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RESUMO PARA A PROVA DE FARMACOLOGIA I FARMACOCINTICA Def.: Estuda o movimento de um frmaco no organismo durante um determinado perodo de tempo.

. Objetivo: atingir a concentrao adequada do frmaco no stio de ao.

FRMACO

ABSORO

DISTRIBUIO

BIOTRANSFORM AO

ELIMINAO Vias de Administrao de Frmacos definida de acordo com as propriedades do frmaco ( ex.: lipossolubilidade) e pelos objetivos teraputicos (ex.: necessidade de incio rpido) (1)Via Oral: o frmaco passa pelo estmago (podendo ou no ser absorvido), entretanto o seu local de absoro se d no duodeno, sendo o principal meio de entrada do frmaco na circulao sangunea. A biotransformao de primeira passagem, no intestino ou no fgado (principal), limita a eficcia de vrios frmacos quando administrados por via oral. A ingesto de alimentos junto com os frmacos pode alterar a sua absoro, pois a presena do alimento retarda o esvaziamento gstrico de forma que os frmacos que so destrudos pelo HCl se tornam indisponveis para a absoro. (2)Via sublingual: o frmaco se difunde na rede capilar, entrando direto na circulao sistmica. Essa via uma vantagem porque o frmaco no passa pelo intestino nem pelo fgado, evitando a biotransformao o efeito da primeira passagem. (3)Via retal: 50% da drenagem da regio retal no passa pela circulao portal, assim, a biotransformao dos frmacos pelo fgado minimizada. Tanto a via sublingual quanto a retal tem a vantagem adicional de evitar a destruio do frmaco pelas enzimas intestinais 1

ou pelo baixo pH no estmago. A via retal tambm til se o frmaco provoca vmito quando administrado oralmente. (4) Via intravenosa ( 100% de biodisponibilidade): o frmaco vai direto para circulao sangunea, no passando pelo TGI evitando a biotransformao de primeira passagem heptica. Essa via permite um efeito rpido e um grau de controle mximo sobre os nveis circulantes do frmaco. A injeo IV pode, entretanto, causar contaminao por bactrias no local da injeo, podem produzir hemlise ou causar reaes adversas por liberao muito rpida de concentraes elevadas do frmaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, a velocidade de infuso deve ser rigorosamente controlada. (5)Via Intramuscular: os frmacos podem ser de soluo aquosa ou oleosa. A absoro dos frmacos aquosos rpida, enquanto a oleosa um pouco mais lenta. medida que o frmaco se difunde para fora do msculo, ele precipita no local da injeo, sendo dissolvido lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um perodo extendido. (6)Via subcutnea: uma via mais lenta do que a IV. Entretanto, a via SC minimiza os riscos associados administrao IV. (7)Inalao: assegura a rpida oferta do frmaco atravs da ampla superfcie da membrana mucosa do trato respiratrio e do epitlio pulmonar, produzindo um efeito quase to rpido como a IV. usada para frmacos que so gases ou aqueles que podem ser dispersos em aerossol. A via particularmente eficaz e conveniente para pacientes com problemas respiratrios, pois o frmaco ofertado diretamente no local de ao e os efeitos sistmicos so minimizados. (8)Intratecal: muitas vezes necessrio para introduzir frmacos diretamente no LCR, pois consegue atravessar a barreira hematoceflica no SNC. (9)Tpica: usada quando se deseja um efeito localizado do frmaco (pomadas, cremes e gel). (10) Transdrmica: proporciona efeitos sistmicos pela aplicao do frmaco na pele, em geral por meio de um adesivo cutneo. A velocidade de absoro pode variar acentuadamente, dependendo das caractersticas fsicas da pele no local da aplicao. Absoro Def.: a transferncia do frmaco do seu local de administrao para a corrente sangunea. A velocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao.

Transporte de frmacos pelo trato gastrintestinal Depende das propriedades do frmaco: peso molecular polaridade (hidro ou lipossolvel) grau de ionizao tamanho gradiente de concentrao frmula farmacutica

(1) Difuso passiva: Atravs desse mecanismo o frmaco sai do meio mais concentrado para o menos concentrado, no envolvendo nenhum transportador. A maioria dos frmacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Frmacos lipossolveis movem-se facilmente atravs da maioria das membranas biolgicas, enquanto os hidrossolveis penetram atravs de canais aquosos. (2) Transporte ativo: envolve transportadores proticos especficos que atravessam a membrana. Efeito do pH na absoro dos frmacos (1) Passagem do frmaco no-ionizado atravs da membrana: atravessa mais facilmente a membrana. Ex.: Para cidos fracos (HA) a forma no-ionizada HA consegue penetrar mais facilmente, mas o A- no consegue. Sendo assim, a concentrao efetiva da forma permevel de cada frmaco no seu local de absoro determinada pelas concentraes relativas entre as formas ionizada e no-ionizada. A relao entre as duas formas , por sua vez, determinada pelo pH no local de absoro e pela fora do cido ou base (pKa). Fatores fsicos que influenciam a absoro (1) Fluxo de sangue no local da absoro: O fluxo de sangue no intestino muito maior do que o do estmago. Logo, a absoro no intestino maior do que a que ocorre no estmago. (2) Superfcie de Contato: como o intestino tem uma superfcie de contato rica em microvilosidades, ele apresenta maior rea de contato. Logo, a absoro maior do que no estmago ( e, ainda, a membrana no estmago mais grossa do que a do intestino o que dificulta ainda mais a absoro) (3) Tempo de contato com a superfcie de absoro: se um frmaco se desloca muito rapidamente pelo TGI, ele no bem absorvido 3

( ex.: diarria). Entretanto, qualquer retardo no esvaziamento gstrico tambm reduz a capacidade de absoro do frmaco pelo intestino. Biodisponibilidade Def.: a frao do frmaco administrado que alcana a circulao sangunea. Ex: Se um frmaco de 100mg for administrado VO, e apenas 70% desse frmaco forem absorvidos inalterados, a sua biodisponibilidade de 70% ATENO: IV = 100% de biodisponibilidade A biodisponibilidade determinada pela comparao dos nveis plasmticos do frmaco depois de uma via de administrao particular com os nveis plasmticos do frmaco obtidos por administrao IV. Quando o frmaco administrado por VO, somente parte da dose aparece no plasma. Lanando a [ ] plasmtica do frmaco contra o tempo, pode-se mensurar a rea sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extenso da absoro do frmaco. [ ]

Via IV Via Oral Tempo Fatores que influenciam a biodisponibilidade (1) Biotransformao heptica de primeira passagem: quando um frmaco absorvido pelo TGI, ele entra na circulao portal antes de entrar na circulao sangunea. Se o frmaco rapidamente biotransformado pelo fgado, a quantidade de frmaco inalterado que tem acesso a circulao sangunea diminui. (2) Solubilidade do frmaco: frmacos muito hidroflicos so pouco absorvidos devido sua inabilidade em atravessar membranas celulares. Sendo assim, os frmacos para serem melhor absorvidos devem ser basicamente hidrofbicos, mas ter alguma solubilidade em solues aquosas.

(3) Instabilidade qumica: alguns frmacos sofrem ao do suco gstrico ou so degradados pelas enzimas do TGI. OBS.: Dois frmacos so terapeuticamente equivalentes se tm eficcia e segurana comparveis. Distribuio de frmacos Def.: Processo pelo qual o frmaco deixa a circulao sangunea e entra no interstcio e/ou nas clulas do tecido. A passagem do frmaco do plasma ao interstcio depende: fluxo sanguneo permeabilidade capilar grau de ligao s protenas plasmticas e tissulares hidrofobicidade relativa

(1)Fluxo sanguneo: a velocidade do fluxo sanguneo nos tecidos capilares varia bastante como resultado de uma distribuio desigual do dbito cardaco aos vrios rgos. O fluxo sanguneo para o crebro, fgado e rins maior do que para msculos esquelticos, sendo que o tecido adiposo recebe fluxo ainda menor. Ex.: Tiopental (2) Permeabilidade capilar - determinada por: a) Estrutura capilar: varia de acordo com a frao da membrana basal que exposta por junes com fendas entre as clulas endoteliais. No crebro, a estrutura capilar contnua, e no existem fendas. b) Barreira hematoceflica: para entrar no crebro o frmaco precisa atravessar as clulas endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Frmacos lipossolveis penetram facilmente no SNC, pois conseguem se dissolver na membrana dessas clulas. Frmacos ionizados ou polares, em geral, fracassam em entrar no crebro, pois so incapazes de atravessar as clulas endoteliais do SNC que no apresentam junes com fendas. c) estrutura do frmaco: a natureza do frmaco influencia fortemente sua habilidade de atravessar membranas celulares. Frmacos hidrofbicos movem-se facilmente atravs da maioria das membranas biolgicas. Esses frmacos podem dissolver-se na membrana lipdica e, assim, permear toda a clula.

(3) Ligao de frmacos a protenas: A ligao reversvel protenas plasmticas impede que o frmaco v para fora do compartimento vascular. Volume de distribuio Def.: Volume hipottico de lquido no qual o frmaco se dissemina. Volume de distribuio aparente [ C ] = Dose Vd O efeito de volume de distribuio aparente tem efeito sobre a meiavida do frmaco. Tempo de meia-vida: o tempo para as concentraes plasmticas serem reduzidas a 50%. Quanto maior for o Vd, maior ser a quantidade do frmaco nos espaos extraplasmticos, sendo assim, o frmaco estar indisponvel para os rgos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente o volume de distribuio pode levar a um aumento na meia-vida e prolongar a durao de ao do frmaco. Biotransformao de frmacos Os frmacos so eliminados mais freqentemente por biotransformao e/ou excreo com a urina ou bile. Embora o fgado seja o principal local de biotransformao, com determinados frmacos elas podem ocorrer em outros tecidos. Reaes de biotransformao Os rins no conseguem eliminar eficientemente os frmacos lipossolveis que atravessam as membranas celulares e so reabsorvidos nos tbulos distais. Portanto, os frmacos lipossolveis primeiro devem ser biotransformados no fgado usando dois grupos de reaes, denominadas de Fase I e Fase II. Fase I converte molculas lipossolveis em molculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar (hidroxila, amnia). A biotransformao de fase I pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacolgica do frmaco.

Fase II - so reaes de conjugao. Se o metablito resultante da Fase I for suficientemente polar, ele ser eliminado pelos rins. Contudo, muitos frmacos so muito lipossolveis para serem retidos pelos tbulos renais. Uma reao subseqente de conjugao com um substrato endgeno produz um composto polar, em geral, mais hidrossolvel e terapeuticamente inativo. Eliminao de frmacos A sada dos frmacos do organismo pode ocorrer atravs de numerosas vias, sendo a mais importante atravs dos rins pela urina. Outras vias incluem a bile, os intestinos, os pulmes e o leite nas lactantes. Depurao = Clearence = volume de sangue que fica livre do frmaco por um determinado tempo.

GRFICOS 1) Como o tempo de esvaziamento gstrico influencia na absoro de frmacos administrados por via oral Esvaziamento acelerado pela metoclopramida Esvaziamento lentificado pela propantelina Controle

[ ]

Tempo

2) Taxas de absoro do ASS no estmago e intestino. Explique a discrepncia entre as taxas de absoro observada.

Frao no absorvida

Tempo Intestino pH = 6 Estmago pH = 3 3) Grfico do Tiopental em diferentes tecidos (Vd= 2,5 L/Kg). Como ficaria o Manitol (Vd= 0,1 L/Kg)

Fgado Tempo Gordura Msculo Plasma 4) Grfico da Influncia do pH urinrio na eliminao renal do frmaco de caracterstica alcalina. Discuta as variaes. Urina cida Urina bsica Controle

Excreo

INTERAO FRMACO-RECEPTOR E FRMACODINMICA A maioria dos frmacos exerce seus efeitos interagindo com receptores presentes na superfcie ou no interior celular. A formao do complexo frmaco-receptor leva resposta biolgica e a intensidade da resposta proporcional ao nmero de complexos formados.

Frmaco + receptor Biolgico

Complexo frmaco-receptor

Efeito

Tipos de ligao entre frmacos e receptores: Ponte de hidrognio Fora de Van der Waals Ligaes inicas Ligaes Covalentes (mais fortes)

Receptores Def.: qualquer molcula biolgica qual o frmaco se liga para produzir uma resposta mensurvel. (1) Canais inicos disparados por ligantes: so responsveis pela regulao do fluxo de ons atravs das membranas celulares. A

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atividade desses canais regulada pela ligao de um ligante ao canal. Resposta rpida (milissegundos). (2) Receptores acoplados protena G: a fixao do ligante apropriado regio extracelular do receptor ativa a protena G de forma que o GTP substitui o GDP na subunidade alfa. Ocorre dissociao da protena G e ambas as unidades interagem com outros efetuadores celulares. So chamados, ento, de segundos mensageiros, pois so responsveis por aes adicionais no interior da clula. A resposta dura desde segundos at minutos. (3) Receptores ligados a enzimas: so receptores que tem atividade enzimtica citoslica como um componente integral da sua estrutura ou funo. A unio de um ligante a um domnio extracelular ativa ou inibe a atividade dessa enzima citoslica. A resposta dura de minutos a horas. (4) Receptores intracelulares: receptor inteiramente intracelular e, portanto, o ligante precisa se difundir pela membrana para o interior da clula para interagir com ele. Isso causa exigncias nas propriedades fsico-qumicas do ligante que precisa ser suficientemente lipossolvel para mover-se atravs da membrana celular. (5) Receptores de reserva: quando apenas uma frao do total de receptores pra um ligante especfico precisa ser ativada para provocar a resposta mxima da clula e, assim, deixa sobrando receptores especficos para aquele ligante em questo, diz-se que esses receptores que sobraram so receptores de reserva. Dessensibilizao de receptores Quando se administra contnua ou repetidamente um frmaco, pode levar a alteraes na responsividade do receptor. Para evitar possveis leses s clulas, vrios mecanismos se desenvolveram para proteger a clula da estimulao excessiva. Quando a administrao repetida resulta em efeitos menores, o receptor se torna dessensibilizado ao do frmaco. A ligao do frmaco resulta em alteraes moleculares no receptor ligado membrana de forma que o receptor sofre endocitose e preservado de interaes adicionais. Esses receptores podem ser reciclados para a superfcie celular, processados ou degradados, diminuindo o nmero total de receptores disponveis. Relao Dose-Resposta A relao dose-resposta vai depender da concentrao do frmaco no local do receptor, que, por sua vez, determinada pela dose administrada e por fatores caractersticos do frmaco. 11

medida que a concentrao de um frmaco aumenta, a intensidade do seu efeito farmacolgico tambm aumenta. Potncia Def.: uma medida da quantidade do frmaco necessria para produzir um efeito de uma dada intensidade. Pode ser determinada pela curva dose-resposta. A concentrao que produz um efeito igual a 50% do efeito mximo, chamado de CE50. Um fator importante que contribui para a dimenso da CE50 a afinidade do frmaco pelo receptor. % do efeito mximo CE50 A B

[Frmaco]

Observa-se que, quando maior a concentrao do frmaco utilizada (B) menor ser a potncia do frmaco, visto que se necessita de uma concentrao maior para atingir a mesma CE50. Eficcia Def.: depende do nmero de complexos frmaco-receptor formados e da eficincia do acoplamento desde a ativao do receptor at a resposta celular. A eficcia mais importante do que a potncia do frmaco. Um frmaco com maior eficcia terapeuticamente mais benfico do que um que mais potente.

Efeito

A B

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CE50 (A) CE50 (C)

CE50 (B)

O frmaco A mais potente do que o frmaco B, porm ambos possuem a mesma eficcia. O frmaco C apresenta menor potncia e menor eficcia do que os frmacos A e B. Agonistas Def.: se um frmaco se liga a um receptor e produz uma resposta biolgica que mimetiza a resposta ao ligante endgeno, ele denominado agonista. Antagonistas Def.: so frmacos que diminuem as aes de outro frmaco ou do ligante endgeno. Antagonistas no possuem atividade intrnseca e, portanto, no produzem efeitos por si prprios. Se o antagonista e o agonista se ligam ao mesmo receptor

COMPETITIVOS Lanar o efeito do antagonista competitivo causa um deslocamento caracterstico da curva dose-efeito do agonista para a direita. Se o antagonista se liga a um local diferente daquele do agonista

NO COMPETITIVOS Resposta mx

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[ Frmaco ] Frmaco Isolado Frmaco com antagonista no competitivo Frmaco com antagonista competitivo Antagonismo funcional Def.: Ocorre quando um antagonista atua em um receptor completamente separado, iniciando eventos que so funcionalmente opostos aos do agonista. Agonistas parciais Def.: So aqueles que possuem eficcia maior que zero, porm menores do que as do agonista total. Mesmo ocupando TODOS os receptores, os agonistas parciais no produzem uma eficcia mxima de mesma intensidade que o agonista total. Contudo, o agonista parcial pode ter uma afinidade maior, menor ou equivalente a do agonista total. A caracterstica singular desses frmacos que o agonista parcial pode atuar como um antagonista de um agonista total. Resumindo: medida que o nmero de receptores ocupados pelo agonista parcial aumenta, a eficcia mxima do agonista total diminui at chegar a eficcia mxima do agonista parcial. ndice teraputico Def.: a relao da dose que produz toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em uma populao de indivduos.

It = DT 50 DE 50 O ndice teraputico , portanto, uma mensurao da segurana do frmaco, pois um valor elevado significa que existe uma grande margem entre as doses que so efetivas e as que so txicas. 14

AGONISTAS COLINRGICOS

So aqueles que atuam em receptores que so ativados pela ACETILCOLINA. Neurnio colinrgico A neurotransmisso nos neurnios colinrgicos envolve seis etapas: (1) Sntese de Acetilcolina: A colina transportada do lquido extracelular para o citoplasma do neurnio colinrgico. A colinaacetiltransferase catalisa a reao da colina com a acetil-COA para formar a acetilcolina no citosol. (2) Armazenamento da acetilcolina em vesculas: A acetilcolina empacotada em vesculas. (3) Liberao de acetilcolina: Quando um potencial de ao propagado pelo canal de sdio voltagem-dependente chega ao terminal nervoso, abrem-se canais de clcio voltagem-dependentes na membrana pr-sinptica, causando aumento na concentrao de clcio intracelular. Nveis elevados de clcio promovem a fuso de vesculas sinpticas com a membrana celular e a liberao do seu contedo na fenda sinptica. (4) Ligao com o receptor: A acetilcolina difunde-se atravs da fenda sinptica e se liga a qualquer um dos dois receptores ps-sinpticos na clula alvo ou receptor pr-sinptico na membrana do neurnio que liberou a acetilcolina. Essa ligao ao receptor levar a uma resposta fisiolgica no interior da clula. (5) Degradao da acetilcolina: o sinal termina rapidamente devido hidrlise da acetilcolina pela acetilcolinesterase, formando colina e acetato na fenda sinptica. (6) Reciclagem da colina: a colina pode ser recapturada pelo sistema de transporte de alta afinidade, levando-a de volta para o interior do neurnio. Receptores colinrgicos Dividem-se em dois grupos: Receptores muscarnicos e Receptores nicotnicos. 15

Receptores Muscarnicos Nicotina Baixa Alta afinidade Tipos de receptores: M1, M2 M3, M4 e M5 M1, M3 e M5 - levam estimulao celular M2 e M4 inibem a excitabilidade celular Esses receptores so encontrados em gnglios do sistema nervoso perifrico e nos rgos efetores autonmicos, como corao, msculos lisos, crebro e glndulas excrinas. Embora todos esses receptores sejam encontrados nos neurnios, temos: M1 clulas parietais gstricas M2 clulas cardacas e nos msculos lisos M3 bexiga, glndulas excrinas e msculos lisos Receptores Nicotnicos Muscarina Baixa Alta afinidade Acetilcolina Nicotina Afinidade Acetilcolina Muscarina Afinidade

O receptor nicotnico composto pro 5 subunidades e funciona como um canal disparado pelo ligante. A ligao de duas molculas de Acetilcolina provoca uma alterao conformacional que permite a entrada de ons sdio, resultando na despolarizao da clula efetora. Os receptores esto localizados no SNC, na medula adrenal, nos gnglios autonmicos e na juno neuromuscular. Tipos de receptores: NM e NN Agonistas colinrgicos de ao direta So aqueles que mimetizam os efeitos da acetilcolina ligando-se diretamente nos receptores colinrgicos ( chamados de parassimpticomimticos). Possuem efeito mais prolongado do que a acetilcolina. Entretanto, mostra pouca especificidade nas suas aes, o que limita sua utilidade clnica.

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(1) Acetilcolina - Diminuio da freqncia e do dbito cardaco: no corao, a Acth mimetiza os efeitos da estimulao vagal. Produz, assim, reduo da FC e no volume sistlico. - Diminuio da Presso arterial: causa vasodilatao e reduo da PA. A vasodilatao induzida pela Acth no clcio intracelular, resultando na formao de NO da arginina nas clulas endoteliais. - TGI: aumenta a secreo salivar e estimula a secreo e motilidade intestinal - Brnquios: secreo aumentada - TGU: tnus muscular detrusor da urina aumentado - Olho: miose (2) Betanecol ( forte atividade muscarnica) - Maior motilidade e tnus intestinal - Estimula os msculos detrusores da bexiga expulsando a urina - Efeitos adversos: salivao, sudorese, rubor, diminuio da presso arterial, nuseas, dor abdominal, diarria e broncosespasmo. (3) Carbacol (ao muscarnica e nicotnica) - Atua no sistema cardiovascular e gastrintestinal podendo estimular ou deprimir esses sistemas - Pode causar liberao de epinefrina na medula adrenal - Causa miose e espamo de acomodao (tratamento do Glaucoma) (4) Pilocarpina (ao muscarnica) Produz rpida miose e contrao do msculo ciliar Estimula secrees Reduo da presso intra-ocular Efeitos adversos: pode entrar no crebro e causar distrbios do SNC. de ao indireta (anticolinestersicos

Agonistas colinrgicos reversveis)

A acetilcolinesterase hidrolisa a acetilcolina em acetato e colina e, dessa forma, termina com a sua ao. Os inibidores da acetilcolinesterase indiretamente proporcionam ao colinrgica, prolongando o tempo de sobrevida da acetilcolina produzida de forma endgena nos terminais nervosos colinrgicos. Isso resulta em acmulo de acetilcolina na fenda sinptica. (1) Neostigmina - Inibe reversivelmente a acetilcolinesterase 17

- No penetra no SNC - Durao de ao moderada de 30 minutos a 2 horas - Usada para estimular a bexiga e o TGI (2) Edrofnio - absorvido mais rapidamente, porm tem ao mais curta do que a Neostigmina - Usado no diagnstico de miastenia grave - Seu antagonista a atropina Agonistas colinrgicos irreversveis) de ao indireta (anticolinestersicos

Compostos organofosforados sintticos que apresentam a propriedade de ligar-se covalentemente acetilcolinesterase. Com isso, ocorre aumento de longa durao nos nveis de acetilcolina em todos os locais onde ela liberada. Vrios desses frmacos so extremamente txicos. ANTAGONISTAS COLINRGICOS Frmacos antimuscarnicos Esses frmacos bloqueiam os receptores muscarnicos causando inibio de todas as funes muscarnicas. Bloqueiam os neurnios simpticos excepcionais que so colinrgicos. No bloqueiam os receptores nicotnicos. (1) Atropina (afinidade pelos receptores muscarnicos) se liga competitivamente e impede a ligao da acetilcolina. atua central e perifericamente durao de 4 horas no olho: efeito pode perdurar por dias.

Aes: - Olho: bloqueia a atividade colinrgica no olho, resultando em midrase e cicloplegia. - TGI: reduz a atividade do TGI, porm, no eficaz no tratamento de lcera pptica, pois no reduz a secreo de HCl - Sistema urinrio: reduz a hipermotilidade da bexiga e auxilia na enurese em crianas - Cardiovascular: depende da dose. Em doses baixas: diminuio da FC, ativa a o efluxo eferente vagal, bloqueando M1 nos neurnios inibitrios pr-juncionais, permitindo liberao de Acth. Em doses altas: bloqueia os receptores M2 no ndulo sinoatrial e a FC aumenta.

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- Secrees: bloqueia as glndulas salivares, produzindo efeito de boca seca. As glndulas sudorparas e lacrimais tambm so afetadas. - Uso teraputico: oftlmico ( midrase e cicloplegia), frmaco antiespasmdico, antagonista de agonista colinrgico ( usada para tratamento de doses excessivas de inseticidas inibdores de acetilcolinesterase) e frmaco anti-secretor. - Efeitos adversos: pode causar boca seca, viso borrada, sensao de areia nos olhos, taquicardia e constipao. (2) Escopolamina Produz efeitos perifricos similares a atropina. Tem maior ao no SNC e uma durao mais longa Tambm tem o efeito de bloquear a memria de curta durao Em contraste com a atropina, produz sedao uso teraputico: contra enjo de movimento

(3) Ipratrpio - til no tratamento para asma em pacientes que so incapazes de receber agonistas adrenrgicos. Bloqueadores ganglionares Atuam especificamente nos receptores nicotnicos dos gnglios autonmicos parassimptico e simptico, no demosntrando seletividade entre eles. Sendo assim, bloqueiam completamente os impulsos do sistema nervoso autnomo nos receptores nicotnicos. Ex.: Nicotina - Tem efeitos indesejados, no tem utilidade teraputica e prejudicial sade. - Aumenta a PA e FC - Em altas does: PA cai devido ao bloqueio ganglionar AGONISTAS ADRENRGICOS Os frmacos adrenrgicos afetam os receptores que so estimulados pela noradrenalina ou adrenalina. So chamados de frmacos simpaticomimticos (atuam diretamente no receptor adrenrgico) e podem estimular direta ou indiretamente o adrenorreceptor. Neurnio adrenrgico Liberam noradrenalina como neurotransmissor. So encontrados no SNC e no SN simptico.

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Locais de ao dos frmacos adrenrgicos: - receptores pr-sinpticos - receptores ps-sinpticos Neurotransmisso nos neurnios adrenrgicos (1) Sntese de noradrenalina: a tirosina transportada junto com o sdio para dentro do neurnio, onde hidroxilada a DOPA pela tirosina hidroxilase. A DOPA descarboxilada a dopamina. (2) Armazenamento da noradrenalina em vesculas: a dopamina transportada para o interior de vesculas. A dopamina, ento, d origem a noradrenalina. Na medula adrenal a noradrenalina metila a adrenalina. (3) Liberao de noradrenalina: a entrada de ons clcio na clula causa a fuso das vesculas com a membrana celular e a liberao de seu contedo na sinapse. (4) Ligao ao receptor: a noradrenalina liberada se liga aos receptores pr-sinpticos no terminal nervoso ou nos receptores pssinpticos no rgo efetor. O reconhecimento da noradrenalina pelos receptores inicia uma cascata de eventos no interior da clula, resultando na formao de um 2 mensageiro intracelular que atua como intermedirio na comunicao entre o neurotransmissor e a ao gerada no interior da clula. Utilizam o AMPc como 2 mensageiro. (5) Remoo da noradrenalina: ela pode: 1) difundir para fora da fenda sinptica e entrar na circulao geral; 2) ser metabolizada a derivados; 3) ser capturada por um sistema de transporte que bombeia a noradrenalina de volta para o neurnio. Receptores adrenrgicos (1) Receptores a1: esto presentes na membrana ps-sinptica dos rgos efetores e intermedeiam vrios efeitos, envolvendo a contrao de msculo liso. A ativao dos receptores a1 causa liberao do clcio do retculo endoplasmtico para o citosol. (2) Receptores a2: esto localizados nas terminaes pr-sinpticas e em outras clulas, como as clulas B do pncreas, controlam a liberao do neuromediador adrenrgico e da insulina. Quando um nervo simptico adrenrgico estimulado, a noradrenalina liberada atravessa a fenda sinptica e interage com receptor a1. Uma poro da noradrenalina liberada reage com os receptores a2 na membrana neuronal (faz feed-back negativo para a liberao de nora).

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(3) Receptores b: resposta intensa ao isoproterenol e menor sensibilidade pela nora e adrenalina. So dividivos em b1 e b2 com base nas afinidades pelos agonistas e antagonistas. - Receptores b1: mesma afinidade para nora e adrenalina. -Receptores b2; maior afinidade para a adrenalina do que para nora.

ADRENORRECEPTORES

A1

A2

B1

B2

Vasoconstrio Aumento da resistncia perifrica Aumento da PA Midrase Fechamento do esfncter interno da bexiga

Inibio da liberao de noradrenalina Inibio da liberao de Insulina

Taquicardia Aumento da liplise Aumento da contrao do miocrdio Aumento da liberao de renina

Vasodilatao Reduo da resistncia perifrica Broncodilatao Aumento da glicogenlise heptica e muscular Aumento da liberao de glucagon Relaxamento da musculatura uterina

Mecanismo de ao dos agonistas adrenrgicos (1) Agonistas de ao direta: atuam nos receptores a e b, produzindo efeitos similares aos resultantes da estimulao dos nervos simpticos ou da liberao do hormnio adrenalina da medula adrenal. Ex.: adrenalina, noradrenalina, isoproterenol e fenilefrina. (2) Agonistas de ao indireta: so captados pelos neurnios prsinpticos e causam a liberao da noradrenalina.

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(3) Agonistas de ao mista: tem a capacidade de estimular adrenorreceptores diretamente e liberar noradrenalina do neurnio adrenrgico. Agonistas Adrenrgicos de ao direta (1) Noradrenalina Induz bradicardia reflexa, contrai todos os vasos sanguneos, causando aumento da resistncia perifrica, causando aumento da PA sistlica e diastlica. Atua nos receptores a1, a 2 e b1. - Aes cardiovasculares: causa aumento na resistncia perifrica devido intensa vasoconstrio da maior parte dos leitos vasculares, incluindo rins (efeito a1). Causa aumento da PA. - Reflexo barorreceptor: no tecido cardaco isolado estimula a contratilidade cardaca, entretanto, in vivo, pouca ou nenhuma estimulao observada. Isso se deve ao aumento da presso arterial que induz um aumento reflexo na atividade vagal pela estimulao dos barorreceptores. - Efeito do pr-tratamento com atropina: se a atropina, que bloqueia os efeitos da transmisso vagal, administrada antes da noradrenalina, ento seu efeito estimulante do corao evidenciado com taquicardia. Usos teraputicos: tratamento de choque. No usada contra a asma. (2) Adrenalina Aumenta a freqncia e a fora de contrao cardaca, diminui a resistncia perifrica e a PA sistlica aumentada e a diastlica diminuda. Atua nos receptores: a1, a2, b1 e b2. - Aes cardiovasculares: refora a contratilidade do miocrdio (inotropismo positivo: ao de b1) e aumenta a freqncia de contrao (cronotropismo positivo: ao b1). O dbito cardaco, ento, aumenta. Com esses efeitos, aumenta a demanda de oxignio pelo miocrdio. A adrenalina contrai as arterolas da pele. Mucosas e vsceras (efeito a) e dilata os vasos que vo ao fgado e msculos esquelticos (efeito b2). O fluxo de sangue para os rins diminui. Portanto, o efeito cumulativo um aumento na presso arterial sistlica, associado a ligeira reduo na presso diastlica. - respiratria: causa broncodilatao por ao direta na musculatura lisa bronquial (efeito b2). Essa ao ativa todas as broncoconstries alrgicas ou induzidas por histamina conhecidas. - hiperglicemia: tem efeito hiperglicemiante significativo porque aumenta a glicogenlise no fgado (efeito b2), aumenta a liberao de glucagnio (efeito b2) e diminui a liberao de insulina (efeito a2).

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- liplise: a adrenalina inicia a liplise por meio de sua atividade agonista nos receptores b do tecido adiposo. Usos teraputicos: broncoespasmo, glaucoma, choque anafiltico, em anestesias locais. (3)Isoproterenol Causa vasodilatao, mas aumenta bastante a freqncia e a fora de contrao cardaca. Causa significativa diminuio da resistncia perifrica e acentuada diminuio da PA diastlica com moderado aumento da PA sistlica. Atua nos receptores: b1 e b2 - Aes cardiovasculares: produz intensa estimulao do corao para aumentar a sua freqncia e fora de contrao (ao b1), causando aumento do DC. til no tratamento do bloqueio atrioventricular ou parada cardaca. Tambm dilata as arterolas dos msculos esquelticos (efeito b2), diminuindo a resistncia perifrica. Devido a sua ao cardaca estimulante, pode aumentar levemente a PA sistlica, mas reduz muito a PA mdia e a diastlica. - Pulmonar: produz broncodilatao rpida e intensa (ao b2). Alivia ataque agudo de asma quando administrado por inalao. - Outros efeitos: aumento da glicemia e liplise (ao de b), mas no so clinicamente significativas. Uso teraputico: raramente usado como broncodilatador na asma. Pode ser empregado para estimular o corao em situaes de emergncia. (4) Dopamina Causa um leve aumento da freqncia e fora de contrao cardaca, aumentando, assim, o DC (ao b1). Aumenta a PA sistlica, mas no apresenta aumento significativo nem diminuio da PA diastlica. Diminui a resistncia perifrica. Atua nos receptores dopaminrgicos, a 1 e b1. - Aes cardiovasculares: tem efeito estimulante nos receptores b1 cardacos com efeito inotrpico e cronotrpico. EM concentraes elevadas, a dopamina ativa os receptores a dos vasos, resultando em vasoconstrio. - Renal e visceral dilata as arterolas renais e esplncnicas ativando receptores dopaminrgicos, aumentando assim o fluxo sanguneo para os rins e outras vsceras. til no tratamento do choque. - Uso teraputico: choque

(5) Fenilefrina Se liga aos receptores a, preferindo os receptores a1 aos receptores a2. Causa vasoconstrio, aumentando a PA. No tem efeito direto no corao, mas, induz bradicardia reflexa quando administrada via 23

parenteral. Atua como descongestionante nasal. usada para aumentar a PA e para terminar episdios de taquicardia supraventicular. Agonistas Adrenrgicos de ao indireta Anfetamina: Aumenta significativamente a PA por ao a nos vasos e ao b no corao. Sua ao perifrica mediada primariamente pela liberao das catecolaminas armazenadas. Usada no tratamento de crianas hiperativas, narcoplesia e controle do apetite. Agonistas Adrenrgicos de ao mista Efedrina: Libera a noradrenalina armazenada nos terminais nervosos e estimula diretamente receptores a e b. Produz efeitos semelhantes ao da adrenalina, embora sejam menos potentes. Possui ao de longa durao. Causa aumento da PA por vasoconstrio e estimulao cardaca. Produz broncodilatao. Aumenta a contratilidade e melhora a funo motora na miatenia grave. usada no tratamento da asma, como descongestionante nasal e para aumentar a PA. ANTAGONISTAS ADRENRGICOS Os antagonistas adrenrgicos se ligam a adrenorreceptores, mas no iniciam os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores. Esses frmacos ligam-se reversvel ou irreversivelmente ao receptor, evitando que as catecolaminas endgenas possam ativ-los. Frmacos bloqueadores a adrenrgicos Afetam PROFUNDAMENTE a PA. Como o controle simptico normal dos vasos ocorre em grande parte por aes dos agonistas nos receptores a adrenrgicos, o bloqueio desses receptores reduz o tnus simptico dos vasos sanguneos, resultando em menor resistncia vascular perifrica. Isso induz taquicardia reflexa resultante da reduo da PA. (1) Fentolamina

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Produz um bloqueio competitivo dos receptores a1 e a2. o efeito dura por cerca de 4 horas aps a administrao nica. Provoca hipotenso postural e reverso da epinefrina. O reflexo barorreceptor e bloqueio de a2 faz com que ocorra estimulao cardaca reflexa e taquicardia. Pode causar arritmias e dor anginosa (2) Prazozina um bloqueador competitivo seletivo do receptor a1. til no tratamento da HAS Efeitos: - Cardiovasculares: diminui a resistncia vascular perifrica e a PA, causando relaxamento dos msculos lisos arteriais e venosos. Causa efeito mnimo no DC, no fluxo sanguneo renal e na filtrao glomerular. Efeitos adversos: pode causar tontura, falta de energia, congesto nasal, cefalia, sonolncia e hipotenso ortosttica. Devido tendncia de reter sdio e lquido, a prazozina usada como diurtico. Frmacos bloqueadores b adrenrgicos So antagonistas competitivos. Os bloqueadores b no seletivos podem bloquear b1 e b2, enquanto os antagonistas b cardiosseletivos bloqueiam primariamente os receptores b1. OBS.: Embora todos os bloqueadores b reduzam a PA na HAS, eles no induzem hipotenso postural, pois os adrenorreceptores a permanecem funcionais. So eficazes no tratamento de angina, arritmias cardacas, IAM e glaucoma. (1) Propanolol (bloqueia receptores b1 e b2) - Aes cardiovasculares: diminui o dbito cardaco, tendo efeitos cronotrpicos e inotrpicos negativos. Deprime a atividade sinoauricular e atrioventricular. O dbito cardaco, o trabalho e o consumo de oxignio so diminudos pelo bloqueio dos receptores b1 ( til no tratamento de angina). Os bloqueadores b so eficazes para atenuar as arritmias cardacas supraventriculares. - Vasoconstrio perifrica: o bloqueio dos receptores b impede a vasodilatao mediada pelos receptores b2. A reduo do DC leva queda da PA. Essa hipotenso inicia uma vasoconstrio perifrica reflexa que causa diminuio do fluxo sanguneo para a periferia. No

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equilbrio, h uma reduo gradual das presses arteriais sistlica e diastlica nos pacientes hipertensos. - Aumento na reteno de sdio: a presso arterial reduzida causa a diminuio na perfuso renal, resultando em aumento na reteno de sdio e no volume do plasma. Em alguns casos, essa resposta compensatria tente a elevar a presso arterial. Para esses pacientes, os bloqueadores b so associados a um diurtico para evitar a reteno de sdio. - Bloqueio das aes do isoproterenol: todos os bloqueadores b tm a propriedade de bloquear as aes do isoproterenol no sistema cardiovascular. Assim, na presena do bloqueador b, o isoproterenol no produz sua tpica reduo na PA mdia e diastlica ou estimulao cardaca. - Broncocornstrio: bloqueio de b2 nos pulmes causando contrao da musculatura lisa bronquiolar. contra-indicado no tratamento da asma. - Distrbios no metabolismo da glicose: bloqueio de b diminui aglicogenlise e secreo de glucagon. Efeitos teraputicos: HAS, glaucoma, migrana, Hipertireoidismo, Angina pectoris e IAM. Efeitos adversos: Broncoconstrio, sexual, distrbios no metabolismo. arritmias, comprometimento

(2) Acebutolol, atenolol, metoprolol e esmolol So antagonistas B1 seletivos e, por isso, eliminam o efeito broncoconstrictor indesejado de B2 do propanolol visto em pacientes asmticos. Mas, essa cardiosseletividade pronunciada nas doses baixas e perdida nas doses elevadas. Aes: reduzem a PA e aumentam a tolerncia ao exerccio na angina. Tem, relativamente, pouco efeito na funo pulmonar, na resistncia perifrica e no metabolismo de carboidratos. Uso teraputico em HAS: utilizado em pacientes diabticos hipertensos que esto recebendo insulina ou hipoglicemiantes orais, devido a sua cardiosseletividade pelos receptores b1. (3) Pindolol e Acebutolol So antagonistas com atividade de agonista parcial. Eles tm habilidade de estimular fracamente os receptores B1 e B2 por terem atividade simpaticomimtica intrnseca. Esses agonistas parciais estimulam o receptor B ao qual se ligam, mas inibem a estimulao pelas catecolaminas endgenas mais potentes, epinefrina e norepinefrina. O metabolismo de carboidratos menos afetado com

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acebutolol e pindolol do que com propanolol, tornando-os valiosos no tratamento de diabetes. Uso teraputico na HAS: So eficazes em pacientes hipertensos com bradicardia moderada, pois uma reduo adicional da FC com esses frmacos menos pronunciada.

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