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Sntesis orgnica Capitulo 9. Compuestos 1,3 difuncionalizados 9.1. 9.2. 9.3. 9.4. 9.5.

Formacin de enoles y enolatos Naturaleza de la base. Compuestos 1,3-difuncionalizados. Reacciones de autocondensacin. Control en las condensaciones carbonlicas. 9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldlicas 9.5.2. Slil enol ter en reacciones aldlicas 9.5.3. Reaccin de Knoevenagel 9.5.4. Reaccin de Refortmatsky 9.5.5. Enoles de aldehdos 9.5.6. Enoles de cetonas 9.5.7. Reaccin de Cannizzaro 9.5.8. Reaccin de Manich 9.5.9. Reacciones aldolcas intramoleculares Problemas

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9.6.

A lo largo del curso, se ha tratado el grupo carbonilo como un electrfilo frente a diferentes nuclefilos:

Sin embargo en este captulo, aprovecharemos la relativamente alta acidez de los protones alfa () al carbonilo y los extraeremos con una base o un acido para generar lo que se conoce como enoles o iones enolatos. 9.1. Formacin de enoles y enolatos. Cuando se hace reaccionar un carbonilo con un acido, se obtiene lo que se conoce como un enol, que es un compuesto inestable (no aislable) en donde el carbono alfa al carbonilo, queda con una alta densidad electrnica, capaz de actuar como nuclefilo frente a diferentes electrfilos, incluyendo otros carbonilos.

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Los iones enolatos actan qumicamente de manera similar a los enoles, la diferencia estriba en que se emplean bases para generarlos. En algunas ocasiones presentan comportamiento bsico, favoreciendo las reacciones de eliminacin:

Los enoles e iones enolatos son la clave para la desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados. En principio cualquier compuesto orgnico con un grupo electrn atrayente, con al menos un enlace unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un protn a este, pueden enolizar en medio bsico y acido: Compuesto Medio bsico (enolato) Medio cido (enol)

O H O

OH OMe

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O H N O O N O

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Ph aza-enolato OH OH

Los cidos carboxlicos no forman enolatos en medio bsico, ya que inicialmente se produce una reaccin cido-base para generar un ion carboxilato que disminuye ostensiblemente el carcter acido de su protn , por lo que se requerira de una base supremamente fuerte para poder abstraerlo y formar el enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (enediol)

Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados de cido, si bien tienen un protn al carbonilo, este es normalmente menos cido que el protn unido al nitrgeno, por lo que una base fuerte captura este proton y no el al carbonilo. La enolizacin en medio acido genera productos de hidrlisis en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones aldlicas:

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Sntesis orgnica 9.2. Naturaleza de la base.

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Bases como los alcxidos (MeO-, EtO-) e hidrxidos, no son lo suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su ion enolato, de hecho la cantidad de enolato en solucin es muy baja. Los valores de pKa para un protn al un carbonilo est entre 20 y 25 dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehdos el pKa tiene un valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se intenta abstraer un protn a un aldehdo con un alcxido cuyo pKa es 16, la constante de equilibrio para esta reaccin seria del orden de 10-4 (16 - 20), lo que significa que por cada 10000 molculas solo una es del enol y el resto son del aldehdo. Ms dramtica seria la proporcin si se intenta abstraer el protn de un ester con un alcoxido (Keq ~ 10-9). Por lo tanto, la clave es emplear bases con valores de pKa superiores a 25. En ese sentido, quizs la base mas utilizada es el LDA (Lithium Di-isopropyl Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35, que para el caso de emplearse con un aldehdo, la constante de equilibrio sera del orden de 1013, es decir todo el aldehdo estar en forma de su ion enolato El LDA es fcilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin embargo se consigue comercialmente. Adems tiene la ventaja de que acta solo como base y no como nuclefilo

Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo suficientemente reactivos:

Despus de los enolatos de litio, los slil enol teres son los que mas se emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos. 199

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Se obtienen de hacer reaccionar un carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) en medio bsico, Et3N:

Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro de trimetilsilano (TMSCl):

El uso de enoles e iones enolatos es clave en sntesis orgnica, y los emplearemos frecuentemente en est y en los captulos siguientes, por lo que su funcin y entendimiento deben quedar perfectamente claros, por lo tanto dedicare varias pginas a la qumica de este tipo de compuestos, que ir retomando a su debido momento. Veamos ahora lo que nos atae en este capitulo, cual es las desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados.

9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados La sntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente desconexin:

El sintn catinico puede ser un aldehdo, cetona, ester o cloruro de acido dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintn aninico es un enol.

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9.4. Reacciones de autocondensacin. Las reacciones de autocondensacin se dan cuando una molcula reacciona consigo mismo, es decir cuando el enol o ion enolato reacciona con el carbonilo de otra molcula de su misma especie. Esto se logra teniendo en solucin tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base relativamente dbil, como los alcxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido (pg. 199): Supongamos que adicionamos una pequea cantidad de hidrxido de sodio acuoso al acetaldehdo, el cual forma su ion enolato:

Como sabemos, la constante de equilibrio para esta reaccin sera del orden de 10-4, lo que implica que 1 de cada 10.000 molculas estar en forma de ion enolato y en solucin, este ion estar rodeado por molculas de acetaldehdo que no fueron enolizadas:

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Por lo tanto, el enolato atacara a otra molcula de acetaldehdo y generara su producto de autocondensacin, el cual finalmente ser protonado por el agua, para producir mas base:

Formalmente el producto de reaccin entre un enol y un carbonilo se le conoce como aldol y la reaccin que lo produce se le conoce como reaccin aldlica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo se requiere de cantidades catalticas. Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en sntesis orgnica. Las reacciones de autocondensacin se presentan de igual manera con cetonas, y frecuentemente se utiliza hidrxido de bario (Ba(OH)2) (insoluble en solventes orgnicos) en lugar de hidrxido de sodio o potasio, ya que puede ser eliminado fcilmente despus de terminada la reaccin:

El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la concentracin de est, produce reacciones de eliminacin, generando el carbonilo ,-insaturado:

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El mecanismo que sigue esta reaccin de eliminacin se le conoce como E1cB (eliminacin unimolecular de la base conjugada):

Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminacin depender fundamentalmente de las condiciones de reaccin. Bases fuertes, altas temperaturas y tiempos prolongados de reaccin favorecen el producto de eliminacin. Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios cidos y el mecanismo implica la protonacin de uno de los carbonilos, aumentando la electrofilia del carbono:

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Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fcilmente en medio cido (capitulo 8). Los esteres tambin sufren reacciones de autocondensacin:

La sntesis comienza con la preparacin del etoxido de sodio (pKa ~ 16), el cual se obtiene fcilmente mezclando sodio metlico y etanol anhidro. Este compuesto, junto con el ster genera un ion enolato, capaz de reaccionar con otra molcula del mismo ester (autocondensacin) para dar el compuesto 1,3difuncionalizado. Esta reaccin en particular se le conoce como condensacin de Claisen, y formalmente produce un -cetoester.

Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificacin, es decir, se intercambian los alcxidos. Por ejemplo, si la anterior reaccin se hace con metxido de sodio (MeONa) en lugar de etxido de sodio, el producto de autocondensacin seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo:

Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable:

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O O H Me solo enoliza aca O O H enolizacin O enolizacin Me Me Me Me Me

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O Me Me

OH Me Me Me Me

O Me Me Me

OH

Hasta el momento solo se han considerado reacciones de autocondensacin, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los cuales uno acta como nuclefilo y el otro como electrfilo. Este tipo de reacciones se les conoce como condensaciones aldlicas cruzadas y desde el punto de vista sinttico son ms interesantes que las autocondensaciones, porque implican un mayor anlisis qumico. Veamos el primer ejemplo:

De los dos compuestos, solo la cetona presenta protn en , por lo tanto es la nica capaz de enolizar, asi que una vez forma el ion enolato este tendra dos posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o con el aldehdo. En este caso la cetona no compite con el aldehdo (mejor electrfilo) por lo que el producto de reaccin ser una condensacin aldlica cruzada. Veamos otra posibilidad:

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En este caso, el nico carbonilo enolizable es el del aldehdo, pero una vez se forma su ion enolato, presentara reaccin de autondensacin. La razn sigue siendo la misma, el aldehdo es mejor electrfilo que la cetona, adems de que esta presenta un alto impedimento estrico, por lo que en esta reaccin no juega ningn papel.

El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3 entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rpidamente lleva a materiales de partida fcilmente asequibles.

Anlisis retrosinttico:

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Sntesis:

La sntesis result ms sencilla de lo esperada, ya que la ciclizacin de 10 se dio bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto 1,3 dicetonico es decir no se necesito de otra base para impulsar el proceso de ciclizacin. En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldlicas cruzadas: 1. Cuando hay la presencia de dos carbonilos diferentes, solo uno de ellos debe ser enolizable. 2. El carbonilo no enolizable debe ser mejor electrfilo que el enolizable. Veamos una serie de compuestos no enolizables:

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Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el producto es predecible. Pero qu pasa cuando se mezclan dos aldehdos enolizables? Sin duda alguna es de esperar que se obtengan mezclas complejas de productos, lo que carece de utilidad sinttica. Veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo):

El compuesto A y D son productos de autocondensacin (A del propanal y D del 2-metil-butanal), mientras que B y C se obtienen por reaccin aldlica crazada entre el enolato del propanal y el 2-metil-butanal (B) y el enolato del 2metil-butanal y el propanal (D). Note que en C y D no generan los alquenos como podra esperarse, esto se debe a la ausencia del protn en al carbonilo del aldol, lo que impide la deshidratacin:

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Es de esperarse experimentalmente la favorabilidad hacia la obtencin de los compuestos A y B dado que las enonas (carbonilos ,-insaturados) son desde el punto de vista termodinmico, ms favorecidos que las -Hidroxicetonas, esto simplemente por la posibilidad de resonar. 9.5. Control en las condensaciones carbonlicas. Previamente (pg. 199-200) se discuti la sntesis de enolatos de litio y silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel protagnico en las reacciones aldlicas cruzadas, evitando la formacin de productos no deseados. El xito de la reaccin aldlica cruzada depende de la cuidadosa seleccin del enol. Los slil enol teres se comportan como verdaderos enoles, es decir no son bsicos aunque son menos reactivos, mientras que los enolatos de litio son iones bsicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado segn las circunstancias. 9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldlicas. Estos iones enolatos usualmente se obtienen con LDA a -78 oC, temperaturas en la cual es relativamente estable por 1 2 horas, gracias al enlace fuerte O-Li. El mecanismo es el siguiente:

Esta reaccin es tan rpida y eficiente (constante de equilibrio del orden de 10 ) que no hay oportunidad de que el enolato una vez formado, reaccione con su propio carbonilo, as que experimentalmente se adiciona el LDA y se espera entre
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15 minutos y 1 hora para adicionarse el otro carbonilo que efectuar la reaccin aldlica cruzada:

El estado de transicin cclico de 6 miembros claramente favorece las reacciones aldolcas. Finalmente se produce un alcxido de litio, el cual es facilmente hidratado en el proceso de work-up. Esta reaccin funciona bastante bien, incluso con aldehdos enolizables:

Como vemos la reaccin aldlica es til para obtener carbonilos 1,3difuncionalizados. 9.5.2. Slil enol teres en reacciones aldlicas. Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) y una base dbil que puede ser una amina terciaria (Et3N):

Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar, lo que implica una baja reactividad, por lo tanto se requieren catalizadores como el TiCl4 (ms empleado) para poder acoplar el silil enol ter con un aldehdo o cetona.

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El TiCl4 acta como acido lewis y mejora aun ms el carcter electroflico del carbono carbonlico del aldehdo o cetona para que sea atacado por el enolato de silicio:

Mecanismo de reaccin es el siguiente:

Esta estrategia se empleo en la sntesis del manicone, compuesto liberado por las hormigas para sealar el camino hacia la comida:

9.5.3. Reaccin de Knoevenagel Esta antigua reaccin (siglo XIX) sigue utilizndose hoy en da de manera habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de compuestos forman fcilmente su enolato (proton muy acido), con la ventaja de que no autocondensa, dado que sus carbonilos son malos electrfilos, especialmente en el caso del malonato de dietilo (el ms comercial de todos):

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Si se desea hacer la reaccin aldlica cruzada simplemente se mezclan el malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) el carbonilo (aldehdo cetona) y una base u cido dbil:

En este caso la amina es lo suficientemente bsica (pKa = 10) como para abstraer el proton al malonato de dietilo (pKa = 13) o del acetoacetato de etilo (pKa = 11) pero no como para enolizar al aldehdo. El cido carboxlico tiene una accin dual, ya que puede actuar como buffer neutralizando el producto una vez formado y tambin ayuda a evitar la enolizacin del aldehdo. Cuando se emplea el malonato de dietilo o el acetoacetato de etilo siempre el producto de reaccin contiene una funcin ster, la cual puede ser eliminada simplemente saponificndola (KOH, LiOH), hidrlizandola en medio acido para generar un -ceto-cido que descarboxila espontneamente:
O i. KOH ii. H+ CO2Et CO2H -ceto-cido CO2Et CO2Et CO2 CO2H O CO2 O

i. KOH ii. H+

CO2H CO2H -ceto-cido

En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-dicido en lugar del malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de

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saponificacin e hidrlisis. Se emplean bases un poco ms fuertes como la piridina (pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el cido ,insaturado:

El mecanismo de reaccin es el siguiente:

Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reaccin es una cetona ,-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido malnico) el producto de reaccin es el cido ,-insaturado.

9.5.4. Reaccin de Refortmatsky. Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un ster con un aldehdo (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensacin del aldehdo (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de deshidratacin:

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Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida como reaccin de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reaccin entre Zn metlico y el bromuro del ster:

Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no reaccionar consigo mismo (no auto-condensan) y una vez formados reaccionan bastante bien con aldehdos y cetonas. Por esta misma razn no tiene sentido generar enolatos de zinc de aldehdos o cetonas, salvo que se requieran productos de autocondensacin. 9.5.5. Enoles de aldehdos. Como vimos en la pagina 208 cuando se mezclan dos aldehdos que puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de autocondensacin y de reacciones aldlicas cruzadas, obviamente sin inters sinttico. Ahora bien, si lo que se desea es una reaccin aldlica cruzada entre dos aldehdos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehdo para obtener el producto aldlico:

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Inicialmente se podra pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos son tan reactivos que generan productos de autocondensacin incluso a -78 oC, por lo que en este caso se debe trabajar con los slil enol ter, lo cuales no presentan reacciones de autondensacin:

Por lo tanto los slil enol ter son, quizs, la mejor manera de hacer una reaccin aldlica cruzada entre aldehdos analizables. Veamos el siguiente ejemplo:

Para este ejemplo, se obtiene primero el slil enol ter del isopropanal (azul), al cual se le adiciona el 3-fenil-propanal (rojo) en presencia de TiCl4 como catalizador. Los slil enol ter de aldehdos no son la nica posibilidad de hacer reacciones aldlicas cruzadas, existe tambin los aza-enolatos con este mismo propsito (pg. 198). Estos compuestos se obtienen de hacer reaccionar un aldehdo con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual reacciona con LDA para generar el aza-enolato:

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Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehdos y cetonas para dar productos aldolicos:

Como conclusin, para reacciones aldlicas cruzadas en donde es necesario que el enol de un aldehdo reaccione con otro aldehdo o cetona, sin que se formen productos de autocondensacin, es necesario emplear los slil enol ter o los aza-enolatos de litio. 9.5.6. Enoles de cetonas. Las cetonas, a menos que sean simtricas, presentan una doble posibilidad de enolizacin, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones cidos:

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Como se trato previamente, cuando se mezclan dos aldehdos enolizables se pueden generar al menos 4 compuestos aldolcos (autocondensaciones y reacciones aldlicas cruzadas) eso sin contar con los posibles ismeros geomtricos y estereoismeros, ahora bien, trate de imaginar cuantos posibles compuestos se podran obtener cuando se hacen reaccionar dos cetonas no simtricas.es claro que se obtendra una orga de compuestos sin inters sinttico. El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por el lado del metilo. Este enolato se forma mas rpido que el otro posible enolato, por lo tanto se le conoce como enolato cintico y su formacin se justifica por tres razones: 1. Los protones del metilo (H1) son ms cidos que los protones alquilicos (H2). 2. Hay mas protones en el metilo (CH3) que en el metileno (CH2) (3 vs. 2) 3. El grupo alquilo unido al metileno puede presentar algn impedimento estrico para el ataque del LDA (voluminoso)

Veamos el siguiente ejemplo:

Como ya lo habamos comentado, los enolato de litio son solo estables a 78 oC y por poco tiempo, pero pueden ser transformados a los respectivos slil enol ter, los cuales son usualmente estables a temperatura ambiente:

Las reacciones aldlicas con cetonas pueden ser hechas tanto con el enolato de litio como el slil enol ter. Veamos la sntesis del gingerol, principal componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:

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OH
3

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O
1

OCH3

gingerol

OH

Anlisis retrosinttico:

Sntesis:

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Como previamente se determino, una base fuerte como el LDA genera el enolato cintico a -78 oC, sin embargo con Me3SiCl y temperaturas ms altas (desde 0 C) es posible obtener el enolato termodinmico (alqueno ms sustituido, H2), aunque es justo reconocer que estos enolatos son poco empleados en reacciones aldolcas, ya que se caracterizan por tener una muy baja reactividad como nuclefilos, debido fundamentalmente al alto impedimento estrico. El siguiente ejemplo emplea el slil enol ter termodinmico y el xito de la sntesis se debi a la enorme electrofilia que presenta el aldehdo, compensando la baja nucleofilia del slil enol ter, de todos modos es necesario el catalizador de titanio:

9.5.7. Reaccin de Cannizzaro El formaldehdo o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldlicas cruzadas, fundamentalmente por dos motivos: no es enolizable y es un sper aldehdo (el ms reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva a reaccionar ms de una vez, generando productos no deseados. Veamos la siguiente reaccin aldlica entre el acetaldehdo (rojo) y el formaldehdo (azul):

La reaccin comienza con la enolizacin del acetaldehdo (entre los dos aldehdos es el nico enolizable) el cual reacciona con el formaldehdo (mejor electrfilo que el acetaldehdo) generando un -hidroxi-aldehdo, compuesto que est en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con otras dos molculas de formaldehido, para producir un aldehdo trihidroxilado. Este aldehdo puede reaccionar con una cuarta molcula de formaldehdo mediante la reaccin de Cannizzaro y formar un compuesto conocido como pentaeritritol (usado como resinas alquidlicas y de steres de aceite de bogol, steres de cidos grasos, en la manufactura de retardantes de flama, recubrimientos de uretano, pinturas estabilizadores de cloruro de polivinilo, olefinas antioxidantes, etc.): 219

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La reaccin de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-redluccin, ya que el aldehdo del formaldehdo termina oxidado al ion carboxilato (azu), mientras que el aldehdo del acetaldehdo termina reducido al respectivo alcohol. Esta reaccin se presenta siempre que se trabaja con formaldehdo.

9.5.8. La reaccin de Munich Para evitar la reaccin de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehdo se recurre a la reaccin de Munich, la cual emplea un aldehdo o cetona enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me2NH) y formaldehdo en medio acido (HCl). La reaccin comienza con la mezcla de formaldehdo, dimetilamina y acido clorhdrico diluido:

El carbono de la imina es un excelente electrfilo y reacciona con el aldehdo o cetona enolizado (nuclefilo) para formar una amina, usualmente conocida como base de Manich:

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Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona ,insaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo saliente) con CH3I y en medio bsico se da la eliminacin mediante un mecanismo E1cB, similar a la deshidratacin de aldoles, con la ventaja de tener un mejor grupo saliente:

Este tipo de enonas, con un metileno exo cclicos, son por norma inestables y por ende no se recomienda su almacenamiento. Por lo tanto la estrategia ac es producirlas y utilizarlas inmediatamente (comnmente mediante una reaccin de adicin tipo Michael 1,4, capitulo 13), pero si este no es el caso, lo que se suele hacer es formar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en lugar de dimetilamina (menos olorosas) que son lo suficientemente estables como para ser guardadas en nevera por tiempos prolongados y una vez que se requiera la enona, simplemente se cuaterniza y elimina.

9.5.9. Reacciones aldlicas intramoleculares. Las reacciones aldlicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6 miembros fundamentalmente. Por lo tanto en molculas con al menos dos carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinticos y termodinmicos), solo reaccionaran aquellos que impliquen la formacin de este tipo de anillos (5 o 6 miembros). Solo se necesita cidos o bases dbiles ya que las reacciones intramoleculares son ms rpidas que las intermoleculares:

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La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos producir un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinmico es quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimtrica, en donde son posibles 4 enolatos:

Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con un 90% de rendimiento:

El enolato en verde tambin tendra la posibilidad de generar un anillo de 6 miembros:

Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molcula no puede deshidratarse debido a que se generara una enona no planar (carbonos en negro) demasiada tensionada.

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Por lo tanto, y para este caso, solo es posible la formacin de un solo compuesto. Veamos otro ejemplo de reacciones aldlicas intramoleculares con cetonas asimtricas:

Tericamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion carboxilato no se formara dada la baja acidez del protn a este, comparada con los protones a las 2 cetonas. De los 4 enolatos restantes, los sealados en azul generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde producen anillos de 5 miembros: El enolato cintico (verde) formara el siguiente compuesto:

Mientras que el enolato termodinmico (azul) produce el siguiente compuesto:

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Sntesis orgnica

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Si bien, ambas rutas formaran anillos de 5 miembros, existen dos razones que justifican el porque solo se formo el segundo compuesto: la primera tiene que ver con las condiciones de reaccin, las cuales favorecen el enolato termodinmico y no el cintico como podra pensarse inicialmente y la segunda es la formacin de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido). Para resumir acerca de las reacciones aldlicas intramoleculares: se favorecen la formacin de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar generando el alqueno mas sustituido.

Resumen de la reacciones aldlicas:


TIPO DE REACCION CONDICIONES Autocondensacin de NaOH 2%, etanol aldehdos acuoso Autocondensacin de HCl, Al(OR)3, cetonas NaOH o KOH Condensacin cruzada entre una cetona enolizable y un aldehdo no enolizable Condensacin cruzada entre una arilmetil-cetona y un aldehdo no enolizable Reacciones de ciclizacin KOH, Na2CO3, H2SO4 NaOH, HCl o EJEMPLO

HCl o NaOH diluido

NaOH 2% etanol acuoso o HCl o H2SO4

CHO

CHO X = C, N, O, S

CHO

Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizs la nica diferencia es que se necesitan bases o cidos dbiles, capaces de formar completamente el enol o enolato
1,3-dicarbonilos cido malnico Ester malnico CONDICIONES Piperidina, DMSO AcO-NH4+ EJEMPLO

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Sntesis orgnica
acetoacetatos Piperidina, EtOH, rt

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nitrocompuestos

NaOH, H2O

Reacciones aldlicas directas


Enol especifico Enolato de litio CONDICIONES 1. LDA, THF, -78 oC. 2. aldehido 3. NH4Cl, H2O TiCl4, CH2Cl2, -78 oC EJEMPLO

Slil enol ter

enamina
N H

, calor

Aza-enolato

1. RNH2 2. LDA 3. Cetona 4. H2SO4 diluido 1. Zn 2. aldehdo o cetona

Enolato de Zinc

La extensin de este capitulo indica la importancia de las reacciones aldlicas que junto con los organometlicos son quizs unas de las reacciones mas importantes en sntesis orgnica y el completo entendimiento de las mismas ser clave en los captulos siguientes.

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Sntesis orgnica

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Problema 1: Sntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la sntesis de alcaloides indlicos tipo aspidospermina.

Anlisis retrosinttico:
COOEt COOEt O O 13 acetal O IGF O OH COOEt

O 1,3-diCO O H

O COOEt H 1,5-diCO 16 O COOEt + 1,3-diCO

COOEt + H

O OEt

El compuesto 13 se puede obtener por cetalizacin de la enona 14. La desconexin del sistema carbonlico ,insaturado del compuesto 14 conduce al cetoaldehido 15. La desconexin del sistema 1,5-dicarbonilico genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta al butirato de etilo.

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Sntesis orgnica

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Sntesis: La condensacin de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensacin aldlica intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente se cetaliz por reaccin con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para dar el compuesto 13.

Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, ter; b) metil vinil cetona, t-BuO-K+, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol, PPTS, benceno, reflujo. Problema 2: sntesis del compuesto 18, intermedio en la preparacin del olivetol 17. La elucidacin estructural completa de algunos componentes de la marihuana, con una potente actividad analgsica, ha incrementado el inters en la sntesis de este tipo de compuestos. La obtencin depende en gran medida de la posibilidad de conseguir el intermedio sinttico olivetol (5n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenacin-desproteccin.

Anlisis retrosinttico:

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Sntesis orgnica

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El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilacin de la forma enlica de la dicetona 19. La relacin 1,3-dicarbonilica de este compuesto permite la desconexin al cetoster 20, que a su vez se desconecta a la cetona ,-insaturada 21, aprovechando su relacin 1,5dicarbonlica. El compuesto 21 es el producto formal de condensacin aldlica entre la acetona y el aldehdo 22. Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) (EtO)2P(O)CH2COCH3, n-Bu4N+OH-, benceno, H2O; b) malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%, reflujo, ii. HClO4 acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr2, MeOH, temp. amb.; f) piridina. HClO4. La sntesis de la cetona ,-insaturada 21 se efectu mediante la reaccin de Horner-Wadsworth-Emmons (capitulo 8) entre el anin del fosfonato (EtO)2P(O)CH2COCH3 y el aldehdo 22. La adicin conjugada del malonato de dimetilo a la cetona insaturada 21 gener la dicetona 24 a travs del intermedio aciclico 23. La saponificacin del compuesto 24 seguida de 228

Sntesis orgnica

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descarboxilacin del -cetocido generado llev a la dicetona 19. La Oalquilacin de la forma enlica de 19 se efectu por reaccin con MeOH en presencia de HBr. La aromatizacin del compuesto 18 por reaccin con CuBr2 en MeOH provoc tambin la eterificacin del hidroxilo proporcionando el compuesto 25, que finalmente se desmetil por reaccin con HClO4 en piridina proporcionando el olvelol 17.

Problema 3: Sntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen natural cuya estructura se muestra a continuacin.

ar-turmerona 26 Anlisis retrosinttico:

La adicin de un grupo hidroxilo en la posicin benclica del compuesto 26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensacin aldlica, a las cetonas 28 y 29. Sntesis: La condensacin aldlica se efectu mediante la enolizacin cintica del xido de mesitilo 28 con LDA y transmetalacin del enolato ltico 30 con CeCl3. El enolato de cerio 31 se adicion a la p-metilacetofenona 29 generando el cetol 27. La eliminacin reductiva del hidroxilo benclico se efectu con TMSCl y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adicin conjugada

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Sntesis orgnica

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de yoduro al sistema ennico, proporcionando el yodocompuesto 32. Finalmente, la deshidroyodacin de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF gener la ar-turmerona 26.

Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl3, THF; b) p-metilacetofenona; c) Me3SiCl, NaI, CH3CN, hexano, temp. amb. ; d) K2CO3, THF, temp. amb.

Problema 4: sntesis del compuesto 33 y del compuesto bicclico 34, intermedios sintticos empleados en la preparacin del alcaloide gelsemina, compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido aislado de Gelsemium sempervirens.

Anlisis retrosinttico:

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Sntesis orgnica

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La desconexin del enlace C-O del sistema acetlico conduce al hidroxister 103. Mediante una IGF el ster 103 se puede convertir en el dister 104. Este compuesto presenta una relacin 1.5-dicarbonilica pero la presencia del doble enlace y la situacin de los grupos ster en el anillo ciclopentnico no permite su desconexin en este punto. Sin embargo, una interconversin del grupo funcional transforma el dister 104 en la ciclopentanona 105, cuya relacin 1,3-dicarbonlica permite su desconexin segn se indica en el esquema retrosinttico. El compuesto resultante de la desconexin es el trister 106 que finalmente, se podra obtener mediante una sntesis malnica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente sinttico. Sntesis:

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Sntesis orgnica

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Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. ii. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2; e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil ter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno. La sntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110 como equivalente sinttico del fragmento 108 que surge en el anlisis retrosinttico. El anin del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo ciclopropnico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la ciclacin tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111:

La reduccin quimioselectiva del carbonilo cetnico con NaBH4 seguida de mesilacin del hidroxilo resultante y eliminacin del mesilato con DBU gener el dister insaturado 112. La reduccin selectiva del grupo ester no conjugado se efectu de un modo indirecto: la reduccin del compuesto 112 con LiAlH4 llev al

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Sntesis orgnica

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diol 113 y a continuacin la oxidacin quimioselectiva del hidroxilo allico con MnO2 condujo al hidroxialdehido 114. La oxidacin quimioselectiva de la funcin aldehdo se llev a cabo empleando un mtodo desarrollado por E.J. Corey (qumico norteamericano, cuyo trabajo en teora y metodologa de la sntesis orgnica le mereci el premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehdos ,-insaturados en esteres metlicos mediante la reaccin con NaCN y MnO2 en cido actico y MeOH. El hidroxister resultante, mediante la reaccin con etil vinil ter en presencia de NBS proporcion el bromoacetal 101. Finalmente, la conversin del compuesto 101 en el compuesto bicclico 102 se consigui mediante una reaccin de ciclacin radicalaria empleando Bu3SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso radicalario. Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los radicales a partir de tomos o especies neutras. La segunda etapa, denominada etapa de propagacin, implica la reaccin en cadena de los radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa, denominada de terminacin, los radicales se destruyen mediante reacciones de acoplamiento radical-radical, desproporcionacin. etc. El mecanismo de la reaccin de ciclacin radicalaria intramolecular es el siguiente: Iniciacin:

Propagacin:

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Sntesis orgnica

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En la reaccin radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie radicalaria 115 por termlisis o fotlisis del azonitrilo y, a continuacin, la reaccin de este radical con el hidruro de estao genera el radical tributilestao y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagacin el radical tributilestao reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a continuacin, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la especie radicalaria bicclica 117. Este radical se reduce por reaccin con Bu3SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestao que inicia de nuevo el ciclo radicalario. Problema 5: Sntesis de! compuesto bicclico 129, que se ha preparado en una aproximacin sinttica al sistema cclico de taxanos 128 que aparece representado a continuacin.

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Sntesis orgnica

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Anlisis retrosinttico: La desconexin del enlace C-O del ester genera el hidroxicido 130 que mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno 132. La cadena de cido butanoico se podra desconectar mediante adicin conjugada a un sistema ennico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintn nucleoflico 134. El compuesto 133 se podra obtener por deshidrogenacin de la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona, al sintn electroflico CH3X y al sintn nucleoflico 137.

C-O O O ster

OH

IGF

COOH oxidacin 130

129

HO

OH COOH

IGF

adicin COOH conjugada 132

131

CH3X + O 133 + COOH 134 O O 135

Met + 137

136

La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenacin catalizada por cido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de esta reaccin al final del problema). La adicin conjugada del bromuro de 3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136, seguida de captura in situ del enolato metlico con Mel proporcion el compuesto 135 que se deshidrogen de nuevo por reaccin con DDQ para generar el compuesto 133. La introduccin de la cadena de cido butanoico se efectu indirectamente por adicin conjugada del reactivo de Grignard derivado del 2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalizacin del doble enlace en el compuesto 139, se consigui mediante epoxidacin con MCPBA seguida de apertura del anillo oxirnico con LiCl y AcOH para generar la clorhidrina 140.

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Sntesis orgnica

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La eleccin de una clorhidrina como funcionalizacin del doble enlace, en vez del glicol, tiene su explicacin en la subsiguiente etapa oxidativa. La clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidacin del hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidacin del hidroxilo secundario en presencia del primario requiere etapas de proteccin y desproteccin que disminuyen la eficiencia de la sntesis. Adems, la oxidacin del hidroxilo secundario con CrO3 y H2SO4 provoc la desproteccin del acetal y la oxidacin del aldehdo generado, proporcionando el cido carboxlico 141. Finalmente, la lactonizacin se consigui calentando el clorocido 141 en DMSO en presencia de NaOH acuosa a 100C. Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; b) i. o CH2=CHCH2CH2MgBr, (CuI-Bu3P)4, ter, - 40 C, ii. CH3I, HMPA; c) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, 78C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO3, H2SO4, acetona; g) NaOH o (ac), DMSO, 100 C. El mecanismo de la reaccin de deshidrogenacin de enonas con DDQ implica la transferencia de hidruro desde la forma enlica de la correspondiente enona (en este caso desde la forma enlica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ. Finalmente, la dienona protonada cede un protn al medio generando la dienona neutra.

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Sntesis orgnica 1. Protonacin de la DDQ:

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2. Transferencia de hidruro a la forma protnica de la DDQ:

3. Generacin de la dienona neutra:

Problema 6. Sntesis del compuesto 152, intermedio sinttico empleado en la preparacin de la ptaquilosina. La ptaquilosina es un aglicn de la ptaquilisida, un compuesto carcinognico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones bsicas o neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que acta como agente alquilante de aminocidos, nuclesidos y nucletidos y que causa la escisin de las cadenas de ADN.

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Sntesis orgnica

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Anlisis retrosinttico:

El compuesto bicclico 152 puede obtenerse mediante alquilacin intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del alcohol protegido 154. La desconexin del sistema de cetona ,-insaturada conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de olefinas terminales por diversos mtodos sintticos: hidratacin-oxidacin, reaccin de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonlico 155 se podra preparar a partir del dieno 156. La reconexin de las cadenas oxigenadas del intermedio 156 conduce a la ,-dialquil lactona 157 que se puede desconectar a la -valerolactona. Sntesis: La dialquilacin de la -valerolactona con CH3=CHCH2Br, empleando LDA como base, proporcion la dialil lactona 157. La reduccin del anillo lactnico con LiAlH4 gener un diol que se protegi como t-butildimetilsililter para proporcionar el compuesto 156. Las metil cetonas pueden obtenerse directamente a partir de olefinas terminales utilizando el mtodo de Wacker. 238

Sntesis orgnica

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Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75C. ii. CH2=CHCH2Br, 5C; b) i. LiAlH4, THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O2, PdCl2, CuCl, DMF, H2O, 50C; d) i. K2CO3 MeOH, 50C; ii. TsCl, piridina. 0C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e) LDA, HMPA. THF. El mecanismo de la reaccin de Wacker muestra la formacin de un complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleoflico del ion hidrxido para dar el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se descompone dando la metilcetona y Pd que se reoxida a PdCl2 por accin del CuCl y del O2 e inicia de nuevo el ciclo cataltico.

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Sntesis orgnica

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La aplicacin del mtodo de Wacker a la diolefina 156 proporcion la dicetona 155, producindose tambin la desproteccin de uno de los grupos sililter debido al HCl que se genera en el seno de la reaccin. La condensacin aldlica intramolecular del compuesto 155, seguida de conversin del hidroxilo primario libre en bromuro, lo que gener el compuesto 154. Finalmente, el enolato cintico de este compuesto provoc el desplazamiento intramolecular del bromuro para proporcionar el compuesto bicclico 152.

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