RECEPTORES DE FÁRMACOS

MANUEL PALOMINO*

RESUMEN Los receptores son componentes moleculares específicos de un sistema biológico con los cuales interactúan los fármacos para producir cambios en la función del organismo. Este suceso fundamental de interacción medicamento-receptor inicia la comunicación, a través de moléculas de señal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales iónicos, a proteína G, catalíticos o reguladores de transcripción del ADN, así como la ayuda integrada de segundos mensajeros. También se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfunción de estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparición de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes". PALABRAS CLAVE: receptores, primer mensajero, segundo mensajero, oncogenes.

SUMMARY Receptors are specific molecular components in a biological system, with which pharmaceutical drugs react to produce changes in cell functions. The interaction is the first step, first messenger, linked to membrane and intracellular mechanisms. There are also some maladies caused by disfunction at receptor level. KEY WORDS: receptors, first messenger, second messenger, oncogenes

Dermatol. Perú 1999; 9 (1):35-44

RECEPTORES Para que un fármaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interacción fisicoquímica entre la molécula del fármaco y otra u otras moléculas del organismo vivo(1). Esta comunicación altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a través de moléculas de señal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de señales. La acción de estas moléculas está mediada por proteínas receptoras que se encuentran en las células blanco, en donde se produce la activación de los segundos mensajeros(2-27).

El receptor es una macromolécula celular con la cual se liga un fármaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores está compuesto por proteínas que normalmente actúan como receptores para ligandos endógenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). Las funciones de estos receptores fisiológicos consisten en: • Unirse al ligando apropiado • Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros. • Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares(10, 12-28). Los fármacos, para dar lugar a un efecto biológico, al mar-gen de llegar al lugar de acción y alcanzar una concentración necesaria en la biofase (zona del órgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrínseca. La afinidad se conoce como la capacidad que posee un fármaco para unirse con el receptor específico y formar el complejo fármaco-receptor. Actividad intrínseca es la propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estímulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacológico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reunen estas dos características (afinidad, actividad intrínseca) son conocidos como fármacos agonistas, pero si únicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como fármaco antagonista (3,4,11,12,16).

UNIÓN DE UN FÁRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interacción entre los átomos y entre las moléculas son la base de las interacciones entre los fármacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas débiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actúan entre todos los átomos que están en cercanía mutuamente. La fuerza de atracción de estas uniones es inversamente proporcional a la sétima potencia de la distancia de separación entre átomos o moléculas.

ejercerán su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre la membrana celular (sustancias endógenas como catecolaminas. mayor es la contribución de estas fuerzas. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces iónicos que actúan a una velocidad muy grande. esas fuerzas adquieren enorme importancia. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversión o de ruptura que los caracteriza. son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. la dibencilina. y forman enlaces con átomos de oxígeno y de nitrógeno cargados negativamente. Cuanto más específica es la molécula. Estos compuestos tienden a ser tóxicos (4. los fármacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. constituyen la masa de casi todas las interacciones entre fármaco y receptor. viene determinada por las propiedades físico químicas de la sustancia biológicamente activa. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo. Por el contrario. Uniones de hidrógeno Muchos átomos de hidrógeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las moléculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls. No son comunes en farmacología. lo que significa en muchos casos la ubicación del receptor sobre el que ejercen su acción. Es fácil comprender que sustancias polares e hidrosolubles. Uniones iónicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta.Cuando el fármaco y su receptor pueden estar en estado común. La cloroquina. fármacos liposolubles que atraviesan las . Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por átomos adyacentes y de ellos depende la cohesión de las moléculas orgánicas.11-13). LOCALIZACIÓN DEL LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS La localización del lugar de acción de los fármacos. organofosforados. que no pueden atravesar las barreras lipídicas celulares. acetilcolina y las hormonas peptídicas).5. por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. los anticolinesterásicos.

membranas celulares. Los receptores están agrupados en distintas familias como son: Receptores directamente acoplados a canales iónicos La acción del fármaco con el receptor va a producir una acción directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. múltiples estudios bioquímicos y de biología molecular (5-7.14-16). CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE RECEPTORES Los receptores de los fármacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de transducción intracelular de la señal originada por su activación. en la relación estructura-actividad. tienen su acción en un lugar intracelular (vesículas de secreción. poseen también importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto. mitocondrias.2 y 3 • Receptores de substancia K • Receptores visuales de opsina • Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1) . recientemente. En este grupo tenemos: • Receptor nicotínico • Receptor de GABA tipo A • Receptor para ácido glutámico (NMDA) • Receptor de glicina • Receptor de glutamato • Receptor de aspartato Receptores acoplados a proteína G reguladora • Receptores adrenérgicos beta 1. enzimas solubles) o también en el núcleo o sus ácidos nucleicos.

22) Clase Ligando Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina Histamina Acetilcolina Adenosina Opioides Sustancia P Neurocinina A Neuropéptido K Angiotensina II Arginina vasopresina Oxitocina PVI. hCG Tromboxano A2 Sustancias odoríferas Saborizantes Endotelinas Factor activador de plaquetas Canabinoides IL-8 Neurotransmisores Taquicininas Otros péptidos Hormonas glicoproteínicas Derivados del ácido araquidónico Otros Receptores catalíticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de acción directa que catalizan reacciones de fosforilación o generación de segun-dos mensajeros. LH. PTH TSH.18. FSH. GRP. Dentro de este grupo tenemos: • Receptor de hormonas esteroides • Receptor de hormona tiroidea • Receptor de vitamina D • Receptor de retinoides . Algunos de los ligandos para los receptores acoplados a proteinas G(17. TRH.Tabla 1. En este grupo tenemos: • Receptores de insulina • Receptores del factor de crecimiento epidermal • Receptores de ciertas linfoquinas Receptores que regulan la transcripción del ADN La realizan por la interacción con receptores nucleares.

las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores. Cuantificar su densidad en dicho tejido. a nivel de subunidades de pro-teína G. Ante el empleo de una determinada sustancia química existen efectos variables en base a los diferentes receptores sobre los que actúa (4. A nivel de poros iónicos. e. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de fármacos anticolinesterásicos). Detectar su localización en un tejido. existe más de un receptor definiéndose farmacológica y biológicamente en las características de su unión. Los receptores son eslabones fundamentales y delimitados de tipo y subtipos dentro de cada sistema. Dentro de la célula (corticoides). LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES Los receptores pueden estar localizados en: a. c. c.8). b. La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue: a. A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa). . d. b. A nivel de segundos mensajeros. b.Por cada sustancia activa sobre la célula existe al menos un receptor específico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas. En el espacio celular en la membrana (adrenérgico). A nivel de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros.7. c. Los sistemas neurotransmisores precisan de receptores específicos para ejercer su acción. Estos receptores pueden relacionarse: a. En algunas ocasiones.

asociados con actividades enzimáticas intrínsecas y receptores sin actividad enzimática intrínseca (2. De acuerdo a los mecanismos de transducción de señal. Analizar su estructura (4.18. e. purificación y cristalización. a fin de coordinar crecimiento.d. El receptor es una proteína bifuncional que reconoce y une al ligando con alta especificidad y responde a esta unión induciendo la respuesta celular. proteína G. puede producirse por más de un tipo de receptores. luego de acoplamiento a proteínas transductoras de señales (hormonas peptídicas). mediadas por losreceptores que se encuentran en las células blanco.10. A través de sus moléculas de señal o primer mensajero.7. o indirecta. comunicaciones intercelulares.9. INTERACCIÓN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR La comunicación eficaz que todo organismo requiere. induciendo así.8. retinoides). como una de sus formas. Una vez realizada esta función las células blanco modifican o degradan al ligando dando término a la respuesta. Este reconocimiento y unión. diferenciación y el metabolismo de sus tejidos y órganos.12-19) . SEGUNDOS MENSAJEROS . como se ha visto.22) (Figuras 1 y 2). tiene. de activación enzimática (citoquinas). Intentar su aislamiento. en donde se produce la activación de segundos mensajeros. que presentan una gran diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de señales. de estimulación de la transcripción del ADN (esteroides. respuestas diferentes. los receptores de membrana o de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales iónicos. Estas respuestas pueden ser directas a través de canales iónicos (neurotransmisores).

el ion calcio o los fosfoinositidos (Tabla 2). IP3:trifosfato de inositol. algo confuso . el ligando extracelular es detectado de manera específica por un receptor en la superficie celular. AA: ácido araquidónico. de las vías reguladoras.31). A su vez. Lista parcial de ligandos extracelulares endógenos y sus mensajeros secundarios relacionados(19-23) Ligando •Adrenocorticotrópica. En la mayor parte de los casos utilizan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes distintos: Primero. AMPc: monofosfato cíclico de adenosia Ca2+ : concentración intracelular de iones de calcio. este patrón. el receptor puede inducir la activación de una proteína G que se localiza en la cara citoplasmática de la membrana plasmática. Tabla 2. Figura 3. Acciones moduladoras de las proteinas G sobre diversas proteínas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros.Las señales fisiológicas también se integran dentro de la célula. solos o en combinación con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplásmicas (Figura 3). como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros. Esta proteína G activada. Muchos ligandos extracelulares actúan al incrementarse las concentraciones intracelulares de los mensajeros secundarios como el 3'. por alteración de sus metabolismos y. que influyen directamente entre sí. hormona •Acetilcolina (receptores muscarínicos) •Angiotensina •Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) •Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) •Factor de crecimiento derivado de las plaquetas •Gonadotropina coriónica •Glucagón •Histamina (receptores-H2) •Hormona estimulante de los folículos •Hormona estimulante de los melanocitos •Hormona liberadora de tirotropina Mensajero secundario Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos . permite a las células reaccionar a agonistas. DAG:diacilglicerol. al compartir blancos intracelulares. de manera indirecta.5' monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). modifica posteriormente la actividad de un elemento efector que suele ser una enzima o conducto iónico (30. Se ha descrito varios tipos de proteínas G que pueden ejercer acciones reguladoras contrarias (activación o inhibición) sobre sus moléculas diana.

activan su célula diana. Figura 4. Ll:líquido intersticial. Los ligandos estimulantes se fijan a receptores estimulantes y activan la adenilciclasa a través de la Gs. Los ligandos inhibidores inhiben a la adenilciclasa a través de los receptores inhibidores. Figura 5. 3'5'monofosfato de adenosina cíclico)(31-34) Un número elevado de sustancias. Las proteínas fijadoras de calcio (PFCa) fijan al Ca2+citoplásmico y cuando se activan de esta manera producen diversos efectos fisiológicos. hormonas autacoides) como exógenas (fármacos). La activación de la adeniciclasa catliza la conversión del ATP en AMP cíclico. Estos tres componentes son independientes. incrementen la concentración intracelular de AMPc (segundo mensajero) se requieren tres proteínas de la membrana plasmática: el receptor específico una proteína reguladora y la adenilatociclasa propiamente dicha. siendo posible combinarlos con los de otras especies o tejidos para formar una unidad totalmente funcional. El Ca2+ entra en la célula por medio de conductos del Ca2+ con compuerta de voltaje (V) y compuerta de ligando(L). Metabolismo del Ca2+ en las células de mamífero. Este último activa a la proteinquinasa A. estimulando la producción de AMPc. Sistema del AMP cíclico. tanto endógenas (neurotransmisores y neuromoduladores. por ejemplo los fármacos. prostaglandina E1 •Serotonina (receptores-5-HT1) •Serotonina (receptores-5-HT2) •Tirotropina •Vasopresina (receptores-V1) •Vasopresina (receptores-V2) AMPc AMPc AMPc AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc Ca2+/fosfoinosítidos AMPc AMP CÍCLICO (AMPc.•Hormona Luteinizante •Hormona paratiroidea •Prostaciclina. El Ca2+citoplásmico se encuentra en equilibrio con el que está unido a las mitocondrias y al retículo endoplásmico. Una ATPasa de Ca2+ -H+ y un antiportador de Na+-Ca2+ lo transportan hacia el exterior de la célula. la cual fosforila las proteínas y produce efectos fisiológicos. Para que los mensajeros extracelulares (primeros mensajeros). Ello parece ser debido a que se encuentran libres en la membrana celular donde pueden desplazarse .

el producto de la reacción. Esta proteína se autorregula debido a su capacidad GTPasica. La fijación de un ligando al receptor acoplado a la proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC) ß1 o ß2 . a un estado de baja afinidad.por separado. el AMPc. proteinas fijadoras de Ca2+. . a la activación de la proteína reguladora que. Estos componentes están. Por último. y al DAG. La hidrólisis resultante del PIP2 produce IP3. no obstante. se logra gracias a un sistema de transporte activo regulado. a su vez. permite lo que se denomina su acoplamiento. interaccionado de vez en cuando entre sí. desde las células. el ATP Mg al que transforma en AMPc. la activación de los receptores con los dominios intracelulares de tirosinquinasa pueden activar al PLCy1. que activa a la proteinquinasa C (PKC). Por un lado. término que hace referencia a la eficacia con que una molécula mensajera extracelular al fijarse a un receptor ubicado en la superficie de la célula. LI:líquido intersticial. PFCa. logra un descenso de la unidad del receptor). Figura 6. En casi todos los casos el AMPc actúa por activación de las proteinquinasas cíclicas dependientes de AMP que regulan innumerables proteínas intracelulares al catalizar su fosforilación (Edelman y col) y por lo tanto modifican (a través de su activación o inactivación) sus funciones biológicas. llamada así por regular la prueba de la afinidad del receptor por el agonista (cuando se activa. Representación esquemática de la liberación de trifosfato de inositol(IP) y diacilglicerol (DAG) como segundos mensajeros. tras su unión a éste. La proteína reguladora. pues. en un estado dinámico que. activa al tercer componente. lo que favorece la disociación del fármaco de su receptor y permite la terminación del efecto. pasa. aumentando la afinidad de la adenilatociclasa por su sustrato. la unión del fármaco al receptor produce un doble fenómeno. que libera al Ca2+ del retículo endoplásmico (RE). se encuentra en equilibrio entre su síntesis por la adenilatociclasa y su degradación por la fosfodiesterasa. La unión del fármaco a su receptor conduce. en segundo lugar. De manera alternativa. De esta manera su activación por el complejo fármacoreceptor supone la fijación de GTP. ¿Cómo se efectúa este acoplamiento? Esquemáticamente. como la actividad de la adenilatociclasa tiene la particularidad de fjjar nucleótidos de guanina. convierte su información en AMPc u otro mensajero intracelular. Las hidrólisis del AMPc es catalizada por varias fosfodiesterasas (strada-hidaka)(31) y la extrusión de AMPc. el receptor que en estado de reposo presenta una alta afinidad por el fármaco.

Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarización eléctrica. parece haber conductos de Ca2+ que se activan por estiramiento. Esa última es inhibida por la metilxantinas. Los conductos para este ion con compuertas de voltaje. como el Ca2+. La concentración de Ca2+ libre en el citoplasma se mantiene alrededor de 100 nmol/L. o aumentando la entrada del mencionado ion a las células. El IP3 es el principal. que intercambia tres de estos últimos iones por cada Ca2+. Además. depende de la regulación de los diversos canales específicos de dicho ion en la membrana plasmática y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. que también es modulada por otros agentes. El aumento se produce por la liberación de Ca 2+ desde almacenes intracelulares. El Ca2+ entra a las células a través de dos tipos de conductos: los que tienen compuertas de voltaje y los que las tienen de ligando. asimismo. en consecuencia. Algunos segundos mensajeros actúan aumentando la concentración citoplásmica de calcio.La especificidad de la respuesta al AMP cíclico dependerá de la naturaleza de las proteínas sobre las que actúen las proteinquinasas para inducir su fosforilación. La liberación del calcio de otros depósitos intracelulares es medida por IP 3. hacia afuera de las células. lo cual a su vez activa varias proteinquinasas. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras proteínas G (Gi y Go). . Cantidad importante de Ca2+ está en el retículo endoplasmático y en otros organelos. intercambiandolo por 2+ por la acción de una Ca2+ -H+-ATPasa y se transporta hacia afuera de la célula por un antiportador conducido por la gradiente de Na. de los cuales hay por lo menos cuatro tipos. La concentración de Ca2+ en el líquido intersticial es de 2000 veces la concentración citoplasmática. que es otro segundo mensajero de amplia distribución. entre los segundos mensajeros. principalmente el retículo endoplásmico. o por ambos mecanismos. como cafeína y teofilina. de manera que hay una gradiente de concentración hacia adentro. estos últimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc. CA2+ INTRACELULAR La concentración citoplásmica del ion de calcio. por fosforilación (proteinquinasa cíclica dependiente de AMP. por lo cual estos últimos proporcionan una reserva desde la cual el Ca2+ puede movilizarse para aumentar la concentración libre de este ion en el citoplasma. El calcio se bombea. por proteínas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. es decir 200 000 nmol/L. El calcio iónico aumentado en el citoplasma se une a proteínas captadoras de calcio y las activa. mientras que los conductos con compuertas de ligando lo hacen por la acción de muchos neurotransmisores y hormonas diferentes. que produce liberación de Ca a partir de depósitos internos. El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. se activan por la despolarización. la gradiente eléctrica.

En el sistema de fosfatidilinositol sensible a hormonas se producen dos segundos mensajeros: el nositol 1. las hormonas y otros ligandos inician oscilaciones cíclicas en la concentración de Ca2+ citoplásmico más que un aumento sostenido. Aún no se ha establecido la función de esas oscilaciones. calmodulina y calbindina. Proteínas fijadoras de calcio Se ha descrito muchas proteínas fijadoras de este ion. En muchas circunstancias. DAG: diacilglicerol. támbien actúa como segundo mensajero.Aunque la adenosinadifosfatorribosa cíclica (ADPRc). Además.4.5-fosfadilinositol bifosfato. Figura 8. La calmodulina contiene 148 residuos de aminoácidos y cuatro dominios fijadores deCa2+ presenta como carácter único que el residuo 115 es trimetilado y tiene un alto grado de conservación. hoy día está claro que. Figura 7. La ggeneración de segundos mensajeros AMPc y Ca2+ permite la distribución de impulsos reguladores de la superficie celular al inetrior de la célula . mientras que el IP actúa sobre el retículo endoplásmico.el aumento en la concentración de Ca2+comienza en una parte de la célula y se disemina hacia otras partes del citoplasma. ya que se le encuentra en las plantas así como en los animales. Interacciones entre los segundos mensajeros AMP cíclio y ion de calcio.5-trifosfato(IP3) y el diacilglicerol. El ADPRc se forma por la acción del GMP cíclico sobre el NAD y puede actuar sobre los receptores de rianodina. Rec: receptor. PIP2:4.5-inositol trifosfato. H:hormona. en muchas circunstancias.IP3:1. La troponina es la proteína que capta el Ca2+ en la contracción del músculo esquelético. entre ellas troponina. un metabolito del NAD. PLC:fosfolipasa C.4. . puede participar también en tejidos como el páncreas. la amplificación de la señal inicial y la oportunidad para la regulacion sinérgica o antagonista de otras vías de transducción de señales. Ambos contribuyen a la activación de la proteinquinasa C:el IP3al aumentar la [Ca2+] citosólica. CaM: calmodulina.

dicha reacción es catalizada por una fosfolipasa C (PLC).5-bifosfato (PIP2). se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfunción de los receptores o de los sistemas receptores efectores. las propias proteínas G pueden volverse . en sí mismos están sometidos a muchos mecanismos de control.4.R2: subunidades reguladoras de la proteinquinasa dependiente del AMPc. El diacilglicerol (DAG) potencia la activación de la proteinquinasa C en la que interviene el ion calcio. puede ocasionar un trastorno fenotípico o deficiencias en sistemas de señalización más amplios conlleva un espectro de efectos más generales como en la miastenia gravis. implicando un alto grado de complejidad y protección.5-trifosfato (IP3) es producto de la hidrólisis del lípido de la membrana fosfatidilinositol 4. También es un producto de la reacción catalizada por fosfolipasa C que libera IP3. origina retinitis pigmentosa. homeostático y de regulación. muy interrelacionados entre sí. modificando sus actividades catalíticas(30.5trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). 1. que permite la salida al citosol de Ca2+ almacenado. La liberación del calcio de los depósitos intracelulares es mediada por este segundo mensajero. La lista de hormonas que se sabe que actúan a través de este mecanismo de transducción está en rápido aumento. Además de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los fármacos. La activación constitutiva de los receptores.4. algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente.PKC:proteinquinasa C activada por DAG e iones de calcio. Entre los fenómenos más interesantes y notables está la aparición de receptores aberrantes como productos de oncogenes.31). que transforman células normales en células cancerosas. FOSFOINOSITIDOS (sistema fosfatidilinositol. La pérdida de un receptor en un sistema de señalización altamente especializado. polifosfoinositidos) El sistema fosfatidilinositol donde se produce dos segundos mensajeros: inositol 1. pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham). cARPK:subunidades catalíticas de la proteinquinasa dependiente del AMPc. acoplados a proteína G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor. REGULACIÓN DE RECEPTORES Es importante considerar que los receptores además de iniciar la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas. El inositol. El DAG actúa como segundo mensajero de esta enzima dependiente de Ca2+ unido a membrana y que fosforila residuos de SER o T HR de proteínas dianas específicas.

La farmacodinámica puede ser estudiada a diferentes niveles. Dicho de otra manera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco.36).oncógenas. cuando están "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutación (Lyons y col) (35.2 Formación de segundos mensajeros 8. es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. celular. molecular.3 Actividad enzimática intrínseca . Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocinética: a lo que un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. la farmacodinámica o farmacodinamia.2 Antagonistas 6 Unión a receptores 7 Afinidad y actividad intrínseca 8 Efectos en el cuerpo o o o 8.1 Índice [ocultar]      1 Historia 2 Tipos de efectos farmacológicos 3 Dosis 4 Selectividad 5 Receptores o o    5.1 Control de canales iónicos 8.1 Agonistas 5. es decir. postmortem o in vitro. usando técnicas in vivo. Farmacodinámica En farmacología. a nivel de tejidos y órganos y a nivel del cuerpo entero. sub-molecular.

[editar]Tipos de efectos farmacológicos Véase también: Reacción adversa a medicamento. Estos receptores son estructuras celulares que tienen una finalidad concreta y que son activados en su actuación por distintas sustancias.  Efecto indeseado: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico. se observó que ésta aumentaba de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado.4 Control de transcripción 9 Modificación de la acción de un fármaco 10 Farmacodinámica multicelular 11 Nuevos fármacos 12 Referencias 13 Enlaces externos [editar]Historia Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos. Esto abrió paso al concepto de sitios receptivos específicos. Por tanto.  Efecto colateral: son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del medicamento.   Efecto primario: es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga. hasta llegar a un máximo.o      8.3  Efecto secundario: son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco. los fármacos no crean efectos nuevos en el organismo. Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre unos "sitios" específicos en el organismo. Estos sitios son limitados. punto a partir del cual no aumentaba por más que aumentara la cantidad de fármaco. o receptores.2 El conocimiento de estos efectos y de los receptores responsables de los mismos ha sido el eje de la investigación farmacodinámica. lo que explicaba el comportamiento del fármaco: aumenta la acción conforme se van ocupando los sitios. limitándose a potenciar o inhibir efectos ya existentes. . tanto naturales como externas al organismo (fármacos). Al administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se correlacionan con la acción del fármaco. pero cuando están todos ocupados se estabiliza. Efecto placebo: son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica.

1 selectividad: "efecto especifico organico" naturaleza. dosis diaria y dosis total de un tratamiento.7 En farmacodinamia se usan otras denominaciones. como un antiácido que ejerce su función en células de un órgano específico. DL90 y DL99. administrada por la posología.8 Para la mayoría de las drogas. [editar]Selectividad El estudio de los mecanismos de acción de un medicamento sobre las células comienza conociendo la selectividad de la droga. Dosis mínima: es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto farmacológico evidente. Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados. Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte. La dosis es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado.6 Así también se habla con menos frecuencia de DL20. mientras que otras drogas son altamente selectivos.      Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos. La dosis puede clasificarse en:   Dosis subóptima o ineficáz: es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable. como dosis inicial. intervalo. El estudiar o estimar la dosis efectiva y la forma correcta de administración del fármaco se le llama dosificación. la acción que ejercen sobre el cuerpo es críticamente dependiente de su estructura química. . de tal modo que variaciones minúsculas en esa estructura altera tremendamente la selectividad del medicamento.  DE50: denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga. dosis de mantenimiento. Efecto tóxico: por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus efectos sobre muchos órganos y tejidos. de la cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de exposición. Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima.5 [editar]Dosis Artículo principal: Dosis. es decir. dosis. Es entonces dependiente de la dosis. es la dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga. DL50: denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%.4  Efecto letal: acción biológica medicamentosa que induce la muerte. tipo de paciente/caracteristicas individuales.

[editar]Agonistas Artículo principal: Agonista. específicamente por tener la configuración molecular que se ajusta al dominio de unión del receptor..1 [editar]Antagonistas Artículo principal: Antagonista (bioquímica). La selectividad de un fármaco por uno o varios órganos se fundamenta principalmente por lo específico que es la adherencia del medicamento al receptor diana. entre otros.8 Las interacciones entre el fármaco y su receptor vienen modelados por la ecuación de equilibrio: donde L=ligando (droga).[editar]Receptores Artículo principal: Receptor celular. los agonistas y los antagonistas. Antagonista: Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. es llamado un ligando. Los antagonistas pueden ser clasificados como: . Cuando una droga. y donde se pueden estudiar matemáticamente la dinámica molecular con herramientas como el potencial termodinámico. Agonista: Es una droga que produce un efecto combinándose y estimulando al receptor. una hormona. mientras que otros tienen la facultad bioquímica de unirse a mutliples tipos de receptores celulares. etc. -Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto máximo)de los agonistas completos. se une con un receptor. La mayoría de las drogas ejercen su acción sobre una célula por virtud de su reconocimiento de receptores sobre la superficie celular. R=receptor (sitio de unión). estos pueden ser clasificados como: -Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible. -Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales. los cuales se clasifican en dos grupos. Algunos fármacos se unen a un solo tipo de receptores.

Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. el cual puede luego ser expresado usando la constante de disociación (Kd) de la siguiente manera: . a los receptores se ve gobernado por la ley de acción de masas. Pueden ser a su vez: 2... la velocidad con la que ocurren un gran número de procesos moleculares. el cual relaciona. Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista. en este caso un medicamento. Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista. 2.Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. [editar]Unión a receptores La unión de un ligando. Hay dos tipos básicos: 1. grosso modo. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable).2. 1.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.2. Las diferentes velocidades de formación y desintegración de uniones protéicas pueden ser usadas para determinar la concentración de equilibrio de receptores unidos a sus ligandos.1.1. La fracción unida a un receptor se calcula con la fórmula: (1+[R]/[L·R])-1. La constante de disociación en equilibrio para una reacción entre un ligando (L) y su receptor (R): se define con la ecuación donde laos corchetes ([]) denotan concentración del elemento. 2.

[editar]Afinidad y actividad intrínseca En la interacción del fármaco—y. es decir. Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor. la afinidad.Esta expresión es una de las maneras de considerar el efecto de una droga. que es la eficacia biológica del complejo droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. receptores con actividad enzimática intrínseca o con receptores asociados a proteínas enzimáticas como la tirosincinasa. Ello explica el fenómeno llamado receptores de reserva. pero el antagonista no tiene eficacia en producir actividad intrínseca en la célula como consecuencia de su unión con el receptor. en realidad. El contacto con receptores asociados a canales iónicos aumenta la permeabilidad de la membrana y la conducción de iones a través de la membrana plasmática alterando su potencial de membrana eléctrico facilitando su despolarización. [editar]Efectos en el cuerpo La mayoría de los fármacos actúan inhibiendo o estimulando las células. Esa fracción de receptores unidos a sus ligandos se conoce como ocupancia y está igualmente relacionada con la concentración disponible del ligando. más uno puede tener una gran eficacia en la unión. y la actividad intrínseca. Los mecanismos de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores asociados a canales iónicos. [editar]Formación de segundos mensajeros Artículo principal: Proteína G.8 De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor. La relación entre la ocupancia y la respuesta farmacológica por lo general no es una relación lineal. destruyéndolas o reemplazando en ellas determinadas sustancias. en este caso. la droga. a una proteína G. mientras que el otro mucho menor. [editar]Control de canales iónicos Artículo principal: Canal iónico. la concentración del ligando que producirá un 50% de la respuesta máxima. en el que la respuesta celular está asociada a la fracción de receptores unidos a sus ligandos. que es la capacidad del medicamento de establecer una unión estable. cualquier ligando—tiene dos propiedades. .

insuficiencia renal. Patológicos: estrés. sexo. modificando la estructura conformacional de la proteína. [editar]Actividad enzimática intrínseca Cuando una droga se une a su receptor tiende a ejercer control directo sobre la fosforilación de proteínas celulares. Ellos también son acoplados a segundos mensajeros y ejercen respuestas celulares por medio del calcio. Es el estudio de todo el funcionamiento del fármaco en el mínimo sistema multicelular (mMCS). posología. etc. [editar]Farmacodinámica multicelular El concepto de la farmacodinámica ha sido ampliado para poder incluir a la Farmacodinámica Multicelular (MCPD). que estudia las propiedades estáticas. raza.  Ambientales: condiciones metereológicas. revirtiendo la represión del ADN y aumentando la transcripción y síntesis protéica. Algunos medicamentos atraviesan la membrana plasmática y actúan directamente sobre el núcleo celular y sobre receptores intracelulares. [editar]Modificación de la acción de un fármaco Los principales factores o parámetros que modifican las acciones de los fármacos incluyen:    Fisiológicos: edad. [editar]Control de transcripción Artículo principal: Transcripción genética. proteíncinasas. Otras moléculas diana de un gran número de fármacos son las pertenecientes al sistema de los fosfoinosítidos de la membrana celular. por ejemplo. tolerancia. etc. las cuales transducen señales que inducen gran cantidad de posibles efectos funcionales sobre la célula. Farmacológicos: dosis.La formación de segundos mensajeros acoplados a una proteína G activa enzimas como la adenilciclasa. taquifilaxia.9 [editar]Nuevos fármacos . activando o inactivandola. el AMP cíclico. peso corporal. vías de administración. fenómenos de toxicidad de grupo. dinámicas y las relaciones entre un conjunto de fármacos y una organización multicelular dinámica y diversa cuatridimensional. etc. cardiopatías. genética. factores endocrinos. etc.

TACORONTE. 3. «Dosis letal 50. ↑ The University of Arizona (marzo de 2004). J. Disponible en la World Wide Web: [1]. 5.  Identificar los efectos moleculares (marcadores) relacionados con la respuesta y resistencia al fármaco.1111/j. Lees P. Ther. Cunningham FM. la dosis mínima de fármaco que produce el máximo efecto biológico. Inc.Los estudios farmacodinámicos pueden ayudar al desarrollo racional de agentes farmacéuticos mediante los siguientes aspectos:  Demostrar la actividad biológica del fármaco sobre su diana terapéutica cuando se administra a los pacientes. «Un repaso de los agentes químicos y gases lacrimógenos» (en español). (2004). no. 2. ISSN 0375-0760. Consultado el 26 de marzo de 2008. Principios básicos de investigación clínica AstraZénca. NAVARRO. Farmacodinámica I. Vet. [online]. Lucita. vol.100-104. Efecto letal de myrtaceas cubanas sobre Aedes aegypti (Díptera: Culicidae).2 [citado 26 marzo de 2008]. es la cantidad de un compuesto químico que.55. PMID 15601436.  Analizar los efectos moleculares y biológicos que se producen como consecuencia de la acción del fármaco sobre la diana  Mediante estos estudios se puede analizar un rango de Dosis Biológica Óptima del fármaco. es decir. [editar]Referencias ↑ a b c 1. también llamada "dosis letal mediana". «Principles of pharmacodynamics and their applications in veterinary pharmacology». cuando se aplica directamente a los organismos de prueba. Consultado el 26 de marzo de 2008. et al.. y explorar la eficacia de los distintos esquemas de administración en función del efecto biológico que produce cada uno de ellos. se considera . Juan E. «Toxicología ambiental» (en español). 27 (6): pp. doi:10. p.x. Mayo-ago. C. 397–414. 4. Agustín. ↑ AGUILERA.00620. «TÉRMINOS UTILIZADOS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA» (en español). Rev Cubana Med Trop. 2003.2004. ↑ Zarc International. ↑ Pascuzzo Lima. Elliott J (2004).1365-2885. 6. Consultado el 25 de marzo de 2008. En ↑ Joan Ramon Laporte (2001). Pharmacol.

In silico multicellular systems biology and minimal genomes.que es fatal para el 50% de tales organismos bajo las condiciones establecidas de la prueba y por cualquier ruta fuera de la de inhalación. 9. «Si se trata de la curva dosisefectos terapéuticos se le llama DE50 (Dosis Efectiva. 7. nivel 50%). Si se midieron efectos cuantales. Consultado el 25 de marzo de 2008.. ↑ The University of Arizona (marzo de 2004). DDT vol 8. (en inglés). no 24.». 8. ↑ Werner. Cuando se midieron efectos graduales la DE50 es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la respuesta máxima.». Sección 2: Farmacia. pp 1121-1127. ↑ a b c Manual Merck de información médica para el hogar. diciembre de 2003. entonces la DE50 es la dosis que produce una respuesta deseable determinada en el 50% de la población. «Farmacodinamia» (en español). E. . Consultado el 24 de marzo de 2008. «Toxicología ambiental» (en español).