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Rubén

7/5/08 Prof. Solano

LEUCEMIAS AGUDAS (cont)

LEUCEMIA AGUDA LINFOIDE (LAL) (cont)
LAL: TRATAMIENTO
Mantenimiento (2 años)

El tto de la leucemia aguda linfoide ó linfoblástica consiste en 3 fases: fase de inducción a la remisión completa fsae de consolidación ó intensificación fase de mantenimiento ó de continuación El periodo de inducción a la remisión completa consiste en dar QT un mes ingresado. Con este periodo se consigue reducir el nº de blastos dos logaritmos. La QT también afecta a las células normales, por lo que su nº también disminuye con la QT; el nº de células normales empieza a recuperarse a los 4 meses aproximadamente, de modo que su nº empieza a elevarse. Una vez pasado este periodo para que el nº de células nromales se normalice, se vuelve a ingresar al paciente para dar QT de nuevo durante un mes (fase de consolidación). Luego se da tratamiento de mantenimiento durante doos años más (la fase de mantenimiento sólo se hace en la LAL (NO en la mieloblástica)). - En la fase de inducción a la remisión y en la de consolidación, se hace un tratamiento sistémico (vía IV), en el cual se emplean los siguientes fármacos: Vincistina, Prednisona, L-Asparaginasa, Metrotexate y Antraciclinas. - Además, simultáneamente, se hace tratamiento sobre el SNC para prevenir recaidas (esto solo se hace en LAL, no en LAM) y se emplea metrotexate, prednisona y ara-C intratecal.

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- En la QT de la fase de mantenimiento se da durante dos años: 6 Mercaptopurina diario y 1 dosis semanal de metrotexate intramuscular. - En caso de recidivas, quimiorresistencia (se considera que existe cuando al mes de iniciar el tto, no hay remisión) o si tiene factores de mal pco, y no funcionan los tratamientos anteriores, se hace transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH). Supervivencia con este tratamiento En niños con buen pronóstico (es decir, en los que no existen factores de mal pronóstico) la supervivencia es del 70%. En adultos de buen pco y niños de mal pco, es del 50%. En adultos de mal pco, muy poco de ellos se curan con el tto convencional, por lo que la supervivencia es baja (15%).

LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE (LAM)
Es la leucemia aguda más frecuente en el adulto (LAL es más frecuente en niños) y, respecto al tto, en principio todos van a requerir transplante, excepto los que son de buen pco (a diferencia de la LAL, que en principio solo necesitan transplante si tienen factores de mal pco; el resto no). CONCEPTO Las leucemias agudas (LAL y LAM) son enfermedades malignas clonales de la médula ósea, caracterizadas por predominio de blastos (en caso de LAM, precursores mieloides inmaduros), que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, ocasionando un descenso progresivo de las células normales de las tres series hematopoyéticas. CLASIFICACIÓN Las podemos clasificar en funcion de su: Morfología y citoquímica Citogenética Diagnóstico Pronósticco Citogenética En la siguiente página se muestran las variedades de LAM según la clasificación del grupo FAB (Grupo cooperativo Franco-AmericanoBritánico) Esta clasificación distingue 8 grupos, en función del tipo de célula que se altere, o lo que es lo mismo, del tipo de célula que sufra proliferación clonal.

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Tipo FAB LAMo LAM1 LAM2 LAM3 LAM4 LAM5 LAM6 LAM7

Definición *1 No diferenciada *2 Sín maduración Con maduración Promielocítica *3 Mielomonocítica *4 Monocítica Eritroblástica *5 Megacarioblástica

Frecuencia*6 2-5% 15-20% 25-30% 10-15% 25-30% 10-15% 3-4% 1%

NOTAS: *1) Se basa en datos morfológicos (vistos al microscopio), no inmunológicos. La diferenciación, en CN ocurre de la siguiente manera: mieloblasto  promielocito  mielocito  metamielocito  cayado  segmentado. *2) Solo se diferencia por marcadores inmunológicos. *3) Se diferencian hasta promielocito. *4) Se observan mielocitos y monolitos. *5) Prolifera la serie roja *6) De esta columna solo dijo que la más frecuente es la LAM2. La LAM3 se asocia a CID; la LAM3 es la causa más frecuente de CID asociada a una enfermedad; se da porque los promielocitos tiene muchos gránulos lisosomiales que al romperse vierten su contenido al plasma y estimulan la coagulación, y produciendo así un consumo de los factores de la coagulación y, a consecuencia, muerte por hemorragias. Alteraciones genéticas Alt. Citogenética Alt. molecular Frecuencia (%) Subtipo FAB

t(8;21) (q22;q22) AML1-ETO LAM-M2 10-15 Inv (16), t(16;16) CFBF-MYH11 LAM-M4 con eosinofilia 6-11 t(15;17)(q22;q11-12) PML-RAR alfa LAM-M3 8-15 t(9;11)(p22;q23) AF9-MLL LAM-M5a 5 Otras alteraciones de 11q23(1)MLL(1) LAM-M4, M5, LAM secundaria 5

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t(9;22) (q34;q11) BCR-ABL LAM-M1, M2, M4, M5, M6 <1 +8 Desconocido LAM-M1, M2, M4, M5 5-9 t(6;9) (p23;q34) DEK-CAN LAM con basofilia 1 t(8;16) (p11;q13) MOZ-CBP LAM-M4 con eritrofagocitosis 1 Inv (3) o t(3;3) EVI1?-RPN1 LAM con alteración plaquetaria < 5 del(5q), -5 Desconocido LAM secundaria (2) 5-10 del(7q), -7 Desconocido LAM secundaria (2) 5-7 t(3;21)q26;q22) AML1-EVI1/MDS1/EAP LAM secundaria <1 Otras 15 No hay que saberse todo este cuadro; dijo esto: Las más importantes son las que son más frecuentes y las que se asociana una enfermedad: - La más importante es la M3, en cuyo diagnóstico podemos encontrar la translocación t(15;17) y la fusión de los genes PML y RAR alfa. La M3 hay que diagnosticarla cuanto antes porque la M3 tiene un tto especial; el resto se ttan todas igual. - Las 2 primeras (M2 y M4 coneosinoficilia) son de buen pco. - Cuando hay 3 o más alteraciones citogenéticas es de mal pco.

CUADRO CLÍNICO Y DE LA BORATORIO Cuadro clínico Signos frecuentes: - Comienzo agudo (<3meses), AAA (astenia-anorexiaadelgazamiento), fiebre (ésta se da debido a que hay infecciones debido a que hay disminución del nº de neutrófilos). Signos infrecuentes - Infiltración/ hipertrofia gingival y cutánea (típico de M4 y M5). Se da porque los monolitos (los cuales los encontramos en M4 y M5) tiene mucha más capacidad que otras céluylas de salir de la sangre e invadir otros tejidos. - Infiltración del SNC. Aunque en las LAL es ya infrecuente, en las LAM es aun más infrecuente. - Hepatoesplenomegalia, adenopatías.

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Cloromas. Un cloroma es una infiltración por células granulocíticas mieloides en diferentes tejidos (lo más frecuente es piel, pero también podemos encontrarlo en forma de una masa paravertebral, una masa renal, etc). Son masas sólidas que tiene color verde al corte (de ahí su nombre).

Laboratorio - Leucocitosis (75%). Blastos - Anemia NN arregenerativa - Plaquetopenia (75%) - LDH, ácido úrico, P y K - En el aspirado de médula ósea (AMO) encontramos infiltración por blastos. (100% mieloblastos). PRONÓSTICO Y TTO Factores de mal pco - Edad > 50 años - Leucocitos >50.000 mm3 - LMA 2ª, M0, M5 *1 - Citogenética: -3, -5, -7, 11, complejo - Mala respuesta al tratamiento

*2

NOTAS: *1) Leucemia Mieloide aguda secuandaria (es decir, aquellas en las que existe un antecedente de trastorno hematológico previo; las LMA 2ª son más resistentes al tto). Lo de M0 y M5 no lo leyó. *2) Deleciones del cromosoma 3, 5, 7 o 11, o que exista un cariotipo complejo (es decir, cuando hay 3 o más alt citogenéticas). Todas las alteraciones citogenéticas vistas antes también se ven en los síndromes mielodisplásicos (SMD); un porcentaje importante de SMD evolucionan a LMA, por lo que ante una LMA siempre sospechar que el paciente pudiera haber tenido antes un SMD que no se diagnosticó y que ha evolucionado a LMA. Considerar también que las alteraciones citogenéticas tienen relación con tóxicos ambientales (tintes, conservantes,…); puesto que con la edad nos exponems cada vez más a estos tóxicos, con la edad también aumenta la frecuencia de estas alt citogenéticas. Pco favorable Pco intermedio Mal pco

Rubén Citogenética de buen pronóstico: - t (8;21) - inv(16) ó t(16;16) Citogenética normal y: - mutaciones del gen AML1 - ausencia de mutaciones del gen FLT3 - Citogenética normal con: - FLT3 no mutado - MLL no mutado - Trisomía 8 sola - Otras alteraciones citogenéticas no incluidas en las de buen y mal pronóstico

7/5/08 Prof. Solano No RC con el 1º ciclo *1 Hiperleucocitosis Citogenética de mal pronóstico: - Cariotipo complejo - Abn 11q23 - t(6;9) - t(3;3) - 5/del(5q) - 7/del(7q) Citogenética normal con: - FLT3 mutado - MLL mutado

*1) No remisión completa tras 1er ciclo de QT Esta tabla no la leyó toda; solo leyó algunos criterios de cada columna y porque ya se han comentado antes. Los de pco favorable se curan con QTde inducción Los de pco intermedio requieren transplante de m.o. antólogo (de uno mismo) Los de pco desfavorable requieren transplante alogénico (de un hermano) Tratamiento

Fases de la QT - Inducción a la RC - Reinducción (se hace si persisten células blásticas tras la inducción) (es poco frecuente) - Una vez se alcanza la RC se hace la consolidación NOTA: se llama RC cuando: - en m.o. se observan < del 5ª de blastos, - hay recuperación de las plaquetas (>100.000)

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- hay normalización de neutrófilos (>1.000) - y todo esto dura al menos 2 meses. - Posteriormente, en función del riesgo se hace transplante (antólogo o alogénico). Tanto en la inducción a la RC como en la intensificación ó consolidación se usa: idarrubicina (es un antracíclico), citarabina, VP16 y mitosantrón. Esto se hace en todos los tipos excepto en M3, que se debe de identificar rápidamente para tratarlo con ácido oltrarretinoico (ATRA) e Idamubicina. Después de la inducción y la consolidación se trata en función del grupo pronóstico: - si es de buen pronóstico: se da solo consolidación - si es de pco intermedio: transplante hematopoyético antólogo (si no se puede hacer auto, se hace alo) - si es de mal pco: transplante hematopoyñetico alogénico (si hay algun familiar donante se emple a éste como donante; si no lo hay, se emplea alguien no emancipado). Aspectos generales del tto de las Leucemias Agudas (tanto LAL como LAM) Además del tto específico que hemos visto para cada una, se da: Soporte transfusional (M3, CID) Profilaxis ó Prevención y tto de las infecciones *1 o PrevenHigiene de piel, boca y recto o Fluoroquinolona oral (preserva anaerobios) o Fluconazol o Tto de la neutropenia febril:  Penic antiseud + aminogl (o nuevas cefalosp: ojo anaerobios/G+)  Vancomicina (Staph Epid)  Antifúngico o Tto durante toda la neutropenia Prevención de la nefropatía urática debida a un cuadro

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de lisis tumoral. Con la QT se lesionan las células  sale ác úrico de ellas y ello puede llevar incluso a la muerte. Tto de las hiperleucocitosis pues ésta puede provocar complicaciones. Ello se trata con una aféresis, que es una máquina que saca células de la sangre. No es un tto cursativo de la leucemia, sino xa evitar complicaciones debidas a la hiperleucocitosis. Antieméticos poruqe la mayoría de fármacos que usamos dan náuseas.

*1) Los puntos que incluye este apartado no los leyó; dijo esto: La QT que se da como tto afecta tanto a las células leucémicas como a las normales, pero las nromales se recuperan antes porque tienen un ritmo de proliferación mayor; este hecho debemos aprovecharlo

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nosotros para estimular la proliferación de las células normales aún más y disminuir las células leucémicas. En los periodos de aplasia que hay durante el tto donde además de disminuir las células leucémicas también disminuyen las normales, hay riesgo de infecciones por neutropenia, por lo que debemos hacer un tto de soporte de prevención de las infecciones: Al ingresar se les da una dieta pobre en gérmenes (todos los alimentos bien cocinados) y tb se les da antimicrobianos (antibacterianos, antifúngicos,…). A pesar de esta profilaxis el 80% desarrolla infecciones (la Leucemia aguda (tanto LAL como LAM) es, junto con los pacientes transplantados, uno de los gurpos de mayor riesgo de infecciones); una vez desarrolla la infección, debemos dar tb atb IV.