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Luis Real Peña 23/05/08

Tema 29 Linfomas no Hodgkinianos
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Generalidades
Neoplasias derivadas de los linfocitos B, esto es lo normal en Europa (85% son B) o T, más común en Asia, en diferentes estadios madurativos, con una salvedad dentro de los T son más comunes los cutáneos como por ejemplo la micosis fungoide. Grupo muy heterogéneo de enfermedades desde el punto de vista histopatológico, biológico y clínico. Incidencia: en aumento. 3-15 casos/100.000 hab/año. Etiopatogenia: factores predisponentes: • Inmunodeficiencias congénitas: ataxia-telangiectasia, Wiskott-Aldrich • Inmunodeficiencias adquiridas: SIDA • Enfermedades base autoinmune: LES, artritis reumatoide, Sjögren • Origen vírico: Burkitt (Ebstein-Barr), HTLV1(Leucemia/linfoma), VHC • Estimulo antigénico crónico: linfoma MALT gástricohelycobacter p, MALT cutáneo-borrelia

• • •

De los linfomas T los más frecuentes son los cutáneos y después los anaplásicos, T del adulto, y periférico.

En general todo lo que ocurre en la medula es lo que nos da el linfoma linfoblástico agudo 2.

Epidemiología inmunología

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Centro germinal

manto

Los linfomas plasmocitoides, Waldestrom, derivan de las células de memoria y las células plasmáticas. Las leucemias linfoide linfoblasticas derivan de la célula linfoide madre. La leucemia linfática crónica y el linfoma de células del manto derivan de las células del manto. El linfoma de células grandes y el linfoma folicular derivan de linfocitos y linfoblastos.

Como se puede observar los linfocitos siguen una línea de maduración concreta con lo que dependiendo de donde se produce el evento que desencadena la mutación tendremos unas manifestaciones u otras, es decir dará lugar a una enfermedad u otra, esto lo sabemos por ejemplo gracias a los marcadores CD, como el CD5 que indica una proliferación del manto, o el CD10 que se asocia a células mas inmaduras. Respecto a las células T ocurre lo mismo, pero aquí saber más o menos donde ocurrió el evento es más complejo.

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3. Clasificación de los LNH
La clasificación de la OMS deriva de la clasificación REAL, con lo que agrupa a los tumores por características clínicas, genéticas o de origen, es decir en general los clasifica como entidades nosológicas. • Células B o Células precursoras B: Linfoma/leucemia linfoblástico B o Células maduras B:  linfoma linfocítico cels pequeñas/LLC (la
diferencia entre ambas entidades es que el linfoma de céls. pequeñas tiene expresión ganglionar, no células circulando).

         

Leucemia prolinfocítica B Linfoma linfoplasmocitario Leucemia de células peludas (tricoleucemia) Neoplasias de células plasmáticas Linfoma B esplénico de la zona marginal (± linfocitos vellosos) Linfoma de células del manto Linfoma folicular Linfoma B de la zona marginal, tipo MALT Linfoma ganglionar de la zona marginal Linfoma B difuso de células grandes: tanto este como el folicular son los mas frecuentes, actualmente se cree que se está incrementando la incidencia del folicular, ya que hasta ahora el mas frecuente en Europa era el LBDCG, y en EEUU el folicular es el más frecuente. 3

Luis Real Peña 23/05/08 •  Linfoma de Burkitt Células T o Células precursoras T: Linfoma/leucemia linfoblástico T o Células maduras T:  Leucemia prolinfocítica T  Linfoma linfocítica de cels T granulares  Leucemia de células NK agresivas  Linfoma/leucemia T del adulto (HTLV-I +)  Linfoma T- NK/nasal : se relaciona con el VEB  Linfoma T asociado a enteropatía  Linfoma T hepatoesplénico δγ  T paniculítico subcutáneo  Micosis fungoide/sdr Sezary  Linfoma anaplásico cutáneo  Linfoma anaplásico sistémico: se relaciona sobretodo con niños  Linfoma T periférico (sin especificar)  Linfoma T angioinmunoblástico

Esta clasificación se hace en función de las distintas entidades nosológicas que dan los linfomas de no Hodgkinianos, así como del precursor del que derivan. Sin embargo lo más común en la clínica es clasificarlos en función de su nivel de agresividad, lo que en cierto modo condiciona la necesidad de un tratamiento más o menos agresivo, así como la necesidad de hacer una terapia profiláctica craneal.
Indolente quiere decir que es de bajo grado. La LLC, linfoma folicular, linfoma de células del manto son los más importantes del cuadro. El del manto, linfoma folicular de grado III, linfoma DCG, y la mayoría de los T, son agresivos. Los muy agresivos suelen curarse.

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Luis Real Peña 23/05/08 LINFOMAS B LLBD/LLC Inmunocitoma Centrofoliculares I y II marginal (MALT) marginal esplénico tricoleucemia plasmocitoma/mieloma LINFOMAS T INDOLENTES Linfocitos Grandes Granulares Linfoma T periférico Micosis fungoide

AGRESIVOS Linfoma prolinfocítica T Leucemia prolinfocítica B Linfoma angicéntrico Linfoma del manto Linfoma angioinmunoblástico Linfoma folicular grado III LGL, tipo natural Killer Linfoma DCG Linfoma T intestinal Linfoma anaplásico MUY AGRESIVOS Linfoma Leucemia linfoblastica aguda linfoblástico Burkitt CGD-Burkitt-like

4. Diagnosticos y estadificación
o Diagnóstico: • Anamnesis y exploración física adecuadas • Biopsia ganglionar de la adenopatía más significativa con morfología y estudio inmunhistoquímico completo, y citogenética: lo más importante • Analítica completa: VSG, hemograma, bioquímica con función renal y hepática, albúmina, LDH y β2microglobulina • Serología vírica: VHB, VHC, VIH • Rx torax: masa bulky • TAC cervicotoracobdominopélvica: extensión ganglionar (TAC debe ser siempre completo). • Biopsia medular • Puncíón lumbar: burkitt, linfoblástico, ó CDGB con infiltración medular, es en estos tumores por su tendencia a dar metástasis cerebrales en los que damos QT intratecal • Otras: Gammagrafía con Galio

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Luis Real Peña 23/05/08  PET: útil para valorar la actividad de enfermedad en masas residuales, sobre todo en los linfomas de células grandes, y la respuesta al tratamiento. Otras: endoscopias, para los linfomas MALT y los de células del manto, RMN,etc

o Estadío ( la clasificación es igual que en los Hodgkin pero se adapta peor
en los no Hodgkin)

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• •

Estadio I: afectación de una o región a un lado del diafragma o una región extraganglionar (IE) Estadio II: afectación de dos o más regiones al mismo lado del diafragma o una región ganglionar y otra extraganglionar (IIE) por contiguidad (subindice nº de regiones afectas) Estadio III: afectación ganglionar a ambos lados del diafragma que se puede acompañar de afectación esplénica (IIIS) ó extraganglionar or contigüidad IIIE  III1 afectación de ganglios portales, esplénicos ó celíacos  III2 afectación de ganglios paraórticos, ilíacos y mesentéricos Estadio IV: afectación extranganglionar a distancia (médula ósea, pulmón, etc) con o sin ganglios Subíndices de los estadíos:  A: ausencia de síntomas B  B: presencia de síntomas B  X: masa “bulky” (> 10 cm o > 1/3 diámetro cardiotorácico  E: afectación extraganglionar por contigüidad a una región ganglionar afecta

Los estadios 1 y 2 se consideran locales y los 3 y 4 avanzados

5. Manifestaciones clínicas
Los linfomas pueden debutar con cualquier clínica (ej:masas abdominales, etc)

a. Linfoma difuso de celulas grandes
A. 40% de los linfomas (más frecuente). Hasta hace poco era el mas frecuente en Europa ahora tiende a descender. B. Clinica: proceso de origen ganglionar (60%) ó extraganglionar (40%) (ej.masa en hueso, etc).  mediana edad 64 años  Varones: 55%  estadios I-II vs III-IV: 54%/46%  sintomas B: 33% (fiebre, sudoració y pérdida de peso) 6

Luis Real Peña 23/05/08 infiltración medular: 16% infiltración tubo digestivo 18%, mas frecuente en el caso de que sean primarios extraganglionares  supervivencia global 5 a: 45%. Es una enfermedad  
curable (actualmente casi un 60%).

C. Formas especiales: B mediastínico esclerosante, que es mas frecuente en mujeres; primario cerebral, que tiene un pronóstico peor. (Hacer diagnóstico diferencial con Hodgkin). D. Afectación SNC: cuando está infiltrada la médula ósea o en localizaciones como cavum. (los linfomas primarios cerebrales tiene
mal pronóstico aunque sean localizados).

E. Histopatología: proliferación DIFUSA de células grandes, con cromatina laxa y presencia de nucleolos asociados a la carioteca (variante 7 de la WF).  Subtipo especial: linfoma B mediastínico. Suele afectar a mujeres jovenes con una gran masa mediastínica. En la biopsia ganglionar existe abundante esclerosis junto a la celularidad ya descrita. F. Inmunohistoquímica: población B: CD19 +, CD20+, CD79a +, CD22 + G. Citogenética: múltiples alteraciones cromosómicas descritas (cromosoma 3) H. Biología molecular: BCL-6 (todavía no claro mecanismo de acción y valor pronóstico)  30% de los casos tiene reordenado el BCL-2 (t(14;18)), esto es debido a que son linfomas derivados de la transformación de otros linfomas A la hora de establecer un pronóstico se utiliza un índice internacional, el cual puntúa de cómo 0, ausencia de ese factor, y 1 presencia de ese factor un conjunto de 5 parámetros clínicos, de modo que se suman los puntos, y se establecen grupos que presentan una expectativa de vida parecida:  Edad ≥ 60 años 0-1: riesgo bajo- SG-5a 73  LDH elevada 2: riesgo bajo/medio - SG-5a 51  Clase funcional (ECOG) 2 3: riesgo medio/alto - SG-5a 43  Estadio III-IV Ann Arbor 4-5: riesgo alto - SG-5a 26  Dos o más localizaciones extraganglionares
Actualmente, riesgo bajo (8090%), riesgo medio (60-70%), riesgo alto (40%). Riesgo intermedio se le da tratamiento convencional (CHOP +rituximab) y si es riesgo alto se le da tratamiento anterior o más bien el transplante.

Sin embargo el tratamiento de estos paciente se hace en función de su estadío clínico de modo que:

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Luis Real Peña 23/05/08 • Estadios I: quimioterapia con antraciclinas (CHOP) 3-4 ciclos ± radioterapia permite obtener entre un 75-90% de supervivencia libre de enfermedad y global. Asociación a rituximab (CHOPRituximab), es lo mas frecuente Estadios II-III-IV: 6-8 ciclos de CHOP asociados a rituximab. 4585% Super-vivencia libre de enfermedad y global. No demostración de otros regímenes superiores al CHOP (estudios randomizados) Elección de regimen terapéutico en función de los factores pronósticos: • IPI ≥ 3 : peor supervivencia. Se podría considerar otros tratamientos experimentales • IPI < 3: CHOP-rituximab Recaídas o resistencias al 1º tratamiento: esquemas con platino (ESHAP; ICE) Y si hay quimiosensibilidad: trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos 40-50% de largos supervivientes.

b. Linfoma linfocítico bien diferenciado difuso
- 5-10% de los linfomas -Histopatología ganglionar: proliferación DIFUSA que borra la arquitectura ganglionar constituida por linfocitos maduros, de pequeño tamaño, con escaso citoplasma y cromatina madura sin nucleolos (indistinguible de una LLC). Bajo índice mitótico. - Inmunohistoquimica: CD5/CD19 +, CD20 +, CD23 +, Sig + débil (IgM o IgD) CD24 +, CD10 -. - Citogenética: 30-50% trisomia 12 otras alteraciones: 13, 14 (menos frecuentes) no translocaciones u otros marcadores moleculares característicos. - clínica: curso indolente, > 90% en estadios avanzados

c. Linfoma folicular
- 22% de los linfomas no hodgkinianos - Tipos: grado 1 de la OMS (cels pequeñas hendidas) grado 2 de la OMS (cels pequeñas hendidas y grandes) grado 3 de la OMS (cels grandes)
(Hay que recordar los tres tipos)

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Luis Real Peña 23/05/08 - Histopatología: patrón NODULAR (forma folículos). El ganglio está
sustituido por nódulos.

- Inmunohistoquímica: CD10 +, CD19 +, CD79a +, CD20 +, CD22 +, CD24 +, CD5 SIg +++ (intensidad fuerte) - Citogenética: t(14;18)(q32;q21) hasta 85% de los casos. - Biología molecular: bcl-2 + en 85% de los casos (se sobreexpresa la
proteína)

MBR: 70-75% MCR: 10-15% - Clínica: cuadro de poliadenopatías en todos los territorios, con frecuencia los pacientes se encuentran asintomáticos. o 80-85%: estadios avanzados (III-IV) o 15-20% estadios localizados (I-II) A la hora de establecer un pronóstico se utiliza un índice internacional, es cual puntúa de cómo 0, ausencia de ese factor, y 1 presencia de ese factor un conjunto de 5 parámetros clínicos, de modo que se suman los puntos, y se establecen grupos que presentan una expectativa de vida parecida:  Edad ≥ 60 años 0 - I: bajo riesgo  LDH elevada 2: riesgo intermedio  ≥ 4 regiones ganglionares 3-5: alto riesgo  Estadio III-IV Ann Arbor  Hb < 12 g/dL El tratamiento al igual que antes se decide en función del estadio de Ann Arbor • Estadios I-II: sólo lo constituyen el 5-15% de los pacientes. Opciones: radioterapia sóla: SLE del 60-80% pero alta tasas de recaidas. Recomendación: RT ó CVP/R-CHOP-R + RT (combinación de 2-3 QM
+RT)

Estadios III-IV: 85-90% de los pacientes. Opciones:  Observar y ver (pacientes mayores > 70 años)  monoquimioterapia con agentes alquilantes: RC(remisión completa) 15-65%  poliquimioterapia (tipo CHOP): RC 65-85% (Si persona joven
o grandes masas).

 quimioinmunoterapia (CVP-rituximab ó CHOP-rituximab) RC 05-95% (tratamiento actual). (rituximab es antiCD20). • • Las combinaciones de quimioinmunoterapia MEJORAN LA SUPERVIVENCIA respecto a los esquemas clásicos Depende de la edad del paciente, de la necesidad de obtención de una respuesta

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Luis Real Peña 23/05/08 rápida (mejor con PQT), o de la presencia de factores pronósticos adversos. • TRATAMIENTO DE 2ª LINEA: análogos de las purinas /rituximab • El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos mejora el intervalo a la progresión, especialmente en los pacientes en 1ª RC pero NO es curativo.

d. Linfoma de células del manto
Identificado en la WF como linfoma centrocítico difuso (variante 5). • 5-8% del global de los linfomas. Es raro. • Clínica: poliadenopatías generalizadas, con frecuente hepatoesplenomegalia, infiltración de médula ósea y leucemización. Afectación del tubo digestivo en el 25% de los casos. Debuta como los foliculares. • Histopatología: infiltración DIFUSA ( se ve una sábana de células ) por una población linfoide de tamaño intermedio, con frecuente irregularidad nuclear y cromatina madura. Existe una variante denominada BLASTICA, de células ligeramente más grandes, con nucléolos y de curso clínico más agresivo. • Inmunohistoquimica: origen B. CD5/CD19 +, CD20 +, ciclina D1 +, CD23 - Sig +++. • Citogenética y biología molecular: hasta en un 75% de los casos existe la t(11;14)(q13;q32), que afecta al protooncogen BCL-!/PRAD-1, encargado de codificar la cyclina D1. Como consecuencia de ello se produce un desregulación del gen que aumenta la producción de ciclina D1 y favorece la entrada en el ciclo celular. • Incurable a largo plazo: mediana de supervivencia entre 3-5 años. Muy agresivo. • Jovenes: pautas de poliquimioterapia intensiva asociada a rituximab permiten obtener mayor porcentaje de respuestas. En algunos casos (siempre en ámbito experimental se considera la realización de un trasplante autólogo o alogénico). • Recaidas: pautas experimentales: inhibidores del proteosoma (bortezomib), inhibidores de m-TOR, fludarabina, etc •

e. Linfoma MALT
• Linfoma derivado del tejido linfoide asociado a mucosas. MALT gástrico: relacionado etipopatogénicamente con H pylori.

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Luis Real Peña 23/05/08 Localización: fundamentalmente GASTRICA, seguida de glandulas salivares, tiroides, piel, etc. • Histopatologia: presencia de cuerpos linfopepiteliales (glandulas gástricas invadidas y destruidas por los linfocitos neoplásicos). Son células linfoides de pequeño tamaño, cromatina madura, con aspecto en ocasiones de centrocitos. • Inmunohistoquímica: origen B. CD5-, CD19 +, CD20 +, CD43 + • Citogenética y biología molecular: trisomia 3 en el 50-60 de los casos; t(11;18) • Clínica: en las formas gástricas suele producir un cuadro de dispepsia ulcerosa que obliga a la realización de una endoscopia, detectándose numerosas úlceras en la mucosa intestinal que al biopsiarse revelan el linfoma. Esta forma se asocia en el 100% de los casos a infección por helycobacter pylori. • Tratamiento: Erradicación de helycobacter pylori con antibióticos, esto es eficiente si no pasa de la mucosa, en caso contrario monoquimioterapia o poliquimioterapia. •

f. Linfoma de Burkitt
• Dos formas clínicas: • ENDEMICA: propia de Africa. Localización fundamentalmente mandibular, con grandes masas que pueden afectar también a tubo digestivo, mamas, ovarios y retroperitoneo. • ESPORADICA: más frecuente en países occidentales. Localización intestinal (ciego, ganglionar).
• La diferencia entre el linfoma y la leucemia de tipo Burkit es que esta última tiene células circulando. Pero es la misma entidad.

Histopatología: infiltración DIFUSA ganglionar por una población linfoide de tamaño intermedio, con cromatina laxa (cromatina laxa indica que los genes están activados y que es inmaduro, por tanto no es bueno) y presencia de nucleolos. Citoplasma intensamente basófilos. Existen abundantes histiocitos con restos necróticos en su interior que confieren el típico aspecto en cielo estrellado (prolifera tan rápido que las células histiocitarias
se comen las células y da ese aspecto). Este linfoma tiene un origen centrogerminal.

• •

Inmunohistoquímica: EBER +, CD19 +, CD20 +, CD10 +,CD24 +,CD38 + Citogenética y biología molecular:  t(8;14) en practicamente el 100% de los casos. Hay un
pequeño porcentaje que es t (8:22).

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Luis Real Peña 23/05/08  Diferentes puntos de ruptura en la forma esporádica y en la endémica.  Reordenamiento del protooncogen c-myc. Tratamiento:  Puede producir sdr de lisis tumoral: para ello hidratamos con 3L/m^2/día y damos rasvuricase. Tratamiento rápido y
buena hidratación.

 Potencialmente curables con regímenes que incluyen ciclofosfamida, ara-c y metotrexate (70-75%) y asociados a rituximab (80-85%)  Mal pronóstico cuando afectan a SNC, por eso siempre damos quimioterápia intratecal o médula

g. Linfoma linfoblástico
 

LO SIGUIENTE DIJO QUE NO ERA IMPORTANTE

Afecta fundamentalmente a niños y adolescentes, con predominio masculino. Histopatología: proliferación DIFUSA de células linfoides neoplásicas de tamaño intermedio, en ocasiones de nucleo convoluto, en el que no suelen apreciarse los nucleolos. Inmunohistoquímica: población linfoide T inmadura,TdT +, CD2 +, CD1a +, CD3 +/-,CD4 +/-, CD8 +/-. Algunos casos son de origen B. Clinicamente se caracteriza por la presencia de masa mediastínica, con afectación de la médula ósea hasta en un 40% de los casos, frecuente afectación del SNC, así como hepatoesplenomegalia. Tratamiento: se trata como una leucemia aguda, con esquemas agresivos que incluyen metotrexate y Ara-C a. Mejor pronóstico en niños, sobretodo con tto de mantenimiento b. Profilaxis SNC c. Supervivencias a 5 años del 40-60%

h. Linfoma anaplásico
Proliferación linfoide neooplásica caracterizada por la expresión del antigeno CD30 (Ki-1). 2-5% de los linfomas • Predomina en los niños y jovenes • Histopatología: infiltrado celulas polimorfo, con células grandes de núcleos abigarrados, acompañadas normalmente de histiocitos t células reactivas. • Inmunohistoquímica: línea T ó nulo. CD45 -, CD3 -/+, ALK + Alteración molecular típica: t (2;5). •

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Luis Real Peña 23/05/08 Clínica: afectación ganglionar, en estadio avanzado o localizado, y que raramente presenta afectación extraganglionar, a excepción de la piel. • Mejor pronóstico que los linfomas de células grandes (65-75% de SLE) con los regímenes standard. • Tendencia a la recaída pero con quimiosensibilidad a otros regimenes. •

i. Linfoma T periférico
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j. Micosis fungoide/sdr sézary
• • • • • Linfoma cutáneo de células T, CD4 + Mediana edad: 65 años, predominio masculino Evolución lenta en fases: eritema, placa y tumor Cuadro clinico eritrodermia + células circulantes: sdr Sezary Tratamiento: múltiples opciones. Intención paliativa. • Formas localizadas corticoides, mostaza nitrogenada tópica • PUVA terapia • Baño de electrones • Retinoides • Quimioterapia • Interferón

k. Linfoma T periférico: formas histológicas
• • Linfoma T angioinmunoblástico: adenopatías, fiebre, erupción cutánea e hipergammaglobulinemia Linfoma T asociado a celiaquía 13

Luis Real Peña 23/05/08 • • • • Linfoma T/NK tipo nasal Linfoma T δγ hepatoesplénico Linfoma T paniculítico leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I)

Comentario aparte: INDICACIONES DE TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DEL SNC Se da tratamiento intratecal: • En linfomas muy agresivos ( Burkit, etc) y en linfomas difusos de células grandes que infiltren médula o que presenten muchas localizaciones extraganglionares. EN CUANTO AL PRONÓSTICO Presentan mejor pronóstico los linfomas de origen centro germinal. Los que provienen de las células que ya salían del folículo linfoide tienen peor pronóstico (aunque sean de células difusas). 2 Aclaraciones: CD5 – diferencia LLC del linfoma del manto. CD10 identifica el origen centro germinal, que es típico del folicular y del de Burkitt. Lo puesto en negrita es lo importante, lo pongo aquí para seguir el ejemplo de Pepe, este tema es una piedra y estan copiadas las diapos tal cual completando lo que la mujer dijo en clase, no he puesto nada ni de CTO ni de Harrison/Farreras para que no se me linche. Dedico este tema en especial a Pepe, que ahora mismo estara siendo linchado por Green Peace debido a obligarnos a talar medio amazonas para imprirmir sus temas, que son tan prolijos como el, I love you pepe.

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