Ciclo celular

Ciclo celular
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las etapas, son G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir "GAP 1"(Intervalo 1). El estado S representa la "Sntesis". Este es el estado cuando ocurre la replicacin del ADN. El estado G2 representa "GAP 2"(Intervalo 2). El estado M representa la fase M, y agrupa a la mitosis o meiosis (reparto de material gentico nuclear) y citocinesis (divisin del citoplasma). Las clulas que se encuentran en el ciclo celular se denominan proliferantes y las que se encuentran en fase G0 se llaman clulas quiescentes.[] Todas las clulas se originan nicamente de otra existente con anterioridad.[1] El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva clula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha clula, por divisin subsiguiente, origina dos nuevas clulas hijas.

Ciclo celular.

Fases del ciclo celular

La clula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:[] El estado de no divisin o interfase. La clula realiza sus funciones especficas y, si est destinada a avanzar a la divisin celular, comienza por realizar la duplicacin de su ADN. El estado de divisin, llamado fase M. Interfase Es el perodo comprendido entre mitosis. Es la fase ms larga del ciclo celular, ocupando casi el 90% del ciclo, trascurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:[]
Comparacin entre la fisin binaria, mitosis y Fase G1 (del ingls Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo meiosis, tres tipos de divisin celular. celular, en la que existe crecimiento celular con sntesis de protenas y de ARN. Es el perodo que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la sntesis de ADN. Tiene una duracin de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la clula duplica su tamao y masa debido a la continua sntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresin de los genes que codifican las protenas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga gentica, en humanos (diploides) son 2n 2c.

Fase S (del ingls Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicacin o sntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromtidas idnticas. Con la duplicacin del ADN, el ncleo contiene el doble de protenas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duracin de unos 10-12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una clula de mamfero tpica.. Fase G2 (del ingls Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la que contina la sntesis de protenas y ARN. Al final de este perodo se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la divisin celular. Tiene una duracin entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. La carga gentica de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado el material gentico, teniendo ahora dos cromtidas cada uno. Fase M (mitosis y citocinesis)

Ciclo celular Es la divisin celular en la que una clula progenitora (clulas eucariotas, clulas somticas -clulas comunes del cuerpo-) se divide en dos clulas hijas idnticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mittica. Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M durara alrededor de media hora (30 minutos).[]

Regulacin del ciclo celular

Esquema global de los elementos ms relevantes implicados en la regulacin del ciclo celular.

La regulacin del ciclo celular, explicada en el ao 2001 en organismos eucariotas,[2] puede contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos crticos, especialmente en la mitosis.[3] De este modo, se plantean algunas preguntas:[] Cmo se replica el ADN una nica vez? Una pregunta interesante es cmo se mantiene la euploida celular. Sucede que, en la fase G1, la Cdk(ciclina) promueve la adicin al complejo de reconocimiento del origen de replicacin del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm, formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria de replicacin gentica. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociacin de Cdc6 y su posterior protelisis, as como la exportacin al citosol de Mcm, con lo que el origen de replicacin no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las degradaciones proteolticas siempren conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). Durante G2 y M se mantiene la unicidad de la estructura de prerreplicacin, hasta que, tras la mitosis, el nivel de actividad Cdk caiga y se permita la adicin de Cdc6 y Mdm para el ciclo siguiente. Cmo se entra en mitosis? La ciclina B, tpica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo celular. Sucede que la Cdk (ciclina) est habitualmente inhibida por fosforilacin mediante la protena Wee, pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que produce una retroalimentacin positiva que permite la acumulacin de Cdk-M.

Ciclo celular Cmo se separan las cromtidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formacin del huso acromtico y superacin del punto de restriccin de unin a cinetocoros, las cromtidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activacin de APC, una ligasa de ubiquitina, por unin a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradacin en el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe escindir las cohesinas. Cmo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difcil detener la dinmica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es an desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B, produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M. Como se mantiene el estado G1? En la fase G1, la actividad Cdk est muy disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 slo acta en mitosis) elimina toda ciclina B; se acumulan inhibidores de Cdk; la transcripcin de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este Metafase tarda: placa metafsica previa a la reposo, se deben acumular ciclinas de G1. Esto se controla mediante separacin de las cromtidas. factores de proliferacin celular, seales externas. Los mecanismos moleculares de activacin de transcripcin de genes de las fases S y G2 necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: stos genes estn regulados por la protena reguladora E2F, la cual se une a promotores de ciclinas G1/S y S. E2F est controlada por la protena del retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores trficos, inhibe la actividad promotora de la transcripcin de E2F. Cuando existen seales de proliferacin, Cdk-G1 fosforila Rb, que pierde afinidad por E2F, se disocia de ste y permite que se expresen los genes de la fase S. Adems, como E2F acelera la transcripcin de su propio gen, las Cdk-S y G1/S fosforilan tambin a Rb y a Hct1 (activador de APC, que degradara estas ciclinas), se produce una retroalimentacin positiva.

Componentes reguladores
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la clula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene.[] Existen cuatro transiciones principales: Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferacin. Transicin de G1 a S: iniciacin de la replicacin. Paso de G2 a M: iniciacin de la mitosis. Avance de metafase a anafase

Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:[4] 1. Genes que codifican protenas para el ciclo: enzimas y precursores de la sntesis de ADN, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulina, etc. 2. Genes que codifican protenas que regulan positivamente el ciclo: tambin llamados protooncogenes.[] Las protenas que codifican activan la proliferacin celular, para que clulas quiescentes pasen a la fase S y entren en divisin. Algunos de estos genes codifican las protenas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser: Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de sntesis proteica; Genes de respuesta tarda, inducidos ms de una hora despus del tratamiento con factores de crecimiento, su induccin parece estar causada por las protenas producidas por los genes de respuesta temprana.

Ciclo celular 3. Genes que codifican protenas que regulan negativamente el ciclo:Tambin llamados genes supresores tumorales. Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperacin para regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de protenas diana para desencadenar procesos celulares. Los protooncogenes son genes cuya presencia o activacin a oncogenes pueden estimular el desarrollo de cancer. cuando se activan exageradamente en las clulas normales provocan que ellas pierdan el control de la divisin y se mantengan proliferando sin control. Las ciclinas son un grupo heterogneo de protenas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen segn el momento del ciclo en el que actan.[] Las ciclinas son protenas de vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez. Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en ingls) son molculas de Expresin diferencial de ciclinas en las distintas fases del ciclo. mediano peso molecular que presentan una estructura proteica caracterstica, consistente en dos lbulos entre los cuales est el centro cataltico, donde se inserta el ATP (que ser el donador de grupos fosfato.[] En el canal de la entrada al centro cataltico existe una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa acte. No obstante, en el propio centro hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una regin de unin a la ciclina llamada PSTAIRE.[] Existe una tercera regin en las CDK, alejada del centro cataltico, a la que se une la protena CKS, que regula la actividad kinasa de la CDK.

Relacin del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras[]

Vertebrados Complejo Cdk/ciclina Cdk-G1 Cdk-G1/S Cdk-S Cdk-M Ciclina ciclina D ciclina E ciclina A ciclina B Cdk asociada Cdk 4,6 Cdk2 Cdk2 Cdk1 Levaduras Ciclina Cln3 Cln1,2 Clb5,6 Clb1,2,3,4 Cdk asociada Cdk2 Cdk2 Cdk2 Cdk1

Regulacin de los complejos ciclina/CDK

Existen multitud de protenas que modulan la actividad del complejo ciclina/CDK.[] Como vas de activacin, se conoce que el complejo ciclina A/CDK2 activa la protena CAK, quinasa activadora de CDK, y la protena CAK fosforila a la CDK, activndola. En cambio, la fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK, inactivndola. A su vez, hay descritos complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo. Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la ubiquitinacin de las ciclinas, lo que las marca para su degradacin en el proteasoma y, por tanto, destruye la funcionalidad del complejo con la CDK. Una enzima ligasa de ubiquitina implicada en este proceso de regulacin del ciclo celular es el complejo SCF, que acta sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado APC (del ingls anaphase promoting complex) acta sobre ciclinas M.[] Ciclinas G1 y G1/S: Durante G1,la protena Rb (retinoblastoma) est unida a la protena E2F, que a su vez est unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S. Al acumularse ciclinas de G1, los complejos

Ciclo celular ciclina G1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F. La actividad de E2F permite la transcripcin de genes para la fase S. Se forman entonces complejos ciclina G1S/CDK y ciclina S/CDK, que inactivan ms unidades de Rb, favoreciendo todava ms la actividad de E2F. Ciclinas S: El complejo ciclina S/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y de otras protenas de la replicacin. EL complejo multiproteico ORC (del ingls origin recognition complex) est asociado al origen de replicacin del ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la protena CDC6 y al anillo proteico MCM. Las MCM actan como helicasas promoviendo la replicacin. El complejo ciclina S/CDK tambin fosforila la CDC6, dejndola accesible para la ubiquitinacin por SCF. As evita una nueva replicacin. Ciclinas M: El complejo ciclina M/CDK activado por CAK est presente en todo el ciclo, pero est inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila. Al final de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclina M/CDK.El complejo ciclina M/CDK fosforila varias protenas durante la mitosis: protena lmina nuclear al final de la profase para desestructurar la envoltura nuclear protena condensina que condensa los cromosomas protenas reguladoras del huso mittico complejo APC que separa las cromtidas hermanas El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinas M para salir de la fase M. Genes supresores de tumores: Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no contine si se ha producido una alteracin del proceso normal. Entre estos genes, tambin llamados 'de verificacin', se encuentran los que codifican: productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo protenas que inactivan las CDK por fosforilacin/desfosforilacin (ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25) protenas CKI inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53,[] p21, p16) protena Rb (protena del retinoblastoma), cuya alteracin gnica recesiva causa el cncer de retina con ese nombre. protenas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando de Fas) La verificacin se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la replicacin y segregacin del genoma. Algunos componentes, adems de detectar fallos, pueden poner en marcha la reparacin. El proceso de sntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK est regulado por tres tipos de factores: mitgenos, que estimulan la divisin celular; factores de crecimiento (GFs), que producen un aumento de tamao al estimular la sntesis proteica; y factores de supervivencia, que suprimen la apoptosis.

Puntos de control
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresin sin fallos de ste, evaluando el correcto avance de procesos crticos en el ciclo, como son la replicacin del ADN o la segregacin de cromosomas.[5] Estas rutas de verificacin presentan dos caractersticas, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos puntos de control son:[] Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar la fase S. Acta inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1. Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la anafase. Se activa una protena Mad2 que impide la degradacin de la segurina, lo que impide la segregacin de las cromtidas hermanas hasta que todas se hayan unido al huso. Es pues el punto de control de la separacin de cromosomas, al final de la mitosis. En caso de que fuera incorrecto, se impedira la degradacin de la ciclina B por parte de APC.

Ciclo celular Punto de control del dao del ADN, en G1, S o G2. El dao celular activa a p53, protena que favorece la reparacin del ADN, detiene el ciclo promoviendo la transcripcin de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.[]

Ciclo celular y cncer

Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una alteracin mutagnica no reparada del ADN podra ser el primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las clulas inicien un proceso de proliferacin descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas transformaciones genticas. La alteracin gentica progresa, reduciendo cada vez ms la capacidad de respuesta de las clulas al mecanismo normal regulador del ciclo.[] Los genes que participan de la carcinognesis resultan de la transformacin de los genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparacin de daos en el ADN y la adherencia entre clulas vecinas. Para que la clula se transforme en neoplsica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un protooncogn, que d lugar, entonces, a un oncogn.

Ciclo celular en plantas

Los programas de desarrollo en plantas, a diferencia de lo que ocurre en animales, suceden tras la embriognesis. La proliferacin y divisin celular est circunscrita a los meristemos, zonas en las cuales se producen abundantes divisiones celulares que dan lugar a la aparicin de nuevos rganos. Las hojas y las flores derivan del meristemo apical del tallo y del meristemo floral, respectivamente, mientras que el meristemo Cuando las clulas normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las radicular da lugar a la raz. La regulacin, por tanto, de los programas de clulas cancerosas la evitan. desarrollo se basa en buena medida en la expresin gnica particular de los meristemos y de la pauta concomitante de divisin celular; en plantas no existe la migracin celular como mecanismo de desarrollo. La interaccin antagonstica entre las hormonas auxina y citoquinina parece ser el mecanismo clave para el establecimiento de identidades y pautas de proliferacin durante la embriognesis[] y durante el desarrollo de los meristemos caulinar y radicular.[] El ciclo celular de plantas comparte elementos comunes con el de animales, as como ciertas particularidades. Las kinasas dependientes de ciclina (CDK) regulan, en buena medida, las caractersticas del ciclo celular. De este modo, CDKA (un equivalente a PSTAIRE CDK de animales), interviene en las transiciones G1/S y G2/M. No obstante, existen unas CDKB, nicas de plantas, que se acumulan en las fases G2 y M e intervienen en la transicin G2/M. En cuanto a ciclinas, las plantas poseen una diversidad mayor que los animales: Arabidopsis thaliana contiene como mnimo 32 cilinas, quiz debido a los eventos de duplicacin de su genoma.[] La expresin de las diferentes ciclinas parece estar regulada por diversas fitohormonas.[] Ciclinas D: regulan la transicin G1/S Ciclinas A: intervienen en el control de la fases S y M Ciclinas B: iimplicadas en las transiciones G2/M y en el control dentro de la fase M Ciclina H: parte de la kinasa activadora de CDKs.

Ciclo celular Existe un complejo proten ligasa de ubiquitina semejante a APC/C (el complejo promotor de la anafase)[] y algunas ciclinas, como las de tipo B, poseen en su estructura secuencias de destruccin mediadas por ubiquitina: es decir, el proceso de protelisis es tambin una pieza clave en la regulacin del ciclo celular en el mundo vegetal. La fosforilacin de complejos ciclina/CDK en el extremo N terminal del elemento CDK inhibe la actividad del complejo; a diferencia de lo que sucede en animales, donde esta modificacin postranscripcional sucede en residuos Tyr o Thr, en plantas slo se da en los Tyr. En animales, la enzima que cataliza esta reaccin es una WEE1 kinasa, y la fosfatasa, CDC25; en plantas existe un homlogo para WEE1, pero no para CDC25, que s se ha encontrado en algas unicelulares.[] En cuanto a las protenas inhibidoras de los complejos CDK/ciclina, se han descrito elementos similares a la familia Kip/Cip de mamferos; concretamente, en plantas estos elementos inhibidores estn modulados por la presencia de hormonas como la auxina o el cido abscsico.[] Estos y otros fitorreguladores desempean un papel clave en el mantenimiento de la capacidad meristemtica y otros caracteres del desarrollo; ello depende de su concentracin en una determinada zona y del programa de expresin gnica presente en aqul lugar. Por ejemplo, las reas que expresan a la protena relacionada con el transporte de auxinas PINFORMED1 poseen una alta concentracin de esta fitohormona lo que se traduce en la localizacin especial del que ser el promordio de la futura hoja; al mismo tiempo, esto excluye la expresin de SHOOTMERISTEMLESS, gen implicado en el mantenimiento de un estado indiferenciado de clulas meristemticas madre (de lenta divisin).[] La va del retinoblastoma (va RB/E2F/DP) no slo se encuentra en animales y plantas, sino que tambin aparece en flagelados como Chlamydomonas.[] Un homlogo del supresor de tumores humano, denominado RETINBLASTOMA RELATED1, descrito en A. thaliana, regula la proliferacin celular en los meriestemos; est regulado va fosforlizacin por parte de kinasas dependientes de ciclina.[] Un caracterstica de gran flexibilidad de las clulas vegetales es la permisibilidad frente a endorreduplicaciones, esto es, duplicaciones de la dotacin cromosmica (cambios de ploida), que se deben a la replicacin del contenido gentico sin que medie una citocinesis. Este mecanismo es usual en determinados tejidos y organismos pero tambin puede suceder en plantas completas. Debido a que suele ir asociado a un mayor tamao celular, ha sido objeto de seleccin en la mejora vegetal. Este hecho se explica debido al carcter ssil de los organismos vegetales y, por tanto, la imposibilidad de ejecutar comportamientos de evitacin frente a estreses ambientales; de este modo, las plantas estresadas con un mayor nmero de copias del genoma podran ser ms resistentes. Los datos experimentales no siempre apoyan esta hiptesis.[]

Bibliografa
Lodish et al. (2005). Biologa celular y molecular. Buenos Aires: Mdica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3. Alberts et al (2004). Biologa molecular de la clula. Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8.

Citas
[1] [2] [3] [4] (http:/ / www. pubmedcentral. nih. gov/ pagerender. fcgi?tool=pmcentrez& artid=1903404& pageindex=1) Nobelprize.org: search Hunt (http:/ / search. nobelprize. org/ search/ nobel/ ?q=Hunt& i=en) L. H. Hartwell Twenty-Five Years of Cell Cycle Genetics (http:/ / www. genetics. org/ cgi/ content/ citation/ 129/ 4/ 975) Genetics, 1991 Graa X, Reddy EP. Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs). (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 7624138) Oncogene. 1995 Jul 20;11(2):211-9. [5] Stephen J. Elledge Cell Cycle Checkpoints: Preventing an Identity Crisis (http:/ / www. sciencemag. org/ cgi/ content/ abstract/ 274/ 5293/ 1664) Science 6 December 1996: Vol. 274. no. 5293, pp. 1664 - 1672; DOI: 10.1126/science.274.5293.1664

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Fuentes y contribuyentes del artculo

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