You are on page 1of 27

Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg

Să se proiecteze procesul tehnologic de obtinere a 80 kg CHINIDINĂ SULFAT de 200mg, comprimate.

CAPITOLUL 1: SUBSTANŢA ACTIVĂ
Compoziţia: -un comprimat 200 mg conţine: Substanţa activă este reprezentata de sulfatul de chinidină. Excipienţi: amidon de porumb, lactoză monohidrat 200 mesh, stearat de magneziu, gelatină, talc. Produs oficinal prevăzut în FR. X (Chinidini sulfas).

1.1.

METODA DE OBŢINERE A SULFATULUI DE CHINIDINĂ

Chinidina este un dextroizomer de chinină şi un alcaloid din scoarţa de Cinchonă. Chinidina este un alcaloid natural care se gaseşte în coaja arborelui de China (Cinchona, din familia Rubiaceae).

Formula sa chimica este:

1

Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina, 200mg

1.2.

PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE ALE SULFATULUI DE CHINIDINĂ

Denumire: Chinidini sulfas, sulfat de chinidină Formula moleculară: (C20H24N2O2)2 * H2SO4 * 2H2O Masa molară: 783 g/mol

SULFAT DE CHINIDINĂ

Proprietăţi fizice:
-pulbere microcristalină albă sau cristale fine aciculare albe - fără miros -cu gust amar (toxic)

Proprietăţi chimice:
Sulfatul de chinidină este sulfat de (6-metoxi-4-chinolil) –[(2R,4S,5R)-5vinil-2-chinuclidinil](S)-metanol cu două molecule de apă. Solubilitate: -este uşor solubil în alcool şi cloroform; -foarte puţin solubil în apă; -insolubil în acetonă şi eter. Prin hidrogenarea legăturii vinilice rezultă hidrochinidină, care prezintă aceleaşi proprietăţi antiaritmice.

2

200mg 1. Faţă de continutul declarat în substanţa activă pe comprimat se admit abateri de 10%. se scoate. 3 .5 mg sulfat de chinidină ). Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10μl din soluţia de mai sus ( 2. Aceleaşi comprimate se cântăresc individual. Se pulverizează fin şi se omogenizează 20 de comprimate.1%.3. Dozarea: 0.25g sulfat de chinidină fin pulverizată se dizolvă în 40 mL anhidridă acetică. se usucă la aer şi apoi placa cromatografică se developează din nou pe aceeaşi distanţa şi se usucă în etuva la 105oC timp de 10 min. se lasă până când acesta a migrat pe o distanţa de aproximativ 15 cm de la linia de start. se adaugă 0.2 mL verde malachit în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0. masa individuală poate să prezinte abateri de + 10%. acetonă. în cel mult 15 minute. Reziduu prin calcinare: cel mult 0. Uniformitatea masei : se cântaresc 20 de comprimate neacoperite şi se calculează masa medie. Conţinutul în substanţă activă pe comprimat se determină conform prevederilor din monografia respectivă.1 mol/L în acid acetic anhidru. Dezagregarea : comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă. daca nu se prevede altfel. până la coloraţie galbenă. Placa cromatografică se pulverizează uniform cu acid sulfuric 150 g/l şi se examinează în lumină ultravioletă la 366 nm. cărora li se determină în prealabil masa medie. METODE DE ANALIZĂ A SUBSTANŢEI ACTIVE Impurităţi înrudite chimic: se procedează conform prevederilor de la ―Cromatografie pe strat subţire―: adsorbant: silicagel G developant: cloroform. dietilamină soluţii de aplicat: sulfat de chinidină 2.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Metoda de lucru: 1g sulfat de chinidină se calcinează cu acid sulfuric. Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant.5 mg în cloroform. Faţă de masa medie calculată.

. absorbţie bună. inclusiv în miocard. batmotrop şi inotrop negative.4. cu urmatoarele acţiuni: . PH-ul acid al urinei favorizează eliminarea (prin favorizarea disocierii şi defavorizarea reabsorbţiei tubulare).acumulare în multe ţesuturi.T1/2 mediu (cca 6-7h). ce poate potenţa acţiunea vasodilatatoare directă. ce poate să antagonizeze acţiunea deprimantă cardiacă de tip antiaritmic şi în anumite conditii.o. să producă tahicardie sinusală şi accelerarea conducerii A-V . 200mg 1. Farmacotoxicologie Chinidina se absoarbe aproape complet din tractul gastrointestinal. atinge concentraţia plasmatică maxima dupa 2-4 ore de la ingestie. 80% ca sulfat).biotransformare în ficat. . Chinidina difuzează din sânge în toate ţesuturile. . cu stimulare cardiacă.alfa-adrenolitică. concentraţiile mai mari de 10 mg/litru generează fenomene toxice. Farmacodinamie: a) Efect principal antiaritmic.prelungeşte repolarizarea şi creşte durata perioadei refractare şi durata PA. administrat oral. -transportul în sânge: -legat de proteinele plasmatice în procent mare (peste 80%) -legat de hemoglobina eritrocitară.inhibă automatismul miocardic.efecte cronotrop. .parasimpatolitic (vagolitică).Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. cu reabsorbţie tubulară). b) Alte acţiuni: .eliminare renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. prin hidroxilare. Sulfatul de chinidină. cu biodisponibilitate mare (aprox.p. Concentraţia terapeutică optimă în plasmă este de 4-8 mg/litru. 4 . PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE Farmacocinetica: . . . Aproximativ 80% se gaseşte legată de proteinele plasmatice.

Chinidina se oxidează la 2-chinidinonă şi la 3-hidroxi-chinidina. papuloase. dureri abdominale difuze sau colici abdominale şi diaree. apoi ficat şi splină. tumefacţie locală. erupţii cutanate (eritematoase. Ea se elimină prin urină. Manifestările alergice: edem angioneurotic. Manifestările cardiovasculare: extrasistole ventriculare. încât dupa 5-6 zile de tratament se realizează în sânge concentraţii constante active. decompensare cardiacă şi diferite accidente 5 .Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. -cardiovasculare. Chinidina se metabolizează la nivelul ficatului. până la fibrilaţie ventriculară. Reacţii adverse Chinidina dă reactii adverse: -digestive. ambii metaboliţi au proprietaţi antiaritmice ca ale chinidinei. iar restul sub formă de metaboliţi. urticariene). Aproximativ 25% din bolnavii trataţi cu chinidină prezintă reacţii adverse semnificative. edem al mucoasei bronşice. în proporţii de 10-50%. dureri epigastrice. şi chinidin-N-oxidul. 200mg Chinidina se fixează în concentraţia cea mai mare în plămâni şi rinichi. vărsături. Leucopenie şi trombocitopenie. tahicardie ventriculară. Metaboliţii minori sunt dihidroxichinidina. Chinidina se cumulează în organism. de asemenea antiaritmic. anorexie. Manifestările digestive: greţuri. stop cardiac. -alergice -idiosincrazice. Acţiunea iritantă locală: Injectarea intramusculară produce dureri. insoţit de bronşiolospasm. induraţie. tromboembolice. ca atare. Administrarea ei în continuare poate genera fenomene toxice.

fenobarbital. ca antiacid sau în perfuzie) sau acetazolamida . -excepţional. -aritmii ventriculare (extrasistole. rifampicină) scăzând eficacitatea chinidinei. paracetamol) astfel crescând efectele şi toxicitatea chinidinei. 2oo -4oo mg la 4-8 ore. 6 . -cu carbonatul acid de sodiu (p..o. Doze maxime: -0. cimetidina.5 g o dată.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. -cu inductori enzimatici (de ex. -2g pe 24h. -cu parasimpatolitice (anticolinergice) şi are loc potenţarea acţiunii parasimpatolitice a chinidinei. -cu digoxina → creşte concentraţia plasmatica a digoxinei şi toxicitatea digoxinei. flutter. Are loc alcalinizarea urinii. tahicardie. cu apariţia tahicardiei. Efectul fiind de potenţarea deprimării miocardului. i. -cu inhibitoare enzimatice (de ex. Farmacografie: Sulfat de chinidină: -p. -cu vasodilatatoare crescând riscul de hTA severă. 200mg Interacţiuni -cu blocante ale canalelor de calciu (verapamil). scade eliminarea chinidinei şi creşte durata de acţiune. în perfuzie (sub monitorizarea TA şi EKG). fenitoină. -cu anticoagulantele orale → risc de accidente hemoragice.v. etc). fibrilaţie recentă).o. Farmacoterapie: Indicaţie ca antiaritmic. cu spectru larg: -aritmii atriale (extrasistole.

................. stearatul de magneziu 1 %.. gelatină....................... lactoza 20-30 %........Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina................. firma producătoare Arena Group SA.................................... Conform FR X......8 kg Gelatină................................16 kg Lactoză monohidrat ..................... FORMA FARMACEUTICĂ Chinidina se gaseşte sub formă de comprimate de 200 mg sulfat de chinidină......................... talcul 3 %..........................2... Pentru 80 kg (160000 comprimate) vom folosi: Substanţa activă................. 2................. stearat de magneziu.....................................................0..................005 grame Gelatină ( 10 % )..... lactoza monohidrat (200 mesh).........15 grame Stearat de magneziu ( 1 % )..............0.............. 200mg CAPITOLUL 2......015 grame Se urmăreşte proiectarea a 80 kg echivalentul a 160000 comprimate.0................................8 kg Talc. FORMULA DE FABRICATIE Un comprimat conţine: -sulfat de chinidină 200 mg -excipienţi: amidon de porumb.........2 grame Amidonul ( 20 % ).1 grame Lactoză monohidrat (20-30%).......... talc..........4 kg 7 ..................... celuloza 20 %.....50 grame.....................................................................32 kg Amidon........................ Pentru 1 comprimat: Substanţa activă (sulfat de chinidină)...1.0...........24 kg Stearat de magneziu... Masa unui comprimat: 0....0...............0...................... amidonul reprezintă 20 % din masa comprimatului................2 grame Talc ( 3 %)...................................................0...........

Cel mai utilizat este amidonul de cartofi. Proporţia uzuală este 3%.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Pe lângă faptul că este agent de diluare. Talcul Este un silicat de magneziu hidratat natural care se prezintă sub formă de pulbere albă onctuoasă la atingere. insolubilă în alcool. Este cea mai folosită substanţă având un bun efect antiaderent la scurgerea granulatelor prin pâlnie. unul dintre lubrifianţii cei mai uzuali. folosită în formulările la care comprimarea se face prin granulare umedă. Adaosul în proporţie mai mare duce la comprimate moi. 200mg Amidonul (C21H28ClNO). Se prezintă sub formă de pulberi foarte fine şi se recomandă adaugareă în concenţratie de până la 1%. ceea ce va favoriza penetrarea lichidului interstiţial. poate fi folosit în acelaşi timp şi ca aglutinant. dezagregant. dar nu diminuează frecarea dintre particule. Lactoza (C12H22O11) este o pulbere cristalină cu gust uşor dulce. Stearatul de magneziu are proprietăţi lubrifiante. fiind un bun agent antiadeziv. sau chiar lubrifiant. 8 . reglează curgerea. Are proprietăţi aglutinante (de aceea reclamă adaosul dezagreganţilor) care se prezintă sub formă de pulbere granulară sau cristale. Ca diluant se foloseşte în proporţie de până la 30% din greutatea comprimatelor. insolubil în apă şi inatacabil de acizi. Are proprietăţi asemănătoare talcului. celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directă sau comprimarea prin granulare uscată. cu reactivitate foarte scazută. Este. solubilă în apă. Lactoza obişnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate. alături de talc. Dacă se asociază lactoza cu amidonul. care se adaugă granulatelor uscate înainte de comprimare. se mareşte porozitatea comprimatelor cu formarea de pori şi capilare. dar greu de obţinut în stare pură.

pulverizarea şi cernerea. obţinerea fineţei pentru folosirea optimă a materialului. Pulverizarea şi cernerea Materialul se va supune pulverizării în scopul de a obţine pulberi fine divizate uniform (pentru prelucrarea uşoară a materialului). SCHEME ŞI MOD DE FUNCTIONARE Procesul tehnologic de realizare al comprimatelor cuprinde mai multe etape: amestecare. DESCRIEREA PROCESULUI TEHNOLOGIC ŞI A ECHIPAMENTULUI FOLOSIT. granularea. . 9 . Scopurile pulverizării sunt: • • accelerarea operaţiilor fizice şi a reacţiilor chimice prin creşterea suprafeţei de contact dintre fazele care participă la proces. . Operaţia de micşorare a măririi particulelor are de obicei mai multe etape: • • • mărunţire grosieră (concasare).granularea.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Materialul de comprimat este supus unor operaţii preliminare: . Principiul metodei constă în învingerea coeziunii particulelor care formează corpul solid şi crearea unei suprafeţe noi. . uscarea.amestecarea. în care gradul de reducere a mărimii particulelor poate merge până la 100 μm. 200mg 2.uscarea substanţelor. dacă se doreşte obţinerea unui produs foarte fin se continuă operaţia cu o micronizare. comprimarea şi ambalarea.2. Se admite în general că reducerea mărimii particulelor mari până la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numeşte mărunţire. pulverizare sau măcinare. Pulverizarea Este operaţia de mărunţire a materialelor solide până la anumite dimensiuni. iar reducerea în continuare a mărimii particulelor se numeşte pulverizare.

Viteza de rotire a rotorului este foarte mare. Pentru aceasta se utilizează: malaxoare. Granularea Este operaţia premergătoare comprimării şi constă în transformarea pulberilor în particule (conglomerate) de dimensiuni mai mari. materialul de clasat se aduce pe suprafaţa cu ochiurile cele mai mici şi este deplasat până la suprafaţa cu ochiurile cele mai mari. lichidul pătrunde între cele două piese şi are loc o mărunţire până la dimensiuni micronice a particulelor în suspensie. Poate fi efectuată pe baza diferenţei de volum a particulelor. Clasele de substanţe obţinute sunt alcătuite din treceri cu excepţia ultimei care reprezintă refuzul suprafeţei cu ochiurile cele mai mari. Moara lucrează cu o suspensie. Cernerea Este operaţia de separare a unui produs de o anumită dimensiune. Granularea umedă 10 .Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Cernerea volumetrică prin trecere se realizează cu ajutorul unei suprafeţe perforate cu ochiuri a căror diametru este din ce în ce mai mare. Amestecarea Aparatura pentru amestecare se va alege în funcţie de gradul de mărunţire al substanţelor. Cernerea este de 3 tipuri : • • • prin refuz. numită clasare volumetrică sau poate fi realizată pe baza diferenţei dintre vitezele limită de cădere în fluide a particulelor de diferite dimensiuni. dar foarte mică. numită clasare gravimetrică. Amestecarea ca operaţie este intalnită şi în cadrul operaţiei de granulare. tobe de amestecare sau chiar mori cu bile. de dimensiuni micronice. mixtă. prin trecere. la mărimea şi forma care să permită umplerea cat mai uniformă a matriţei şi aderarea cât mai bună a particulelor în timpul comprimării. 200mg Moara coloidală Este alcătuită dintr-un stator şi un rotor între care există o distanţă reglabilă. de cantitatea şi de scopul în care se vor intrebuinţa.

numit granulator în pat fluidizat (procedeul Wurster). -amestecarea uscată a pulberilor materiilor prime -adăugarea lichidului şi amestecarea sa cu pulberea în scopul umezirii. dezagreganţi) pentru a obţine o distribuire uniformă a componenţilor (omogenizarea). Granularea începe după amestecarea substanţei medicamentoase pulverizate cu excipienţii necesari (diluanţi. -uscarea. 200mg Este un proces de creştere a mărimii particulelor prin aglomerarea şi aderarea unor particule mai mici în agregate permanente mai mari. Etapele granulării umede sunt: -distrugerea aglomerărilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere. Granularea umedă este cea care se foloseşte la obţinerea comprimatelor de sulfat de chinidină. în care particulele originare încă mai pot fi identificate. 11 .Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. numite granule. Toate aceste etape se realizează într-un singur aparat. -măcinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obţine distribuţia granulometrică dorită. -trecerea prin sită.

In interiorul aparatului se gaseşte conul 3. 12 . pe care este montată duza de pulverizare a lichidului de granulare 6. Granulatorul în pat fluidizat Acest aparat este constituit dintr-o cuvă de amestecare 1. iar granulatul format. Aceasta cuvă este montată pe roţi. care are la partea inferioară o sită prin care se poate trece curentul de aer destinat să producă agitarea şi să mentină în suspensie particulelele pulberii de granulat. nemaifiind menţinut în suspensie datorită mărimii mai mari a particulelor. pentru a putea fi deplasată. incarcată şi descarcată usor. iar prin introducerea sistemului de pulverizare a lichidului se poate folosi pentru granulare sau pentru acoperirea granulelor cu diferite pelicule. care poate fi ridicat sau coborât. care se bazează pe formarea granulatelor prin pulverizarea lichidului de granulare pe pulberea de granulat. Aparatul a fost construit iniţial pentru uscarea pulberii sau granulatelor. Recipientul 7 conţine soluţia de granulare iar supapele 4 şi 5 reglează presiunea de pulverizare a acestei soluţii. sedimentează în partea inferioară a aparatului. de unde este evacuat automat.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Curentul de aer circulă de jos în sus. menţinută în suspenie de un curent de aer cald. 200mg Această este o metodă modernă. La partea superioară se gaseşte un motor 2 care acţionează dispozitivul de aspirat a aerului. La partea superioară se gaseşte montat un filtru nylon 9. In procedeul Wurster se foloseşte un aparat asemănător pentru granulare. Acest aparat are un ciclu de funcţionare continuu. Prin supapa 8 se reglează sistemul de incălzire a aerului necesar sa menţina în suspensie pulberea. insă în acest aparat pulberea de granulat este introdusă lateral în aparat. fixat pe un suport 10-11. traversând cuva în care se gaseşte pulberea.

aspirare. filtrare şi centrifugare. Uscarea se va face cu precauţie deoarece o perioadă prea lunga de uscare poate duce la pierderea capacitatii de aglutinare prin presare şi la sfărâmarea comprimatului. fizico-chimice: se bazează pe absorbţia umidităţii de către substanţele higroscopice. Uscător în pat fluidizat 13 . obţinerea unor preparare farmaceutice (extracte uscate). Uscarea poate fi realizată prin mai multe metode:    mecanice: prin presare. Obiectivele operaţiei de uscare sunt:    asigurarea conservării materialelor. comprimate etc). 200mg Uscarea substanţelor Această operaţiune preliminară este necesară pentru îndepartarea parţială sau totală a umidităţii dintr-un material. Procesul de uscare se execută pentru fiecare substanţa în parte în funcţie de natura fizicochimică şi de temperatura pe care o pot suporta. posibilitatea prelucrării în diferite forme (granule. termice: prin evaporare şi condensare.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina.

Au un număr de 20—25 matriţe. Aceasta functionează prin rotirea continuă şi într-un sens a unei coroane circulare. caz în care se poate realiza o granulare umedă sau uscată. două sau patru orificii şi un număr corespunzător de ponsoane. cu unul. Pâlnia de distribuire este fixă. fie asupra granulelor obţinute din substanţa activă şi excipienţi. ponsoanele de jos şi cele de sus. care cuprinde matriţele. Etapele comprimării sunt: alimentarea matriţei comprimarea eliminarea comprimatului Maşina de comprimat rotativă. Maşinile de comprimat sau presele sunt maşini cu o singură pereche de ponsoane şi maşini rotative cu mai multe seturi de ponsoane. 14 .Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. 200mg Comprimarea Comprimarea se poate efectua fie direct asupra amestecului de pulberi alcătuit din substanţa activă şi excipienţi.

omogene şi dozate exact. astfel încât să se poate efectua comprimarea materialului. Dezavantajul acestor maşini constă în faptul că au o construcţie mai complicată. astfel încât aceste maşini sunt avantajoase numai pentru producţie în cantităţi mari. Din cauza pâlniei fixe nu se produce o separare a granulatelor de diferite mărimi astfel comprimatele obţinute sunt mai regulate. ponsoanele de sus se apropie de cele de jos. reglarea este dificilă. ponsoanele de jos au poziţia cea mai joasă. de exemplu. După această poziţie. poziţia cea mai inaltă. o maşină cu 24 de matriţe cu câte un ponson poate produce până la 20 000 de comprimate pe oră.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. comprimarea are loc în mod continuu şi aerul dintre granulate poate fi evacuat treptat. după numărul de ponsoane pe care le are (1—5). Un piston. La jumătatea drumului. ponsoanele de sus incep să coboare şi mişcarile se repetă. cu câte patru ponsoane. Mai departe. Maşinile rotative au un randament mare. 15 . Un tip superior de masină rotativă este cea cu două pâlnii de alimentare. 200mg In timp ce coroana execută rotaţia. iar matriţa respectivă ajunge dedesubtul distribuitorului de material. iar cele de sus. are avantajul că funcţionează fără zgomot. expulzând comprimatele din matriţa. pe lângă randamentul mare. Această fază are loc la aproximativ un sfert din drumul parcurs de coroană. Ambalarea Metoda utilizată este cea a ambalării în benzi. schimbarea ponsoanelor şi a matriţelor durează mult. va da în cursul unei turaţii un număr dublu de comprimate faţă de maşinile rotative cu o singură pâlnie de alimentare. Coroana face 6—10 turaţii pe minut . la care comprimarea se face în două poziţii în cursul unei rotaţii de 360°. până la 80 000 de comprimate pe oră. Acest timp de masină. ponsoanele de sus se ridică cu ajutorul unei rame circulare şi în acelaşi timp se ridică şi ponsoanele de jos. care umple spaţiul gol al matriţei. iar una cu 24 de matriţe.

prin trecerea între două cuţite iar blisterele rezultate împreună cu prospectele aferente sunt introduse într-un ambalaj secundar. care se lipesc. şarja şi numărul lotului.3. precum şi sigla fabricii producatoare şi se vor înainta catre expeditie. DCI. 200mg Două folii de plastic care se derulează de pe două role vin una în faţa celeilalte. ANALIZA FIZICO-CHIMICĂ ŞI BIOLOGICĂ A SULFATULUI DE CHINIDINĂ 16 . la cald. Toate acestea sunt introduse în cutii de capacitate mai mare.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Fâşiile cu medicamentul ambalat sunt tăiate în benzi cu numărul dorit de comprimate. prin presare cu ajutorul rolelor. 2. pe care se va nota obligatoriu denumirea substanţei active. In acest moment din pâlnia de alimentare cu produsul cad comprimatele între cele două foi. pe deasupra unor cilindrii.

5% (altfel determină greutăţi de calibrare şi ambalare). Diferenţele de grosime nu trebuie să depăşească 1-1.5 mg în cloroform.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. se lasă până când acesta a migrat pe o distanţa de aproximativ 15 cm de la linia de start. suprafaţă plană sau convexă. dietilamină soluţii de aplicat: sulfat de chinidină 2. Grosimea la margini are o importanţă deosebită. pot prezenta pe una sau pe ambele feţe diferite semne: şanturile şi inscripţionările. aspect uniform. acetonă. se scoate.1%. Dimensiunea La diametre şi greutăţi egale un comprimat subţire este presat mai puternic ca unul gros. mirosul şi culoarea caracteristice substanţelor folosite. Aspectul Comprimatele neacoperite au formă de discuri sau alte forme. Metoda de lucru: 1g sulfat de chinidină se calcinează cu acid sulfuric.5 mg sulfat de chinidină ). Pe linia de start a plăcii cromatografice se aplică într-un punct 10μl din soluţia de mai sus ( 2. mai ales pentru cele care urmează a fi acoperite. gustul. Placa cromatografică se pulverizează uniform cu acid sulfuric 150 g/l şi se examinează în lumină ultravioletă la 366 nm. margini intacte. 200mg Impurităţi înrudite chimic: se procedează conform prevederilor de la ―Cromatografie pe strat subţire―: adsorbant: silicagel G developant: cloroform. Placa cromatografică se introduce în vasul cromatografic cu developant. se usucă la aer şi apoi placa cromatografică se developează din nou pe aceeaşi distanţa şi se usucă în etuva la 105oC timp de 10 min. Greutatea Este un factor foarte important și este în corelaţie cu conţinutul în substanţe 17 . Reziduu prin calcinare: cel mult 0.

dispozitivul STRONG-COBB. adică friabilitatea. Rezistenţa mecanică Farmacopeea prevede că comprimatele trebuie să aibă o rezistenţă mecanică satisfăcătoare pentru a se asigura menținerea formei.30g±5%. greutatea medie pe comprimat se va stabili după cântărirea a 30 de comprimate. imperfecţiunile poansoanelor. 18 . Aceasta poate fi determinată printr-o aparatură simplă: într-un agitator orizontal de laborator se agită un număr de comprimate exact cântărite şi după un timp se cântăreşte pulberea rezultată. acestea neavând voie să difere de greutatea declarată cu ± 24%. Aceleași comprimate se cântăresc individual și se calculează abaterea procentuală față de greutatea medie stabilită. Indiferent cu ce dispozitiv se face determinarea rezultatele sunt reproductibile. doar la 3 comprimate din cele 30 admiţându-se o abatere de 50% faţă de valorile: • • • comprimate cu greutate sub 0. Cele mai cunoscute dispozitive sunt: dispozitivul MONSANTO. omogenitatea amestecului. aderenţa materialului de poansoane și matriţe.15g 0-10%.5%. aparatul ERWEKA.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina.15-0.30g ± 7. comprimate cu greutate între 0. urmărindu-se după câte căderi se sparge. 200mg medicamentoase. În ultimul timp s-au propus și oficializat unele procedee mai exacte pentru controlul rezistenţei și al gradului de pulverizare în urma manipulării marea majoritate exprimând rezistenţa mecanică în kilograme. dispozitivul PERELMANN-BRODSKI . viteza prea mare de lucru. Conform Farmacopeei Române. Greutatea depinde de o serie de factori legaţi de: • • • • • • granulate și mașina de comprimat. fără însă a prevedea probe standardizate. Pe lângă rezistenţa mecanică (care se referă de fapt la rezistenţa la rupere) se mai studiază şi pierderea în greutate prin agitare sau rostogolire. dar fiecare dispozitiv dă rezultate diferite din punct de vedere mecanic. obiective. curgerea și umplerea regulată a matriţei. O metodă simplă pentru aprecierea rezistentei mecanice este ruperea între de gete a unui comprimat sau lăsarea în cădere liberă de la înălțimea de 1 m. comprimate cu greutate peste 0.

Proba analizată este corespunzătoare dacă cele şase comprimate se dezagregă în timpul prevăzut.25g sulfat de chinidină fin pulverizată se dizolvă în 40 mL anhidridă acetică. 200mg În industria farmaceutică friabilitatea se poate măsura cu ajutorul friabilatorului Electrolab. testul se repetă încă pe şase comprimate.) dispozitivul se scoate din apă. Faţă de continutul declarat în substanţa activă pe comprimat se admit abateri de 10%. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi în vasul cilindric care conţine apă încălzită la 37º C. cărora li se determină în prealabil masa medie. Determinarea se efectuează pe 6 comprimate.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. daca nu se prevede altfel. Conţinutul în substanţă activă pe comprimat se determină conform prevederilor din monografia respectivă.1 mol/L în acid acetic anhidru. 19 . Dozarea: 0. După trecerea timpului prevăzut (15 min. până la coloraţie galbenă. Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se înţelege dizolvarea totală (comprimate solubile) sau dezagregarea în particule componente (granule.2 mL verde malachit în acid acetic anhidru şi se titrează cu acid percloric 0. Se pulverizează fin şi se omogenizează 20 de comprimate. în cel mult 15 minute. Dezagregarea : comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă. dacă rezultatul este necorespunzător datorită aderenţei comprimatelor pe discuri. se adaugă 0. particule). fără a folosi discurile. Se introduce câte un comprimat în fiecare din cele 6 tuburi şi se aplică câte un disc pe fiecare tub.

Faţă de masa medie calculată. 200mg Uniformitatea masei : se cântaresc 20 de comprimate neacoperite şi se calculează masa medie. Controlul organoleptic Cu privire la aspect. b) controlarea conţinutului în talc. aspect uniform la suprafaţă şi în sectiune. care se referă la: a) greutatea medie. Aceste probe se pot grupa în: — Controlul organoleptic. b) dezagregarea. In unele cazuri se admite folosirea de coloranţi. CAPITOLUL 3. b) rezistenţa mecanică. F. o culoare asemănătoare substanţelor pe care le conţin. X prevede următoarele: comprimatele trebuie să aibă o formă regulată. 20 . Omogenitatea suprafeţei comprimatelor este o cerinţă de prima importanţă. — Controlul fizic.R. masa individuală poate să prezinte abateri de + 10%. care se referă la: a) calitatea şi cantitatea substanţelor active. CONTROLUL CALITĂŢII FORMEI FARMACEUTICE Comprimatele sunt supuse la numeroase încercări pentru a controla calitatea lor. Prezenţa de puncte sau pete mai intense de diferite culori este un indiciu de amestecuri neuniforme ale componentelor sau ale unor incompatibilităţi survenite între componente. privitor la aspectul comprimatelor. iar marginile intregi. — Controlul tehnic. Aceleaşi comprimate se cântăresc individual.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina.

200mg Controlul aspectului comprimatelor. Greutatea medie se stabileşte în general în mod asemănător în diferitele farmacopei. respectiv +15%. un grad prea mare de soliditate nu este admis.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Controlul fizic a) Determinarea greutăţii medii a comprimatelor este importantă din punctul de vedere al calităţii medicamentului.3 g. 21 . ambalării şi expedierii. Determinarea se face cîntărind un număr de comprimate şi impărţind greutatea obtinută cu numărul comprimatelor. în care există un arc care exercită o presiune asupra comprimatului analizat. are o importanţă majoră în ceea ce priveşte urmărirea gradului lor de conservare. după un timp de la preparare. F. la comprimatele cu o greutate peste 0. însâ nu precizează cu ce metodă se controlează rezistenţa acestora. până la sfărâmarea comprimatului. Una dintre cauzele care provoaca diferenţe este scăderea greutăţii comprimatelor prin frecarea marginilor şi a suprafeţei lor în urma manipulării. pentru comprimatele cu greutatea medie sub 0.30 g: + 10%. Presiunea este dată în kilograme de către un indicator fixat de arc. care insă nu pot depăşi +10% în cazul comprimatelor cu greutatea medie peste 0. Are aspectul unei seringi. b) Rezistenţa mecanică. prevederile diferă numai în ceea ce priveşte numărul de comprimate luate pentru determinare şi procentul diferenţelor admise. F. 90% din numărul comprimatelor analizate trebuie să corespundă acestor limite. Totuşi. Presiunea se poate mări cu ajutorul unui surub manual. X prevede: „Comprimatele trebuie să aibă o rezistenţă mecanică satisfăcătoare. Apariţia de schimbări ale aspectului poate da indicaţii asupra unor eventuale modificări petrecute în timp. dând indicii în legătură cu conţinutul din substanţele active. Un dispozitiv simplu. spre a asigura menţinerea formei la manipulare şi transport‖. deoarece este în detrimentul dezagregării. cel mult 10% pot prezenta diferenţe mai mari.R. prevede pentru determinare 30 de comprimate şi admite următoarele variaţii în greutate:   pentru comprimatele cu greutatea medie peste 0.R.30 g: +6%.3 g. uşor de manipulat este aparatul lui Monsanto. Determinarea rezistenţei mecanice are importanţă din punct de vedere al ambalării şi transportului comprimatelor.

Proba dezagregării este cea mai importantă metodă de control a comprimatelor. deoarece de viteza de dezagregare a acestora depinde în mare masură absorbţia substanţei active.R.5—7 kg. FR prevede ca proba să se execute într-un vas conic de 500ml în care se introduce 300mL apă incalzită la 35-39oC. c) Dezagregarea. agitând circular de câte 2 ori la fiecare 2 min. la o anumită temperatură şi eventual în condiţii de mişcare. Se pot efectua două tipuri de metode: Probe de dezagregare în vitro -principiul dispozitivelor folosite constă în menţinerea comprimatului un timp determinat intr-un lichid asemănător celui din organism. X.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Se consideră dezagregate şi comprimatele care după acest timp nu mai prezintă particule dure la presare uşoară. incalziă la 37°±2°C. proba se efectuează pe 6 comprimate. se repetă 22 . cu 6 comprimate agitând circular de două ori pe minut. Comprimatele trebuie să se dizolve sau să se dezagrege în cel mult 15 min. Dacă rezultatul este negativ. Comprimatele sunt corespunzătoare dacă se sfărâmă la 3. metodele de determinare prezentând doar mici variaţii. presiunea necesară sfărâmării comprimatului fiind indicată pe cadran în kilograme. Controlul dezagregării figurează în cele mai multe farmacopei. introduse în 300 ml apă. După F. 200mg Dispozitivul Monsanto Exprimarea rezistenţei se poate efectua şi cu ajutorul unui dinamometru cu cadran.

CAPITOLUL 5. după conversia la ritm sinusal. In industrie se folosesc dispozitivele cu sită.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Tratamentul extrasistolelor atriale. 200mg incercarea de două ori cu câte 6 comprimate.B.F. CAPITOLUL 4. Indicaţii terapeutice Profilaxia flutterului şi fibrilaţiei atriale. ÎNCADRAREA FARMACOLOGICĂ Antiaritmice clasa IA –prelungesc durata potenţialului de acţiune. materiale. echipamente şi întreţinere corespunzătoare. un astfel de dispozitiv este aparatul Erweka VZ 4 cu mişcare pendulară. local şi spaţiu adecvate. iar produsul este considerat corespunzator dacă media acestor două determinări nu depaşeşte timpul prevăzut cu mai mult de 20%. Menţinerea ritmului sinusal după defibrilare. -validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale acestuia. Avantajul acestui aparat faţă de alte metode este în asigurarea unei mişcări normale care imită peristaltismul intestinal. fibrilaţiei atriale. Profilaxia recurenţelor de tahicardie sau fibrilaţie ventriculară. Aceste reguli de bună practică se aplică atât producţiei cât şi controlului calităţii şi constau în: -definirea clară a procesului de fabricaţie şi revizuirea lui sistematică în acord cu experienţa dobandită. recipiente şi etichete corespunzătoare.P. extrasistolelor ventriculare izolate şi tahicardiei ventriculare. -asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R. REGULI DE BUNĂ PRACTICĂ DE FABRICAŢIE Procesul de fabricaţie impune respectarea unor reguli care garantează că produsele sunt fabricate şi controlate în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor şi conform cerinţelor autorizaţiei de punere pe piaţă sau ale specificaţiei produsului. şi anume:     personal calificat şi instruit în mod corepunzător. 23 . astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerută şi în conformitate cu specificaţiile lor.

redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor. umiditatea şi ventilaţia trebuie să fie corespunzătoare astfel încât să nu aibă efecte nedorite. fie asupra bunei funcţionări a echipamentului. a oricărei serii de produs. dezinfectate conform unor proceduri scrise.distribuţia produselor medicamentoase în condiţii care să nu prejudicieze calitatea acestora. înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate specific facilităţilor respective. directe sau indirecte. impreună cu măsurile de protecţie a fabricaţiei. astfel încât produsul obţinut să corespundă calitativ şi cantitativ specificaţiilor. investigarea cauzelor defectelor de calitate şi luarea măsurilor corespunzătoare. atât în ceea ce priveşte produsul necorespunzător reclamat. abaterile semnificative trebuie înregistrate şi analizate în detaliu. existenţa unui sistem eficient de retragere. 200mg   - proceduri şi instrucţiuni aprobate. depozitare şi transport corespunzătoare. Generalităţi Localurile trebuie să fie situate intr-un mediu care. acestea trebuie să fie păstrate şi să fie exprimate într-o formă clară şi accesibilă. Localurile trebuie să fie riguros intreţinute asigurându-se că operaţiile de întreţinere şi reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Echipamente Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat. fie în timpul fabricaţiei şi depozitării produselor medicamentoase. - etapele procesului de fabricaţie. Operaţiile de reparare şi de întreţinere nu trebuie să prezinte risc pentru calitatea produselor. aplicabile în mod instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor. Localurile trebuie să fie proiectate şi dotate astfel încât să asigure protecţie maximă împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale. instalat şi întreţinut în funcţie de destinaţie. detaliate. evidenţiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei şi procedurii. documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii. cât şi pentru prevenirea repetării deficienţei. în caz de necesitate. . Iluminatul. temperatura. să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor şi produselor. Localurile trebuie să fie curăţate si unde este cazul. 24 .Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. -examinarea reclamaţiilor asupra produselor medicamentoase comercializate.

În cazul produselor medicamentoase. din zonele de producţie şi de control sau cel puţin să fie clar etichetat ca defect. procedeul de fabricaţie în ansamblu.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. nici să elibereze impurităţi într-o asemenea măsură încât să afecteze calitatea produselor. de înregistrat şi de control trebuie să fie calibrat şi verificat la intervale definite prin metode corespunzatoare. În ceea ce priveşte medicamentele experimentale. Echipamentul trebuie astfel instalat încât să se evite orice risc de eroare sau contaminare. Diferenţele dintre procedura şi deficienţele produsului trebuie să fie documentate şi să facă obiectul unor investigaţii. detaliate şi care trebuie păstrate într-un loc uscat şi curat. Suprafeţele de contact ale echipamentului de producţie cu produsele. trebuie avută în vedere în mod deosebit manipularea produselor în timpul şi după efectuarea întregii operaţiuni din cadrul procedurii în cauză. Conductele şi robinetele fixe trebuie să fie clar etichetate indicându-se conţinutul lor şi unde este cazul sensul de curgere. 200mg Echipamentul de fabricaţie trebuie să fie proiectat astfel încât să permită o curăţire uşoară şi completă. Echipamentul de producţie nu trebuie să prezinte nici un risc pentru produse. Documentaţie 25 . Echipamentul de spălat şi de curăţat trebuie să fie ales şi folosit astfel încât să nu constituie o sursă de contaminare. trebuie să se omologheze cel puţin etapele esenţiale ale procedeului. trebuie să fie luate măsuri tehnice şi/sau organizaţ ionale. dacă este posibil. Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat. nici să le absoarbă. Acesta trebuie să fie curăţat conform unor proceduri scrise. nu trebuie să reacţioneze cu acestea. iar fazele critice ale procedeelor de fabricaţie trebuie să fie frecvent revalidate. procesele de fabricaţie noi sau modificările importante aduse unui procedeu de fabricaţie pentru un produs medicamentos trebuie să fie omologate. dacă este necesar. Echipamentul de măsurat. Producţia Producţia trebuie să fie realizată cu respectarea bunelor practici de fabricaţie şi să fie conformă cu instrucţiunile şi procedurile prestabilite. Pentru a evita cu precădere contaminările încrucişate. În ceea ce priveşte medicamentele experimentale. Înregistrările acestor controale trebuie să fie păstrate. de cântărit. precum sterilizarea şi.

trebuie să se păstreze mostre prelevate din anumite materii de bază utilizate în procesul de fabricaţie cel puţin doi ani după punerea în circulaţie a produsului. Sistemele de prelucrare electronice sau de altă natură pot înlocui documentele scrise. 2001 26 . fabricantul trebuie să dovedească faptul că datele vor fi păstrate în mod adecvat pe durata prevazută. etichetarea trebuie să asigure protecţia subiectului şi trasabilitatea. În cazul medicamentelor experimentale. să favorizeze utilizarea corespunzătoare a medicamentului experimental şi să faciliteze identificarea produsului şi a testarii. Trebuie să se păstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse medicamentoase finite cel puţin un an după data expirării acestora. Cu privire la medicamentele experimentale. în acest caz. În cadrul controlului final al produsului finit. Sorin Leucuţa : ― Tehnologie farmaceutică industrială ―. cel puţin doi ani de la finalizarea ultimului studiu clinic în cadrul căruia a fost utilizat lotul respectiv dacă termenul este mai lung. înainte de punerea sa în circulaţie. care deţine calificările necesare. trebuie să se păstreze mostre prelevate din fiecare lot de produse formulate în vrac şi din componentele esenţiale de ambalare utilizate pentru fiecare lot de produse finite. 200mg Fabricantul trebuie să implementeze un sistem de documentaţie care să cuprindă diferitele operaţiuni de fabricaţie efectuate. Aceste documente ţin evidenţa fiecărui lot produs şi a modificărilor aduse în cursul dezvoltării unui medicament experimental. sistemul de control al calităţii trebuie să ţină cont mai ales de condiţiile de producţie. această perioadă putând fi scurtată în anumite cazuri. rezultatele controalelor din timpul fabricaţiei. Editura Dacia.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Se poate autoriza recurgerea la laboratoare externe. examinarea documentelor de fabricaţie şi conformitatea produsului cu specificaţiile. Controlul calitatii şi etichetarea Fabricantul trebuie să implementeze un sistem de control al calităţii. In plus. Acest sistem se află sub autoritatea unei persoane independente de producţie. Această persoană poate avea acces la laboratoare de control al calităţii pentru a efectua examinările necesare asupra materiilor de bază şi a materialelor de ambalare. BIBLIOGRAFIE 1. precum şi la testarea produselor intermediare şi finite.

2006 5. Chiriac Alexandru 9. anul V. Bucureşti. Bucureşti. GHID PRIVIND BUNA PRACTICĂ DE FABRICAŢIE PENTRU MEDICAMENTE DE UZ UMAN. : ― Tehnică farmaceutică ―. univ dr. 1974 3. Laurenţiu Moruşceag. Aurelia Nicoleta Cristea: ―Tratat de Farmacologie‖.Tehnologia de fabricație a comprimatelor de Sulfat de chinidina. Camelia Stecoza. farm. Dumitru Dobrescu: ―Farmacoterapie‖. Editura medicală. Ionescu Stoian. Denisa Dumitrescu. volumul I. Editura medicală. Bucureşti.anm. Bucureşti. Elena Haţieganu. Editura medicală. Editura didactică şi pedagogică. Bucureşti 2010 7. 1993 6. Ciocănelea V. 1981 4. anul IV 27 . Cursuri de Toxicologia medicamentelor. FARMACOPEEA ROMÂNĂ EDIŢIA X. Cursuri de Tehnică Farmaceutică. Editura Medicală.ro 8. 200mg 2. ―Chimie Terapeutică‖. www. Prof.