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14/03/2008 Prof. ¿?

T.10. Cáncer de Pulmón

1. EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de pulmón es la 1ª causa de muerte por cáncer, tanto en hombres como en mujeres. En el cáncer de pulmón, a diferencia de otros tumores, la supervivencia no ha aumentado significativamente con el paso de los años, presentando actualmente una supervivencia a los 5 años del 14%, así como una mayor incidencia entre los 55-65 años de edad. Por otra parte, aproximadamente un 15% de los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón, presentan la enfermedad en estadio localizado en el momento del diagnóstico. En un 60% de los casos, la enfermedad es metastásica de inicio. Tasas de muerte por cáncer

Hombres

Mujeres

El cáncer de pulmón es la enfermedad donde el riesgo causal está más establecido, siendo el tabaco el carcinógeno más importante. El riesgo relativo de padecer cáncer de pulmón en fumadores aumenta 13 veces, mientras que lo hace 1.5 veces en fumadores pasivos. Se estima que hay un 90% de relación entre la aparición de cáncer de pulmón y el consumo de tabaco. Asimismo, es importante tener en cuenta que el riesgo varía de acuerdo a la cantidad y al tiempo de exposición, presentando las mujeres una mayor susceptibilidad. Por otra parte, el tipo histológico más frecuente de cáncer de pulmón en no fumadores es el adenocarcinoma. Otros factores medioambientales que también pueden aumentar el riesgo de padecer cáncer de pulmón son: arsénico, asbestos, berilio, hidrocarburos, níquel, radiaciones, clorometilados, cromo.

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Por otra parte, debemos tener en cuenta que existe cierta predisposición familiar a padecer este tipo de tumores. Concretamente, los familiares de primer grado presentan un riesgo aumentado de padecer cáncer de pulmón, entre otros cánceres. De hecho, en pacientes menores de 50 años, hasta en un 70% de los casos se ha encontrado alguna predisposición familiar. Es característica la asociación con el enzima P450 así como con la fragilidad cromosómica que presentan estos pacientes. Actualmente, se conocen ciertos oncogenes y genes supresores que intervienen directamente en la aparición del cáncer de pulmón:

Biología Molecular

Microcítico c-myc L-myc n-myc c-raf c-myb c-erbB1 c-fms c-rlf

No microcítico K-ras N-ras H-ra c-mycc c-raf c-fur c-fes c-erb B1 c-erbB2 c-sis BCLI p53 Rb

Oncogenes

Genes supresores

p53 Rb

Es importante tener en cuenta que el pronóstico de los pacientes dependerá en gran medida del patrón genético del cáncer. Actualmente, se utilizan las firmas genéticas, que no son más que una selección de grupos de genes capaces de seleccionar grupos de pacientes con pronóstico similar. Las más conocidas son: DUSP6, MMD, STAT1, ERBB3, LCK.

2. CÁNCER DE PULMÓN EN NO FUMADORES Aproximadamente, un 10% de pacientes con cáncer de pulmón son no fumadores. Generalmente, estos pacientes tienen una presentación clínica diferente. En un 60% de los casos se tratará de adenocarcinomas. Por otra parte, hay una mayor proporción de mujeres que presentan este tipo de cáncer. En cuanto al pronóstico, se piensa que es relativamente mejor, aunque no se conoce con seguridad.

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Es característica una respuesta significativamente mayor a los fármacos inhibidores de tirosin kinasa (ITK) en estos pacientes. Por lo que respecta a la etiología del cáncer de pulmón en pacientes no fumadores encontramos los siguientes factores: 1. Factores medioambientales: radon, humo de cocina, humo de tabaco, asbesto, metales. 2. Infecciones: HPV 3. Susceptibilidad genética: Cromosoma 6q23-25 Polimorfismos del tabaco Actualmente se conoce que la susceptibilidad genética es el factor más importante. Concretamente, podemos encontrar las siguientes diferencias moleculares en cánceres de pulmón de fumadores y de no fumadores: en genes de enzimas metabolizadoras y detoxificantes de hidrocarburos

3. TIPOS DE CÁNCER DE PULMÓN Podemos clasificar los tipos de cáncer de pulmón en:

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a) Cáncer no microcítico 80-85% b) Cáncer microcítico 1. Células pequeñas

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15-20%

1. Epidermoide (36%) variante fusocelular 2. Adenocarcinoma (45%) papilar acinar bronquioloalveolar formador de mucina 3. Células grandes (9%) c.gigantes c.claras 4. Otros

2. Cél.pequeña/grandes 3. Variante combinada

Por otra parte, histopatológicamente encontramos las siguientes variedades: 1. Masas centrales (menos frecuente) Epidermoide Microcítico 2. Masas periféricas Adenocarcinoma Ca. Cel. grandes 3. Masas cavitadas Epidermoide 4. PATOGÉNESIS El siguiente diagrama resume la hipótesis del origen común de las distintas variantes histológicas del cáncer de pulmón:

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5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

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En un 10% de los casos, el cáncer de pulmón se descubre como hallazgo casual. En caso de que aparezcan manifestaciones clínicas, éstas variarán de acuerdo al comportamiento del tumor: 1. Crecimiento local del tumor Tos, disnea, hemoptisis, dolor torácico, disfonía, síndrome de vena cava, sdr pancoast.. 2. Derivado de síntomas por metástasis a distancia Snc, hueso, hígado y suprarrenales 3. Síntomas sistémicos Anorexia y pérdida de peso 4. Síndromes paraneoplásicos: Endocrinos -SIADH -Hipercalcemia tumoral -otros Neurológicos -Eaton-Lambert -Encefalopatía límbica -otros Cutáneos/musculoesq. -dedos “palillo tambor” -otros Cardiovasculares -hipercoagulabilidad -otros Renales

5-10% 10%

Exclusivo de microcítico + frecuente en epidermoide

6% rara

Exclusivos de microcítico

< 10%

+ frecuente en adenocarcinoma

10-15%

+ frecuente en adenocarcinoma

raras

6. APROXIMACIÓN MULTIDISCIPLINARIA El cáncer de pulmón debe ser abordado por un equipo multidisciplinario que incluya: Radiólogo Patólogo Cirujano torácico Neumólogo Oncólogo radioterapeuta Oncólogo médico

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CASO CLÍNICO
- CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO Estadio Localizado

Mujer de 75 años Antecedentes Personales No hábitos tóxicos Hipotiroidismo Valvulopatía aórtica degenerativa AC x FA Hª oncológica Hallazgo casual de un nódulo de 2 cm en LID (lóbulo inferior derecho) Diagnóstico histológico PAAF transtorácica: adenocarcinoma Estadificación TAC tóraco-abdominal: nódulo de 2 cm en LID sin adenopatías mediastínicas PET: captación en LID y adenopatías mediastínicas multiestación bilaterales

Manejo terapéutico Se desestimó cirugía por considerarse una enfermedad localmente avanzada

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Videomediastinoscopia cervical Biopsia de ganglios de áreas 3, 2R, 4R, 7. Compatible con linfadenitis reactiva Evaluación preoperatoria PFR: FEV1 2.0 (70%) Consumo de O2: riesgo moderado

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Lobectomía inferior derecha y disección sistemática del mediastino AP: carcinoma bronquioloalveolar de 1.5 x 1.6 x 1.3 cm. Pleura y bordes libres. Siete adenopatías de áreas 7,8,9,4 y 2 libres. pT1pN0 - Estadio IA ** DIAGNÓSTICO El diagnóstico histológico debe obtenerse de la manera más sencilla: 1. Lesiones periféricas: PAAF mediante control por TC 2. Lesiones centrales: Citología de esputo Fibrobroncoscopia - Datos adicionales de estadificación 3. Lesiones metastásicas extratorácicas ESTADIFICACIÓN Los objetivos de la estadificación del cáncer son: 1. Seleccionar grupos de pacientes con pronóstico similar 2. Seleccionar candidatos a cirugía El sistema empleado para la estadificación en este tipo de tumores es el TNM. La “N” determina los candidatos a cirugía. ** ** ** ** ** ** **

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a) Enfermedad locorregional 1. Rx de tórax 2. TC Tóraco-abdominal mediastino: sensibilidad 75% / especificidad 66% 3. PET mediastino: sensibilidad 91% /especificidad 86% 4. Mediastinoscopia 5. Ecografía endoscópica b) Enfermedad a distancia 1. PET: sensibilidad 82% / especificidad 93% > 10% de pacientes metastásicos no detectados por técnicas convencionales 2. Rastreo óseo: opcional 3. RNM cerebral : en estadio III asintomáticos (hasta un 30% de metástasis cerebrales) 4. Biopsia de lesiones metastásicas únicas EVALUACIÓN PREOPERATORIA Situación funcional del paciente: 1. Comorbilidad: c.isquémica, arritmias, infecciones. 2. PFR-FEV1 3. Gamma-grafías de ventilación perfusión 4. Consumo de O2 ESTADIFICACIÓN: ESTADIO LOCALIZADO (S: SUPERVIVENCIA) IA lobar. IB T2 N0 M0 S: 5 a 68% T1 N0 M0 S: 5 a 82%

T1: <3cm, rodeado de pulmón o pleura visceral; sin invasión proximal al bronquio

T2: >3cm, afectación de bronquio principal a >2cm de carina, invasión de pleura que se extiende a región hiliar

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IIA T1 N1 M0 S: 5 a 52%

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N1: metástasis ganglionares peribronquiales hiliares e intrapulmonares ipsilaterales IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 T3: invasión de pared torácica, diafragma, pleura mediastínica, pericardio, bronquio principal a < 2cm de carina; atelectasia o neumonitis completa TRATAMIENTO 1. Tratamiento inicial: cirugía 2. Combinación de RT y cirugía : tumor de Pancoast. 3. Quimioterapia adyuvante: 4% mejoría en la supervivencia global a los 5 a (estadios IIA-III) S: 5 A 40%

CASO CLÍNICO
- CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO Estadio IIIA

Varón de 55 a Antecedentes personales Tabaquismo 40 a/p Hª oncológica Hallazgo casual de un nódulo en LSD con motivo de estudio de un preoperatorio. Diagnóstico y estadificación TC tóraco abdominal: nódulo de 28 x 25 mm en el LID. Adenopatías paratraqueales inferiores derechas de 11 x 13 mm. Fibrobroncoscopia: normal Mediastinoscopia cervical: metástasis por carcinoma anaplásico de células grandes 4R.

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Pre-Tto. PET: no enfermedad a distancia RNM cerebral normal. Evaluación preoperatoria PFR normales Carcinoma anaplásico de células grandes de pulmón. T1N2M0 - Estadio IIIa Tratamiento QT neoadyuvante: Cisplatino-gemcitabina x 3 Criterios de respuesta parcial Lobectomía superior derecha y DSM

Post-Tto.

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Diagnóstico anatomopatológico Carcinoma anaplásico de células grandes de 1.2 x 0.9 cm. Pleura, borde bronquial y vascular libres. Diez adenopatías aisladas libres de tumor pT2pN0M0 – Estadio IB S: 5 a 35% Mediana de supervivencia 30 meses

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ESTADIFICACIÓN: ESTADIO LOCALMENTE AVANZADO (S: SUPERVIVENCIA) IIIA T3 N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 N2: mediastínicas homolaterales o subcarinales S: 9 a 23% (a los 5 años)

SUBTIPOS ESTADIO IIIA (N2)

Subtipo Descripción IIIA1 IIIA2 IIIA3 IIIA4 Hallazgo incidental en el examen de la pieza quirúrgica Única estación detectada intraoperatoriamente Metástasis ganglionares detectadas previas a la cirugía Enfermedad mediastínica voluminosa

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TRATAMIENTO IIIA (resecable) 1. QT neoadyuvante y cirugía 2. RT adyuvante N2 o margenes afectos (reduce recaída local) 3. QT adyuvante (si previamente no QT) IIIA (no resecable) 1. QT y RT concomitante radical

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CASO CLÍNICO
- CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO Estadio IIIB

Varón de 65 a Antecedentes personales Tabaquismo 40 a/p Situs inversus Acuñamiento L1 y contusión costal traumática en noviembre-02 Hª oncológica Síndrome constitucional (astenia, anorexia y pérdida ponderal) Tos Estudio diagnóstico Analítica y exploración física: normales Rx de tórax: ensanchamiento mediastínico TAC tóraco-abdominal: adenopatías voluminosas mediastínicas bilaterales, hiliares izquierdas y área prevascular.

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Pre-Tto.

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Fibrobroncoscopia: ausencia de lesiones endobronquiales. BAS sugestivo de c.epidermoide. Mediastinoscopia: biopsia de adenopatías de área 3 y 4R compatibles con c. epidermoide Estudio de extensión Rastreo óseo: captación D12, L1 y arcos costales derechos. RNM dorso-lumbar: acuñamiento L1 y cambios degenerativos. TAC costal: normal RNM cerebral: normal Impresión diagnóstica Carcinoma epidermoide de pulmón TxN3M0, estadio IIIB. Tratamiento QT: Taxol-carboplatino x 3 QT y RT locorregional concomitante (60 Gy) ⇓ Respuesta completa

Post-Tto.

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Post-Tto. ** ** ** ** ** ** ** **

ESTADIFICACIÓN: ESTADIO LOCALMENTE AVANZADO (S: SUPERVIVENCIA) IIIB T N3 M0 T4 N M0 N3: contralaterales o supraclaviculares T4: invasión de mediastino, corazón, grandes vasos, traquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; nódulos satellites TRATAMIENTO Quimioterapia y radioterapia La incorporación de QT aumenta la supervivencia 13% vs 6% QT y RT concurrente mejor que secuencial En pacientes con PS 0-1 y mínima pérdida ponderal Cirugía en pacientes seleccionados T4N0 Carina o nódulo satellite S: 3 a 7% (a los 5 años)

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ESTADIFICACIÓN: ESTADIO AVANZADO – T3 HÚMEDO (S: SUPERVIVENCIA) IIIB T4 N M0 T N M1 T4: derrame pleural maligno M1: metástasis a distancia TRATAMIENTO Beneficio de tratamiento con QT frente a tratamiento de soporte 1. Pacientes seleccionados con PS 0-1 2. Combinaciones de 2 fármacos: Cisplatino/carboplatino con taxanos, vinorelbina, gemcitabina QT de 2ª línea en pacientes seleccionados Cirugía de metástasis en pacientes seleccionados 1. Metástasis cerebrales y suprarrenales. NUEVOS AGENTES 1. Inhibidores de tirosin cinasa de EGFR: Erlotinib - Erlotinib ha sido aprobado en el tratamiento en 2ª y 3ª línea - Ha demostrado beneficio en supervivencia comparado con placebo - Mutaciones en el dominio TK de EGFR predicen respuesta - Factores predictivos de sensibilidad y resistencia: * Factores clínicos: Sexo femenino, no fumadores, población asiática, rash post-tratamiento * Factores patológicos: Adenocarcinoma y c.broquioloalveolar Expresión EGFR IHC * Factores moleculares Mutaciones EGFR (tasa de respuesta del 70% frente a menos del 10% en pacientes sin mutaciones), número de copias, fosforilación akt, polimorfismos EGFR, mutaciones k-ras, S: 0% (a los 5 años) y 10% (a los 2 años)

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2. Agentes antiangiogénico: Bevacizumab (Avastin) - Anticuerpo recombinante humanizado anti-VEGF Mab - Se une y neutraliza todas las formas de VEGF - Vida media de 20 días - Reduce en plasma VEGF hasta niveles indetectables

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- Ha demostrado prolongar SG y SLE en combinación con quimioterapia - Efectos 2º: HTA, hemorragias, eventos vasculares - Uso limitado a adenocarcinomas seleccionados

CASO CLÍNICO
- CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO -

Varón de 40 años A. Personales Criterios clínicos de bronquitis crónica Tabaquismo de 50 a/p Hª Oncológica Tos persistente, febrícula, disnea a esfuerzos y anorexia de 30 días de evolución. Estudio diagnóstico Rx de tórax: masa en LII. TC tóraco-abdominal: masa de 10 cm en LII. Invasión de estructuras vasculares. Adenopatías subcarinales. Fibrobroncoscopia: lesión endobroquial que estenosa el BPI. Biopsia: c. microcítico

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Pre-Tto. Analítica: normal Rastreo óseo: normal TAC cerebral: normal Carcinoma microcítico de pulmón - Enfermedad limitada Tratamiento QT: cisplatino-VP-16 x 4 RT: concomitante locorregional (50 Gy) RT holocraneal profiláctica.

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Post-Tto. Evolución Recaída a los 5 meses con lesión pancreática única confirmada histológicamente. ⇓ QT de 2ª línea

Recaída

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ESTADIFICACIÓN

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1. Enfermedad limitada: tumor limitado a un hemitórax o que puede englobarse en un campo de radioterapia 2. Enfermedad extendida: afectación más allá de los límites de la enfermedad limitada o metástasis a distancia. CONSIDERACIONES 1. Supervivencia < 3 meses sin tratamiento 2. Enfermedad limitada - QT y RT concomitante - 90% de respuestas globales - Mediana de supervivencia: 14-18 meses - SG 5 años -15 a 25% - Cisplatino-VP-16 3. Enfermedad extendida - Tratamiento con quimioterapia - SG 5 años - < 5% - CDDP/ CPT-11 o VP-16. 4. RT holocraneal profiláctica - Cuando hay respuesta completa con QT 5. Cirugía en pacientes seleccionados I y II.

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ESQUEMA-RESUMEN TRATAMIENTO

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Estadio No microcítico I II IIIA (resecable) IIIA (no resecable) o IIIB IIIB (si derrame pleural) o IV

Tratamiento inicial

Tratamiento Supervivencia adyuvante (5 años)

Cirugía Cirugía Cirugía QT preop + cirugía QT + RT concomitante QT + RT posterior QT (con 2 agentes) x 3-4 ciclos Cirugía de metástasis solitarias cerebrales y de la lesión primaria

QT QT (± RT) RT + QT RT Ninguno Ninguno

>60-70% >40-50% 15-30% 10-20% 10-12%

Microcítico Enfermedad limitada QT + RT concomitante Ninguno Ninguno 15-25% <5%

Enfermedad extendida QT

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