos, el ejercicio o el tratamiento farmacolgico para conseguir objetivos concretos y dicho conocimiento debe ser reevaluado peridicamente (E) Se recomienda la determinacin de HbA1c al menos 2 veces al ao en pacientes que han conseguido los objetivos de tratamiento, y 4 veces al ao en pacientes en los que ha habido cambios de tratamiento o no estn en objetivos glucmicos (E) La HbA1c no ofrece una medida de la variabilidad glucmica y las hipoglucemias, por lo que en pacientes con tendencia a una gran variabilidad glucmica (diabetes mellitus tipo 1 [DM1 o DM2] con deficiencia insulnica severa) es ms adecuado combinar los resultados de la automonitorizacin con la HbA1c

HbA1c La HbA1c refleja la media de glucemia (tabla 2) y tiene un alto valor predictivo para las complicaciones de la diabetes. Debera ser determinada de rutina en todos los diabticos, en la valoracin inicial y como parte de sus controles

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) OBJETIVOS GLUCMICOS

Recomendaciones En general una HbA1c 7% es un objetivo razonable (B) En pacientes con DM de corta evolucin, expectativa de vida larga, ausencia de ECV; puede intentarse una HbA1c < 6,5% siempre que se consiga sin hipoglucemias graves u otros efectos adversos (C) En pacientes con antecedentes de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones avanzadas microvasculares, macrovasculares o condiciones comrbidas extensas, puede ser adecuado un objetivo menos estricto (HbA1c < 8%) (B) Al diagnstico se iniciar tratamiento con metformina (salvo contraindicacin) junto con las intervenciones sobre los estilos de vida (A) En los recin diagnosticados muy sintomticos y/o con una glucemia o HbA1c elevada, considerar desde el inicio tratamiento con insulina sola o en terapia combinada (E) Si no se consiguen los objetivos a los 3-6 meses debe aadirse un segundo frmaco oral, un agonista de los receptores GLP-1, o insulina (E)

HbA1c < 7% Glucemia preprandial: 70-130 mg/dl Glucemia postprandial: < 180 mg/dl

TRATAMIENTO FARMACOLGICO (tabla 3) :

TRATAMIENTO MDICO NUTRICIONAL

Recomendaciones para la prdida de peso: A todos los sujetos con sobrepeso/obesidad, DM o riesgo de DM; se les recomienda perder peso (A) Una dieta baja en caloras, en hidratos de carbono o mediterrnea puede ser efectiva a corto plazo (hasta dos aos) (A) Con la dieta baja en hidratos de carbono Monitorizar el perfil lipdico y la funcin renal Monitorizar el aporte de protenas (en pacientes con ND) Ajustar si es necesario el tratamiento hipoglucemiante

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) PREVENCIN Y MANEJO DE COMPLICACIONES

Recomendaciones A. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: A1 - HIPERTENSIN ARTERIAL: Objetivos: PAS < 130 mmHg (C) y PAD < 80 mmHg (B) Recomendaciones de tratamiento: Con PAS 140 o PAD 90 mmHg deberan recibir frmacos, adems de recomendar modificaciones de estilos de vida (A) Los estilos de vida incluyen disminuir el peso corporal en caso de sobrepeso, reducir el consumo de sal y aumentar el de potasio, moderar el consumo de alcohol e incrementar la actividad fsica (B) El tratamiento farmacolgico debe incluir un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la angiotensina (ARA-II) Generalmente se requieren dos o ms frmacos antihipertensivos a dosis mxima para conseguir los objetivos (B) Administrar uno o ms frmacos antihipertensivos al acostarse (A) A2 - DISLIPEMIA: Objetivos: El objetivo primario en diabticos sin ECV, es un LDL colesterol < 100 mg/dl (A) En los individuos con ECV, se puede considerar un objetivo de LDL colesterol < 70 mg/dl, usando dosis altas de estatinas (B) Si no se alcanzan los objetivos propuestos con la dosis mxima de estatinas tolerada, puede ser suficiente una reduccin de LDL colesterol del 30-40% respecto al basal (A) Son deseables niveles de triglicridos < 150 mg/dl y HDL colesterol > 40 mg/dl en los hombres y > 50 mg/dl en las mujeres. Sin embargo, el objetivo de LDL colesterol y el tratamiento con estatinas siguen siendo la estrategia prioritaria (C)

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) Recomendaciones de tratamiento Se deben introducir modificaciones en los estilos de vida (MEV), centradas en la reduccin de grasas saturadas, grasas trans e ingesta de colesterol; incremento de cidos grasos omega 3, de alimentos ricos en fibra as como en esteroles y estanoles vegetales; prdida de peso (si est indicada) y aumento de la actividad fsica (A) Independientemente de los niveles lipdicos basales, se aadirn estatinas en pacientes diabticos: - Con ECV (A) - Sin ECV, mayores de 40 aos, y que tengan uno o ms factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (A) A3 - TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE: Considerar tratamiento con aspirina (75-162 mg/da) en prevencin primaria en aquellos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 y RCV aumentado (riesgo en 10 aos > 10%). Esto incluye a la mayora de los hombres >50 aos o mujeres >60 aos que tienen al menos un FRCV mayor adicional (historia familiar de ECV, HTA, tabaquismo, dislipidemia o albuminuria) (C) No hay suficiente evidencia para recomendar la Aspirina en prevencin primaria en individuos de bajo riesgo, como hombres < 50 aos o mujeres < 60 aos sin otros FRCV mayores. Para pacientes en ese grupo de edad con mltiples FRCV se requerir una valoracin clnica individualizada (C) Se recomienda Aspirina (75-162 mg/da) en prevencin secundaria en individuos con diabetes y antecedentes de ECV (A) Para pacientes con ECV y alergia a la Aspirina, se debera usar clopidogrel (75 mg/da) (B) El tratamiento combinado utilizando Aspirina (75-162 mg/da) y clopidrogel (75 mg/da), es razonable en el primer ao despus de un sndrome coronario agudo (B)

Recomendaciones

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) A4 - CESE DEL HBITO TABQUICO: A todos los pacientes se les debe aconsejar no fumar (A) A5 - TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CORONARIA: Recomendaciones: En pacientes con ECV conocida, se debe considerar el tratamiento con IECA (C), Aspirina (A); y estatina (A) En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, debe incluirse un b -bloqueante hasta al menos dos aos despus del evento (B) Microalbubinuria Una albuminuria persistente en el rango de 30-299 mg/24 h (microalbuminuria) ha demostrado ser el estadio inicial de nefropata diabtica en DM1 y un marcador de desarrollo de nefropata en DM2. La microalbuminuria es tambin un marcador de incremento del RCV. B. NEFROPATA: Recomendaciones generales: Optimizar el control de glucemia y de PA para reducir el riesgo y/o enlentecer la progresin de la nefropata (A) Tratamiento: Para el tratamiento de la micro- o macroalbuminuria deben usarse IECA o ARAII (A) En pacientes con DM 2, HTA y microalbuminuria, IECA y ARAII han demostrado retrasar la progresin a macroalbuminuria (A) En presencia de nefropata debe iniciarse la restriccin de protenas a 0,8 g/kg peso/da (B) Considerar remitir al paciente al nefrlogo cuando el filtrado glomerular sea <60 ml/min o aparezcan dificultades en el manejo de la HTA o la hiperkaliemia (B) C. RETINOPATA: Recomendaciones generales: El control glucmico y de la PA puede reducir el riesgo y la progresin de retinopata diabtica (RD) (A)

Recomendaciones

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) Cribado: Realizar una valoracin inicial de la oftalmopata diabtica por un oftalmlogo a los 5 aos del diagnstico de DM1 y en el momento del diagnstico de DM2 (B) Se recomiendan revisiones anuales tanto en DM1 como DM2. En pacientes sin RD y buen control metablico, puede ser adecuado revisiones cada 2-3 aos (B) Tratamiento: La fotocoagulacin con lser puede reducir el riesgo de prdida de visin en pacientes de alto riesgo (neovascularizacin central o hemorragia vtrea con cualquier neovascularizacin retiniana) (A) Derivar a un oftalmlogo a aquellos pacientes con edema macular, RD no proliferativa severa o cualquier grado de RD proliferativa (A) La presencia de RD no constituye una contraindicacin para la antiagregacin con AAS, puesto que no incrementa el riesgo de hemorragia retiniana (A) D. NEUROPATA: Recomendaciones: Se debe realizar despistaje de polineuropata distal simtrica (PND) en el momento del diagnstico y al menos una vez al ao, utilizando test clnicos (B) Diagnstico de polineuropata distal simtrica: Anualmente se recomienda la exploracin de la sensibilidad tctil mediante sensibilidad al pinprick y al monofilamento 5,07-10 g, la sensibilidad vibratoria (diapasn de 128 Hz) y el reflejo aquileo La combinacin de ms de un test tiene una sensibilidad > 87% para detectar PND La prdida de sensibilidad al monofilamento y la reduccin de la sensibilidad vibratoria predicen la aparicin de lceras en el pie

Recomendaciones

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) Diagnstico de neuropata autonmica: Investigar la presencia de sntomas de disfuncin autonmica. Las manifestaciones ms frecuentes son: taquicardia de reposo, intolerancia al ejercicio, hipotensin ortosttica, gastroparesia, diarrea, estreimiento, disfuncin erctil, alteraciones sudorales, disfuncin genito-urinaria y fallo de los mecanismos contrarreguladores de la hipoglucemia Tratamiento sintomtico de la PND: Optimizar el control glucmico evitando los valores extremos de glucemia Pacientes con PND dolorosa pueden beneficiarse del tratamiento de sus sntomas con frmacos como: antidepresivos triciclcos (amitriptilina, nortriptilina, imipramina), anticonvulsivantes (gabapentina, carbamazepina, pregabalina), duloxetina o crema de capsaicina Tratamiento de la neuropata autonmica: Los sntomas de gastroparesia pueden mejorar con cambios dietticos, agentes procinticos como metoclopramida o con eritromicina Los tratamientos para la disfuncin erctil pueden incluir los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, prostaglandinas intracavernosas o intrauretrales, dispositivos de vaco o prtesis de pene E. CUIDADO DE LOS PIES: Recomendaciones: Realizar un examen de los pies minucioso anualmente para identificar factores de riesgo predictivos de lceras o amputaciones. El examen debe incluir la inspeccin, la palpacin de pulsos pedios y la exploracin de la prdida de sensibilidad protectora (monofilamento de 10 g y otro: diapasn de 128 Hz, pinprick, reflejos aquileos o biotensimetro (B)

Recomendaciones

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) Proveer educacin en el cuidado general de los pies a todos los pacientes con diabetes (B) y el abordaje multidisciplinar para las personas con lceras y pies de alto riesgo (B)

Recomendaciones

VALORACIN DE COMORBILIDADES FRECUENTES (tabla 4)

Dficit de audicin en altas, medias y bajas frecuencias, quiz debido a la neuropata/vasculopata; prevalencia doble respecto a los no diabticos (NHANES) Sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS). La prevalencia en DM 2 es del 23%. Se considera un FRCV Hgado graso no alcohlico (esteatosis heptica). La prdida de peso, el control glucmico y lipdico mejoran la hipertransaminasemia asociada a la DM 2 y la HTA Dficit de testosterona en el hombre. Los niveles de testosterona son menores en presencia de obesidad y DM, aunque no se recomienda ni el cribado ni el tratamiento en ausencia de sntomas Enfermedad periodontal. Es ms grave aunque quiz no ms prevalente que en la poblacin general. Se asocia al escaso control glucmico, nefropata y ECV Cncer. La DM (posiblemente solo la tipo 2) se asocia a cncer heptico de pncreas, endometrio, colorrectal, de mama y vejiga. Se recomienda el cribado segn la edad y sexo y modificar los factores de riesgo oportunos (obesidad, tabaquismo, sedentarismo) Fracturas. Fractura de cadera en DM1 tiene un RR 6,3 y en DM2 RR 1,7 en ambos sexos Deterioro cognitivo La DM se asocia con mayor grado de demencia tipo alzhimer y vascular Debe seguir un modelo de cuidado de crnicos (MCC) que asegure productivas interacciones entre un equipo preparado y proactivo y un paciente informado y activo (A)

ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA ATENCIN DE LA DIABETES

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Tabla 1. Recomendaciones ADA 2012 (continuacin) Tres objetivos especficos: - Optimizar al proveedor y el trabajo en equipo - Apoyar a los pacientes en el cambio de comportamiento - Cambiar el sistema de atencin, centrado en el paciente

Recomendaciones

CIRUGIA BARITRICA

Considerarla si DM2 e IMC 35 kg/m2, especialmente si la diabetes o las comorbilidades asociadas son difciles de controlar a pesar del tratamiento farmacolgico y de las modificaciones del estilo de vida (B)

Tabla 2. Correlacin entre la HbA1c y la glucemia media

HbA1c (%) 6 7 8 9 10 11 12

Glucemia (mg/dl) 126 154 183 212 240 269 298

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Tabla 3. Antidiabticos no insulnicos: caractersticas para individualizar el tratamiento

Clase

Componentes Mecanismo

Accin

Ventajas

Inconvenientes

Coste

Biguanidas Metformina Activa AMPcinasa

6 Neoglucognesis - No ganancia peso 6Absorcin G - No Hipoglucemia intestinal 6 Mortalidad y ECV 5Accin insulina

- Efectos GI Bajo - A. lctica (rara) - Dficit B12 - Limitado en ERC - Hipoglucemia - Ganancia peso - Prdida de preacondicionamiento isqumico - Agotamiento cel Bajo

SU Glibenclamida Cierra canales 5 Secrecin insulina - Bien toleradas Glipizida K ATP de la cel 6 Mortalidad y ECV Gliclazida Glimepirida Meglitinidas Repaglinida Cierra canales 5 Secrecin insulina Mayor efecto Nateglinida K ATP de la cel posprandial Glitazonas Pioglitazona Activa la 5 Sensibilidad -No hipoglucemia transcripcin perif. insulina 5cHDL, 6TG nuclear PPAR Inhibidores Acarbosa glucosidasa Miglitol Inhibe la Enlentece la - Medicacin no glucosidasa absorcin intestinal sistmica intestinal carbohidratos - 6 Gpp

- Hipog. Medio ganancia peso - Prdida de preacondicionamiento isqumico - Frecuencia de dosis - Ganancia peso Alto - Edema - I. cardiaca - Fracturas - Efectos GI - Frecuencia de dosis - Efectos GI - Pancreatitis aguda - Hiperplasia cel C (lira) - Inyectable - Seguridad largo plazo desconocida Medio

Agonista Exenatide Activa receptor 5 Secrecin - Prdida peso de GLP1 Liraglutide GLP1 de cel , insulina - Mejora potencial cerebro, SNA 6 Glucagn masa cel (glucosa dependiente) - Enlentece vaciamiento gstrico 5 Saciedad iDPP4 Sitagliptina Inhibe DPP4, 5 Niveles GLP1 ,GIP -No hipoglucemia Vildagliptina prolonga la 5secrecin insulina -Efecto neutro peso Saxagliptina accin de las 6secrecin glucagn Linagliptina incretinas endgenas

Alto

- Urticaria/ Alto angioedema ocasional - Pancreatitis aguda - Seguridad largo plazo desconocida

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Tabla 4. Comorbilidades frecuentes asociadas a diabetes Dficit de audicin Sndrome de apnea obstructiva del sueo (SAOS) Hgado graso no alcohlico (esteatosis heptica) Dficit de testosterona en el hombre Enfermedad periodontal Algunos tipos de cncer Fracturas Deterioro cognitivo

Comentario realizado por Lourdes Barutell Rubio, Rosario Serrano Martn y Sara Artola Menndez

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Efectividad de las intervenciones sobre el estilo de vida de los individuos con obesidad severa y diabetes tipo 2: Resultados del estudio Look AHEAD
EFFECTIVENESS OF LIFESTYLE INTERVENTIONS FOR INDIVIDUALS WITH SEVERE OBESITY AND TYPE 2 DIABETES: RESULTS FROM THE LOOK AHEAD TRIAL Unick JL, Beavers D, Jakicic JM, Kitabchi AE, Knowler WC, Wadden TA, Wing RR; Look AHEAD Research Group. Diabetes Care 2011;34 (10):2152-7

Aunque la prevalencia de sobrepeso y obesidad moderada ha comenzado a estabilizarse en los ltimos aos, las cifras de obesidad mrbida IMC superiores a 40 kg/m2 continan en aumento. Se estima que en Estados Unidos la prevalencia de obesidad mrbida alcanzar un 52% en 5 aos. En el pasado los sujetos con obesidad superior a 40 kg/m2 eran excluidos de la mayora de los ensayos, bien por la propia obesidad extrema o por otras comorbilidades, asumiendo que este grupo de poblacin no poda ser tratado de forma eficaz con intervenciones sobre los estilos de vida. En general, se consideraba que la ciruga baritrica era la opcin recomendada. Pero, aunque es efectiva en la reduccin del peso y en la mejora de muchos factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) se limita al 1% de los obesos mrbidos, de ah que se replanteen otras estrategias sobre estilos de vida. El Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) es un estudio multicntrico, controlado, aleatorizado, diseado para determinar si la prdida de peso intencionada a largo plazo combinada con ejercicio fsico reduce la morbimortalidad cardiovascular en sujetos diabticos con sobrepeso. El estudio empez en el ao 2001 y concluir en el 2012.

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Metodologa
Los participantes eran diabticos tipo 2 (DM2) de entre 45-76 aos con al menos un IMC de 25 kg/m2. Se excluyeron aquellos con enfermedades hepticas, cirrosis, enfermedades intestinales inflamatorias, bebedores de al menos 14 consumiciones alcohlicas semanales, que tomaran medicacin tipo corticosteroides, sibutramina, fentermina u orlistat, que tuvieran un mal control metablico (HbA1c > 11%) o hipertensin superior a 160/100 mmHg o que hubieran sufrido una intervencin baritrica. Fueron aleatorizados un total de 5.145 participantes de 16 centros de Estados Unidos, a una intervencin intensiva de cambios en el estilo de vida o cuidados habituales de la DM y educacin diabetolgica. El presente artculo describe los resultados de 2.503 pacientes sometidos a IEV (edad 58,6 6,8 aos). Se examin el efecto de una intervencin intensiva sobre el estilo de vida (IEV) en el peso, riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y el cumplimiento del programa en los pacientes con DM2 con obesidad mrbida en comparacin con sobrepeso, obesidad grado I y grado II. Al grupo con IEV se le anim a disminuir su peso al menos un 10% a los 12 meses, con una dieta hipocalrica entre 1.200-1.800 kcal/d segn el peso, con un 30% de caloras en forma de grasas de las cuales el 10% eran saturadas, junto con un incremento de la actividad fsica moderada de 175 minutos semanales. El grupo control sigui unas sesiones con informacin general sobre nutricin, actividad fsica y apoyo social. El programa de tratamiento incorporaba tcnicas de modificacin de conductas para ayudar a los participantes a alcanzar sus objetivos de alimentacin y ejercicio. Se les proporcion tambin una caja de ayuda estratgica, que contena tcnicas avanzadas de comportamiento tales como la entrevista motivacional y tambin inclua el uso de la farmacoterapia (orlistat) para los participantes que no cumplieron su objetivo de prdida de peso. En general, 519 de los participantes usaron orlistat antes de finalizar el primer ao.

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Resultados
Al ao, los participantes con obesidad severa en el grupo de IEV perdieron 9,04 7,6% del peso inicial, que fue significativamente mayor (P < 0,05) que los del grupo de IEV que tenan sobrepeso (-7,43 5,6%) y comparable a la de clase I (-8,72 6,4%) y a la clase II (-8,64 7,4%) participantes. Todos los grupos, independientemente del IMC tenan mejoras comparables en su actividad fsica, colesterol LDL, triglicridos, la presin arterial, glucosa en ayunas y la HbA1c.

Comentarios
En este estudio destaca el nmero elevado de pacientes con obesidad mrbida (n = 562; 22% de los participantes) tratados con IEV. Al ao, casi el 40% haban perdido ms del 10% del peso corporal y alcanzaron los objetivos recomendados por la ADA un 42% de cLDL, un 66% de presin arterial, y un 71% de HbA1c. Similar a los objetivos alcanzados por el grupo con IMC inferior a 40 kg/m2. Estos datos corroboran que los programas de modificacin de estilo de vida pueden ser tiles tambin en el grupo de poblacin diabtica con obesidad mrbida. Luego no debe desestimarse la opcin de intervenir sobre los estilos de vida en diabticos con obesidad mrbida con el fin de mejorar el control de los FRCV. Basndonos en estos hallazgos cabe insistir en que todos los pacientes deben someterse a programas intensivos de modificacin de estilo de vida antes de plantear la ciruga baritrica. En la ADA 2011 se presentaron los resultados a 4 aos que se resumen en los datos siguientes: de media en los 4 aos, los participantes en el grupo de intervencin intensiva en los estilos de vida presentan una mayor prdida de peso que los pacientes del grupo control (6,15% vs. 0,88%; P < 0,001), mejora en la capacidad de ejercicio en la cinta andadora (12,74% vs. 1,96%; P < 0,001), nivel de HbA1c (0,36% vs. 0,09%; P < 0,001), TA sistlica (5,33 vs. 2,97 mmHg; P < 0,001) y diastlica (2,92 vs. 2,48 mmHg; P = 0,01), y niveles de HDL-colesterol (3,67 vs. 1,97 mg/dl; P < 001) y triglicridos (25,56 vs. 19,75 mg/dl; P < 0,001). Las reducciones en los niveles de LDL-colesterol fueron mayores en el grupo control (11,27 vs. 12,84 mg/dl; P = 0,009) debido al mayor empleo de estatinas en este. A los 4 aos, los participantes del grupo intensivo de intervencin intensiva en los estilos de vida mantienen mejora en el peso, estado fsico, capacidad de ejercicio,

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HbA1c, TA sistlica y HDL-colesterol. Queda por esclarecer si estos beneficios en los factores de riesgo cardiovasculares se traducirn en reduccin de eventos cardiovasculares y disminucin de mortalidad.

Comentario realizado por Sara Artola Menndez

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HbA1c y glucosa plasmtica en ayunas para el diagnstico de la prediabetes y del riesgo de progresin a diabetes en Japn: Un estudio longitudinal de cohorte (TOPICS 3)
HBA1C 5,76,4% AND IMPAIRED FASTING PLASMA GLUCOSE FOR DIAGNOSIS OF PREDIABETES AND RISK OF PROGRESSION TO DIABETES IN JAPAN (TOPICS 3): A LONGITUDINAL COHORT STUDY Heianza Y, Hara S, Arase Y, Saito K, Fujiwara K, Tsuji H, Kodama S, Hsieh SD, et al. Lancet 2011;378:147-155.

Introduccin y objetivos
La relevancia clnica de utilizar criterios diagnsticos de prediabetes para predecir la progresin a diabetes ha sido poco estudiada. Los objetivos de este estudio realizado en una poblacin japonesa fueron dos: 1) comparar la prevalencia de prediabetes segn diferentes criterios diagnsticos y 2) evaluar las diferencias en la tasa de progresin a diabetes entre esos dos criterios de prediabetes. Los criterios de prediabetes utilizados fueron la presencia de valores de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) entre 5,7% y 6,4% y/o de glucemia basal entre 100 y 126 mg/dl.

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Metodologa
El estudio longitudinal incluy una cohorte de 4.670 hombres y 1.571 mujeres, entre 24 y 82 aos de edad, sin diabetes al inicio del estudio. En total, 6.241 sujetos aparentemente sanos que acudan a revisiones mdicas anuales realizadas entre 1997 y 2003 en el Toramon Hospital Health Management Center (TOPICS) de Tokio. En funcin de los resultados analticos realizados al inicio, los participantes fueron incluidos en uno de las siguientes cuatro grupos de seguimiento: 1. Normoglucemia: glucemia basal (GB) inferior a 100 mg/dl y HbA1c inferior a 5,7%. 2. Glucosa basal alterada aislada: GBA 100-125 mg/dl y HbA1c inferior a 5,7%. 3. HbA1c alterada aislada: HbA1c 5,7-6,4% y GB inferior a 100 mg/dl. 4. Glucosa basal alterada (GBA) y HbA1c alterada: HbA1c 5,7-6,4% y GB 100125 mg/dl. El seguimiento se realiz durante un promedio de 4,7 aos y anualmente se valu la tasa de progresin a diabetes para cada una de las cohortes.

Resultados
Los participantes con prediabetes (2.092) distribuidos de acuerdo con los criterios diagnsticos aparecen reflejados en la figura 1. La coexistencia de dos criterios diagnsticos fue baja, con una pobre concordancia entre el criterio de GB y el de HbA1c. Un valor de HbA1c de 5,5% combinaba la mejor especificidad (76%) y sensibilidad (46%) para identificar aquellos participantes con valores de GBA. La incidencia de diabetes fue de 338 casos durante una media de seguimiento de 4,7 aos. Solo un 14% de los participantes con normoglucemia al inicio evolucionaron a diabetes. El anlisis con curva ROC mostr que, la combi-

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Figura 1. Prevalencia de participantes con prediabetes segn criterios diagnsticos presentes. Glucosa basal alterada (n = 1.680) Valores de HbA1c 5,7-6,4% y glucosa basal alterada Valores de HbA1c 5,7-6,4% (n = 822)

60,7% n = 1.270

19,6% n = 410

19,7% n = 412

nacin de los dos criterios diagnsticos de prediabetes (GB y HbA1c), en relacin a la presencia de uno solo, predijo mejor el desarrollo a diabetes. El diagnstico de prediabetes con cualquiera de los criterios diagnsticos aislados confera un riesgo similar de desarrollar diabetes (figura 2). Tras ajustar por edad y sexo, el riesgo relativo de desarrollar diabetes con respecto a los sujetos con normoglucemia fue 6,86 en aquellos diagnosticados por GBA y 6,53 en aquellos diagnosticados por HbA1c. Sin embargo, aquellos sujetos que presentaban ambos criterios tuvieron un riesgo sustancialmente ms elevado de desarrollar diabetes, concretamente un riesgo relativo de 38,6. Los resultados fueron bsicamente los mismos cuando se ajust por otros factores de riesgo.

Principales hallazgos
El nuevo criterio diagnstico de prediabetes basado en el valor de HbA1c, identific a un menor nmero de participantes en riesgo de desarrollar diabetes que con el criterio de GB.

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Figura 2. Incidencia acumulada de diabetes durante el seguimiento segn el diagnstico de prediabetes inicial. 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 500 1.000 1.500 Tiempo (da) 2.000 2.500

Incidencia acumulada de diabetes tipo 2 (%)

Diagnstico inicial de diabetes HBA1c 5,7-6,4% y glucosa basal alterada Glucosa basal alterada sola HBA1c 5,7-6,4% sola Normoglucemia

El grado de coexistencia de los dos criterios fue bajo: solo un 50% de los pacientes prediabticos diagnosticados por HbA1C tenan tambin valores de GBA. El riesgo de desarrollar diabetes establecido mediante HbA1c fue similar al descrito para la GBA. La coexistencia de ambos criterios (GB y HbA1c) confera un riesgo ms elevado de desarrollar diabetes que la presencia de cualquiera de ellos por separado.

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Comentario
La glucemia basal alterada (GBA) y la intolerancia a la glucosa (ITG) constituyen la denominada prediabetes. Sin embargo, en diversos estudios epidemiolgicos se ha podido evidenciar que estas dos alteraciones se corresponden con poblaciones diferentes. Ambas entidades poseen un mecanismo patognico distinto, en sujetos con GBA existe resistencia heptica a la insulina y un dficit en la fase precoz de su secrecin, mientras que en la ITG existe una resistencia muscular a la insulina acompaada de un dficit ms acusado de insulina, ya que se ven afectadas tanto la fase precoz como la tarda. Los individuos que presentan la combinacin de ambos trastornos (GBA + ITG) participarn de las alteraciones fisiopatolgicas de ambos. Ha sido muy debatido cul es el mejor factor predictor de DM. Oscilando con GBA entre el 32-36,5% a 10 aos1-3; y del 22,7% para ITG3. El criterio de HbA1c (5,7-6,4%), introducido de forma ms reciente, para identificar a la poblacin con prediabetes ha sido menos evaluado como predictor de desarrollo de diabetes. En una revisin sistemtica del 20104, se encontr que la incidencia anual de diabetes oscil entre el 0,1% en el HbA1c inferior a 5,0% y el 54,1% en la HbA1c superior o igual a 6,1%. El rango de HbA1c de 6,0% a 6,5% se asoci con un riesgo muy elevado de la incidencia de diabetes a los 5 aos, del 25% al 50%. El rango de HbA1c de 5,5% a 6,0% se asoci con un aumento moderado, del 9% al 25%. Y el rango de HbA1c de 5,0% a 5,5% se asoci a una incidencia de diabetes en 5 aos de menos del 9%. El estudio TOPICS que aqu se presenta compara el criterio de HbA1c entre 5,7-6,4%, frente a GBA (100-125 mg/dl) o la asociacin de ambos para establecer diferencias en las tasas de progresin a diabetes en la poblacin japonesa. Aunque el nuevo criterio de HbA1c identifica menos individuos de alto riesgo de los que fueron detectados por la GBA, el valor predictivo de progresin a DM evaluado por la HbA1c (5,7-6,4%) sin alteracin de la glucosa en ayunas fue similar al evaluado por la GBA. Los resultados sugieren que la asociacin de ambos criterios de (HbA1c + GBA) podra aumentar sustancialmente la deteccin de pacientes objetivo, que son los ms propensos

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a progresar a diabetes y permitir la intervencin temprana a travs de la intensificacin de estilos de vida. Los resultados del estudio TOPICS pueden tener limitaciones para su aplicacin segn la poblacin evaluada, de ah que se plantee la valoracin de la situacin en la poblacin occidental. Parece necesario un estudio de estas caractersticas en nuestro mbito.

Bibliografa
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