Concentrados de Factores de La Coagulacion - Prevencion Hemofilia A y B

Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de
hemorragias y sus complicaciones en personas con hemofilia A y B
Stobart K, Iorio A, Wu JK
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5
RESULTADOS.............................................................................................................................................................5
DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7
AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................8
FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................8
REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8
TABLAS........................................................................................................................................................................9
Characteristics of included studies.......................................................................................................................9
Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................10
Table 01 Search strategies.................................................................................................................................11
Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies....................................................................12
CARÁTULA................................................................................................................................................................15
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................17
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................17
01 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,25 UI/mL por semana versus 0,01 UI/kg por semana......17
01 Frecuencia de hemorragias....................................................................................................................17
02 Morbilidad; Duración de la estancia........................................................................................................18
02 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,30 UI/mL dos veces por semana versus 0,15 UI/mL dos
veces por semana...............................................................................................................................................18
03 Concentrado del factor IX; 7,5 UI/kg dos veces por semana versus 15 UI/kg una vez por semana.............18
04 Concentrado del factor VIII; profilaxis farmacocinética modificada versus profilaxis estándar......................19
02 Uso del concentrado de factores de la coagulación...............................................................................19
Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de hemorragias y sus complicaciones en personas con hemofilia A y
B i
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de
Stobart K, Iorio A, Wu JK
Esta revisión debería citarse como:

Stobart K, Iorio A, Wu JK. Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de hemorragias y sus complicaciones
en personas con hemofilia A y B (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford:
Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2.
Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación más reciente: 23 de febrero de 2005
Fecha de la modificación significativa más reciente: 07 de febrero de 2006
RESUMEN
Antecedentes
Las personas con hemofilia A o B severa, con trastornos hemorragíparos ligados al cromosoma X debidos a niveles reducidos
de los factores de la coagulación sanguíneos, padecen hemorragias recurrentes en articulaciones y tejidos blandos. Antes de que
los concentrados de factores de la coagulación estuvieran disponibles, la mayoría de las personas con hemofilia severa desarrollaban
deformidades osteomusculares invalidantes. La profilaxis con concentrados de factores de la coagulación procura preservar la
función articular al transformar la hemofilia severa, con niveles de factor VIII o IX menores al 1%, en una forma clínicamente
más leve de la enfermedad. La profilaxis se ha usado durante mucho tiempo en Suecia, pero no fue adoptada universalmente
debido a controversias médicas, psicosociales y al coste. El uso de concentrados de factores de la coagulación es el principal
determinante individual del coste del tratamiento para la hemofilia.
Objetivos
Determinar la efectividad de la profilaxis con concentrado de factores de la coagulación para el tratamiento de personas con
hemofilia A o B.
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo de Fibrosis Quística y Trastornos
Genéticos (Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), que incluyeron referencias obtenidas en búsquedas exhaustivas en
bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en publicaciones periódicas y libros de resúmenes. Se revisaron las listas de
referencias de los artículos pertinentes.
Búsqueda más reciente: Noviembre 2005.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron personas con hemofilia A o B severa, que recibieron profilaxis con
concentrados de factores de la coagulación.
Recopilación y análisis de datos
Dos autores valoraron de forma independiente si los ensayos eran elegibles, evaluaron la calidad metodológica y extrajeron los
datos.
Resultados principales
Se identificaron 29 estudios; 4 (con 37 participantes) reunían los requisitos para su inclusión. Tres estudios evaluaron la hemofilia
A; uno de ellos mostró una disminución de la frecuencia de hemorragias intraarticulares con la profilaxis en comparación con el
placebo (dosis no fisiológica), con una diferencia de tasas (DT) -10,80 (intervalo de confianza [IC] del 95%: -16,33 a -5,27) de
hemorragias por año. Los dos estudios restantes, que evaluaron la hemofilia A, compararon dos regímenes de profilaxis; un
estudio no mostró diferencias en la frecuencia de hemorragias intraarticulares con DR -5,04 (IC del 95%: -17,02 a 6,94) de
hemorragias por año, y el otro no logró demostrar ninguna ventaja de la dosificación del factor VIII según datos farmacocinéticos
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B
individuales sobre el régimen estándar de profilaxis, con DR -0,14 (IC del 95%: -1,34 a 1,05) de hemorragias por año. El cuarto
estudio evaluó la hemofilia B y reveló un menor número de hemorragias intraarticulares con la profilaxis una vez por semana
(15 UI/kg) versus dos veces por semana (7,5 UI/kg), con DR -3,30 (IC del 95%: -5,50 a - 1,10) de hemorragias por año.
Conclusiones de los autores

Hay pruebas insuficientes de ensayos controlados aleatorios para determinar si la profilaxis con concentrados de factores de la
coagulación reducen las hemorragias y las complicaciones relacionadas con hemorragias en la hemofilia A o B, en comparación
con placebo, tratamiento a demanda, o la profilaxis basada en datos farmacocinéticos individuales. Se necesitan ECA bien
diseñados para evaluar la efectividad de los concentrados de factores de la coagulación como profilaxis. Dos ensayos clínicos se
encuentran en curso.
✦
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
La función de la profilaxis con el concentrado de factores de la coagulación para las personas con hemofilia severa A o B es
incierta
Las hemofilias A y B son trastornos hemorragíparos hereditarios ligados al cromosoma X, en los cuales las hemorragias
intraarticulares recurrentes son el principal problema clínico, que lleva progresivamente a la deformidad articular y la limitación
funcional. La terapia actual, tanto para el tratamiento agudo como para la prevención de las hemorragias, incluye concentrados
de factores de la coagulación derivados del plasma o recombinantes. Esta revisión incluyó ensayos clínicos controlados aleatorios
que compararon el uso del concentrado de factores de la coagulación como tratamiento profiláctico para prevenir la hemorragia
intraarticular, con su uso "a demanda" u otra dosis del tratamiento profiláctico para tratar los eventos de hemorragia.
✦
ANTECEDENTES los episodios de hemorragia aguda es estándar y ha resultado
en una disminución del número de deformidades articulares
La hemofilia es una anomalía hereditaria en el mecanismo de desde la introducción de los concentrados de factores de la
coagulación de la sangre debida a una deficiencia de factores coagulación (Hilgartner 1974). El objetivo del tratamiento de
de la coagulación. La hemofilia A es un trastorno hemorrágico una persona con hemofilia ha cambiado del tratamiento del
ligado al cromosoma X, debido a una disminución de los niveles episodio de hemorragia aguda a la atención integral del
sanguíneos del factor VIII procoagulante funcional. La individuo, que incluye la administración de concentrados de
hemofilia B es también un trastorno ligado al cromosoma X, factores de la coagulación fuera del hospital o centro de
que puede atribuirse a la disminución de los niveles sanguíneos tratamiento (Teitel 2004).
del factor IX procoagulante funcional. La hemofilia A y B son
El uso preventivo de los concentrados de factores de la
indistinguibles clínicamente entre sí. La hemofilia se clasifica
coagulación, administrados a intervalos regulares, se ha
en tres grupos basados en el nivel de los factores de la
realizado en Suecia durante varias décadas (Nilsson 1976). En
coagulación: severa - con un nivel inicial del factor de
1994, el Consejo Asesor Médico y Científico (Medical and
coagulación menor al 1% del normal; moderada - con niveles
Scientific Advisory Council - MASAC), de la Fundación
de 1% a 5%; y leve - con niveles mayores de 5%. La hemorragia
Nacional de Hemofilia de los EE.UU. (America's National
recurrente intraarticular y en los tejidos blandos es la marca
Hemophilia Foundation) publicó sus pautas después de examinar
distintiva de la hemofilia severa A y B. Los episodios de
la experiencia sueca con la profilaxis, y estableció que el
hemartrosis aguda empiezan generalmente cuando el niño
tratamiento preventivo se considere el tratamiento óptimo para
aprende a caminar.
los niños con hemofilia severa A y B (NHF 1994). A pesar de
Antes de que los concentrados de factores de la coagulación la directiva declarada, la profilaxis no se ha adoptado
estuvieran disponibles, la mayoría de las personas con hemofilia universalmente debido a controversias médicas, psicosociales
severa desarrollaban deformidades osteomusculares y al coste. El uso de concentrados de factores de la coagulación
invalidantes. La disponibilidad de los concentrados de factores es el determinante individual principal del coste total de la
de la coagulación ha cambiado radicalmente el tratamiento de atención de las personas con hemofilia.
las personas con hemofilia, lo que genera un cambio notable
La hipótesis para esta revisión Cochrane es que el uso
en la calidad de vida y la probabilidad de longevidad (Lusher
profiláctico del concentrado de factores de la coagulación
1997). Actualmente, el tratamiento ambulatorio temprano de
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B
mejora los resultados a corto y a largo plazo para las personas (1) Número de episodios de hemorragia o frecuencia de
con hemofilia severa A o B. hemorragias
Medidas de resultado secundarias
OBJETIVOS (1) Puntuaciones de dolor
(2) Puntuación radiológica de la articulación, mediciones
El objetivo de esta revisión es evaluar si el uso preventivo de radiológicas o descripciones del daño articular
concentrados de factores de la coagulación en personas con (3) Puntuación ortopédica de la articulación o función articular
hemofilia A o B mejora las medidas de resultado a corto y a clínica
largo plazo, determinados según uno o más de los siguientes (4) Calidad de vida
elementos: (5) Niveles de concentrado de factores de coagulación
(6) Absentismo escolar o laboral
Corto plazo
(7) Integración en la sociedad
(1) número de episodios de hemorragia por año o frecuencia
(8) Escalas que registren la sensación de bienestar y el
de las hemorragias
funcionamiento global
(2) niveles de concentrado de factores de coagulación
(9) Coste-efectividad, coste-beneficio, utilización de los costes,
Largo plazo minimización de los costes
(3) función articular clínica (10) Se registrará cualquier efecto adverso o toxicidad
(4) puntuación ortopédica de la articulación reportados con los concentrados de factores de la coagulación,
(5) puntuación radiológica de la articulación como por ejemplo, la presencia de inhibidores, reacciones o
(6) mediciones de la calidad de vida transmisión de infecciones
Se consideraron los datos de los resultados tanto si se
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS registraban como eventos individuales como por períodos
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN agrupados.
Tipos de estudios
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
Ensayos clínicos aleatorios o cuasialeatorios. Fueron elegibles
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
todos los estudios identificados, publicados o no, como artículo,
resumen o carta, sin restricciones de idioma. Ver : Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión
Tipos de participantes Se identificaron los ensayos relevantes del Registro
Niños y adultos con hemofilia congénita A o B, de cualquier Especializado de Ensayos Controlados del Grupo de
edad o severidad. Se excluyeron las personas con inhibidores Coagulopatías (Group's Coagulopathies Trials Register) con el
de los factores VIII o IX. término: Profilaxis
Tipos de intervención El Registro Especializado de Ensayos Controlados de
Se incluyeron los ensayos que compararon los concentrados de Coagulopatías se compone mediante búsquedas electrónicas
factores de la coagulación administrados por vía intravenosa del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados
como tratamiento profiláctico, en cualquier presentación (plasma (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL),
fresco congelado, crioprecipitado, concentrado de factores de actualizado con cada nuevo número de la Cochrane Library,
la coagulación derivado de plasma liofilizado o concentrado búsquedas trimestrales en MEDLINE y la búsqueda manual
del factor de la coagulación recombinante), concentración, prospectiva en la publicación periódica Haemophilia. Los
frecuencia y dosis, con la ausencia de tratamiento o el trabajos no publicados se identifican mediante la búsqueda en
tratamiento a demanda, y los ensayos que compararon dos o los libros de resúmenes de cuatro congresos importantes: el
más regímenes de profilaxis diferentes. La duración del congreso de la European Haematology Association; el de la
tratamiento fue mayor que la de un tratamiento único. Al menos American Society of Hematology; la British Society for
un tratamiento debía proporcionar un concentrado de factores Haematology Annual Scientific Meeting; y el Congress of the
de la coagulación. World Federation of Hemophilia. Para obtener todos los detalles
de las actividades de búsqueda para el registro, remitirse a la
Por consiguiente los grupos de comparación son los siguientes: sección pertinente del Módulo del Grupo Cochrane de Fibrosis
(1.) Profilaxis versus placebo Quística.
(2.) Profilaxis versus tratamiento a demanda Se realizaron búsquedas adicionales en MEDLINE, desde enero
(3.) Profilaxis versus profilaxis alternativa. 1966 hasta mayo 2003 y en EMBASE desde 1988 hasta mayo
Tipos de medidas de resultado 2003. Para las estrategias de búsqueda completas, ver "Tablas
adicionales" (Tabla 01).
Medida de resultado primaria
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B
Se evaluaron las referencias bibliográficas de todos los estudios Los metanálisis de los datos primarios hubieran resultado
y revisiones obtenidos para identificar informes adicionales de guiados si se utilizara un modelo de efectos aleatorios. La
ensayos clínicos. heterogeneidad clínica se evaluaría mediante el análisis visual
y estadístico. Se buscó el sesgo de publicación mediante la
Fecha de la búsqueda más reciente en el registro de ensayos del
inspección visual del gráfico de embudo (funnel plot). Se
grupo: Noviembre 2005.
registraron y computaron los datos sobre los eventos adversos.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Identificación de los estudios
Por medio de las estrategias de búsqueda anteriores, se
Dos revisores (KS y AI) examinaron de forma independiente
identificaron 890 referencias únicas. Dos revisores (KS y AI)
los títulos y resúmenes de los ensayos generados por la
evaluaron los títulos y resúmenes, a partir de los cuales se
búsqueda en las bases de datos, para identificar aquellos
recuperaron 119 artículos únicos. Se identificó un estudio
potencialmente relevantes. De todos los estudios potencialmente
adicional al establecer contacto con el autor del resumen de un
relevantes, se recuperó el original completo. Con los textos
póster identificado.
originales completos, ambos revisores (KS y AI) evaluaron los
ensayos, de forma independiente, mediante un formulario Se identificaron 29 estudios como potencialmente relevantes.
estandarizado de relevancia. Se alcanzó un consenso después Sin embargo, 25 de ellos se excluyeron porque no eran ECA
de una discusión con respecto a qué estudios incluir. (Tabla 02).
Calidad metodológica Cuatro estudios, con un total de 37 participantes, se identificaron
Cada uno de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala como potencialmente relevantes y se incluyeron en el análisis
de 5 puntos de Jadad validada anteriormente, que considera la de los datos (Aronstam 1976; Aronstam 1977; Carlsson 1997;
asignación al azar (0 a 2 puntos), el doble cegamiento (0 a 2 Morfini 1976). No hubo ningún desacuerdo entre los dos
puntos) y los retiros o abandonos (0 a 1 punto) (Jadad 1996). revisores (KS y AI) con respecto a la relevancia de los estudios.
El ocultamiento de la asignación se describió como adecuado, Los cuatro estudios incluidos fueron heterogéneos ya que en
inadecuado o incierto (Schulz 1995). Dos Autores (KS y AI) cada uno de ellos se utilizó una intervención diferente. Por lo
evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de tanto, no pudo realizarse un metanálisis.
los estudios relevantes. Las diferencias se resolvieron mediante
Los cuatro estudios relevantes se realizaron en Europa. Un
consenso.
estudio se realizó en Italia (Morfini 1976). Un segundo estudio
Extracción de los datos se realizó en Suecia. (Carlsson 1997). Otros dos estudios se
Mediante un formulario estructurado de datos se extrajo la realizaron en Inglaterra (Aronstam 1976; Aronstam 1977). Los
siguiente información: características del estudio; características cuatro participantes en el segundo estudio inglés, habían
demográficas de los participantes de estudio; la intervención y participado también en el estudio inglés anterior. Hubo
co-intervenciones de los estudios (incluida la dosis de aproximadamente 6 meses entre la finalización del primer
concentrado de factor de la coagulación); resultados de los estudio y el comienzo del segundo. Los cuatro estudios fueron
estudios, incluidas las medidas de resultado primarias y aleatorios controlados y cruzados (cross-over). Todos los
secundarias. Los datos fueron extraídos de forma independiente estudios se publicaron en inglés.
por los dos autores (KS y AI) y se compararon los resultados.
Tres ensayos clínicos están actualmente en curso en Canadá,
Los desacuerdos se resolvieron al remitirse al artículo original.
Italia y los Estados Unidos de América (Feldman 2003; Gringeri
Análisis de los datos 2003; Manco Johnson 2003). El estudio canadiense está
Los ensayos fueron de diseño cruzado (cross-over). Cuando excluido ya que no es un ECA (Feldman 2003).
estaban disponibles los datos de los participantes individuales,
Tipos de participantes
se calcularon las diferencias entre los dos brazos del estudio
En un estudio, los participantes fueron personas con hemofilia
cruzado (cross-over). Cada participante constituyó su propio
B severa (factor IX menor al 1%) (Morfini 1976). En otros dos
control en el diseño cruzado (cross-over). Se determinaron la
ensayos los participantes fueron personas con hemofilia A
media y la varianza para los eventos durante el ensayo clínico
severa (factor VIII menor al 1%) (Aronstam 1976; Aronstam
en base a la diferencia individual de los eventos de hemorragia.
1977). El cuarto estudio incluyó a personas con hemofilia
La hemofilia se presta al diseño cruzado (cross-over) de estudio,
clínicamente severa, entre las cuales un participante tenía un
ya que es una enfermedad incurable crónica, genotípicamente
nivel farmacológico moderado del factor VIII (1,5%), pero el
estable, y el tratamiento con concentrado de factores de la
cuadro clínico coincidía con el de una persona con hemofilia
coagulación tiene un efecto de rápido inicio y corta duración,
A severa (Carlsson 1997). El rango de edad de los participantes
ya que la vida media fisiológica de los factores VIII y IX es de
fue de 5 a 45 años. Todos los participantes eran varones, y
12 y 24 horas respectivamente.
ninguno presentaba inhibidores. El tamaño de la muestra varió
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entre los estudios, con 9, 4, 14 y 10 participantes, Aunque en un estudio se registró la amplitud de movimiento
respectivamente (Aronstam 1976; Aronstam 1977; Carlsson de las articulaciones afectadas, los datos se recopilaron al
1997; Morfini 1976). finalizar dicho estudio, después de que los participantes
experimentaran ambas intervenciones de manera cruzada
Tipos de intervenciones
(cross-over) (Morfini 1976).
Los cuatro estudios tuvieron un diseño cruzado (cross-over).
El orden de la intervención fue aleatorio, y todos los Una medida de resultado secundaria informada en un estudio
participantes recibieron tanto el tratamiento activo como de se tituló "morbilidad", y fue definido como el "tiempo
control. Se utilizaron diferentes intervenciones en los cuatro transcurrido en la enfermería del colegio, o en el hospital, donde
estudios. El brazo de tratamiento consistió en una cantidad más de 3 horas bajo atención médica se indicaron como un día"
mayor (Aronstam 1976; Aronstam 1977 ) o un régimen de (Aronstam 1976). Otro resultado secundario informado en un
dosificación más frecuente (Morfini 1976 ) del concentrado de ensayo clínico diferente consistió en el consumo del concentrado
factores de la coagulación que el brazo de control, o en una de factores de la coagulación (Carlsson 1997).
dosis de profilaxis del concentrado de factores de la coagulación
modificada según los datos farmacocinéticos individuales
(Carlsson 1997 ). El brazo de control consistió en una dosis no CALIDAD METODOLÓGICA
efectiva fisiológicamente del concentrado de factores de la
Las puntuaciones de calidad de los cuatro estudios incluidos,
coagulación (Aronstam 1976), una dosis efectiva
según la escala de Jadad, fueron 1 en un ensayo (Carlsson 1997),
fisiológicamente del mismo (Aronstam 1977; Morfini 1976),
2 en otro (Aronstam 1977) y 3 en los dos ensayos restantes
o un esquema estándar de profilaxis con concentrado de factores
(Aronstam 1976; Morfini 1976). Los cuatro estudios fueron
de la coagulación (Carlsson 1997). En el estudio de Carlsson,
descritos como aleatorios. Sólo un estudio describió
después del reclutamiento en el ensayo clínico, cada paciente
detalladamente el método de asignación aleatoria mediante el
recibió una única dosis estándar del concentrado de factores de
uso de sobres aleatorios cerrados (Morfini 1976). Dos ensayos
la coagulación (factor VIII 25-40 U/kg), y se realizó una
declararon que una Unidad de Información Médica realizó el
evaluación farmacocinética por medio de procedimientos
procedimiento de asignación al azar (Aronstam 1976; Aronstam
estándar de "modelo independiente 1% ; los datos
1977).
farmacocinéticos individuales se usaron para ajustar por
computadora las curvas de actividad simuladas de dosis Un estudio describió un método apropiado de doble cegamiento,
múltiples del factor VIII en cada caso, para lograr clínicamente según el cual los médicos que administraron el tratamiento en
un nivel mínimo de factor VIII por encima del 1% (Carlsson estudio se encontraban en una institución diferente a la de los
1997). médicos que evaluaron y trataron los episodios de hemorragia
(Aronstam 1977). Dos ensayos afirmaron que los pacientes
Un ensayo comparó un régimen del concentrado de factores de
desconocían el tratamiento administrado por el médico
la coagulación para aumentar la dosis del factor VIII a 25% del
(Aronstam 1976; Aronstam 1977). En un estudio no hubo
valor normal en comparación con el 1% (Aronstam 1976). Un
ocultamiento de la asignación (Carlsson 1997).
segundo ensayo comparó la dosificación dos veces por semana
del concentrado de factores de la coagulación para aumentar el Los cuatro estudios explicaron los retiros. Dos estudios no
factor VIII a 30% del valor normal, versus 15% del valor normal tuvieron retiros (Morfini 1976; Aronstam 1977). Un estudio
(Aronstam 1977). El estudio italiano comparó la misma dosis informó 2 retiros, que consistieron en la interrupción voluntaria
total semanal del concentrado de factor IX de la coagulación, por 2 pacientes que sufrieron hemorragias poco después de la
administrada una vez por semana (15 UI/kg) versus dos veces administración de una dosis baja (Aronstam 1976). El cuarto
por semana (7,5 UI/kg) (Morfini 1976). El estudio sueco ensayo presentó 7 retiros (4 pacientes retiraron su
comparó la profilaxis con dosis estándar (25-40 UI/kg/dosis) consentimiento y 3 tuvieron un esquema de dosificación según
administrada tres veces por semana, con la dosis e intervalo la farmacocinética impredecible) (Carlsson 1997).
basados en los datos farmacocinéticos individuales (Carlsson
Un estudio especificó que habían recibido financiación
1997). En los cuatro estudios, el intervalo de dosificación del
farmacéutica (Carlsson 1997). Un estudio no informó ningún
concentrado de factores de la coagulación permitió un período
patrocinador (Morfini 1976). Tres estudios recibieron apoyo
fisiológico de lavado del efecto del tratamiento antes de
económico de fuentes externas (Aronstam 1976; Aronstam
comenzar con la intervención cruzada (cross-over).
1977; Carlsson 1997).
Tipos de medidas de resultado
Las medidas de resultado primarias de interés, eventos
hemorrágicos o frecuencia de hemorragias, estuvieron RESULTADOS
disponibles en los cuatro estudios. Todos los resultados se
Se identificaron 4 estudios relevantes para esta revisión. Los
estandarizaron como las tasas de eventos por año.
cuatro eran de diseño cruzado (cross-over) y utilizaron la
frecuencia de las hemorragias como medida de resultado
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primaria. Las intervenciones no fueron similares entre los convirtió en positivo para el antígeno de superficie de hepatitis
ensayos, lo que llevó a resultados heterogéneos y la B durante el ensayo clínico (Aronstam 1976).
imposibilidad de combinarlos.
Régimen de profilaxis estándar en comparación con
Régimen de profilaxis estándar en comparación con un tratamiento a demanda
régimen placebo No se identificó ningún estudio para esta comparación.
Se incluyó un estudio en la comparación (Aronstam 1976).
Régimen de profilaxis estándar en comparación con un
Medida de resultado primaria régimen de profilaxis alternativo
(1) Frecuencia de la hemorragia Se incluyeron 3 estudios en esta comparación, pero no pudieron
combinarse ya que todas las comparaciones fueron diferentes
Este ensayo clínico encontró una ventaja estadísticamente
y un estudio incluyó personas con hemofilia B (Aronstam 1977;
significativa para la dosis mayor del factor VIII, en comparación
Carlsson 1997; Morfini 1976).
con una dosis no fisiológica, con una diferencia en las tasas de
frecuencia de hemorragias (DT) de -10,80 (IC del 95%: -16,33 Medida de resultado primaria
a -5,27) hemorragias por año (Aronstam 1976). (1) Frecuencia de la hemorragia
Dos ensayos clínicos no encontraron ningún efecto estadístico
significativo en la diferencia de las tasas de frecuencia de
(1) Puntuaciones de dolor
hemorragias; diferencia en las tasas de frecuencia de
No se informó dicho resultado.
hemorragias de -5,04 (IC del 95%: -17,02 a 6,94) hemorragias
(2) Radiologic joint score (puntuación radiológica de la por año (Aronstam 1977); y una diferencia en las tasas de
articulación) frecuencia de hemorragias de -0,14 (IC del 95%: -1,34 a 1,05)
No se informó dicho resultado. hemorragias por año (Carlsson 1997).
(3) Orthopedic joint score (puntuación ortopédica de la Un ensayo clínico encontró una diferencia estadística
articulación) significativa a favor de las infusiones dos veces por semana del
No se informó dicho resultado. concentrado de factores de la coagulación, con una diferencia
en las tasas de frecuencia de hemorragias de -3,30 (IC del 95%:
(4) Calidad de vida
-5,50 a -1,10) hemorragias por año (Morfini 1976).
Debido a que la dosificación y la frecuencia de administración
(5) Niveles de concentrado de factores de coagulación
del concentrado de factores de la coagulación eran diferentes
en los tres ensayos, no fue posible combinar los estudios.
(6) Absentismo escolar o laboral
El estudio evaluó la morbilidad, definida como el "tiempo
(1) Puntuaciones de dolor
transcurrido en la enfermería del colegio o en el hospital"
Ningún estudio informó este resultado.
(Aronstam 1976). La diferencia media de tasas fue
estadísticamente significativa (p<0,05), a favor del tratamiento (2) Radiologic joint score (puntuación radiológica de la
de niños con el régimen de dosis altas del factor VIII (0,25 articulación)
UI/kg), quienes pasaron menos tiempo en cama, 0,28 (IC del La imagen radiológica en las personas con deficiencia del factor
95%: 0,20 a 0,40). Este ensayo no proporcionó los datos de los IX se obtuvo al finalizar el ensayo clínico, y no al finalizar las
participantes individuales y, por consiguiente, se calculó una intervenciones separadas. Por consiguiente, no fue posible
diferencia de tasas logarítmica (Deeks 2004). atribuir la efectividad de la intervención de tratamiento a este
estudio de diseño cruzado (cross-over) (Morfini 1976).
No se informó dicho resultado. (3) Orthopedic joint score (puntuación ortopédica de la
articulación)
(8) Bienestar y funcionalidad global
La evaluación ortopédica clínica en las personas con deficiencia
del factor IX se obtuvo al finalizar el ensayo clínico, pero no
(9) Coste-efectividad, coste-beneficio, utilización de los costes, al finalizar las intervenciones separadas. Por consiguiente, no
minimización de los costes fue posible atribuir la efectividad de la intervención de
No se informó dicho resultado. tratamiento a este estudio de diseño cruzado (cross-over)
(Morfini 1976).
(10) Eventos adversos
El estudio resumió los eventos adversos o las complicaciones (4) Calidad de vida
al final del estudio, después de que los participantes recibieron Ningún estudio informó este resultado.
el tratamiento y la intervención de control. Sin embargo, ningún
(5) Niveles de concentrado de factores de coagulación
participante desarrolló un inhibidor del factor VIII ni se
Página 6
B
(6) Pérdida de tiempo en la escuela o en el empleo disminución de la frecuencia de hemorragias y deformidades

Ningún estudio informó este resultado. articulares, y desde entonces ha sido muy difícil para los
investigadores desarrollar algún ECA.
Ningún estudio informó este resultado. Además de esta práctica establecida, existen 26 estudios
observacionales únicos que comparan 1612 personas con
(8) Bienestar y funcionalidad global
hemofilia sometidas a profilaxis con concentrado de factores
de la coagulación con 1 191 personas con hemofilia tratadas a
(9) Coste- efectividad, coste-beneficio, utilización de los costes, demanda. Las características adicionales de estos estudios
minimización de los costes observacionales se enumeran en una tabla adicional (Tabla 02)).
Un estudio informó la utilización de concentrados de factores Estos estudios observacionales no controlados ni aleatorios,
de la coagulación (Carlsson 1997). Hubo una diferencia de tasas han justificado la profilaxis primaria con concentrado de
de -80,14 kU (IC del 95%: -122,01 a -38,28) en el uso del factores de la coagulación para los profesionales de la atención
concentrado de factores de la coagulación con la dosificación sanitaria.
optimizada según la farmacocinética, aunque la misma no fue
El tratamiento clínico de las personas con hemofilia ha
estadísticamente significativa.
cambiado durante las tres últimas décadas, desde la realización
(10) Eventos adversos de estos ensayos clínicos. La atención de la hemofilia se basa
Dos estudios resumieron los eventos adversos o las ahora en un modelo de asistencia sanitaria integral, en el cual
complicaciones al final del estudio, después de que los la mayor parte del tratamiento de la hemorragia se orienta hacia
participantes recibieron las intervenciones de tratamiento y de la atención domiciliaria, fuera del centro de tratamiento.
control. El desarrollo de inhibidores del factor VIII o la
Existen actualmente dos ensayos clínicos aleatorios en curso
positividad para el antígeno de superficie de hepatitis B, se
que comparan la profilaxis con el tratamiento a demanda para
evaluaron al finalizar el estudio; ninguna persona desarrolló un
personas con hemofilia (Gringeri 2003; Manco Johnson 2003).
inhibidor o se convirtió en positivo para el antígeno de
Por su diseño actual, estos ensayos clínicos deberían aportar
superficie de hepatitis B (Aronstam 1977; Morfini 1976).
información importante para esta revisión Cochrane.
DISCUSIÓN
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Esta revisión sistemática incluyó 4 ensayos con un total de 37
Implicaciones para la práctica
participantes y tipos variables de intervenciones, lo que impidió
la combinación de los datos sobre el concentrado de factores Las pruebas a partir de los ECA es insuficiente para evaluar si
de la coagulación para la prevención de hemorragias en personas el uso del concentrado de factores de la coagulación como
con hemofilia. profilaxis es eficaz para reducir la frecuencia de hemorragias
en las articulaciones.
Los episodios de hemorragia para cada persona y entre personas
con hemofilia pueden variar considerablemente en un período Implicaciones para la investigación
de meses. Dos de los ensayos incluidos en el análisis observaron Se necesitan ensayos clínicos aleatorios amplios de buena
a los pacientes durante un año, y los otros dos durante dos o calidad para evaluar la efectividad de la profilaxis con el
cuatro períodos "escolares ingleses". Es posible que el período concentrado de factores de la coagulación para las personas con
de frecuencia de hemorragias estudiado fuera demasiado corto hemofilia A o B. Actualmente se encuentran en curso dos
para reflejar la situación clínica. ensayos clínicos aleatorios que comparan la profilaxis con el
tratamiento a demanda durante un período de observación más
Existe una escasez de ensayos clínicos aleatorios bien diseñados
largo. Las medidas de resultado primarias de ambos ensayos
en la literatura. Tres de los estudios incluidos tuvieron lugar en
clínicos son el daño articular evaluado clínicamente con la
los años setenta. Los casos desafortunados de la epidemia de
puntuación ortopédica de la articulación de la OMS, o
una enfermedad infecciosa transmitida por la sangre impidieron
radiológicamente, a través del daño del hueso o del cartílago
el diseño y la ejecución de ensayos clínicos bien diseñados
en la radiografía o en las imágenes de resonancia magnética
durante los años ochenta. Con la introducción de concentrados
(RM). Los resultados serán revisados y la Revisión Cochrane
de factores de la coagulación humana recombinantes, la
actualizada cuando los resultados estén disponibles.
capacidad para implementar un ensayo clínico aleatorio acerca
de la efectividad de la profilaxis fue luego eclipsada por la Los ensayos controlados aleatorios futuros deberían considerar
experiencia de más de 20 años con la profilaxis primaria con los siguientes aspectos:
el concentrado de factores de la coagulación comparado con (1) eficacia, seguridad y efectividad de la profilaxis versus el
controles históricos (van den Berg 2002 ). Aunque no se trataba tratamiento a demanda;
de ECA, los estudios observacionales de comparación con (2) régimen óptimo (dosis, intervalo, edad de inicio y
controles históricos indicaban beneficios evidentes en la finalización);
Página 7
B
(3) medidas de resultado de eficacia estandarizadas. FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
AGRADECIMIENTOS
• Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada
Los revisores agradecen a Ellen Crumley MLIS, por su CANADA
búsqueda en la literatura y el apoyo como encargada de la
biblioteca médica, y a Natasha Wiebe MSc, por el apoyo con Recursos internos
las estadísticas. • Alberta Research Centre for Child Health Evidence
CANADA
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Ninguno conocido.
✦
Feldman 2003
REFERENCIAS Feldman BM, Rivard G, Israel S, Robinson S, Ali K, Hedden D, et al. Final
results from the Canadian hemophilia dose escalation prophylaxis trial.
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión
Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003;1 Suppl 1(July):OC219.
Aronstam 1976 {published data only}
Hilgartner 1974
*Aronstam A, Arblaster PG, Rainsford SG, Turk P, Slattery M, Alderson
Hilgartner MW. Hemophilic arthropathy. Advances in Pediatrics
MR, et al. Prophylaxis in hemophilia: a double-blind controlled trial. British
1974;21:139.
Journal of Haematology 1976;33(1):81-90. 76184531.
Jadad 1996
Aronstam 1977 {published data only}
Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJM, et al.
Aronstam A, Kirk PJ, McHardy J, Culver-James JW, McLEllan DS, Turk
Assessing the quality of reports or randomized clinical trials: is blinding
P, et al. Twice weekly prophylactic therapy in haemophilia A. Journal of
necessary?. Controlled Clinical Trials 1996;17(1):1-12.
Clinical Pathology 1977;30(1):65-7.
Lusher 1997
Carlsson 1997 {published data only}
Lusher JM. Prophylaxis in children with hemophilia: is it the optimal
Carlsson M, Berntorp E, Björkman S, Lethagen S, Ljung R. Improved
treatment?. Thrombosis Haemostasis 1997;78(1):726-9.
cost-effectiveness by pharmacokinetic dosing of factor VIIII in prophylactic
treatment of haemophilia A. Haemophilia 1997;3:96-101. NHF 1994
The National Hemophilia Foundation. Medical and Scientific Advisory
Morfini 1976 {published data only}
Council recommendatiosn concerning prophylaxis [abstract]. The National
Morfini M, Mannucci PM, Mariani G, Panicucci F, Petrucci F, Baicchi U,
Hemophilia Foundation. New York: 1994; Vol. Medical Bulletin No. 193,
et al. Evaluation of prophylactic replacement therapy in haemophilia B.
Chapter Advisory No. 197.
Scandinavian Journal of Haematology 1976;16(1):41-7. 76129390.
Nilsson 1976
Referencias de los estudios en marcha Nilsson IM, Hedner U, Ahlberg A. Hemophilia prophylaxis in Sweden.
Acta Paediatrica Scandinavica 1976;65(2):129-35.
Gringeri 2003
Gringeri A. Prospective controlled studies on prophylaxis: an Italian Schulz 1995
approach. Haemophilia 2003;9(Suppl 1):38-43. 12709036. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias.
Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment
Manco Johnson 2003 effects in controlled trials. JAMA 1995;273(5):408-12. 7823387.
Manco-Johnson MJ, Blanchette VS. North American prophylaxis studies
for persons with severe hemophilia: background, rationale and design. Teitel 2004
Haemophilia 2003;9(Suppl 1):44-9. 12709037. Teitel JM, Barnard D, Israels SJ, Lillicrap D, Poon MC, Sek J. Home care
management of haemophilia. Haemophilia 2004;10(2):118-33. 14962201.
Referencias adicionales van den Berg 2002
Deeks 2004 van den Berg HM, Fischer K, van der Born JG, Roosendaal G,
Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG, editors. Analysing and presenting Mauser-Bunschoten EP. Effects of prophylactic treatment regimens in
results. In: Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Cochrane Reviewers' children with severe haemophilia: a comparison of different strategies.
Handbook 4.2.2 [updated December 2003]; Section 8.6.7. In: The Cochrane Haemophilia 2002;8(S2):43.
Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration.
Oxford: John Wiley & Sons; 2004, issue 1 * El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio
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B
TABLAS
Characteristics of included studies

Study Aronstam 1976
Methods Cross-over study
Time unit: school term
Randomized clinical trial
Participants Country: England
Participants: males with
hemophilia A
(factor VIII < 1%)
Age Range: 13 - 17 years
Number enrolled: 9
Interventions Factor VIII concentrate
(Blood Products Laboratory - UK)
Arm A: 0.25 U/kg once weekly
Arm B: 0.01 U/kg once weekly
Outcomes Bleeding events or frequency
Notes Quality Score: 3
Allocation concealment B
Study Aronstam 1977
Time unit: school term
Randomized clincal trial
Participants Country: England
Participants: males with hemophilia A (factor VIII < 1%)
Age Range: 13 - 17 years
Number enrolled: 4
Interventions Cryoprecipitate (prepared by Wessex Regional Transfusion Centre) or Kryobulin
(prepared by Serological Products, UK)
Arm A: raise factor VIII to 15% twice weekly
Arm B: raise factor VIII to 30% twice weekly
Study Carlsson 1997
1-year duration
Time unit: 6 months
Participants Country: Sweden
Participants: samles with clinically severe hemophilia A (factor VIII < 2%)
Age range: 8 - 42 years
Number enrolled: 21
Number completed: 14
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B
Characteristics of included studies

Interventions Factor VIII concentrate (monoclonal antibody plasma derived, high-purity
plasma-derived, or recombinant)
Study Morfini 1976
1 year duration
Time unit: 3 month cycles (ABAB versus BABA)
Participants Country: Italy
Participants: males with hemophilia B (factor IX < 1%)
Age range: 5 - 45 years
Number enrolled: 10
Interventions Factor IX concentrate (Bebulin)
Arm A: 7.5 U/kg twice weekly
Arm B: 15 U/kg weekly
Characteristics of ongoing studies

Study Gringeri 2003
Trial name or title ESPRIT: Evaluation Study on Prophylaxis: a randomized Italian trial
Participants
Interventions Arm A: prophylaxis
Arm B: on-demand
Outcomes Joint deterioration
bleed frequency
Starting date
Contact information Alessandro Gringeri
Study Manco Johnson 2003

Trial name or title USA Prophylaxis Study
Participants
Interventions Arm A: aggressive multiple-infusion
episode-based
Arm B: standard alternate-day prophylaxis
Outcomes Prevention of joint disease
Starting date
Contact information Marilyn Manco-Johnson
Página 10
B
TAB LAS ADICIONALES
Table 01 Search strategies

Database Strategy
The Cochrane Central #1 Therapeutics
Register of Controlled #2 Intervention studies
Trials (CENTRAL) #3 (therap* or intervention* or treat*)
#4 (#1 or #2 or #3)
#5 hemophilia
#6 haemophilia
#7 (#5 or #6)
#8 (#4 and #7)
CFGD Controlled Trials (hemophilia OR haemophilia) AND (therap* OR intervention* OR treat*)
Register
MEDLINE 1. (inherit$ or heredit$ or congenital).mp.
2. (blood adj5 disorder).mp.
3. (hemophili$ or haemophili$).mp.
4. bleed$.mp.
5. exp blood coagulation disorders/
6. exp coagulation protein disorders/
7. coagulation factor deficien$.mp.
8. christmas disease$.mp.
9. or/2-8
10. 1 and 9
11. (factor adj3 concentrat$).mp.
12. plasma.mp.
13. cryoprecipitat$.mp.
14. lyophilized plasma.mp.
15. (recombinant adj3 factor$).mp.
16. or/11-15
17. prevent$.mp.
18. exp primary prevention/
19. prophyla$.mp.
20. or/17-19
21. ("factor 8" or "f viii" or fviii or "factor viii" or "factor 9" or "f ix" or fix or "factor ix").mp.
22. and/10,16,20-21
Página 11
B
Table 01 Search strategies

EMBASE 1. (hemophili$ or haemophili$).mp.
2. blood disease/
3. blood disorder$.mp.
4. blood disorder$.mp.
5. blood clotting disorder/
6. "blood coagulation disorder".mp.
7. "coagulation protein disorder".mp.
8. exp blood clotting factor deficiency/
10. exp congenital blood clotting disorder/
11. christmas disease$.mp.
12. bleed$.mp.
13. or/1-12
14. (inherit$ or heredit$ or congenital).mp.
15. 13 and 14
16. exp blood clotting factor concentrate/
18. fresh frozen plasma.mp.
19. exp plasma/
20. plasma.mp.
21. cryoprecipitat$.mp.
22. lyophilized plasma.mp.
23. exp recombinant blood clotting factor 8/
24. exp recombinant blood clotting factor 9/
25. recombinant factor$.mp.
26. or/16-25
27. exp prevention/
28. exp primary prevention/
29. prevent$.mp.
30. exp prophylaxis/
31. prophyla$.mp.
32. or/27-31
33. ("factor 8" or "f viii" or fviii or "factor viii" or "factor 9" or "f ix" or fix or "factor ix").mp.
34. exp blood clotting factor 8/
35. exp blood clotting factor 9/
36. or/33-35
37. and/15,26,32,36
Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies

Study ID Methods Participants Interventions Outcomes Notes
Aledort 1994 Prospective Country: Japan, USA, Dose category in Orthopedic joint
observational Europe. Cases: severe mcg/kg body weight per score.
study. hemophilia A, under age 25 year.
years. Enrolled 66; controls
411.
Astermark 1999 Retrospective Country: Sweden. Cases: Clotting factor Bleeding
observational severe hemophilia A and B. concentrates 25-40 episodes.
study. Hemophilia A = 108; IU/kg body weight. Orthopedic joint
Hemophilia B = 13. Hemophilia A: three score.
times per week.
Hemophilia B: two times
per week.
Página 12
B

Brackmann Retrospective Country: Germany. Cases: Clotting factor Bleeding
1992 observational severe hemophilia A, <16 concentrate: no details episodes.
study. years of age in 1978. provided. Clinical joint
Number enrolled: 90. score.
Radiological
joint score.
Chuansumtit Prospective Country: Thailand. Cases: Clotting factor Bleeding
1995 observational moderate and severe concentrate 8-10 U/kg episodes. Days
study. Single arm. hemophilia A. Number body weight twice per of
enrolled: 6. week. hospitalization.
Courter 2001 Prospective Country: Multinational. Coagulation Bleeding
observational Cases: severe hemophilia recombinant factor episodes.
label study. A. Previously untreated BDDrFVIII. Prophylaxis
patients. Enrolled: 27. or on-demand therapy.
Dzinaj 1996 Prospective Country: Germany. Cases: Clotting factor Radiologic joint
observational early onset prophylaxis concentrate (Humate P) score.
study. verusus late onset of 30-40 IU/kg body weight
prophylaxis in moderate or three times per week.
severe hemophilia A).
Enrolled: Cases = 10.
Controls = 7.
Feldman 2003 Prospective Country: Canada. Cases: Clotting factor Bleeding
observational severe hemophilia A. concentrate. episodes.
study. Single arm Enrolled:
dose escalation.
Kavakli 1997 Prospective Country: Turkey. cases: 6 Clotting factor Vital bleeds.
observational with severe hemophilia A, 1 concentrate. 20-50 Joint bleeds.
study, both with severe hemophilia B. IU/kg body weight twice Days
historically and Controls = 10. weekly. hospitalised.
parallel group Orthopedic
controlled. score.
Radiologic joint
score. Life
quality.
Kreuz 1998 Prospective Country: Germany. Cases: Clotting factor Joint bleeding.
observational previously untreated concentrate.
study. patients with moderate or
severe hemophilia A.
Enrolled: 21.
Liesner 1996 Retrospective Country: UK. Cases: severe Clotting factor Number of
observational hemophilia A and B. concentrate. bleeding
study. Single arm. Enrolled 24 and 3, Prophylaxis regimen. episodes.
respectively.
Lofqvist 1997 Retrospective Country: Sweden. Cases: Clotting factor Orthopedic joint
observational severe hemophilia A or B. concentrate. Dose: scores.
study. Enrolled: Hemophilia A = 25-40 IU/kg body Radiologic joint
29. Hemophilia B = 5. weight. Hemophilia A scores.
three times per week.
Hemophilia B twice per
week.
Página 13
B

Manco-Johnson Prospective Country: USA. Cases: Clotting factor Bleeding
1994 observational severe hemophilia A and B. concentrate. Dose: episodes.
study. Enrolled: Hemophilia A = factor VIII 20 IU/kg body Radiologic joint
13; Hemophilia B = 1. weight. factor IX 40 score.
IU/kg body weight.
Frequency: Factor VIII
three times per week (n
= 6), and every other
day (n = 7). Factor IX
twice per week.
Nilsson 1970 Retrospective Country: Sweden. Cases: AHF freeze-dried Days of
observational with 24 with Hemophilia A. concentrate. hospitalization.
historical control.
Nilsson 1976 Retrospective Country: Sweden. Cases: AHF freeze-dried Orthopedic joint
observational with 29 with Hemophilia A. concentrate. score.
historical control.
Nilsson 1992 Retrospective Country: Sweden. Cases: Clotting factor Orthopedic joint
observational severe hemophilia A or B. concentrate. Dose: score.
study. Enrolled: Hemophilia A = Hemophilia A 24-40 Radiologic joint
52. Hemophilia B = 8. IU/kg body weight three score.
time per week.
Hemophilia B 25-40
IU/kg body weight twice
weekly.
Petrini 1991 Retrospective Country: Sweden. Cases: Clotting factor Bleed
observational severe hemophilia A born concentrate. frequency.
study. in 1965-1972 treated initially Limitation of
on-demand. Controls: joint movement.
severe hemophilia A born Ankle
1976 - 1983 treated hemarthrosis.
prophylactically. Enrolled:
Cases: 7. Controls: 7.
Petrini 2001 Retrospective Country: Sweden. Cases: Clotting factor Joint bleeds.
observational severe hemophilia A or B, concentrate. Dose: Hemarthrosis.
study. Historical born 1988-1998. Enrolled: 20-40 IU/kg body
control. 34. weight. Hemophilia A
three times per week.
Hemophilia B twice per
week.
Pettersson 1981 Retrospective Country: Sweden. Cases: Hemophilia A: Radiological
observational 44 with severe Hemophilia AHF-Kabi. Hemophilia joint score.
study. Historical A. 6 with severe Hemophilia B: Preconativ
control. B. (KabiVitrum).
Ramsay 1973 Prospective Country: UK. Cases: severe Clotting factor Bleeding
observational hemophilia A or B. Enrolled: concentrate: episodes.
study. Hemophilia A = 2, cryoprecipitate.
Hemophilia B =1.
Página 14
B

Royal 2002 Retrospective Country: Europe. Cases: Clotting factor Quality of Life
observational prophylaxis regimen (varies concentrate in Instrument:
study. Parallel between HTC). Controls: prophylactic or SF-36.
groups. on-demand. Enrolled: on-demand regimen.
Cases: 313. Controls: 590.
Schimpf 1977 Prospective Country: Germany. Cases: Clotting factor Bleeding
observational severe hemophilia A. concentrate. Treatment episodes.
study. Cross-over Enrolled: 6. A: 1 x 36 U/kg body
study. weight and week.
Treatment B: 2 x 18
U/kg body weight and
week. Treatment C: 3 x
12 U/kg body weight
and week.
Smith 1996 Retrospective Country: USA. Cases: Clotting factor Bleeding
observational episodic infusions. Controls: concentrate. episodes.
case-control prophylactic infusions. Incremental cost
study. Enrolled: 27. Controls = 70. effectiveness.
Szucs 1996 Prospective Country: Germany. Cases: Clotting factor Joint bleeds.
observational moderate or severe concentrate. Treatment Quality of Life
study. hemophilia. Number programs (i) (SF-36). Cost of
enrolled: moderate = 4, on-demand; (ii) pure care. Cost
severe = 46. prophylaxis; (iii) effectiveness.
modified prophylaxis.
Tusell 2002 Retrospective Country: Spain. Cases: Clotting factor Bleeding
observational severe hemophilia A or B. concentrate. episodes.
study. Enrolled: Hemophilia A =
423. Hemophilia B = 88.
van den Berg Retrospective Country: Netherlands. Clotting factor Bleeding
2001 observational Case: severe hemophilia A concentrate. episodes.
study. Single arm. or B. Enrolled: Hemophilia
A = 70. Hemophilia B = 5.
CARÁTULA
Titulo Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de

Autor(es) Stobart K, Iorio A, Wu JK
Contribución de los autores Kent Stobart: desarrollo del protocolo; selección de estudios; extracción de
datos; entrada de datos; desarrollo de la revisión final.
Alfonso Iorio: selección de los estudios; extracción de los datos; desarrollo de
la revisión final.
John K. Wu: desarrollo del protocolo.
Número de protocolo publicado 2002/1

inicialmente
Página 15
B
Número de revisión publicada 2005/2

inicialmente
Fecha de la modificación más

23 febrero 2005
reciente"
"Fecha de la modificación
07 febrero 2006
SIGNIFICATIVA más reciente
Cambios más recientes Actualización de la revisión: Febrero 2006Se hicieron cambios en el texto
de las conclusiones de los revisores del resumen para poner de manifiesto
que hay una falta de pruebas de ensayos controlados aleatorios para el
uso de la profilaxis.No se encontraron referencias nuevas en la última
búsqueda realizada para esta revisión.
Fecha de búsqueda de nuevos

07 noviembre 2005
estudios no localizados
Fecha de localización de nuevos

estudios aún no El autor no facilitó la información
incluidos/excluidos
Fecha de localización de nuevos

El autor no facilitó la información
estudios incluidos/excluidos
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los El autor no facilitó la información
autores
Dirección de contacto Prof Kent Stobart

Associate Professor
Department of Pediatrics, 2C3.88
Walter Mackenzie Health Sciences Centre
University of Alberta
8440 - 112 Street
Edmonton
T6G 2B7
Alberta
CANADA
Télefono: +780 407 8737
E-mail: kstobart@cha.ab.ca
Facsimile: +780 432 8964
Número de la Cochrane Library CD003429
Grupo editorial Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group
Código del grupo editorial HM-CF
Página 16
B
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,25 UI/mL por semana versus 0,01 UI/kg por semana
Resultado Nº de Nº de Método estadístico Tamaño del efecto
estudios participantes
01 Frecuencia de hemorragias Diferencia de tasas (efectos Totales no
aleatorios) IC del 95% seleccionados
02 Morbilidad; Duración de la Diferencia de tasas (efectos Totales no
estancia aleatorios) IC del 95% seleccionados
02 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,30 UI/mL dos veces por semana versus 0,15 UI/mL dos
veces por semana
03 Concentrado del factor IX; 7,5 UI/kg dos veces por semana versus 15 UI/kg una vez por semana
04 Concentrado del factor VIII; profilaxis farmacocinética modificada versus profilaxis estándar
02 Uso del concentrado de Diferencia de tasas (efectos Totales no
factores de la coagulación aleatorios) IC del 95% seleccionados
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,25 UI/mL por semana versus 0,01 UI/kg por semana
01.01 Frecuencia de hemorragias
Página 17
B
01.02 Morbilidad; Duración de la estancia
Fig. 02 Concentrado del factor VIII (nivel posinfusión); 0,30 UI/mL dos veces por semana versus 0,15 UI/mL
dos veces por semana
Fig. 03 Concentrado del factor IX; 7,5 UI/kg dos veces por semana versus 15 UI/kg una vez por semana
Página 18
B
Fig. 04 Concentrado del factor VIII; profilaxis farmacocinética modificada versus profilaxis estándar
04.02 Uso del concentrado de factores de la coagulación
Página 19

Concentrados de Factores de La Coagulacion - Prevencion Hemofilia A y B

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Concentrados de Factores de La Coagulacion - Prevencion Hemofilia A y B

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Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de

hemorragias y sus complicaciones en personas con hemofilia A y B

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Esta revisión debería citarse como:

Conclusiones de los autores

(6) Pérdida de tiempo en la escuela o en el empleo disminución de la frecuencia de hemorragias y deformidades

(3) medidas de resultado de eficacia estandarizadas. FUENTES DE FINANCIACIÓN

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Characteristics of included studies

Characteristics of included studies

Characteristics of ongoing studies

Study Manco Johnson 2003

TAB LAS ADICIONALES

Table 01 Search strategies

Table 01 Search strategies

Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies

Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies

Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies

Table 02 Additional non-randomized observational clinical studies

Titulo Concentrados de factores de la coagulación para la prevención de

Autor(es) Stobart K, Iorio A, Wu JK

Número de protocolo publicado 2002/1

Número de revisión publicada 2005/2

Fecha de la modificación más

Fecha de búsqueda de nuevos

Fecha de localización de nuevos

Fecha de localización de nuevos

Dirección de contacto Prof Kent Stobart

Número de la Cochrane Library CD003429

Grupo editorial Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group

Código del grupo editorial HM-CF

RESUMEN DEL METANÁLISIS

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

01.02 Morbilidad; Duración de la estancia

04.02 Uso del concentrado de factores de la coagulación

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