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Defina: proto-oncogen y gen supresor de tumor.

Discuta en qu que genes, ocurren mutaciones de ganancia de actividad y en qu casos ocurren mutaciones de prdida de funcin, relacionados con el cncer. PROTO-ONCOGENES

Son una familia de genes normales que codifican protenas, que de algn modo, pueden influenciar al ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresin o bien inhibindola. El trmino protooncogn se origina porque cuando su expresin se altera por alguna razn, se descontrolan los procesos de proliferacin y muerte celular. Cuando esto se produce, las protenas generadas son defectuosas o se sintetizan elevadas cantidades de producto, estructural y funcionalmente, normal. Otra situacin de alteracin se produce cuando protooncogenes que en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razn comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiologa celular. El proceso por el cual los

protooncogenes se alteran constituye el mecanismo de activacin de los oncogenes y al resultante de este proceso se denomina oncogn.
Los oncogenes, tienen adems la particularidad de que en todos los casos su expresin es dominante, es decir, que su alteracin genotpica siempre tiene expresin fenotpica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteracin. Estos oncogenes se asocian, de manera particular, con el desarrollo de tipos determinados de cncer. Las mutaciones con ganancia de funcin convierten protooncogenes en oncogenes De los numerosos oncogenes conocidos, todos excepto unos pocos derivan de genes celulares normales (o sea, protooncogenes) cuyos productos promueven la proliferacin celular. Otros protooncogenes codifican molculas seales estimulantes del crecimiento y sus receptores, protenas antiapoptticas (supervivencia celular) y algunos factores de transcripcin. La conversin o activacin de un protooncogn a un oncogn por lo general involucra una mutacin con ganancia de funcin. Al menos cuatro mecanismos pueden producir oncogenes de los correspondientes protooncogenes: Mutaciones puntuales (es decir, cambio en un nico par de bases) en un protooncogn que deriva en un producto proteico activo en forma constitutiva.

Translocacin cromosmica que fusiona dos genes juntos para producir un gen hbrido que codifica una protena quimrica cuya actividad, a diferencia de la de las protenas progenitoras, a menudo es constitutiva. Translocacin cromosmica que ubica un gen regulador del crecimiento bajo el control de un promotor diferente que causa la expresin inadecuada del gen. Amplificacin (es decir, la replicacin anormal de DNA) de un segmento de DNA que incluye un protooncogn, de manera que existan numerosas copias, lo que conduce a la sobreproduccin de la protena codificada. Un oncogn formado por cualquiera de los primeros dos mecanismos codifica una "oncoprotena" que difiere de la protena normal codificada por el protooncogn correspondiente. Por el contrario, los otros dos mecanismos generan oncogenes cuyos productos proteicos son idnticos a las protenas normales; su efecto oncognico se debe a la produccin en niveles superiores a los normales o en clulas donde normalmente no se producen. La amplificacin localizada de DNA para producir tanto como 100 copias de una regin dada (por lo general, una regin que se extiende cientos de kilobases) es un cambio gentico comn en los tumores. Esta anomala puede tomar cualquiera de las dos formas: el DNA duplicado puede estar organizado en forma de tndem en un nico sitio en un cromosoma o puede existir como pequeas estructuras independientes similares a minicromosomas. Las mutaciones con ganancia de funcin convierten proto oncogenes en oncogenes y son genticamente dominantes; es decir, las mutaciones en slo uno de los dos alelos son suficientes para la induccin del cncer.

GEN SUPRESOR DE TUMOR Las personas con mutaciones hereditarias en los genes supresores de tumores tienen una predisposicin para ciertos cnceres. Estas personas suelen heredar una mutacin de la lnea germinal en un alelo del gen; una mutacin somtica del segundo alelo facilita la progresin tumoral. Un caso clsico es el retinoblastoma, que es causado por la prdida de la funcin del RB, el primer gen supresor de tumor que fue identificado. Los genes supresores de tumores codifican protenas que de una u otra forma inhiben la proliferacin celular.

Se dice que los genes supresores del tumor actan de manera recesiva porque ambas copias del gen (una de cada cromosoma homlogo) deben borrarse al sufrir mutacin antes de perder su funcin protectora. Las mutaciones con prdida de funcin en uno o ms de estos "frenos" contribuyen al desarrollo de muchos cnceres. Se reconocen cinco clases amplias de protenas codificadas por genes supresores de tumores: Protenas intracelulares que regulan o inhiben la progresin a travs de un estadio especfico del ciclo celular (p. ej., pl6 y Rb). Receptores o transductores de seales para hormonas secretadas o seales de desarrollo que inhiben la proliferacin celular (p. ej., TGFb, el receptor hedgehog). Protenas de control de puntos clave que detienen el ciclo celular si el DNA est daado o los cromosomas son anmalos (p. ej., p53). Prorenas que estimulan la apoptosis. Enzimas que participan en la reparacin del DNA. Si bien las enzimas de reparacin del DNA no inhiben directamente la proliferacin celular, las clulas que perdieron la capacidad de reparar errores, hechas o extremos quebrados del DNA acumulan mutaciones en muchos genes, incluidos los que son crticos para controlar el crecimiento y la proliferacin celular. En consecuencia, las mutaciones con prdida de funcin en los genes que codifican enzimas reparadoras; del DNA evitan que las clulas corrijan mutaciones que inactivan genes supresores de tumores o activen oncogenes. Puesto que suele bastar una copia de un gen supresor de tumor para controlar la proliferacin celular, ambos alelos de un gen supresor de tumor deben perderse o inactivarse para estimular el desarrollo tumoral. En consecuencia, las mutaciones oncognicas con prdida de funcin en los genes supresores de tumores son genticamente recesivas. En muchos cnceres, los genes supresores de tumores tienen eliminaciones o mutaciones puntuales que evitan la produccin de cualquier protena o conducen a la produccin de una protena no funcional. Otro mecanismo para inactivar los genes supresores de tumores es la metilacin de residuos de citosina en el promotor u otros elementos de control. Tal metilacin se encuentra casi siempre en las regiones no transcriptas del DNA.