37.

Melanomul malign epidemiologie istorie naturala clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluţie indicaţie terapeutică principalele asocieri de chimioterapie. Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai severă a pielii; apare prin transformarea malignă a melanocitelor, celule de origine neuroectodermică ce sintetizează pigmentul melanină [1]. Frecvenţa MMC este în creştere, mai ales la rasa albă. Incidenţa crescută în ultimele decade se datorează expunerii mai intense la radiaţii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2]. În ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienţilor cu MMC rămâne nefavorabil. Media de supravieţuire variază între 6-8 luni, cu o supravieţuire la 5 ani mai mică de 5%. MMC metastatic rămâne incurabil [3]. EPIDEMIOLOGIE • Geografie: Incidenţa brută a MMC este relativ redusă, dar în continuă creştere. • În Uniunea Europeană survin 10 cazuri/100000 locuitori/an, iar în S.U.A. sunt diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100000 locuitori/an – al 6-lea cancer ca frecvenţă). Australia prezintă rata cea mai crescută a incidenţei MMC pe glob (17 cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaţii geografice mai reduse.

Bărbaţii tind să dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremităţilor.

Sex: Incidenţa MMC este în creştere rapidă la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt cancer cu excepţia celui pulmonar.

Vârstă: MMC este rar la copilul mic şi mai frecvent la adulţi. Incidenţa începe să crească la pubertate, până la 65-70 ani, ulterior scade; vârsta medie la diagnostic este de 50 ani, cu 1015 ani înaintea altor cancere (sân, plămân, colon). • Rasă: MMC este rar la persoanele de culoare, şi mai frecvent la cei de rasă albă. Incidenţa creşte cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100000 locuitori/an în ţările mediteraneene, până la 12-17 cazuri/100000 locuitori/an în ţările nordice) [4].

ETIOLOGIE Factorii de risc pentru MMC sunt următorii: • Expunerea solară (RUV-B) - intermitentă, brutală, la vârste tinere, la persoanele cu ten palid, cu păr blond / roşu, cu ochi albaştri.

Ha-ras. − − − − Diseminarea pe cale limfatică la ganglionii sateliţi (satelioză) se întâlneşte mai des în MMC cu creştere verticală. cu expresie şi penetranţă incompletă. enlargement . criochirurgia şi electrodesicaţia.border . Biopsia excizională în totalitate şi în profunzime a leziunii. EVOLUŢIE Modificările melanocitelor producătoare de melanină. MM al globului ocular (la nivelul coroidei. scalpul. pacienţii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat. asociate adesea cu nevii displazici.elevation. corpului ciliar sau uveei). dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul. excizia acestora se recomandă ori de câte ori este posibil. − Melanoamele „familiale” – tumori cu transmitere autosomal dominantă. ca şi mutaţii ale genei supresoare p53 [5]. congenitali sau melanocitici dobândiţi). mai frecvent la rasa neagră. brun-maronie închisă. este singurul examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.culoare neomogenă. 1p. Leziunile genetice frecvente în melanom sunt: − precoce: pierderea cromozomială 10q şi pierderea cromozomială 9p − tardive: deleţia 6q. În circa 5% din cazuri. . mucoase (şi coroida oculară) în timpul dezvoltării embrionare. cavitatea orală. trebuie inspectate şi zone ca axila. • modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului • apariţia unei leziuni cutanate noi – mai relevantă când survine după vârsta de 40 ani. cu limite de siguranţă în tegumentul sănătos şi evaluată de către un anatomopatolog cu experienţă este întotdeauna preferabilă. cu zone depigmentate D .circa 5% din melanoame survin în sedii extradermale.color . ce migrează în piele. metastazează de predilecţie la nivelul ficatului MMC localizat la nivelul vălului palatin sau gingiei MMC dezvoltate pe mucoasa anală/ vaginală.diametru > 6 mm E . când apariţia de nevi noi este rară. Elementele esenţiale ale diagnosticului de MMC sunt incluse în „regula ABCDE” [3]: A . duplicarea cromozomului 7 şi deleţia 11q23 Au fost descrise mutaţii ale oncogenelor (N-ras. Metastazarea poate implica orice organ. la vârste tinere. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie. regiunea anală şi genitală.dimension . K-ras).margini neregulate C . Localizări rare . ginecomastie.leziune asimetrică B . plămânul. se evită biopsiile incizionale sau prin „ciupire”. sistemul nervos central şi glandele suprarenale. trebuie examinate toate grupele ganglionare accesibile [4]. 5% din MM întâlnite la femei sunt vulvare şi 5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3]. amplificări (N-ras. zonele interdigitale. − Sindromul nevilor atipici sau „al nevului displazic” – sindrom familial cu transmitere autosomal dominantă. Ha-ras).circa 10% din MMC survin la membrii aceleiaşi familii • Nevii pigmentari . anomalii neurologice [2.circa 70% din MMC survin pe nevi preexistenţi (displazici. determină apariţia MM.6]. creştere recentă > 1 cm Examene paraclinice • Biopsia leziunii primare – în funcţie de mărimea şi localizarea acesteia. haluce). DIAGNOSTIC MMC localizat în talpă sau subungveal (police.asimmetry .supradenivelare > 1 mm. Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo. Nevii congenitali giganţi prezintă un risc foarte crescut de transformare în MMC. dermatomiozită. Examen fizic Examinarea întregii suprafeţe corporale este un pas esenţial în depistarea MMC. multiple.• Factorii ereditari .

cerebrale) care pot sugera prezenţa metastazelor.D).hemoleucogramă. chiar fără semne clinice. fiind caracterizat de o leziune întinsă (1-5 cm). tehnica detectării ganglionului „santinelă” (prima staţie limfatică) este extrem de eficace. mai frecvente la bărbaţi.1-1 mm tumora extinsă dincolo de dermul papilar. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent.atenţie specială la grupele ganglionare. de culori variate (negru. Evaluarea riscului de metastazare şi a indicaţiei de tratament se va face în funcţie de nivelul Clark şi Breslow. însă un examen citologic negativ nu exclude metastazarea în ganglionii regionali. localizate în special pe faţa posterioară a trunchiului. plană. hepatice. • Biopsia ganglionilor limfatici – ganglionii palpabili suspectaţi a fi invadaţi pot fi diagnosticaţi prin puncţie-aspiraţie cu ac fin. plantelor şi subungveal. MMC se clasifică în 4 categorii clinico-histologice: – MMC superficial (70%) Apare mai frecvent la femei. fosfatază alcalină Alte explorări se vor efectua numai în funcţie de simptom (V. Dacă examenul citologic este pozitiv se realizează disecţia totală cu evidarea ganglionară. Proteina S100 este eficace în diferenţierea MMC amelanotic slab diferenţiat de alte tumori cu origine histologică imprecisă [1. Leziunile precursoare sunt cunoscute sub denumirile „lentigo malign” sau „pistrui Hutchinson”. – MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni. prezenţa ulceraţiei.B) [20]. sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1). echografie abdominală • teste de laborator . roşu. Există de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral. • excluderea bolii metastatice . a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.8]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomandă pentru stadializarea iniţială a MMC localizat (III. punând probleme de diagnostic diferenţial. genital). Melanoamele subungveale pot fi foarte uşor confundate cu hematoamele cu aceeaşi localizare. manifestările clinice sistemice (pulmonare. MMC verucos [7]. • Biopsia ganglionului-santinelă – în 30% din cazuri pacienţii cu MMC prezintă invadarea ganglionilor limfatici. Leziunile.radiografie toracică standard. De aceea. dar nu invadează dermul reticular 1-2 mm tumora invadează dermul reticular 2-4 mm Supravieţuire la 5 ani 100% 85% 65% 50% .2]. maro. alb). în special pe tegumentele feţei şi gâtului şi pe zonele frecvent expuse la soare. STADIALIZARE Procedurile de stadializare includ: • examinarea fizică . hispanici şi asiatici) Este localizat pe tegumentele palmelor.1 mm tumora invadează dermul papilar 0. 40-60% la negri. ca macule pigmentate. MMC desmoplastic. prezenţa ulceraţiei. cu margini neregulate. au o creştere rapidă. – MMC nodular (10-15%) – MMC lentiginos (10%) Survine fără predilecţie de sex. prezenţa şi extensia regresiei” [20]. prezenţa de pigment melanic subungveal este un indicator de melanom malign [7. evaluarea histologică a marginilor de rezecţie. metastazele în tranzit (între leziunea primară şi adenopatia regională). • Lactatdehidrogenaza (LDH) şi proteina S100 constituie alţi factori importanţi. LDH. TABEL 1. sunt de culoare albastru închis cu margine distinctă şi cu o formă relativ simetrică. Corelaţia între nivelele Clark-Breslow şi supravieţuire în MMC Nivel Clark Clark I Clark II Clark III Clark IV Extensia tumorii Profunzime Breslow tumora limitată la epiderm (in situ) 0.Raportul histologic va urma clasificarea OMS şi va include maximul de profunzime în milimetri (Breslow) şi nivelul de invazie (Clark).

75. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9] T (tumora primară) To melanom in situ Tis hiperplazie atipică / displazie melanocitică severă. localizarea şi sexul masculin • în stadiul III cu ganglioni pozitivi: numărul şi localizarea ganglionilor • în stadiul III cu metastaze în tranzit: numărul şi localizarea acestora. dar ≤ 2 mm în profunzime tumoră > 2 mm dar ≤ 4 mm în profunzime tumoră > 4 mm în profunzime fără ulceraţie cu ulceraţie fără ulceraţie cu ulceraţie fără ulceraţie cu ulceraţie fără ulceraţie şi nivel Clark II-III cu ulceraţie sau nivel Clark IV-V N (adenopatiile regionale) No fără adenopatii regionale metastatice N1 metastază în 1 ganglion N2 N1a N1b N2a N2b N2c metastază în 2-3 ganglioni micrometastaze macrometastaze N3 ≥ 4 ganglioni cu metastaze.76-1. în funcţie de gradul invaziei în raport cu straturile pielii. bloc adenopatic. cu valori normale ale LDH metastaze pulmonare. 0.5.Clark V tumora invadează grăsimea subcutană > 4 mm 15% Nivelele Clark sunt grupate în 5 stadii.51-4. subcutanate sau ganglionare la distanţă. ulceraţia. invadarea ganglionilor regionali • în stadiul IV: natura metastazelor viscerale. cu valori normale ale LDH metastaze în alte viscere. 1. În ceea ce priveşte profunzimea invaziei Breslow. . cu metastaze în ganglionii regionali micrometastaze macrometastaze metastaze în tranzit sau metastaze satelite. sau metastaze în tranzit / satelite. în urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite: • T1 corespunde unei leziuni <1 mm • T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm • T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm • T4 corespunde unei leziuni >4 mm TABEL 2. leziune neinvazivă (nivel Clark I) T1 tumoră ≤ 1 mm în profunzime T2 T3 T4 T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b tumoră > 1 mm. Recent (ASCO 2000). sau metastaze la distanţă asociate cu valori crescute ale LDH Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis Stadiul IA T1a Stadiul IB T1b-2a Stadiul IIA T2b-3a Stadiul IIB T3b-4a Stadiul IIC T4b Stadiul III Orice T Stadiul IV Orice T No No No No No No N1-3 Orice N Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1 PROGNOSTIC Factori prognostici în MMC sunt: • în stadiile I şi II: indicele Breslow. fără metastaze în ganglionii regionali M (metastazele la distanţă) Mo fără metastaze la distanţă M1 cu metastaze la distanţă M1a M1b M1c metastaze cutanate.0 şi >4 mm. nivelele clasice sunt ≤ 0.

MMC cu invazie redusă (< 1 mm) prezintă o rată de invazie în ganglionii regionali foarte mică (< 5%). 40-50% din MMC în stadiile III sunt încă în viaţă la 5 ani. se va lua în considerare disecţia ganglionară selectivă dacă există o adenopatie palpabilă clinic sau dacă cel puţin 3 ganglioni superficiali sunt pozitivi. hiperplazice. În cazul leziunilor de lentigo malign cu margini rău definite situate în zona cap-gât. Limfadenectomia Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic şi fără metastaze la distanţă (stadiul III) trebuie efectuată evidarea ganglionară limfatică regională. Marginile pot fi modificate în funcţie de considerente anatomice particulare sau cosmetice. iar mai puţin de 5% din pacienţii în stadiul IV supravieţuiesc 5 ani [2]. MMC diagnosticate în stadii precoce prezintă nivele de invazie reduse. dacă se dovedeşte că sunt infiltrate cu melanocite atipice. este importantă confirmarea anatomopatologică a rezecţiei în ţesut sănătos [1.13]. Leziune cutanată pigmentară suspectă Biopsie excizională (melanom) Ganglioni nepalpabili Indice Breslow < 1 mm Nivel Clark ≤ III Excizie ≥ 1 cm Indice Breslow ≥ 1 mm Nivel Clark > III Ganglioni palpabili Excizie ≥ 2 cm + limfadenectomie Trial-uri clinice Biopsia ggl.Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie în profunzime ca fiind cel mai important factor prognostic în MMC. însă ulterior este necesară supravegherea pacientului prin controale clinice (şi imagistice) regulate [12]. ≥15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V). atunci este indicată reintervenţia [10]. • Disecţia ganglionară inghinală profundă este indicată dacă examinarea CT este pozitivă sau dacă ganglionul Cloquet este pozitiv. TABEL 2.2. • În regiunea inghinală.-santinelă + excizie ≥ 2 cm Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi . PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia Excizia leziunii primare Se recomandă ca în cazul oricărei leziuni suspecte de MMC rezecţia tumorii primare să se facă în limite oncologice de siguranţă: − − − − tumoră in situ: excizie la 0.5 cm distanţă profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distanţă profunzime 1-2 mm: excizie la ≤ 2 cm distanţă profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distanţă • Marginile de rezecţie trebuie controlate microscopic. presupune excizia şi analiza a ≥10 ganglioni inghinali. Prognosticul recidivei şi al supravieţuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenţat de numărul ganglionilor invadaţi (Tabel 2). excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficientă. Circa 85% din MMC în stadiile I şi II sunt curabile. Relaţia între numărul de ganglioni invadaţi şi supravieţuire în MMC Număr de ganglioni invadaţi 0 1-3 ≥4 Supravieţuire la 5 ani 75% (85% pentru ganglionul-santinelă negativ) 50% 25% Disecţia ganglionară completă • Standard. ≥15 ganglioni axilari. va include nivelul I (ganglionii submandibulari) sau parotidectomia numai dacă este clinic indicat.

ischemia membrului. creşterea controlului local.FIGURA 1. tratament paliativ în MMC recidivat sau MMC voluminos al extremităţilor (cu sângerare. • Metastazele cerebrale unice pot fi excizate. factorul de necroză tumorală (TNFα). neuropatie. supresie medulară. − Dezavantaje: cost crescut. rezoluţia edemului. dar nu şi a celor sistemice. scăderea ratei de metastaze în tranzit. sângerărilor sau ulceraţiei. miopatie. dar supravieţuire postoperatorie redusă. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I şi II) [după Karakousis N. ulceraţie sau edem). • Metastazele pulmonare beneficiază rar de tratament chirurgical. 2001]. RT postoperatorie poate determina un beneficiu clinic după chirurgia primară şi disecţia limfatică în circumstanţe precum. radioterapia (RT) nu mai joacă un rol în terapia primară sau adjuvantă a MMC. fără impact în ameliorarea supravieţuirii generale. Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoasă regională a chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremităţii afectate. • Deşi MMC este considerat o tumoră radiorezistentă. − − − − − − melanoame ale capului şi gâtului adenopatii regionale multiple afectarea ganglionilor glandei parotide invazie ganglionară extracapsulară recidivă locală metastaze cerebrale • RT este utilizată ca tratament paliativ în unele localizări specifice MM (metastazele osoase simptomatice. thiotepa (RR=50-60%). − Rezultate: ameliorarea supravieţuirii fără boală. diminuarea durerii. evenimente embolice relativ frecvente. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Astăzi. Hipertermia şi hiperoxigenarea potenţează efectele tumoricide. Rezecţia metastazelor Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical. metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale diseminate). procedură chirurgicală laborioasă.  PMI în regim de hipertermie cu melfalan ± TNFα la pacienţi cu metastaze în tranzit sau cu leziuni satelite (stadiul IIIC) ale extremităţilor a obţinut RR mai mari şi beneficii paliative. poate reduce intensitatea simptomelor şi poate conduce la regresia tumorilor circumscrise. − Avantaje potenţiale: diminuarea toxicităţii sistemice. − Indicaţii: tratament adjuvant după limfadenectomie. .  Un studiu multicentric randomizat de fază II nu a înregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFNγ la un regim cu melfalan şi TNFα. − Agenţi chimioterapici utilizaţi în PMI: melfalan. şi aceasta doar în cazul în care sunt unice [2]. reducerea metastazelor regionale/ în tranzit. mecloretamina. interferon.

► Sărurile de platină Cisplatin (C-DDP) RR 12-35% (testat la un număr redus de pacienţi) 100 mg/m2 400 mg/m2 I.9 vs. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Trebuie manifestată precauţie în interpretarea răspunsurilor la terapiile sistemice de orice fel în MMC.V. (perfuzie scurtă) ziua 1 2 150 mg/m P. uneori cu regresie spontană. ► Nitrozureele Carmustin (BCNU) 150 mg/m2 Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m2 Se repetă la fiecare 3-6 săptămâni. greaţa. Studii clinice ce evaluează PMI cu melfalan în asociaţie cu TNFα sau alţi agenţi chimioterapici sunt în curs.V. FTMU) RR 20-25% (răspunsuri complete 5-8%) [1] ► Alcaloizii de Vinca Activitate marginală în MMC metastatic (RR 15%) − se folosesc în polichimioterapie. însă nici unul nu a demonstrat un impact cert asupra supravieţuirii.V. RR 15% ► Taxanii Paclitaxel (Taxol®. I. ziua 1 ziua 1 Carboplatin (CBDCA) Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Rate de răspuns obiectiv (RR) 15-20% (în studiile mai vechi).V. Onxol®) Docetaxel (Taxotere®) Se repetă la fiecare 3 săptămâni. (perfuzie 1h) ziua 1 ziua 1 Polichimioterapia Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de răspuns crescute (19%) şi cu durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC. TABEL 3. respectiv ≤10% (în studiile recente multicentrice) Durata mediană a răspunsului 4 luni Supravieţuire la 5 ani <2% − efecte secundare majore: greaţă şi vărsături. supravieţuirea. Protocoale de polichimioterapie în MMC [4] DI(T) DTIC 850 mg/m2 Temozolomid 250 mg/m2 I. interleukină-2 (IL-2) sau interferon alfa (IFN-α 2a . RR 15-20% I. efecte hematologice modeste [1.3] 135-215 mg/m2 60-100 mg/m2 I. P. cu excepţia unei creşteri marginale a supravieţuirii fără progresie a bolii (1. I. acesta fiind o neoplazie capricioasă. DTIC) 250 mg/m2 850 mg/m2 I. − nu a demonstrat o ameliorare semnificativă faţă de DTIC.V.O ziua 1 zilele 1-15 Fotemustin (Muphoran®.V. TMZ) Se repetă la fiecare 4 săptămâni. numai 3 grupe de citostatice – agenţii alkilanţi. posibil. toxicitatea (mielosupresia.2. 1. Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei).2. În acelaşi timp.V.7 luni) [1].V. (perfuzie 3h) I. vărsăturile şi astenia) sunt semnificativ mai frecvente după polichimioterapie. ► Agenţii alkilanţi Dacarbazina (Daltrizen®. Monochimioterapia Dintre agenţii antitumorali. RR 10-15% [1.O. IFN-α 2b ) la DTIC ameliorează ratele de răspuns şi. zilele 1-5 ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni.V. (perfuzie scurtă) I. zilele 1-5 Temozolomid (Temodal®.4] 150-200 mg/m2 P. zilele 1-5 şi zilele 1-5 sau şi/sau . nitrozureele şi alcaloizii de Vinca – au demonstrat o activitate semnificativă în MMC.O.

retenţie lichidiană.V.V.C. 2 C-DDP 25 mg/m I.4 zilele 1.V. hipoperfuzie hepatică şi renală. Intron-A®) • Uzual: 3 MU/m2 S.5 zilele 1-5 I.V.mai eficace prin inhibarea proliferării celulelor tumorale  dozele reduse (<5 MU/m² S. P. I. Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 75 mg/m2) Tamoxifen 20 mg/zi P. Nu există nici o diferenţă semnificativă în OS sau DFS între administrarea de IFN-α2b high-dose timp de 1 an sau 1 lună (Bakaloukos D.V.5 zilele 1. dar nu şi asupra supravieţuirii generale sau a celei fără metastaze la distanţă).6 MU/kg I. CVD (MD Anderson) C-DDP 20 mg/m2 Vinblastină 1. 2 BCNU 150 mg/m I. edem pulmonar) − administrarea trebuie efectuată în sistem de spitalizare şi cu titlu experimental În absenţa unor studii de fază III care să demonstreze un avantaj de supravieţuire (pentru orice doză).V. CCNU 60-100 mg/m2 P. zilele 2-7 DCBT „Dartmouth” DTIC 220 mg/m2 I. I.O. . Sorafenib − inhibitor de factor de creştere endotelial (VEGF-2) şi de Braf. zilele 1-5  necesită supraveghere atentă − Sedii viscerale: RR 15-20%. S.V.V. (15´) la fiecare 8 ore.mai mult efect imunostimulator Interferon pegylat (pegIFN) − studii în curs (EORTC18991 – rezultate interimare 2007: administrarea adjuvantă pe termen lung a pegIFN în MMC stadii III prezintă un impact asupra supravieţuirii fără recidivă.) .O.  dozele mari (20 MU/m2 I. zilele 1-4 zilele 1-4 ziua 1 • Chimioterapia este adesea ineficace datorită rezistenţei intrinseci/extrinseci a celulelor melanomatoase. zilele 1-3 ziua 1 zilele 1-15 zilele 1-3 zilele 1-42 şi sau şi şi zilele 1.Interferon alfa 3 x 10 MU Se repetă la fiecare 4 săptămâni.V. BOLD Bleomicin 15 U Vincristină 1 mg/m2 CCNU 80 mg/m2 DTIC 200 mg/m2 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. I. ASCO 2007.V. IL-2 nu a fost aprobată în Europa ca tratament standard iar în prezent nu se cunoaşte care categorie de pacienţi ar putea beneficia de acest tratament.O. în total 14 doze • 18 MU/m² I.) . (24h). Tratamentul sistemic: Terapiile biologice Monoterapia Câteva molecule par mai active în tratamentul MMC metastatic: Interferon alfa (IFN-α2a. x 3/săptămână (aparent superioară administrării intermitente) − RR = 8-22% (uneori cu durată de câteva luni sau chiar mai mult) [17. Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 150 mg/m2). IFN-α2b.V. sedii cutanate: RR 50% − Efecte secundare: sindromul extravazării capilare (hipotensiune. anticorp anti-CTLA-4 care evocă actual atenţie substanţială în terapia MMC metastatic [19]. A8505). I.C.18]. Se repetă la fiecare 3 săptămâni.V. (perfuzie scurtă) Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 650 mg/m2). I. Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 100 mg/m2). RC 6% (unele de lungă durată). Interleukina 2 (IL-2) • High-dose: 0.6 mg/m2 DTIC 800 mg/m2 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.C. MMC umane pot prezenta modificarea căilor apoptotice şi un nivel redus al moleculelor proapoptotice. Roferon®.

Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj în termenii ratelor de răspuns.11. zilele 2-7 CVD + IL-2 + IFN-α CVD (vezi mai sus) Interleukină 2 9 MU/m2/zi I.C. dar libere de invazie tumorală Stadiul I • Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1 cm . 7. − Studiile de proteomică şi genomică în curs urmăresc identificarea populaţiei de pacienţi cu MMC în stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii. ulterior la fiecare 4-6 săptămâni. ziua 1 Interleukina-2 22 MU/m2 I. zilele 1-4 zilele 1-5. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul 0 • Excizie radicală cu margini de rezecţie minime. Protocoale de biochimioterapie studiate în MMC [4] BOLD + IFN-α BOLD (vezi mai sus) Interferon alfa 3 x 10 MU S. faţă de monoterapie. timpului de supravieţuire fără boală şi supravieţuirii generale. • IL-2 şi IFN-α au fost utilizate împreună.6 luni) şi ratelor de răspuns (13. sub numele de biochimioterapie sau chimioimunoterapie. − Studiu randomizat de fază III (771 pacienţi cu MMC în stadiile III-IV) trataţi cu DTIC monoterapie vs. TABEL 3. efectele secundare toxice sunt însă mai frecvente şi mai severe [12.C. 1.5%) în al doilea grup.V. şi astfel creşte sau reface apoptoza indusă de CHT pe liniile celulare tumorale.9. 7.11-15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri).V. mai semnificative la pacienţii fără valori crescute ale LDH [20]. Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri). inclusiv de MMC.Oblimersen − nucleotid antisens care se leagă de proteina Bcl-2 mARN.13. ziua 4-8. Biochimioterapia Rezultatele modeste observate obţinute cu chimioterapia şi terapiile biologice singure justifică tentativele de asociere a acestor modalităţi terapeutice.13 zilele 7-16 Ciclofosfamid + IL-2. • Asocierea IFN-α cu thalidomida este subiectul unor studii actuale.7.8 luni). • Utilizarea IFN-α după terapia cu vaccinuri antitumorale determină rate de răspuns mai crescute [18]. inhibând-o.1 vs. DTIC + oblimersen – creşterea supravieţuirii (9 luni vs. • Utilizarea IFN-α în asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie în MMC metastatic a condus la rate de răspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-α). 19]. • Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele infiltrante tumoral în prezenţa IL-2 derivate din tumorile izolate din cultură nu a ameliorat ratele de răspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile şi complexitatea administrării. progresiei fără boală (3. Asocierea agenţilor biologici Rolul asociaţiilor de agenţi biologici este în continuare în studiu. Filgrastim (G-CSF) 5 μg/kg S.5% vs. dar majoritatea studiilor nu au demonstrat avantaje în termenii ratelor de răspuns sau duratei acestuia.V. (perfuzie continuă 96h) Interferon alfa 5 MU/m2 S. doză moderată Ciclofosfamid 350 mg/m2 I.C.

8. b) Doză intermediară/crescută (5-10 MU/m2 x 3/săptămână) – activitate prezentă. 4 săptămâni. dar nu şi a supravieţuirii generale. dar nesemnificativă statistic (studii mari de fază III: EORTC18952) c) Doză foarte mare (high-dose) (>10 MU/m2 x 3/săptămână) – rămâne experimentală şi nu este utilizat în practica curentă.7.A. cu o ameliorare mai consistentă în stadiul II. cu rată redusă a rezultatelor fals-negative (5. doză „de inducţie” 20 MU/m² I. sau ar putea beneficia de terapie adjuvantă − Poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri / grefă cutanată) • Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1-3 cm (în funcţie de grosimea leziunii şi localizare) – poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri/grefă cutanată) • Limfadenectomie regională radicală Terapia adjuvantă în MMC stadiile II-III Nu există un tratament în general acceptat ca terapia adjuvantă până în prezent pentru pacienţii cu melanom primar de risc crescut sau cu metastaze ganglionare rezecate complet. Stadiul II • Leziuni cu grosime 2-4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie ≤ 2 cm • Leziuni cu grosime > 4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie largi (3 cm) • Limfadenectomia regională profilactică (în absenţa adenopatiilor palpabile) • Limfoscintigrafia şi evaluarea ganglionului-santinelă Stadiul III − Fără beneficiu în termenii supravieţuirii generale − Evidenţierea metastazelor oculte ganglionare. 48 săptămâni  toxicitate semnificativă (hepatică.1%) [6. p<0.2%) − Siguranţă crescută (rata complicaţiilor minore 10. Au fost testate trei tipuri de administrare a IFN în adjuvanţă [11]: a) Doză redusă (low-dose) (3 MU/m2 x 3/săptămână) – impact asupra intervalului liber de boală (DFS) în stadiul III. x 3/7. dezvoltării metastazelor la distanţă şi supravieţuirii generale. FDA nu a permis însă utilizarea acestora în S. astenie. sindrom pseudogripal)  rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieţuirii fără boală (46% vs. • Chimioterapia adjuvantă high-dose asociată cu transplant autolog de măduvă nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii [1].9]. 37% la 5 ani).V. comparativ cu braţul de control . şi (posibil) identificarea pacienţilor ce pot fi exceptaţi de la limfadenectomia regională. reducerea marginilor de rezecţie de la 4 cm la 2 cm a fost asociată cu o reducere statistic semnificativă a necesităţii de grefă cutanată (46% vs. apoi doză „de menţinere” 10 MU/m² S. dar fără beneficiu de supravieţuire generală. în termenii recidivelor locale. datorită rezultatelor controversate (un singur studiu pozitiv). − Trialul ECOG1684: IFN-α 2b în MMC stadiile IIB şi III. neurologică. 4-5 cm. x 5/7. Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienţii cu MMC şi ganglioni pozitivi (ratele de supravieţuire specifică de boală la 5 ani variind de la 40% la 65%). Rezultatele sugerează că durata administrării IFN este mai importantă decât doza. Chimioterapia adjuvantă la pacienţii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu şi nu se recomandă în practica curentă. − Nu au fost semnalate diferenţe între excizia la distanţă de 2 cm vs. nu se recomandă a fi utilizat decât în cadrul unor studii clinice. 11%. − În ciuda acestor rezultate.C. − Din contra.• Disecţia selectivă a ganglionilor regionali poate obţine un beneficiu clinic • Biopsia ganglionului santinelă şi mapping-ul limfatic la pacienţii cu tumori de grosime intermediară şi/sau ulcerate − Identificarea pacienţilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie regională şi/sau terapie adjuvantă.001) şi a numărului de zile de spitalizare.U. • Utilizarea citostaticelor convenţionale în terapia adjuvantă nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii. • Terapia adjuvantă cu interferon rămâne o controversă perpetuă. EMEA a aprobat utilizarea în Europa a dozelor reduse de IFN în adjuvanţă.

• Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobată de FDA în S.rezecţie paliativă (cu supravieţuiri ocazionale pe termen lung).A). dar fără impact demonstrat asupra supravieţuirii generale. os sau creier . au demonstrat numai un beneficiu modest al HDI în supravieţuirea fără recidivă (3 din 5 studii) şi supravieţuirea generală (1 din 5 studii). în stadiul IIIB. şi cu o toxicitate secundară semnificativ crescută. 40%. Nici una dintre formele de administrare a IFN nu aduce un beneficiu de supravieţuire comparativ cu observaţia fără tratament (HR=1. − 5 studii randomizate şi meta-analizele ce au comparat IFN-α high-dose (HDI) cu pacienţi în observaţie sau vaccinarea cu gangliosid BM2/hemocianin. datorită: − absenţei unui impact clar dovedit pe supravieţuirea generală − toxicităţii de grad III/IV (78% dintre pacienţi) − costului foarte ridicat (95.304$ per an de viaţă câştigat [quality-adjusted life years.Deşi terapia cu IFN high-dose continuă să aibă suporterii săi. nici o modalitate particulară de administrare nu poate fi considerată ca „standard”. Alţi agenţi cu activitate modestă sunt: alcaloizii de Vinca. carmustin şi lomustin în MMC metastatic sunt de aproximativ 10-20%. Tratamentul sistemic MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice.. care nu se aplică bolii micrometastatice ganglionar. dar acest protocol nu este universal acceptat şi nu se utilizează curent (mai ales în Europa). substanţială. Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta împotriva celulelor melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) care joacă un rol critic în reglarea răspunsului imun natural. Răspunsurile sunt de scurtă durată (3-6 luni) iar remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. regimul Dartmouth) pot obţine rate mai crescute de răspuns (22-45%) faţă de cele obţinute prin monoterapie. supravieţuirea fără recidivă la 5 ani cu IFN high-dose.U. . Blocarea CTLA-4 stimulează sistemul imun să distrugă melanocitul malign. desemnate ca stadiul IIIA în noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit.068$ per QALY în stadiul IIIC) [2.17. Radioterapia Chirurgia • Rol paliativ în metastazele cerebrale.16. şi 76. cutanate ( rash-ul şi inflamaţia pielii). care limitează atât acceptabilitatea pacientului cât şi a medicului. tub digestiv. şi de EMEA în Europa pentru melanomul de “risc crescut” (stadiile IIB-III).26]. Stadiul IV Tratamentul standard pentru pacienţii cu MMC metastatic rămâne nedefinit. osoase şi viscerale (eficacitate variabilă). toţi pacienţii în acest stadiu ar putea fi candidaţi pentru studii clinice. • Metastaze la distanţă în ganglionii limfatici – limfadenectomie regională paliativă • Metastaze izolate în plămân. sărurile de platină şi taxanii. Eficacitatea terapiei high-dose la pacienţii cu MMC din grupa de risc crescut (stadiile IIB-III) s-a diminuat în timp [10. efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie.A. CTLA-4 este o moleculă coinhibitorie care este exprimată pe celulele T. Trebuie încurajată înrolarea pacienţilor în studii clinice cu terapie adjuvantă [27]. low-dose şi observaţie este de 44%. QALY]. şi respectiv 35%. Numeroşi terapeuţi sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaţii heterogene de pacienţi cu MMC). • Alegerea terapiei trebuie individualizată pentru fiecare pacient. luând în considerare toxicitatea secundară previzibilă. uveita şi nefrita. p=0. În MMC stadiul II.0.995) (I. • Ratele de răspuns obiectiv la dacarbazină. Cele mai frecvente efecte secundare ale ipilimumab sunt la nivel gastro-intestinal ( diareea şi inflamaţia colonului). asociată cu un semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducând la reducerea activării celulelor T şi a producţiei de citokine şi creând un micromediu inhibiror. Recent noi terapii au fost introduse cu succes ]n tratamentul MM metastatic. Blocarea CTLA-4 prin − Asociaţii de 2 sau 3 citostatice (ex.18].

• Terapie sistemică postoperatorie (frecvent. dar RR contradictorii: 7-40% − substituirea dacarbazinei cu temozolomid în protocolul CVD+IL-2+IFN-α – studii în curs Boala recidivată Decizia terapeutică depinde de mai mulţi factori. MMM sunt considerate mai agresive şi de prognostic mai nefavorabil decât MMC şi nu sunt microstadializate. 106Ru sau 125I) • iradierea cu particule radioactive (neutroni. Pacienţi cu melanom malign metastatic cu mutaţia identificată la acest nivel prezintă o supravieţuire generală de 84% la cei trataţi cu vemurafenib faţă de 64% la cei trataţi cu dacarbazină. irisul de culoare deschisă. MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR Este o malignitate rară. vulva şi vaginul. anusul şi rectul. • Au fost raportate unele rezultate pozitive după terapia cu agenţi biologici. • Tratamentul MMM primare – cât mai conservator posibil. • Rezecţia metastazelor izolate cutanate. Cele mai frecvente localizări sunt: capul şi gâtul. Diagnosticul este frevent incidental. protoni) • rezecţia locală sau enucleerea . localizarea recidivei etc. pacienţii trebuie introduşi în studii clinice. 2 săptămâni – rezultate dezamăgitoare − monoterapia cu temozolomid – rezultate încurajatoare. Vemurafenib ţinteşte mutaţia V600E a genei BRAF la pacienţii cu melanom malign metastatic care prezintă acest tip de mutaţie (40-60%) care nu apare în celulele normale. digestive (MMM) este rar. dar evitând rezecţiile radicale. MMM prezintă metastaze la diagnostic). • Iradierea paliativă a metastazelor osoase / SNC ameliorează simptomatologia. Dacă este posibil. viscerale. la fiecare 10 săptămâni) cu RT cerebrală totală (whole brain) DT 30 Gy. bronzarea dificilă şi istoricul personal şi familial de melanom. Ipilimumab determină prelungirea supravieţuirii la pacienţii cu melanom malign metastatic. Uneori. Metastazele la nivelul SNC Survin la aproape 50% dintre pacienţii cu MMC avansat (cea mai frecventă localizare). cerebrale la pacienţi selecţionaţi este cea mai eficientă metodă. datorită imposibilităţii traversării BHE − asocierea temozolomid (75 mg/m2/zi. Biopsia nu trebuie întreprinsă.utilizarea unui anticorp anti-CTLA-4 blochează semnalul inhibitor şi activează răspunsul imun antitumoral. reprezentând 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual. 6 săptămâni. Supravieţuirea mediană este de 2-4 luni. la individul asimptomaticn (vizită de rutină la oftalmolog). datele de prognostic neoperând în acelaşi mod. cu excizia totală obţinând margini libere. fiind primul sediu de metastazare în 15-20% din cazuri. iar cea la 1 an este <10-15%. MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii. printre care terapia anterioară. Factorii de risc includ: expunerea la radiaţiile UV. Se asociază uneori cu prelungirea supravieţuirii. care afectează tractul uveal (mai frecvent coroida). sunt descrise tulburări vizuale sau dureri loco-regionale. • Radioterapia – beneficii modeste • Rezistenţă extremă la terapia sistemică. diagnosticul putând fi formulat adesea pe baza examenului clinic. Opţiunile terapeutice includ: • observaţia fără tratament • brahiterapia cu plăcuţe radioactive aplicate ocular (ex.

cu evidarea selectivă completă a ganglionilor regionali când acesta a fost găsit pozitiv. Până în prezent nu există o terapie standard pentru MMC de risc crescut.C).A). Radioterapia poate fi luată în considerare. Terapia adjuvantă cu alte citokine (interleukina-2). Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual. faţă de pacienţii fără ganglioni invadaţi (65-70%).C). cu decesul prin boală metastatică [30]. această procedură necesită o intervenţie chirurgicală majoră şi va fi limitată numai la unele centre cu experienţă. când reexicizia nu este fezabilă (MMC de la nivelul capului şi gâtului). Se poate administra terapia adjuvantă sistemică după rezecţia chirurgicală completă menţionată. . Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvată la anumite cazuri selecţionate cu status bun de performanţă şi simptome tumorale izolate. Metastazele în tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremităţilor pot fi tratate prin procedura de perfuzie a membrului izolat utilizând melfalan sau factorul de necroză tumorală (TNF) (II-III. PROGNOSTIC • Supravieţuirea mediană globală în MMC este în jur de 55% la 5 ani şi de 45% la 10 ani. respectiv 20-30% în pT3. Chimioterapia paliativă (monoterapie cu dacarbazină. Totuşi.B). Unele abateri pot fi necesare pentru conservarea funcţiei (MMC localizate la degete sau ureche). la restul pacienţilor se va administra tratament de susţinere.5 cm distanţă pentru MMC in situ.şi hormonoterapia adjuvantă nu au fost încă demonstrate ca fiind benefice. Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare) Rezecţia chirurgicală completă a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizată la toţi pacienţii care tolerează chirurgia (II-III. vaccinuri tumorale şi imunoterapia este controversată (III. Prognosticul la 10 ani este particular dependent de extensia ganglionară şi de tipul metastazării. Imunoterapia adjuvantă cu interferon în doze foarte mari determină o prelungire semnificativă a intervalului liber de boală dar nu şi a supravieţuirii generale.B) şi nu se recomandă a se utiliza în afara unor studii clinice. Limfadenectomia sau radioterapia selectivă a ganglionilor regionali în absenţa adenopatiilor clinice nu se recomandă (II. • La circa 40% din pacienţii cu MMC stadiul I recidiva survine în ganglionii regionali. Prognosticul este în general nefavorabil. Atunci când sunt prezente şi metastaze ganglionare regionale (N+). În aceste circumstanţe poate fi recomandată radioterapia (V.C). Până în prezent. asocierile de chimio. Acest rezultat trebuie judecat ţinând cont de toxicitatea foarte crescută a acestui tip de tratament (III. Biopsia ganglionului santinelă. Chimio.Diseminarea este numai hematogenă. Factorul prognostic cel mai important pentru recidivă este profunzimea leziunii cutanate: supravieţuire la 10 ani de 80-90% în stadiul pT1. supravieţuirea la 5 ani este de 25%. dar se recomandă a fi efectuată numai de echipele din centrele cu experienţă în această procedură.sau chimio-imunoterapie nu s-a dovedit superioară monoterapiei cu dacarbazină în studiile de fază III. în cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgicală a tumorii primare.A).D). Tratamentul bolii metastatice Nu există nici un tratament sistemic care să dovedească ameliorarea semnificativă a supravieţuirii în boala metastatică. la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2 mm şi de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (IIIII. temozolomid) poate fi administrată la pacienţii cu status bun de performanţă (III. localizate [18]. mai ales în cazul metastazelor cerebrale sau osoase simptomatice. vindesină. Recomandări practice Tratamentul bolii localizate În stadiile I-III se recomandă excizia largă cu margini de rezecţie în piele sănătoasă la 0. Radioterapia va fi luată în considerare în situaţia leziunilor rezecate fără margini de adecvate. cu afectare hepatică (90% dintre pacienţii cu boală metastatică). poate fi utilă.

et al. J Clin Oncol 1996. 19. Wagner WR Jr. examen CT. 7ma ed. 11. Amini M.14(4):1218-1223. 9. Smithers BM. să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin creme-ecran adecvate. 7. şi 10 ani pentru celelalte tipuri. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. et al. hepatice şi osoase supravieţuiesc în medie 2-6 luni (supravieţuire la 1 an 8-12%). 1998:256-261. Wagner JD. să-şi autopalpeze grupele ganglionare periferice” [14]. et al. Hellman S. 12. Sabel MS. Margolin KA. Philadelphia: Lippincott. Jensen EH. Ann Oncol 2005. În: DeVita VT Jr. Longley J. Herlyn M. 7th ed. În: Abraham J. 8. New York: Springer. URMĂRIRE • Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea periodică. Mele A. UICC Manual of oncology. Se va practica un examen fizic complet. 13. Sabel SM. Williams & Wilkins. 13% pentru două şi practic nulă la pacienţii cu trei sedii interesate). Hanna MP. În: Bonadonna G. 17. ed. TNM . Bethesda handbook of clinical oncology. 16. Eggermont AM. 16(suppl 1):i66-i68. Liu ZJ.27(6): 528-531. Daly JM.5 mm. Pentru melanomul localizat cu grosime Breslow < 1. Ed. 2005:283-307. Melanomul malign tinde să părăsească renumele de „cenuşăreasă” a oncologiei odată cu apariţia şi introducerea în clinică de noi terapii moleculare şi imunoterpii deşi continuă să reprezinte o preocupare importantă pentru cercetarea biologică şi clinică. 2003:741-750. 1999:325-340. Synnestvedt M. Ganz PA. inclusiv echografie. Williams & Wilkins. Burmeister BH. inclusiv grupele ganglionare regionale. eds. Balch CM. 18. inspecţia şi palparea localizării primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani. Oncologia medica. The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Philadelphia: Lippincott. J Clin Oncol 2000. León P.18(22):3782-3793. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Schweitzer ND. Manola J. Paris: Masson. et al. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. În: Casciato DA. Marchesi L. Melanoma. 2006:1073-1092. Berti EF. • Nu există suficiente date care să susţină monitorizarea periodică prin teste de sânge sau examinări imagistice. Jost LM. şi la 6-12 luni ulterior. 10th ed. Carcinomi cutanei. Chuang TY. 5. et al. Gause B. 2004:355-358. Atkins M. eds. toţi pacienţii cu MMC metastatic ar trebui propuşi pentru includerea în studiile clinice. Shen P. Plast Reconstr Surg 2000. 10. Cancerologie clinique. Sondak VK. Purkalne G. 15.an evidence based approach. Corona R. IRM sau PET. Arch Surg 1991. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Skin cancers and melanoma. 5th ed. 20. 2005:123-130. Poulsen MG. Cutaneous melanoma. Cancer: principles and practice of oncology. Cancer Future. Melanoma and other skin cancers. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis. Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile ultraviolete artificiale. Terando A. Editura Ministerului Sănătăţii.clasificarea tumorilor maligne. 3. În: Robin LH. eds.126(12):1461-1468. ed. În: Pollock RE. Curr Treat Opt Oncol. 2006:40-43. Gordon MS. Soong SJ. a 6-a (2002). Sena P. Ibrahim J. Deoarece nu există încă un tratament considerat un standard real. Gonin R. et al. Guenther JM. Sondak VK. Hayes DF. treatment and follow-up of cutaneous malignant melanoma.19(16):3635-3648. 6. Jelic S. Wanek LA. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000. Manual of clinical oncology. Wittekind Ch. urmărirea va dura >5 ani. Bibliografie 1. Rosenberg SA. Allegra CJ. şi numai 25% din aceşti pacienţi supravieţuiesc 1 an. 7th ed. pacienţii cu recidive cerebrale. In: Pazdur R. Milano: Masson. New York: Wiley & Sons. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. 2004. 2. Hoskins WJ. Sondak VK. 14.3:76-82.7(2):114-119. Hegge PU. Gulley J. Skin and melanoma cancer. New York: CMP Medica Oncology 2007:523-554. Harary PM. iar supravieţuirea mediană a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 săptămâni. În: 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book. Albertini MR. Williams & Wilkins. consideraţi de risc crescut pentru MMC trebuie urmăriţi pe toată durata vieţii. Current therapy of cutaneous melanoma. Casciato DA. Buzaid AC. Hum Pathol 1996. 2003. Oncology . Philadelphia: Lippincott. Farmer ER. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. Coia LR. ed. 4. În: Chang AE. UICC/AJCC – Cancerele pielii. • Supravieţuirea la 1 an este clar corelată cu numărul de sedii metastatice (36% pentru un singur sediu.• Supravieţuirea medie a pacienţilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni. Paris. J Clin Oncol 2001. 2nd ed.105(5):1774-1799. eds. . Cancer management: a multidisciplinary approach. Skin cancers.4(3):187-199. Pacienţii cu nevi displazici sporadici sau familiali. 2005:1745-1824. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. eds. et al.

J Clin Oncol 1996.25(17):2442-2448. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma. Strawderman MH. 5th ed. Wagner WR Jr. Eggermont AMM. Diagnostic Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie.79(12):2361-2370. Stadializare . Oxford: Oxford University Press 2010:460. Casciato DA. Tsao H. nivel I-V). In: Cassidy J.18(suppl. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Germania. margini neregulate. et al. 28. Oxford Handbook of oncology. A safe procedure for thin cutaneous melanoma. prezenţa şi extinderea regresiei şi aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră). J Clin Oncol 2000. Hsueh EC. eds. Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizională pe toată grosimea. Pentheroudakis2 1 Departmentul de dermatologie. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. Mortalitatea prin melanom la bărbaţi s-a dublat în ultimii 25 de ani. A. Williams & Wilkins.1093/annonc/mdp152 | iv131 Incidenţa Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/100000/an în ţările Mediteraneene la 12-20/100000 în ţările Nordice. elevaţiei sau mărimii) (regula “ABCD”. Cornier JN. Narrow excision (1-cm margin). et al. E obligatoriu ca procesarea şă fie făcută într-un serviciu anatomopatologic cu experienţă. Grecia Annals of Oncology clinical recommendations Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10. 24. Rata mortalităţii este de 2/100000/an pentru femei şi 3/100000/an pentru bărbaţi cu o mică variaţie geografică. Assymetry. Melanoma: critical debates. Expunerea crescută la radiaţii ultraviolete-B a unei populaţii cu predispoziţie genetică pare responsabilă de creşterea continuă a incidenţei în ultimele decade [2]. prezenţa ulceraţiei. timp în care a apărut o tendinţă de declin al incidenţei şi mortalităţii în ţările nordice cu risc crescut combinată cu o creştere continuă în Europa de Sud [1]. Skin cancers. Universitatea Ioannina. Bissett D. Payene A. et al. Ann Oncol 2007.24(9):4738-4745. 2Departamentul de oncologie medicală. 30. 2nd ed.and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2006. multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B]. et al. cu o mică margine în jurul leziunii. et al. Gore M. Dermoscopia efectuată de un examinator cu experienţă poate îmbunătăţi acurateţea diagnostică. 29. Cosimi AB. 2005:355-368.126(4):438441. În Casciato DA. Ernstoff MS. et al. Veronesi U. Sondak VK. J Surg Oncol 1999. Melanomul malign cutanat Recomandările clinice ESMO 2009 pentru diagnostic. Dynamics) [3]. Jost L. eds. J Clin Oncol 2007. High. Border. 27. Bedikin AY. 31. Ollila DW. dinamică (dinamică a coloritului. Kirkwood JM. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf melanoma? In: Newton Bishop JA. Raportul histologic trebuie să urmeze clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) şi include grosimea maximă în milimetri (Breslow). Pehamberger H. Xing Y. Ibrahim JG. 25. Keiholty U. Sober AJ. Cancer 1997. Philadelphia: Lippincott. tratament şi urmărire R. Ding M. Oxford: Blackwell Science 2002:195-211. treatment and follow-up.2):ii71-ii73. 22. Dummer1.21. Millward M. 26. 23. ed. Arch Surg 1991. Obe AJS.71(4):209-213. nivelul de invazie (Clark. Cascinelli N. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis. culoare heterogenă. Stern SL. Manual of clinical oncology. Kirkwood JM. Skin cancers. Universitatea Kiel. Hauschild1 & G. Astăzi.18(12):2444-2458.14(1):7-17. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma. Color.

incluzând tehnici ca tomografia . luând în considerare morbiditatea potenţială versus beneficiu. tumorilor satelite. această procedură nu are un efect dovedit asupra supravieţuirii globale [8. Chimioterapia adjuvantă. Tratamentul bolii localizate Este recomandată excizia largă a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0. pentru o stadializare corectă sunt recomandate metode de diagnostic imagistic ale bazinului ganglionar.9]. Câteva studii independente pe scară largă utilizând doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieţuirii fără semne de boală şi fără metastaze la distanţă la pacienţi cu micrometastaze (N1a) [10]. Imunoterapia adjuvantă cu alte citokine inclusiv interleukina-2. vaccinarea tumorală şi imunochimioterapia sunt experimentale şi nu sunt recomandate în afara unor studii clinice controlate. inclusiv în sistemul nervos central. înainte de iniţierea unor tratamente adiţionale chirurgicale locale agresive.12]. Biopsia ganglionului santinelă va fi efectuată doar de echipe antrenate în centre cu experienţă. sau ale urechii. B]. Totuşi.7] [IIB].Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenţie specială asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte. excizia limitată la ganglionii invadaţi nu este suficientă [14].5 cm pentru melanoamele in situ. semnificativ de supravieţuire globală al oricărei forme de terapie. În melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaţii. şi pentru torace/abdomen/ pelvis. în special pentru leziunile de grosime intermediară (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutică întrucât nu a adus şi un beneficiu de supravieţuire globală. Imunoterapia adjuvantă cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală în unele. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu ganglioni excizaţi cu interesare macroscopică (N1b) este de preferinţă aplicat în contextul studiilor clinice randomizate în centre specializate. Nu există în prezent o terapie adjuvantă general acceptată pentru pacienţii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). În stadiile mai mari. de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi 2 cm pentru tumorile mai groase [6. dar nu în toate studiile randomizate. Intervenţia chirurgicală este de asemenea recomandată în cazul unei metastaze izolate într-un organ parenchimatos. viscum album. Datorită absenţei unui beneficiu consistent. dacă ganglionul santinelă a fost găsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. extractele de vâsc. Sistemul de clasificare de elecţie este versiunea revăzută a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare şi clasificare. care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare. şi terapiile hormonale nu sunt benefice [11. Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm oferă o informaţie de stadializare de mai mare acurateţe. Radioterapia pentru control tumoral local va fi luată în considerare în caz de margini de rezecţie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecţii R1 ale metastazelor de melanom când re-excizia nu este fezabilă [B]. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele degetelor şi călcâielor. Totuşi. metastazelor în-tranzit şi semnelor şi simptomelor sugestive pentru metastazele în ganglionii limfatici regionali şi sistemice. Tratamentul bolii metastatice locoregionale În cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate. Poate fi urmată de îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici regionali. care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5]. înrolarea pacienţilor în studii clinice va fi încurajată. sunt necesare investigaţii detaliate de stadializare. este indicată îndepărtarea chirurgicală. Limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandată [II.

N3 ≥4 ganglioni. Tabel 1.3 T4b = Breslow >4. Radioterapia poate fi utilizată în loc [V.D].5 subcutanate cu LDH normal 6. fără ulceraţie (U)şi nivel Clark ≤III 83.0/56. N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni 47.0mm U32. U+/ T4a >4. U+/ T3a = 2. Pacienţii cu status de performanţă bun cu boală metastatică viscerală cu volum mare care necesită o paliere rapidă a simptomelor pot fi trataţi cu regimuri de polichimioterapie sau combinaţii ale chimioterapiei cu citokine având în vedere rata de răspuns superioară raportată în unele trialuri.2 T2a = Breslow 1. Metastazele “în transit” nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fără alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolată a membrului. folosind de exemplu melfalan şi factorul de necroză tumorală [II-III.or U+.7 M1a = metastaze ganglionare cu LDH normal. metastaze 2.computerizată (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezenţa altor metastaze [3] [B]. C]. temozolomidă.9 U-.9 U+.0 mm.4/15.8 T3b = Breslow 2. sateliţi sau metastaze în tranzit 15. Întrucât nu există un . N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni 24.4 U.9 T1a = Breslow ≤1 mm. deşi nu există date care să arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinică.01-2.01-4.01-2. 16] [C]. întrucât nici o terapie sistemică nu a dus la prelungirea supravieţuirii ci doar la palierea simptomelor [15. Totuşi. AJCC TNM IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IIIC T1a N0 M0 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2b/T3a N0 M0 T3b/T4a N0 M0 T4b N0 M0 Orice Ta N1a/N2a M0 Orice Tb N1a/N2a M0 Orice Tb N1b/N2b M0 Orice T N3 M0 Orice T orice N M1a Orice T orice N M1b Orice T orice N M1c Supravieţuirea Criteriile pentru stadializare la 10 ani (%) 87.4/63.0 M1b = metastaze pulmonare cu LDH normal M1c = LDH crescut şi/sau orice metastaze viscerale nonpulmonare IV Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC) Terapia paliativă pentru boala avansată cu câteva metastaze în diferite regiuni anatomice va utiliza iniţial citostatice bine tolerate în monoterapie.01-4.0 mm.0 U+. Totuşi.0 mm U64. ca dacarbazină. N1b = 1 ganglion limfatic macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni 18.7/35.8 T2b = Breslow 1.1 T1b = Breslow ≤1 mm cu ulceraţie (U+) sau nivel Clark ≥IV 79.0mm U53. un asemenea tratament implică chirurgie majoră şi trebuie restricţionat la câteva centre experimentate.0 mm U+ 63. această activitate vine cu preţul unei toxicităţi crescute şi nu este asociată cu prelungirea supravieţuirii [17]. Terapia adjuvantă sistemică după rezecţia completă aşa cum a fost menţionată mai sus. cutanate la distanţă.9/50.

aceste investigaţii doar arareori duc la diagnosticul precoce şi chirurgia de salvare a pacienţilor ocazionali cu metastaze solitare. 35% din pacienţi au dezvoltat un alt cancer cutanat în decurs de 5 ani [14]. Un al doilea melanom se dezvoltă la 8% din pacienţii cu melanom. imunoterapie). Pacientul trebuie să fie făcut conştient că membrii familiei au un risc crescut de melanom [B]. Totuşi. Această recomandare se bazează pe profilul riscului de reşută în funcţie de timp. întrucât în prezent nu este disponibilă o terapie de salvare eficientă. Întrucât pacienţii cu un melanom primar subţire au doar un risc redus de recădere. în 2 ani de la diagnosticul iniţial [18]. Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivită pentru cazuri selecţionate cu status de performanţă bun şi manifestări tumorale izolate. Urmărirea va fi orientată de prognostic şi va include îngrijirea psihologică a pacienţilor. . terapie ţintită. Pacienţii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte tumori cutanate. pacienţii sunt monitorizaţi clinic pentru a detecta cât mai precoce posibil o recidivă şi a recunoaşte tumori cutanate adiţionale. La toţi pacienţii trataţi prin chirurgie. citokine. în special un al doilea melanom [3] [B]. Informarea pacientului şi urmărire Pacientul va fi instruit să evite arsurile solare. tehnicile de imagistică nu sunt necesare la această populaţie de pacienţi.impact global al terapiei sistemice asupra supravieţuirii pacienţilor cu melanom avansat. La pacienţii cu melanom de tip lentigo malign. CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmărirea pacienţilor cu tumori primare groase sau după tratamentul metastazelor. Ultrasonografia ganglionilor limfatici. în acest moment nu există un consens în ceea ce priveşte frecvenţa vizitelor de urmărire şi utilizarea tehnicilor de imagistică. Tipic pacienţii vor fi văzuţi la fiecare 3-6 luni în timpul primilor 3 ani şi la fiecare 6-12 luni ulterior. aceştia vor fi trataţi preferenţial în studii clinice controlate care să evalueze terapii novatoare combinaţii de chimioterapie cu agenţi noi. scopul trebuie să fie rezecţiile R0. expunerile extinse neprotejate la soare sau expunerea la radiaţii ultraviolete artificiale şi va fi sfătuit pentru autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii. cu excepţia participării la studii clinice cu terapii experimentale. cu vizite mai puţin frecvente la pacienţii cu melanoame localizate mai subţiri. În cursul perioadei de urmărire pentru melanom. Totuşi. Radioterapia paliativă trebuie considerată în special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful