Terminacin de la accin de los frmacos

FARMACOCINETICA. Metabolismo y eliminacin de frmacos.

Metabolismo (Biotransformacion)- Higado

Excrecin- Riones Higado, bilis

Dr. Jess Fras Iniesta

Pulmones

Redistribucion

Metabolismo. Definicin.

Metabolismo de frmacos.

Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas en compuestos ms fciles de eliminar. En trminos de metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos activos, metabolitos inactivos, productos metablicos con menor, mayor o distinta actividad farmacolgica.

Usualmente inactiva el frmaco Puede producir metabolitos activos (e.g., aspirina, Valium). Puede producir metabolitos toxicos (isoniazida). A menudo resulta en productos polares muy ionizados. Algunos frmacos se eliminan sin metabolizar (digoxina).

Concentraciones plasmaticas de diacepam y desmetildiacepam

Metabolismo.Tipos de reacciones metablicas.

0.20

Reacciones de fase 1

Concentration ( g/ml)

Diazepam

Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrolisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte en qumicamente ms activo (funcionalizacin)

0.02

Reacciones de fase 2

Desmethyldiazepam
0.002

Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general inactivan al frmaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido glucuronico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o con aminoacidos)

Time (hrs)

Metabolismo. Reacciones de primera fase

Algunos ejemplos de reacciones de fase 1

Las ms frecuentes son las oxidaciones Se catalizan en el sistema de oxigenasa de funcin mixta, cuyo sistema ms importante es el citocromo P-450 Existen unas 100 isoenzimas del sistema P-450. CYPs tienen pesos moleculares entre 45- 60 kDa. Frecuentemente, dos o ms isoenzimas catalizan el mismo tipo de reaccin, indicando falta de especificidad.

Hidroxilacin alifatica: ibuprofeno, pentobarbital Hidroxilacin armatica: fenitoina, propranolol, hormonas esteroides

(N-, O-, S-) Dealquilacin: etilmorfina, aminopirina N- oxidacin, S- oxidacin: clorfeniramina, clorpromacina, cimetidina Dehalogenacin: halotano, metoxiflurano

Metabolismo.Tipos de reacciones metablicas.

La Superfamilia CYP. El citocromo P450

La Superfamilia CYP. El citocromo P450

h Hay 13 familias CYP (1-13)

El citocromo P450 es todo un grupo de isoenzimas responsables del metabolismo de muchos de los frmacos ms frecuentemente prescritos. La isoforma ms habitual es la 3A4 que representa el 30-60% de las isoenzimas a nivel heptico y el 70% de las formas intestinales. Cuando se utilizan concomitantemente dos frmacos que comparten va metablica pueden aparecer interacciones.

i 1, 2, 3 son las ms importantes para el metabolismo de frmacos en

humanos. La familias se basan en homologa de secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen al menos el 40% de los aminocidos iguales.

h Hay 22 subfamilias (A, B, C...)

i Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de aminocidos

iguales.

h Hay 60 isoformas especficas

i Las ms importantes para el metabolismo de frmacos son: CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

Algunos frmacos metabolizados va citocromo P450

CYP Participacin Frmaco

Reacciones metablicas de fase 2

Son no-CYP
2C8, 2C9 15.8% Tolbutamida, Diclofenaco, Fenitoina, Warfarina

Conjugaciones (isoniacida, procainamida)

Glucuronidacin UDP glucuronosiltransferasas(alta capacidad) Sulfatacin sulfotransferases(baja capacidad)

2C18, 2C19

8.3%

Diacepam, Omeprazol, S-Mefenitoina

Acetilacion N-acetyltransferases(capacidad variable) Otras conjugaciones: O- Metilacin, S-Metilacin

2D6

18.8%

Codeina, Debrisoquina, Dextrometorfan, antisicoticos, antidepresivos

Conjugaciones con Aminocidos (glicina, Taurina, glutation)

3A4, 3A5

34.1

Carbamacepina, Cortisol, Diacepam, Eritromicina, Midazolam, Nifedipina, Omeprazol

Vas metablicas comunes en la eliminacin de frmacos

HIGADO
Eliminacin renal sin cambios CYP450 Metabolismo reacciones Fase I Glucuroconjugacin Metabolismo reacciones Fase II Sulfatos R. Fase II OH

Metabolismo de frmacos: Papel del citocromo P450

Luz Intestinal

CIRCULACION SISTEMICA

CYP3A4

Vena Porta

Farmaco metabolito

Hgado

Glicoproteina-P

CYP3A4

VENA PORTA
Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.

Eliminacin renal

Intestino delgado

Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.

Circulacin sistmica

Metabolismo de Frmacos

Algunos farmacos inhiben y otros estimulan el metabolismo hepatico.

Factores condicionantes
fenmenos de induccin fenmenos de inhibicin metabolismo de primer paso Consecuencias dosis oral / dosis iv aumento de la variabilidad

Estimulan via aumento de la sintesis de enzimas : Sedantes, tranquilizantes, analgesicos, algunos antihistaminicos. Inhiben disminuyendo la actividad de las enzimas existentes, cimetidina; secobarbital, metronidazol

Induccin enzimatica

Fenmeno de primer paso

100 Cp Plasma Zoxazolamine ( g/ml)

No induction Phenobarbital induction

(Barbiturico)

Se define como la eliminacion de una gran parte del farmaco administrado durante el primer paso atraves de la pared intestinal y el higado. Ocurre cuando hay farmacos de alta extraccin.
La tasa de extraccion seala la cantidad de farmaco que es aclarada en un solo paso hepatico. Cuanto mas alta sea, mas depende del flujo hepatico. Hay farmacos con tasas de EH cercanas a 1 (propanolol, meperidina) y otros con tasas muy bajas, 0.1, como warfarina, diacepam o fenitoina.

10

Benzopyrene induction
1

(Benzopirenos de la carne a la barbacoa)

El proceso es saturable. Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona, ciclosporina, Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina, Nitratos.

Time (hrs)

Eliminacin. Definicin.

Vas de eliminacin de frmacos

Va renal Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar. Va biliar Otras vas, pulmonar, sudoracin, piel, saliva, leche...

Eliminacin de frmacos por va renal

Sistemas de eliminacin
Filtracin glomerular Secrecin tubular activa

Eliminacin de frmacos por va renal.

FILTRACION GLOMERULAR Factores condicionantes

Presin hidrosttica Flujo renal Tamao del poro Unin a protenas plasmticas

Fisiopatologa renal
Reabsorcin pasiva Reabsorcin activa

Eliminacin de frmacos por va renal.

Eliminacin de frmacos por va renal.

SECRECION ACTIVA Factores condicionantes
Transporte activo transporte mximo transportadores para bases y cidos Flujo renal

Es el resultado neto de la

filtracion, reabsorcion, y secrecion Depende del Flujo sanguineo renal = 650-700 ml/min Filtracion glomerular= 125 ml/min

Unin a protenas plasmticas

Se localiza en el tbulo contorneado proximal y en el distal

Reabsorcin renal de frmacos

Eliminacin de frmacos por va biliar

Activa: aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco Pasiva

Factores condicionantes Caractersticas fsico-qumicas del frmaco pH de la orina Concentracin del frmaco en sangre

Sistemas de eliminacin por transporte activo

Aniones orgnicos Cationes orgnicos Sustancias neutras no ionizables Factores condicionantes Peso molecular Competicin entre sistemas

Circulacin enterohepatica.

Eliminacin de frmacos por otras vas

Pulmn

Higado
2

Leche- Difusin pasiva

Factores condicionantes: unin a protenas leche y pH/pK del frmaco

Vena Porta
1

Bilis, conducto biliar

4

Saliva- difusin pasiva

Factores de inters: slo f. libre

Intestino delgado

Eliminacin de frmacos. Farmacocintica cuantitativa

Parmetros de eliminacin

Parmetros farmacocinticos
Ke- Constante de eliminacin. aclaramiento. aclaramiento renal. vida media de eliminacin.

Ke, Constante de eliminacin: indica en trminos porcentuales la velocidad a la que se elimina un frmaco. Vida media de eliminacin: tiempo que tarda una determinada concentracin plasmtica en reducirse a la mitad Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo

Tipos de cintica de eliminacin

Eliminacin de primer orden o lineal Eliminacin de orden 0.

Cintica de Eliminacin

Principio

De orden Cero: la cantidad eliminada es constante, independientemente de la concentracin en plasma. De primer orden: la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracin plasmtica. LINEAL= Se elimina una fraccin constante por unidad de tiempo.

La eliminacin de frmacos usualmente sigue una cintica de primer orden con una constante de eliminacin (Kel) y una vida media de eliminacin caracterstica (t1/2).