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Maupo 06/05/08

SÍND. 26. SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS (SMPC):
CLASIFICACIÓN DE LA OMS 2008:

Prof. Hernández Boluda

CRÓNICOS (I):

Leucemia mieloide crónica Philadelphia-positiva. Mielofibrosis primaria. Policitemia vera. Trombocitemia esencial. S. Hipereosinofílico. Leucemia neutrofílica crónica. Mastocitosis. Sínd. mieloproliferativo no clasificable.
(Los que están en negrita son los que vamos a estudiar en las próximas 2 lecciones, y por tanto los que hay que conocer).

FISIOPATOLOGÍA:
Como todos sabemos, la hematopoyesis es llevada a cabo por las células madre hematopoyéticas precursoras (o STEM cells), que son un número relativamente pequeño de células, con alta capacidad de autorenovación, y que tras un proceso de maduración diferenciación y división se diferencian en los elementos del hemograma normal: hematíes, plaquetas y leucocitos. En los síndromes mieloproliferativos crónicos se produce una alteración en la célula madre pluripotencial en la serie mieloide hacia plaquetas, hematíes y leucocitos. A diferencia de la leucemia aguda, la neoplasia es de células diferenciadas, NO se produce el STOP MADURATIVO. Las células proliferan de forma anormalmente aumentada, pero sigue existiendo maduración celular.

FRECUENCIA SMPC:
SMPC Casos nuevos/100.000 hab/año

26. Hematología

Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda
Trombocitemia esencial Leucemia mieloide crónica Policitemia vera Mielofibrosis primaria Sínd. hipereosinofílico 2,5 1,5 1 - 2,3 0,4 - 0,7 Muy infrecuente

Como vemos los SMPC son enfermedades muy infrecuentes. La más frecuente de todas es la trombocitemia esencial, con 2.5 nuevos casos por cada 100.000 habitantes/año.

Se trata de la primera neoplasia humana asociada a una marcación citogenética: el cromosoma de Philadelphia (Ph+). En el ehmograma existe una marcada LEUCOCITOSIS. Ante este hallazgo tenemos que valorar principalmente dos posibilidades diagnósticas:  Leucocitosis reactiva por: infección, tabaquismo, enf. Autoinmunes, síndrome paraneoplásico, fármacos...  Neoplasia, que a su vez puede ser:  Linfoide.  Mieliode: aguda o crónica.

LEUCOCITOSIS
REACTIVA
• • • • • In ccio e fe ns En a t in u e f. u o m n s Sín ro e p ra e p sico d m s a n o lá s T b q ism aau o F rm co á a s

NEOPLASIA HEMATOLÓGICA
MIELOIDE

CRÓNICA

LMC Ph+

EXPLORACIONES DIAGNÓSTICAS:  Anamnesis/Exploración física: en la anamnesis preguntamos por la existencia de alguna enfermedad pasada como un catarro, gripe o por la ingesta de fármacos que puedan explicar una leucocitosis reactiva. Mientras que en la exploración física buscamos la existencia de esplenomegalia que nos hace sospechar de neoplasia.

26. Hematología

Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda  Hemograma: frotis de sangre. (Repetir varias veces para ver si persiste la leucocitosis). CLÍNICA INICIAL DE LA LMC: Asintomáticos Sint. constitucional Molestias abdominales Sínd. anémico Leucocitosis > 50 x 109/L Trombocitosis Esplenomegalia 50% 30% 25% 15% 70% 45% 55%

La mitad de casos son asintomáticos, y el 30% presentan un síndrome constitucional, por tanto la sintomatología no es llamativa. Buscar esplenomegalia nos ayudará en la orientación diagnóstica. El 70% tienen una leucocitosis: >50.000 leucos/mm3.
Le cocit u osis re ct a iva LM C

o Las leucocitosis reactivas se producen a partir de los PMN maduros únicamente. o La LMC presenta una leucocitosis con todo tipo de células: PMN y linfocitos. Y con formas en diferentes estadíos madurativos, desde las formas más maduras hasta las inmaduras (metamielocitos). (El
cuadro inferior presenta la progresión de la maduración de los leucocitos PMN, con todas sus formas: inmaduras→maduras).

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS: Bioquímica: (aumento de la LDH y el ácido úrico).

26. Hematología

Maupo 06/05/08 Fosfatasa alcalina granulocítica reactiva aumenta peoir en la LMC falta!! Aspirado medular con estudio citogenético: (IMPORTANTE!!) Cromosoma de Philadelphia + Prof. Hernández Boluda (FAG): en la leucositosis

PATOGÉNESIS: El cromosoma de Philadelphia (Ph+) es un cromosoma 22 más pequeño de lo normal, porque se ha producido una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 t(9;22), y “sale ganando el 9”. Esta traslocación produce la unión aberrante de 2 genes: BCR-ABL, cuyo resultado es la síntesis de una proteína oncogénica BCR-ABL. Es un enzima tirosin-kinasa, y cataliza sin control reacciones citoplasmáticas que envían mensajes químicos al núcleo celular para estimular la proliferación celular, inhibiendo a su vez la muerte celular.
CROMOSOMA Ph: TRANSLOCACIÓN t(9;22)
9 9q+

22

Ph

bcr abl

bcr-abl
PROTEÍNA BCR-ABL CON ACTIVIDAD TIROSINA CINASA AUMENTADA

Cariotipo Cromosoma Ph+ LMC: INCIDENCIA SEGÚN LA EDAD: EDAD 100.000/Habitantes 0 - 19 20 – 39 40 – 59 60 - 79 CASOS < 0,3 0,8 2 5

FASES EVOLUTIVAS DE LAalrededor 50 años, (pico a Edad media: LMC: partir de los 60). FASE CRÓNICA 26. Hematología CRISIS BLÁSTICA

F. ACELERACIÓ

Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda 50% 50%

La evolución de los pacientes con LMC presenta un patrón bifásico: El 90% de los casos se diagnostican en la FASE CRÓNICA, los enfermos se encuentran “perfectos”, y es muy fácil controlarla. Pero el 50% de ellos puede pasar a CRISIS BLÁSTICA de manera brusca, y esto ocurre en una media de tiempo de aproximadamente 5 años. La crisis blástica es fatal y no tiene tto eficaz. Está producida por nuevas mutaciones añadidas a las células neoplásicas, hasta que llega un momento en el cual se comportan como en la leucemia mieloide aguda. El 50% restante de los casos pasarán por una FASE DE ACELERACIÓN, en la cual la progresión hacia la crisis blástica no es tan brusca como en los casos anteriores, y nos da tiempo a preverla. PATOGÉNESIS DE LA PROGRESIÓN DE LA LMC: Como ya hemos dicho anteriormente, en la fase crónica de la enfermedad existen células Ph+ y por tanto proteína BCR-ABL+, con su correspondiente estímulo de proliferación celular e inhibición de la muerte celular. Pero también existe una inestabilidad genómica, que da lugar al acúmulo de nuevas mutaciones celulares responsables del desarrollo de la crisis blástica.

FASE BCRInestabi lidad genómic

CRISIS Alteraciones citogenéticas y

26. Hematología

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LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Años
1 N N N N N N N N N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ N N N N N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ N N N N N N N N N N N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ N N Ph+ 2 3 N N N N N N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ 4 N N N 5 N Ph+ N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+

N N N N

N N N N N N N N N N

N

N

N N N

N

N

Ph+

N N N N N

N N N

Ph+

N N

Ph+

N = células sanas

Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+

En este último esquema podemos ver como en la fase de latencia la población celular es mayoritariamente sana, pero un pequeño grupo de células progenitoras Ph+ van proliferando, aumentando su número y añadiendo nuevas mutaciones genómicas durante un tiempo, (que es aproximadamente de 5 años), hasta llegar a un momento en el cual toda la población celular progenitora hematopoyética es neoplásica, dando lugar a la crisis blástica. LMC: SUPERVIVENMCIA SEGÚN TRATAMIENTO: Tratamiento Sin tratamiento Busulfán Hidroxiurea Interferón (+/- Ara-C) Supervivencia media (en años) 2,5 4 5 6 - 6,5

El tto más eficaz era el interferón, con una supervivencia media de 6-6,5 años. Esto es aceptable para un paciente anciano, pero no para un paciente joven, por lo que en estos últimos la única alternativa es el transplante alogénico (de médula ósea de donante): TRANSPLANTE ALOGÉNICO EN LA LMC:

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Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda

Survival by Disease Stage, June 2001, based on transplants 1987 – Feb 2001.
100 90 80 70 Survival (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 P=.0001 1 2 3 4 5
Accelerated and 2nd CP (n=744) First Chronic Phase (n=1903)

100 90 80 70 Survival (%) 60 50 40 30 20 10 0 Years After Transplant

Blast Phase (n=159)

National Marrow Donor Program (NMDP) June 17, 2002.

El transplante de médula alogénico es un procedimiento muy tóxico!! El 15% no sobrevive a los 6 meses. En la fase crónica se curan un 50% a los 5 años, pero aun así existen muchas muertes, y si se realiza en fases de aceleración o en crisis blásticas la supervivencia disminuye mucho más. La ventaja que presenta este método es que se trata del único tratamiento curativo de la enfermedad, porque se acaba con todas las células neoplásicas antes de injertar la médula ósea del donante. (Aunque como ya hemos visto asumimos un gran riesgo al realizarlo).

IMATINIB:
El Imatinib es un fármaco que desplaza el ATP de la proteína BCRABL, que es una tirosín-kinasa, y por tanto el enzima queda bloqueado. Además se trata de un fármaco muy selectivo, solo bloquea la tirosinkinasa específica de la LMC, y no otras. Con lo cual el estímulo aberrante de proliferación celular queda inhibido, y las células cancerosas mueren o quedan inactivas, pero las sanas no quedan afectadas por el fármaco, ya que no tienen la enzima anómala. Con el tiempo la población de células Ph+ va desapareciendo. Y en el 85% de los casos el cromosoma Ph desaparece!!. Además es una medicación que se tolera muy bien. (Es la bombaaaa!!!).

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Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda
EFECTO DEL IMATINIB
Ph-positiva Ph-negativa

Inventor del Imatinib

Imatinib

En el año 2000 se hicieron una serie de ensayos clínicos y estudios comparativos entre los resultados de los pacientes tratados con ttos convencionales para la LMC y el Imatinib.
(Y como creo que las gráficas no le interesan ni a mi tío Paco el de Zaragoza os dejo los resultados directamente, si alguien está interesado en verlas por supuesto que me las pida).

 Estudio IRIS (2000): Se compara el Imatinib con el interferón+ara-C, y se demuestra la clara superioridad del Imatinib, convirtiéndose en el fármaco de 1º elección en el tratamiento de la LMC, sustituyendo al interferón.  Estudio IBMTR: El Imatinib supera al transplante alogénico en la supervivencia de los pacientes con LMC a 5 años (89% vs 73%).  Estudio Hospital clínico Valencia (2007): Es una gráfica de los pacientes con LMC de los últimos 25 años en el Hospital Clínico. Demuestra que el Imatinib detiene la progresión de la enfermedad, y que se ha reducido dramáticamente el número de muertes a partir de la era Imatinib, (desde el año 2000).
Pepe Cortell tras conocer los resultados....

RESISTENCIA A IMATINIB: Pero desgraciadamente NO todas las personas responden al tto con Imatinib, existe una porcentaje de pacientes con resistencia a Imatinib:  Un 15% no responden de entrada al tto con Imatinib.  Otro 15% presentan una resistencia a lo largo del tto con Imatinib. 26. Hematología

Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda Esto es debido en la mayoría de las ocasiones a que se producen nuevas mutaciones que alteran la proteína BCR-ABL, alterando su configuración tridimensional e impidiendo que el Imatinib forme los puentes de unión para unirse y bloquear la molécula. (En el 1º caso presentan la mutación de entrada y en el 2º caso van acumulando nuevas mutaciones durante el tratamiento hasta crear la resistencia).
RESISTENCIA A IMATINIB
IMATINIB
RESISTENCIA SUSPENSIÓN TTO.

INICIO TRATAMIENTO

RESPUESTA CITOGENÉTICA

RECAÍDA

Progenitor Ph-

Progenitor Ph+ Progenitor con BCR-ABL mutado

Pero los pacientes que responden al tto con Imatinib en realidad no estan curados!! Porque siempre quedan STEM Cells inmaduras quiescentes Ph+ en la médula ósea, y al estar inactivas el Imatinib no las puede matar. Así que si se interrumpe el tto con Imatinib durante un tiempo igual o superior a 6 meses (por ejemplo en embarazadas) ya puede reinstaurarse la enfermedad a partir de la proliferación de estas células Ph+ quiescentes. Por tanto EL IMATINIB NO ES CURATIVO, a diferencia del transplante alogénico que sí que lo es.

SÍNDROME EOSINÓFILOS:
 Recuento normal: 0,2 – 0,8 x 109/L  Núcleo bilobulado  Función: regulación reacciones alérgicas, parasitarias.

control

infecciones

CAUSAS DE EOSINOFILIA EN SANGRE: EOSINOFILIA REACTIVA:  Infección (parásitos, VIH).  Reacciones a fármacos. 26. Hematología

Maupo 06/05/08    Prof. Hernández Boluda Alergias (asma, rinitis, dermatitis atópica). (50%) 99% Enf. autoinmunes (vasculitis, colagenopatías, sarcoidosis). Neoplasias (linfoma de Hodgkin).

HEMOPATÍAS CON EOSINOFILIA CLONAL:    LMC Ph+. LAM4 inv16/t(16;16). Otros: SMPC (PV, TE, MP) o SMD.
(explicado a continuación)

SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO.

SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO:
Eosinofilia SP persistente >1,5 x 109/L (blastos SP/MO <20%)

Exclusión:  Causas de eosinofilia reactiva.  Hemopatías donde Eosinófilos neoplásica.

son

parte

de

la

clona

o Si existe clonalidad mieloide o blastos SP >2% / MO 5-19%: Leucemia eosinofílica crónica. o Si población linfocitaria T de fenotipo anómalo: Sínd. Hipereosinofílico variante linfocítica. o Patogénesis desconocida: Sínd. Hipereosinofílico idiopático. Por tanto: hablaremos de leucemia eosinofílica crónica si existe clonalidad de esosinófilos neoplásicos, y cuando no hay clonalidad será un síndrome hipereosinofílico. GRANULOPOYESIS EOSINOFÍLICA:

26. Hematología

Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda En la granulopoyesis eosinofílica participan sustancias y citocinas hematopoyéticas imprescindibles. Son las GM-CSF, la IL-3 y en especial para la diferenciación final es necesaria la IL-5. PATOGENIA: Se puede originar debido a 2 procesos: Aumento de la liberación de citocinas eosinopoyéticas: GMCSF, IL-3 e IL-5. Alteración genética de la serie mieloide: desregulación de las tirosina kinasas, estas enzimas funcionan independientemente a la regulación por los factores de crecimiento celular. La alteración genética radica es una deleción intersticial de 4q12, originando un gen de fusión: FIP1L1-PDGFRA. (Al perderse un trozo de cromosoma se yuxtaponen 2 segmentos originando este gen de unión anómalo). (El profesor dijo que esto probablemente
NO se vaya a preguntar en el examen).

Esta alteración permite hacer detectables un 10-20% de los casos de sdme hiperosinofílico por FISH/RT-PCR. Esto se realiza mediante la utilización de sondas que marquen los segmetos de ADN de los eosinófilos en sangre periférica: FIP1L1 de verde, el CHIC2 de rojo, que es el segmento perdido en la deleción y el segmento PDGFRA de verde. De manera que si existe la deleción no hay unión de la sonda roja al segmento CHIC2 porque éste no existe, y solo veremos células marcadas de verde, a diferencia de las células sanas sin deleción en las cuales veremos la secuencia verde-rojo-verde. (me s´entiende??).

Pues toma foto!!

PATOGÉNESIS DEL DAÑO TISULAR: La infiltración eosinofílica produce una alteración principal en el organismo: la fibrosis endomiocárdica, con retracción valvular. Estos pacientes suelen morir por insuficiencia cardiaca. 26. Hematología

Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda ESTUDIO DE LA EOSINOFILIA: 1) EXCLUIR CAUSAS DE EOSINOFILIA REACTIVA: - Anamnesis/exploración física - Despistaje parásitos. - Analítica: frotis SP, triptasa, IgE - Pruebas de alergia. - Técnicas radiológicas. 2) EVALUAR LA AFECTACIÓN ORGÁNICA: - Troponina sérica. - Pruebas funcionales respiratorias. - Ecocardiograma/ECG. (Para valorar si ya existe IC) 3) DETERMINAR LA PATOGÉNESIS DE SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO: - Aspirado/biopsia medular. - Citogenética de médula ósea. - Inmunofenotipo linfocitario de SP: ver si en sangre periférica hay
linfos clonales que producen la liberación de IL-5.

- Análisis moleculares (TCR, BCR/ABL, PDGFR). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: • • • • • • • • Baja incidencia Varones (5:1) entre la 3ª-5ª década de la vida. Hematológicas: leucocitosis, anemia (50%), trombopenia (30%). Cardíacas (>50%): disnea, angor, trastornos valvulares/eléctricos. Cutáneas (>50%): urticaria, angioedema, eritema/pápulas/nódulos. Neurológicas (>50%): neurop. perif, ictus embólico, disfunción SNC. Pulmonares (>50%): tos seca, infilt. pulmonares, derrame pleural. Otras: sint. constitucional, esplenomegalia, diarrea, artromialgias.

EVOLUCIÓN CLÍNICA: • Curso heterogéneo, supervivencia media: 10 años.

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Maupo 06/05/08 • Prof. Hernández Boluda Pronóstico ligado al daño visceral (sobre todo cardíaco) y al riesgo de desarrollar otras neoplasias hematológicas (linfoma T, leucemia).

TRATAMIENTO: •Objetivo:  Normalizar cifra eosinófilos.  Prevenir o revertir los trastornos orgánicos.  Evaluar la posibilidad de tto. frente a diana molecular específica: -Si reordenamiento de PDGFR (α,β): Imatinib. Tto con Imatinib: En los casos de leucemia eosinofílica crónica con deleción 4q12+ (10-20%), la proteína tirosin kinasa anómala resultante del gen de unión FIP1L1-PDGFRA puede ser bloqueada por Imatinib de forma muy eficaz:     Dosis inicial 100 mg/d. Normalización cifra de eosinófilos en el primer mes. Obtención resp. moleculares en mayoría de enfermos. Se recomienda mantener el tto. de forma indefinida.

Aquí el profesor contó una historia de un paciente suyo de Gandía de hace 10 años, que por entonces tenía 30 años y un síndrome hipereosinofílico, estaba fatal, a punto de morir por una IC. Pero como el doctor muy listo él, acababa de leer en una revista (la “Cuore” o el “¡Hola!” supongo) que el Imatinib no se sabía aun porqué también curaba algunos casos de esta enfermedad, se lo dio a probar como última opción... Y ahora el hombre está vivito y coleando haciendo vida normal!!).

 Tto del síndrome hipereosinofílico idiopático: Corticoides, TTO FUNDAMENTAL: (inhiben la transcripción de citocinas eosinopoyéticas). Hidroxiurea (inhibe la proliferación de los eosinófilos). Interferón (inhibe la degranulación de los eosinófilos). Mepolizumab (anticuerpo humanizado frente a la IL-5). Trasplante alogénico de PH.

    

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Maupo 06/05/08 Prof. Hernández Boluda

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