II Simpósio Latino-Americano de Polimorfismo e Cristalização em Fármacos e Medicamentos

Obtenção de polimorfos da nifedipina mediada por solventes
Ana Maria R. de F. Teixeira* e Kellen Christina Dutra anamaria@chemist.com
Programa de Pós-graduação em Química, Universidade Federal Fluminense, Outeiro São João Batista, S/N, Centro, Niterói, Rio de Janeiro, Brasil. Palavras Chave: nifedipina, polimorfismo.

Introdução
A nifedipina é um fármaco usado no tratamento das desordens cardiovasculares, como angina pectoris e hipertensão [1]. Neste trabalho, o aparecimento de polimorfos do fármaco nifedipina foi investigado utilizando-se os solventes 1,4-dioxano, acetona e clorofórmio. A nifedipina amorfa foi preparada através do aquecimento da matéria prima e resfriamento rápido pelo contato com nitrogênio líquido. Técnicas de análise térmica juntamente com a espectroscopia de infravermelho e espectroscopia Raman permitiram a caracterização dos compostos formados, de modo a confirmar sua composição química determinando-se, então, se eram realmente o fármaco nifedipina ou algum produto de decomposição ou de reação. A investigação de mudanças na estrutura cristalina foi feita utilizandose técnicas como difratometria de raios-X; calorimetria diferencial exploratória (DSC) e microscopia eletrônica de varredura.

Figura 2- Difratograma da nifedipina recristalizada em meio de acetona(a) e amorfa (b).

As curvas de DSC mostraram que todos os sólidos quando submetidos a um tratamento térmico, possuem um pico endotérmico, referente ao ponto de fusão, dentro da faixa de 172-174ºC estabelecida pela literatura[35] para a nifedipina. Entretanto, o sólido obtido por resfriamento rápido com nitrogênio apresentou um pico exotérmico 91,3ºC, referente à transição da fase amorfa para a cristalina, como mostrado na figura 3.
Inserir figura 3 Figura 3-Curva de DSC da nifedipina amorfa (a) e cristalina (b) (5.0 mg, vazão de N2 de 50 mL.min -1, taxa de aquecimento de 20°C. min -1)

Resultados e Discussão
Os resultados gerados neste trabalho mostraram que a solubilização e reprecipitação nos solventes 1,4-dioxano, acetona e clorofórmio bem como a reprecipitação sob nitrogênio líquido não levaram a produtos de decomposição confirmando que o sólido obtido em cada caso era a nifedipina. A figura 1 mostra a similaridade entre os espectros de infravermelho para a nifedipina usada como matéria prima e a nifedipina obtida por resfriamento rápido com nitrogênio. Inserir figura 1

As curvas de DSC também mostraram que na precipitação mediada por solvente, em meio de 1,4-dioxano, a nifedipina apresentou um pico endotérmico a 150°C com perda de massa em torno de 12%, referente a um pico de dessolvatação. Tal fato reporta a formação de um pseudopolimorfo pois se trata de um solvato. Após eliminação do solvente, o sólido apresentou ponto de fusão na faixa entre 172 e 174ºC, como esperado para a nifedipina, confirmando, mais uma vez, a formação de um peseudopolimorfo (figura 4).
Inserir figura 4

Figura 1- Espectro de absorção na região do infravermelho da nifedipina comercial (a) e aquela obtida por resfriamento rápido (b). Os resultados gerados neste trabalho, baseados nos difratogramas de raios-X, mostraram estrutura cristalina semelhante entre os sólidos preparados mediados por solvente e aquela observada para nifedipina usada como matéria prima. Entretanto, a nifedipina obtida por resfriamento rápido se apresentou no estado amorfo, como mostrado na figura 2, a qual serve como ilustração dos difratogramas obtidos confirmando a formação de um sólido cristalino (a) e da nifedipina amorfa (b). Inserir figura 2

Figura 4 -Curva de DSC para nifedipina preparada em meio de 1,4-dioxano (5.0 mg, fluxo de N2 de 50 mL.min -1, taxa de aquecimento de 20°C. min -1).

Conclusões
A luz dos dados gerados neste trabalho foi possível confirmar o aparecimento de dois polimorfos da nifedipina e um pseudopolimofo, ou seja, um solvato formado em meio de 1,4-dioxano.

min -1) (b) Figura 1. Liebenberg.0 mg..4-dioxano (5. vazão de nitrogênio de 50 mL. 2007.0 mg.min -1. min -1). pelo apoio financeiro que possibilitou o desenvolvimento deste trabalho. D. 33.M. W.Espectro de absorção na região do infravermelho da nifedipina comercial (a) e aquela obtida por resfriamento rápido (b). 1 (a) FIGURAS (b) (a) Figura 3-Curva de DSC da nifedipina amorfa (a) e cristalina (b) (5. M.II Simpósio Latino-Americano de Polimorfismo e Cristalização em Fármacos e Medicamentos Agradecimentos Os autores agradecem a FAPERJ. taxa de aquecimento de 20°C.Difratograma da nifedipina recristalizada em meio de acetona(a) e amorfa (b). fluxo de N2 de 50 mL. taxa de aquecimento de 20°C. De Villiers. ____________________ Grooff. Thermoch. Acta. (a) (b) Figura 2.min -1. 2 . Fundação de Apoio a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. 454. Figura 4 -Curva de DSC para nifedipina preparada em meio de 1.

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