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Jetza Soria 5-Mayo-08 Dr.

Solano

LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA

1.-Introducción La leucemias forman parte de las lesiones de las células clonales, es decir de las células precursoras de las células sanguíneas y defensivas. Dicha lesión se puede producir en cualquier momento de la diferenciación y proliferación de dichas células, luego habrá distintos síndromes en función de en que punto de la cadena se produzca la alteración (ej. Puede darse una alteración en la línea mieloide, o bien en el momento precoz de diferenciación de la línea linforide, etc.)

Para poder caracterizar cada tipo de leucemia, contamos con una herramienta undamental que nos indicará en qué momento se ha alterado la diferenciación, los MARCADORES DE SUPERFICIE DE LAS CÉLULAS.

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En función de las células afectas, se alterarán más unos tejidos que otros:

2.-Fisiopatología Las neoplasias malignas de células linfoides se vinculan a alteraciones genéticas, que producen , por ejemplo, falta de inhibición sobre un oncogén. Dichas alteraciones producen lo siguiente: •Autosuficiencia en las señales de crecimiento(=se pierde el control de proliferación de las células, muy importante en las leucemias agudas). •Insensibilidad a los estímulos inhibitorios

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Jetza Soria 5-Mayo-08 Dr.Solano •Capacidad replicativa ilimitada •Evasión de la apoptosis (=se acumulan tantas células que dan problemas de ocupación de espacio, en el caso de las leucemias crónicas) •Defecto en la maduración (esto no ocurre en la forma crónica, en la que las células cancerosas son prácticamente indistinguibles de las normales. En la aguda, las células no maduran , se tarat de células blásticas diferentes a las células normales). En definitiva, diferencia entre LA Y LC: -LA: predomina la proliferación descontrolada. Células blásticas, diferentes a las normales. -LC: predomina la evasión de la apoptosis, dándose fenómenos de ocupación de espacio.Las células maduran “normalmente”, morfológicamente iguales a las normales. 3.-Clasificación --En función de la forma de comienzo. •De novo .. son las primarias, las que no se deben a otro proceso •Secundaria .. Se producen como consecuencia de otros procesos, como pueden ser síndrome mielodiplásico, anemia de Fanconi, Sd. Mieloproliferativos crónicos ( mielofibrosis primaria, leucemia mieloide crónica, policitemia vera), tratamientos quimioterápicos... Las leucemias secundarias son mucho más resistentes a los tratamientos, es decir, tiene mucho peor pronóstico. --En función de la línea celular afecta •Linfoblástica (LAL=leucemia linfobástica aguda) •Mieloblástica (LAM=leucemia mieloblástica aguda) •Bifenotípica/bilineal: se afecta una célula tan inmadura que las células cancerosas tiene marcadores de las dos líneas. •Indiferenciadas: la célula afecta es tan inmadura que no expresa marcadores diferenciadores(más inmadura que la anterior). El 98% de las leucemias son linfobásticas o mieloblásticas. 4.-Incidencia LAL: predomina en niños (90% de leucemias del niño)---sobretodo en re los 2 y los 5 años. LAM: más frecuente a partir de los 50 años (90% de las leucemias del adulto). PONER ESQUEMA DIAPO La incidencia de las leucemias agudas es de 5 pers/100000 hab/año

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Jetza Soria 5-Mayo-08 Dr.Solano Se trata de una incidencia relativamente baja, comparada con otras neoplasias como -Próstata 42/100000 -Mama 62/100 000 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LAL o LLA) DEFINICIÓN.Es una enfermedad neoplásica de linfocitos inmaduros o células precursoras de linfocitos tantro de células de la serie B como T. El inmunofenotipo de las células leucémicas refleja la serie celular y el grado de diferenciación del clon transformado. En el momento del diagnóstico, normalmente, las células leucémicas ya han reemplazado a las células normales en la médula y se han diseminado a varias localizaciones extramedulares que son responsables de la mayoría de las manifestaciones clínicas. CLASIFICACIÓN.•Según morfología: Clasifica las LLA en función del tamaño y la heterogenicidad de sus células en: -L1..Blastos pequeños, uniformes y regulares, pácticamente sin citoplasma (ya que son blastos, luego relación núcleo/citoplasma ↑) -L2..heterogeneidad celular, distintos tamaños y mrofologías. -L3..Células grandes, núcleo abigarrado y muchas vacuolas (típico de las células B maduras, con lo que este tipo suele asociarse más a fenotipo B maduro).

•Según inmunofenotipo(=marcadores) LLA1 LLA2 LLA3 Pueden ser de la estirpe B, T o bien inmaduros (proliferación previa a la diferenciación a B o T). •Según citogenética Es decir, clasificadas en función de las alteraciones genéticas que producen la neoplasia. Estos tres criterios (Morfología, Inmunofenotipo y Citogenética) constituyen la clasificación MIC de la OMS.

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Jetza Soria 5-Mayo-08 Dr.Solano CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA LAL DE LÍNEA B.-

TdT..indica que es una célula inmadura Pre-B común.. la más frecuente de todos estos grupos (de ahí que se llame común) CD19..marcador de célula B, con lo cual, la más inmadura no lo tiene. CD10..Antígeno CALLA C Ig..Ig intracitoplasmática (1º se acumula inmunoglobulina en el citoplasma, y cuando la célula es un paso más madura ya se expresa la Ig en superficie. Luego, la presencia de Ig intracitoplasmática indica que una célula es más inmadura que otra que presenta la Ig en superficie=S Ig). S Ig..Ig en superficie En base a estos marcadores, se establecen 4 tipos inmunológicos: B1, B2 , B3 Y B4 CLASIFICACIÓN INMUNOLÓGICA LAL DE LÍNEA T.-

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Jetza Soria 5-Mayo-08 Dr.Solano LAM: CLASIFICACIÓN MIC.- (Solano metió aquí esto de la mielocítica, que no corresponde a esta clase, y luego volvió al la linfocítica sin darle más importancia...) -Citoquímica. Tinción celular. Complementa la morfología .Uso de la Mieloperoxidasa (MOP) =marcador de célula mieloide.Luego: célula mieloide MOP+ célula linfoide MOP∅ -Moroflogía -Inmunofenotipo -Citogenética. Observación de los cambios genéticos en los cromosomas. -Fish. -Hibridación genómica. Junto con le FISH y ña citogenética, complementan el estudio genético. Los tres últimos criterios, es decir, los criterios genéticos son los más importantes para en diagnóstico, pronóstico y determinación del tratamiento en la LAM, sobretodo la citogenética. ALTERACIONES CITOGENÉTICAS LAL.1.-Numéricas: alteración en el número de cromosomas presentes en la célula. -Hipodiploidía: (- de 46 cromosomas). Factor de MAL pronóstico -Hiperdiploidía: (+de 46 cromosomas). Factor de BUEN pronóstico 2.-Estructurales: las anomalías estructurales más frecuentes son producto de translocaciones, seguidas por inversiones, mutaciones puntuales y amplificaciones. -t (8;14), t (8;22), t (2;8) c-myc y genes de las cadenas pesadas de las Igs. -t (9;22) BCR-ABL el cromosoma Filadelfia, originalmente originalmente observado en la Leucemia mielocítica crónica se Alt. citogenética Alt. molecular Fenotipo inmune observa en aprox. Un 5% de casos pediátricos y un 25 % en los Frecuencia (%) adultos asociados con LLA de células precoces pre-B. Se trata de una Niños yuxtaposición de dos genes ,debido a la translocación, que Adultos normalmente está separados. -t (4;11) MLLse observa en aprox. un 4% de los casos pediátricos o Hiperdiploidia Desconocida 25del adulto en asociación con una LLA de células LAL-común pre-B. 35 10-20 TEL y AML1 se encuentra casi en el 25% de los casos -t (12;21) Hipodiploidia Desconocida LAL-pre-B 5-8 pediátricos , pero en menos del 1% de los casos en adultos, en 2-8 asociación con LLA de células pre-B. t(12;21) (p13;q22) TEL-AML1 LAL-B precoz y pre-B 16-25 3-4 t(9;22) (q34;q11) ABL-BCR LAL-B precoz y pre-B 5 25-30 t(1;19) (q23;p13) PBX1-E2A LAL-pre-B 5-8 <5 T Hema 6 t(4;11) (q21;q23) MLL-AF1P LAL-B precoz y pre-B 5-8 3-10 t(8;14) (q24;q32) c-MYC-IgH/K/L LAL-B madura 1-3

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El cromosoma Filadelfia (BRC-ABL) es la 1ª alteración genética en el adulto, y la de peor pronóstico. Actualmente, el pacientes con LMC con esta alteración genética se usa un tratamiento contra dicho oncogén que hace que se haya convertido en una enfermedad crónica. En niños, lo más frecuente es la hiperdiploidía= buen pronóstico. CUADRO CLINICIO LAL.Frecuente: 1.---Síntomas y signos de anemia: palidez, debilidad y letargia, astenia, anorexia, adelgazamiento. En población de mayor edad, disnea, mareo o angina.Es un cuadro agudo (< 3 meses de evolución) 2.---Aprox. ¾ partes de los pacientes tiene hepato-esplenomegalia y/o linfadenopatías , cuyo grado es más pronunciado en los casos pediátricos. 3.---Más del 25% de los casos pediátricos debutan con dolor osteoariticular, secundario a la infiltración por células leucémicas de las diáfisis de crecimiento , necrosis medular o depósito de inmunocomplejos a nivel articular. 4.---Aproximadamente, la mitad de los pacientes debutan con fiebre (también evolución aguda , < 3 meses). Infrecuente: Infrecuente: 1.---Síndrome de vena cava superior (sobretodo en las de estirpe T)— 10& 2.---Afectación SNC:poco frecuente al diagnóstico (5%), pero si no se trata, el 80% recae con síntomas nerviosos. (dolor de cabeza, vómitos, alteración de funciones superiores). T Hema 7

Jetza Soria 5-Mayo-08 Dr.Solano 3.---Masa mediastínicael 10% de los casos la presenta en el mediastino anterior, y en algunos casos puede comprimir los grandes vasos y la tráquea lo suficiente como para producir un síndrome de mediastino superior.. Se da sobretod en las de estirpe T. 4.---Masa abdominal: sobretodo en las LAL de línea B. 5.---Infiltración del testículo u obstrucción linfática por células leucémicas produce infiltración indolora del testículo. Se produce normamente porque la quimioterapia no atraviesa la barrera hematotesticular , con lo cual las células leucémicas se acumulan ahí, y no son destruidas. 6.---Ptosis palpebral por infiltración periorbitaria (diplopia, pçerdida de visión),papiledema
7.---Afectación gl.salivares (Sd.Mikulicz), nervios perefiféricos (parálisis pares craneales), piel (leucemia cutánea,leucémides) o venas dorsales y nerviso sacros (priapismo).

LAL:ALTERACIONES DE LABORATORIO.Leucocitosis(75%)..encontramos blastos tanto en la médula ósea, como en sangre periférica (porque las células leucémicas desplazan a las células normales y proliferan tanto que hasta salen a sangre periférica).Los pacientes pueden debutar con recuentos de leucocitos que oscilan entre 0.1 y 1500 x 109/litro, y más de un 10% tendrá recuentos de leucos superiores a 100000/microL con células blásticas circulantes. El 25% restante tiene los leucos normales e incluso bajos (porque en algunos casos, hay células leucémicas ancladas a la médula que no salen a sangre periférica).Es decir, esos pacientes carecen de blastos en el frotis de sangre periférica en le momento del diagnóstico, por lo quees esario la realización de una biopsia de médula ósea. Neutropenia...de ahí que sean frecuentes la sinfecciones Anemia normocítica, normocrómica arregenerativa Plaquetopenia (75%) ↑LDH, ácido úrico, P, K..debido al aumento del turn-over celular (=las células se están dividiendo exageradamente). La LDH es una enzima típica de los leucocitos, elevada como ya se ha dicho en la mayoría de los pacientes, y el nivel se correlaciona bien con la masa tumoral relativa y la gravedad de la enfermedad.
Los blastos leucémicos en más del 70% de los pacientes tiene una tinción PAS+, y son típicamente negativas para la mieloperoxidasa (MOP) y estearasa inespecífica y + para desoxinuclaesa terminal (TdT). Los hallazgos que pueden preceder al diagnóstico de LAL en uno o varios meses pueden ser: -Pancitopenia con médula aplásica -Hipereosinofilia. En casos raros, los pacientes pueden debutarcon un Sd. De Hipereosinofilia(ej:infiltración pulmonar, ardiomegalia e insuf.cardíaca congestiva). También puede haber hipercalcemia, aumento de transaminasas, uremia, insuficiencia renalaguda.

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Aprox. el 5% de los pacientes, normalmente con LAL de células T, puede debutar con una coagulopatía leve

EL DIAGNÓSTICO DEFINITIVO SIEMPRE SE RELIAZA MEDIANTE ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA!!! < ó = 100% linfoblastos LAL:FACTORES PRON´SOTICOS DESFAVORABLES.-

Edad Sexo infantil)∗ Leucocitos

Niños <1a o ≥ 10a Adultos >30a Masculino (en la LAL Niños ≥ 50x 109/L Adultos ≥ 25x109/L Hipodiploidía t(9;22), t(4;11) Ag mieloides∗∗ No

Citogenética Blastos

Remisión en 4-5 semanas completa

∗Peor pronóstico en niños por lasrecaídas testiculares (ya comentadas) ∗∗Ag mieloides =que no corresponden a células linfoides. Indican que son células inmaduras
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