You are on page 1of 10

oxaliplatin

Drug Monograph
Drug Name  | Mechanism of Action and Pharmacokinetics  | Indications and Status  | Adverse Effects  | Dosing  | Administration Guidelines  | Special Precautions  | Interactions  | Recommended Clinical Monitoring  | References  

A  ­  Drug Name

oxaliplatin 
SYNONYM(S):  1­OHP; L­OHP; oxalatoplatin; oxaliplatinum COMMON TRADE NAME(S):  Eloxatin® (Sanofi Aventis) back to top B  ­  Mechanism of Action and Pharmacokinetics Oxaliplatin is an alkylating agent, belonging to a new class of platinum agent, consisting of platinum  complexed to oxalate and diaminocyclohexane (DACH) complex. Platinum complexes are formed  intracellularly and inhibit DNA synthesis through covalent binding of DNA molecules to form  intrastrand and interstrand DNA cross­links. Oxaliplatin differs molecularly, from other platinums  (cisplatin and carboplatin), by its bulky DACH carrier ligand that most likely accounts for both its  efficacy and lack of cross­resistance with other platinum compounds. Cytotoxicity is cell­cycle  nonspecific. Oxaliplatin is a radiation­sensitizing agent.  Absorption   Distribution   Oral: no Approximately 15% of the administered platinum is present in the  systemic circulation. The remaining 85% is rapidly distributed into tissues  or eliminated in the urine. Cross blood brain barrier?  PPB  Metabolism   no information found > 90 %

Rapid and extensive nonenzymatic (no cytochrome P450­mediated  metabolism) biotransformation to reactive platinum complexes. Active metabolites  Inactive metabolites  Diaminocyclohexane (DACH)  platinum complexes. Yes, several conjugates, including  one which is associated with 

Any use of the information is subject, at all times, to CCO’s Terms and Conditions. CCO Formulary - June 2011

Page 1 of 10 

at all times. Use in combination with infusional 5­fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment of  patients with stage III (Duke's C) colon cancer after complete resection of primary tumor. Renal clearance of ultrafilterable platinum is significantly  related to GFR.  Some side effects (marked with *) were reported only in metastatic trials or post­marketing. Elimination   The major elimination route of platinum and its metabolites is renal  excretion. CCO Formulary . ORGAN SITE Auditory  Cardiovascular  SIDE EFFECT* (%) Hearing impaired (deafness ­ rare)* Vertigo (<5%)* Chest pain (<5%) Hypertension (<5%) Hypotension (<5%) I I ONSET** E E I E Any use of the information is subject.June 2011 Page 2 of 10  .oxaliplatin neurotoxicity. Other Uses: l Adjuvant therapy (FOLFOX) in stage II or III rectal cancer  back to top D  ­  Adverse Effects Emetogenic potential:  Moderate  Extravasation Potential:  Irritant The following table contains adverse effects reported mainly in combination as adjuvant therapy. to CCO’s Terms and Conditions. Half­life  Urine  back to top C  ­  Indications and Status Health Canada Approvals: l (Elimination half­life) : 391 hours (renal) : 54 % within 5 days l Use in combination with infusional 5­fluorouracil (5­FU)/leucovorin (LV) in treatment for  patients with metastatic colorectal cancer.

CCO Formulary . to CCO’s Terms and Conditions.June 2011 Page 3 of 10  .oxaliplatin Thromboembolism (6%) * Dermatological  Alopecia (30%) Nail disorder (5%) * Hand­foot syndrome (7%) * Rash (14%) Gastrointestinal  Abdominal pain (18%) Anorexia (13%) Ascites (<5%)* Constipation (22%) Dehydration (9%) Diarrhea (56%) Dry mouth (<5%)* Dyspepsia (8%) Dysphagia * Flatulence * GI hemorrhage (<5%) GI obstruction (5%) Ileus (rare)* Mucositis (42%) Nausea (74%) Rectal pain (<5%) Vomiting (47%) Weight changes (10%) General  Edema (15%) Fatigue (44%) Fever (27%) Pain (5%) Rigors Hematological  Anemia (1%) (severe) Febrile neutropenia (1%) Hemolysis (immune hemolytic anemia ­ rare)* Hemolytic uremic syndrome (rare)* Hemorrhage INR / prothrombin time increased (<5%) Idiopathic thrombocytopenic purpura (rare)* Neutropenia (41%) (grade 3/4) Thrombocytopenia (2%) (grade 3/4) Hepatobiliary  Hepatic failure (rare)* E I E E E E E E E D E E E E E E E E E E E E E E E E E I E E I E E E E E E E D E D Any use of the information is subject. at all times.

 includes HUS)* Cough (<5%) Dyspnea (5%) Hiccups (5%) * Laryngopharyngeal dysesthesia (38%) Pneumonitis (<5%)* I D I E E E E E I E E E I E I E E E E I E E E E E E I E E E E E E I E E D E E D Any use of the information is subject. to CCO’s Terms and Conditions.oxaliplatin ↑ LFTs (57%) Pancreatitis (rare)* Veno­occlusive disease (rare)* Hypersensitivity  Infection  Injection site  Metabolic / Endocrine  Musculoskeletal  Anaphylaxis (10%) (3% grade 3­4) Infection (25%) Other (clostridium difficile ­ rare)* Injection site reaction (11%) Abnormal Electrolyte(s) * Hyperglycemia (14%) * Arthralgia * Myalgia * Rhabdomyolysis (rare)* Nervous System  Anxiety * Ataxia (<5%)* Cranial neuropathy Depression * Dizziness (<5%) Dysgeusia (12%) Dysphasia Guillain­Barre syndrome (rare)* Headache (7%) Insomnia (<5%) RPLS (rare) Seizure (rare)* Sensory neuropathy (92%) Syncope * Ophthalmic  Conjunctivitis (9%) Optic nerve disorder (rare)* Other (5%) (vision loss) Watering eyes (<5%) Renal  Respiratory  Nephritis (interstitial ­ rare)* Nephrotoxicity (<5%; severe <1%. CCO Formulary . at all times.June 2011 Page 4 of 10  .

oxaliplatin Pulmonary fibrosis (<1%) Rhinitis (6%) Urinary  Dysuria (6%) * Urinary frequency (5%) * Urinary tract infection (5%) * D E E E E * "Incidence" may refer to an absolute value or the higher value from a reported range. myelosuppression. This is not recommended in patients with hypercalcemia. Symptoms include sensory ataxia and dysesthesia  of the limbs. primarily peripheral. dysesthesias.g. mouth. dysarthria. To prevent recurrence. including severe. at all times. The effect of any of these measures  on efficacy is as yet unknown. and can occur within hours or one to two days of dosing. although antihistamines and  bronchodilators have been used. Gabapentin seems to  reduce symptoms if administered at the onset of neurotoxicity.g. sensory neuropathy associated with oxaliplatin is of  early onset. The most common adverse reactions associated with the combination oxaliplatin/5FU/LV  were peripheral sensory neuropathies. touching cold surface. The persistent (>14 days). Symptoms may improve in some  patients upon discontinuation of oxaliplatin. Ice (mucositis prophylaxis)  should be avoided.   isolated data or anecdotal reports. The acute. and a feeling of chest pressure have also been observed. reported in post­marketing. drinking cold liquid). CCO Formulary . phase 1 studies. Calcium may cause arrhythmias in patients taking digoxin. primarily peripheral. and frequently recurs with further dosing. Treatment is usually not needed. Any use of the information is subject. or  precipitate hypercalcemia with concomitant use of thiazide diuretics. Persistent  neuropathy can occur without prior acute neuropathy event. abnormal tongue sensation. It can interfere with daily  activities (e. Patients should not be re­ challenged. It usually resolves within 14  days. writing) and occurs in most patients receiving  oxaliplatin with 5­FU/LV. to CCO’s Terms and Conditions. throat and larynx. reversible. Symptoms  usually resolve within hours of onset but the feeling of difficulty in breathing or swallowing may be  distressing to the patient. hypoesthesias and altered proprioception. sensory neuropathy is usually characterized by  paresthesias. Jaw spasm. Symptoms may be exacerbated  by exposure to cold (e. GI toxicity and  increased transaminases. Anaphylaxis has been reported.. Pharyngolaryngeal dysesthesia  is common. holding objects. "Rare" may refer to events with < 1% incidence. infusion time should be extended to 6  hours with subsequent treatments. in 2­3% of patients. reversible pattern of sensory neuropathy was observed in about  58% of study patients who received Oxaliplatin with 5­FU/LV. or on concomitant  thiazide diuretics or digoxin. The acute. with severe symptoms in 1­2% of patients shortly after drug infusion. eye  pain. Amifostine and carbamezepine  have been used for neurotoxicity but have significant toxicity.  ** I = immediate (onset in hours to days)     E = early (days to weeks) D = delayed (weeks to months)     L = late (months to years) Adverse effects noted above are from controlled clinical trials of the combination in the adjuvant  setting. fatigue. buttoning clothing. Small studies suggest that calcium gluconate 1 g and  magnesium sulphate 1 g infusions pre and post­oxaliplatin ameliorate neurotoxicity and may not  compromise efficacy.June 2011 Page 5 of 10  . Lhermittes sign and urinary retention are seen rarely. Dose­limiting side effects are underlined.

 For adjuvant use. at all times. Elderly patients over 65 may be at higher risk of severe (grades 3­4) diarrhea.June 2011 Page 6 of 10  . Any use of the information is subject. and presents with cough.5 x 109/L and the platelet count is ≥ 75 x 109/L. Incidences of adverse events are generally  similar between oxaliplatin used as single agent or with fluorouracil and leucovorin.  Consider dose  reduction in subsequent cycles after recovery from Grade 3 or 4 hematological toxicities. dyspnea. nausea and vomiting.  Modify  according to protocol by which patient is being treated.  Prolonging the infusion to 6 hours may reduce  neurotoxicity. to CCO’s Terms and Conditions. Adults: As Single Agent:  130mg/m2 IV infusion over 2 hours every 3 weeks  (not Health Canada  approved) In Combination with 5­Fluorouracil and Leucovorin:  85 mg/m2 IV infusion over 2 hours every 2  weeks *   2 * some combinations such as FOLFOX­6 recommend a dose of oxaliplatin 100mg/m Dosage with Toxicity: Do not retreat until the ANC is ≥ 1.oxaliplatin Pulmonary fibrosis has been reported rarely. CCO Formulary . back to top E  ­  Dosing Refer to protocol by which patient is being treated. although  severe (grades 3­4) diarrhea. Women may be  at higher risk of severe (grades 3­4) neutropenia. and neurotoxicity are more common with  combination therapy. crackles and  pulmonary infiltrates; oxaliplatin should be discontinued pending investigation. treatment is recommended for a total of 12 cycles.

 reduce 5FU dose only   Dosage with Hepatic Impairment: No adjustment required for mild to moderate liver dysfunction; no information found regarding  severe hepatic insufficiency. Oxaliplatin should not be  used in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min). investigate; discontinue permanently if confirmed.oxaliplatin   Grade Toxicity Persistent* Grade 2   Neurotoxicity Transient* Grade 3  Neurotoxicity Persistent* ≥ Grade 3  Neurotoxicity Single Agent ↓ 20% ↓ 20% Discontinue Combinations ­  Adjuvant** ↓ from 85 → 75  mg/m2   ↓ to 75mg/m2 Discontinue ↓ from 85 → 75  mg/m2  Reduce 5FU by  20% Combinations ­  Palliative** ↓ from 85 → 65  mg/m2  ↓ to 65mg/m2 Discontinue ↓ from 85 → 65  mg/m2  Reduce 5FU by  20% ≥ Grade 3 GI toxicity (after  prophylaxis) OR ↓ 20% Grade 3 or 4 Platelets OR Grade 3 or 4 Neutropenia Other ≥ grade 3 toxicity*** Pharyngolaryngeal Pneumonitis RPLS Consider  Consider dose ↓ Consider dose ↓ dose ↓ Hold; then increase duration of infusion to 6 hours Hold. Caution  should be exercised. CCO Formulary .June 2011 Page 7 of 10  . Any use of the information is subject. Discontinue permanently    * transient = 7days­<1 cycle;  persistent = ≥ 1 cycle **  some regimens use a starting dose of oxaliplatin 100mg/m2; in general the dose reduction should then be to  75mg/m2  ***  for skin toxicity. Dosage in the elderly: Patients ≥ 65 years have a higher incidence of GI toxicity. to CCO’s Terms and Conditions. myelosuppression and fatigue. at all times. Dosage with Renal Impairment: Oxaliplatin should be used with caution in patients with moderate renal impairment as the clearance  of ultrafilterable platinum is decreased in patients with renal impairment.

 Increasing infusion time to 6 hours may decrease acute toxicity such  as pharyngolaryngeal dysesthesia. Concentration must be between 0.oxaliplatin   Children: Safety and efficacy not established.   May be mixed in 250­500 mL bag (D5W only ­ not NS or alkaline solutions. Oxaliplatin is fetotoxic. genotoxic and is probably  carcinogenic.g. causes testicular damage and infertility. Any use of the information is subject. during and for 6 months after  treatment. mutagenic.  Do not use with injection equipment containing aluminum. at all times. teratogenic. Breast feeding is contraindicated due to the potential secretion into breast milk. Patients should be  warned about cold avoidance prior to treatment and ice prophylaxis should not be used. clastogenic.      l l l l l back to top G  ­  Special Precautions Other: Oxaliplatin is contraindicated in patients with hypersensitivity to the drug or to other platinum  agents (e.2 to 0. back to top F  ­  Administration Guidelines Oxaliplatin should always be administered before 5­FU.7  mg/mL  Infuse over 120 minutes. carboplatin) and in patients with severe renal impairment. to CCO’s Terms and Conditions.June 2011 Page 8 of 10  .  Infusion may be given at the same time as Leucovorin in separate bags using a Y­site (not in  the same bag) providing trometamol is not used as an excipient. CCO Formulary . cisplatin.  Adequate contraception for both sexes is mandatory before.  It is contraindicated in pregnancy. and should not be  mixed with fluorouracil) and given by slow infusion. May not be administered  with fluorouracil.

  Berg D. et al. 2003; 30(6): 957­966. CCO Formulary . Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2739­44. Ducreux M. Ychou M.  Any use of the information is subject.June 2011 Page 9 of 10  . Oxaliplatin: a novel platinum analog with activity in colorectal cancer. Phase II trial of oxaliplatin as first­line chemotherapy in  metastatic colorectal cancer patients.oxaliplatin back to top H  ­  Interactions AGENT Warfarin Other highly protein  bound drugs Other nephrotoxic drugs EFFECT ↑ incidence of  hemorrhage ↑ toxicity ↑ incidence of renal  dysfunction MECHANISM Prolong INR and  prothrombin time displacement  ↓ renal clearance  MANAGEMENT monitor INR closely Caution monitor closely back to top I  ­  Recommended Clinical Monitoring Recommended Clinical Monitoring  l l l l l l INR. at all times. Oncology Nursing  Forum. to CCO’s Terms and Conditions. Renal function tests; baseline and regular Electrolytes. including Magnesium; baseline and regular CBC; before each cycle Clinical gastrointestinal and neurotoxicity assessment Grade toxicity using the current NCI­CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse  Events) version  Suggested Clinical Monitoring  l Liver function tests; baseline and regular back to top J  ­  References Becouarn Y. if patient on anticoagulants.

 Grothey A. January 1­  December 31. 2004.  Grothey A. Intermittent oxaliplatin (oxali) administration and time­to­ treatment­failure (TTF) in metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results of the phase III  CONcePT trial. Grothey A. Notices of Compliance: Prescription Product for Human Use. Hart LL. Use of Calcium and Magnesium Salts to reduce Oxaliplatin­ Related neurotoxicity. Canada:  Sanofi­Aventis. Health Canada. JCO 25(25): Sept 2007 (Early publication) Hochster HS. Optimizing kTherapy by Minimizing Toxicities in the Treatment of Colorectal  Cancer. et al. Rowland KM.  National PBM Drug Monograph: Oxaliplatin (Eloxatin). Sloan JA. Eloxatin product monograph. Kuebler JP. 2011. 2005: 39. Prevention of Oxaliplatin Related Neurotoxicity by Calcium and Magnesium  infusions: A Retrospective Study of 161 patients Receiving Oxaliplatin and 5­fluorouracil for  Advanced Colorectal Cancer. et al. JCO 25(16) June 2007: 2198­2204. Grothey A. Clinical Cancer Research.  128­35. VHA Pharmacy Benefits Management  Strategic Healthcare Group And the Medical Advisory Panel.  Eloxatin (oxaliplatin) Product Monograph. double­blind NCCTG trial N04C7. O’Connel MJ et al. Quebec.oxaliplatin Cersosimo. to CCO’s Terms and Conditions. Oxaliplatin Combined With Weekly Bolus Fluorouracil  and Leucovorin As Surgical Adjuvant Chemotherapy for Stage II and III Colon Cancer: Results  From NSABP C­07. Nikcevich DA. et al. Turja TH. Effect of intravenous (IV) calcium and magnesium  (Ca/Mg) versus placebo on response to FOLFOX+bevacizumab (BEV) in the CONcePT trial. 8 June. Grothey A. CCO Formulary . J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2008;26(15_suppl):4010. Sanofi­Synthelabo. Oxaliplatin Associated Neuropathy: A Review.  Revised June 2011 back to top Any use of the information is subject. Effect of intravenous calcium and magnesium (IV CaMg)  on oxaliplatin­induced sensory neurotoxicity (sNT) in adjuvant colon cancer: Results of the phase III  placebo­controlled.June 2011 Page 10 of 10  . at all times. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2008;26 (15_suppl):4009. Wieand S. 10:4055­61. Proc  Am Soc Clin Oncol Gastrointestinal Cancers Symposium 2008:(abstract 280). Childs BH. USA 2006.  Gamelin et al. March 2003. Shpilsky A. 2008. Medscape CME. 2007 Hochster HS. Annals of Pharmacotherapy.