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VIII Jornadas Complutenses de investigación en CC.SS.

para alumnos pregraduados

Fenotipos del Cáncer Medular de Tiroides: Serie de casos esporádicos y hereditarios
Guillermo Ropero Luis. Carmen Ortega Tapia. Javier Prats Ulloa.
Grado en Medicina. Universidad Complutense de Madrid. guillermoroperoluis@gmail.com

José Ángel Díaz Pérez. Paz de Miguel Novoa.
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. joseangeldiaz@mixmail.com, pazdemiguel@telefonica.net

Resumen: El cáncer medular de tiroides (CMT) es una neoplasia poco frecuente (3-5% del total de cánceres tiroideos) derivada de las células C (secretoras de calcitonina). Alrededor de una cuarta parte de los casos se asocia a síndromes de herencia autosómica dominante causados por mutaciones en el proto-oncogén ret (gen RET, 10q11.2), concretamente a las neoplasias endocrinas múltiples (MEN) tipo 2. Presentamos una serie de casos clínicos para mostrar diferentes fenotipos de este tumor, y repasamos las claves de su diagnóstico y tratamiento. Palabras clave: Cáncer medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple tipo 2, proto-oncogén ret, calcitonina, inhibidores tirosín quinasa.

INTRODUCCIÓN Las neoplasias endocrinas múltiples (MEN) tipo 2 son síndromes genéticos con una prevalencia estimada de 1 por cada 30.000 habitantes, y se asocian aproximadamente al 25% de los casos de cáncer medular de tiroides (CMT). Existen algunas diferencias en la presentación clínica del CMT entre los casos esporádicos y hereditarios, pero la historia natural y el pronóstico son muy similares: el CMT en la MEN tipo 2 suele ser bilateral y/o multifocal, aparece temprano (entre los 20-30 años de edad) y surge en el seno de una hiperplasia de células C. Hasta en el 10-12% de los casos el CMT puede coexistir con otros carcinomas diferenciados de la glándula tiroides (CDT). Se han descrito más de 25 mutaciones diferentes del gen RET que causan MEN tipo 2 (línea germinal) o CMT esporádico (somáticas), con variaciones fenotípicas entre ellas. La American Thyroid Association (ATA) clasifica las mutaciones en la línea germinal del gen RET en cuatro grupos (A, B, C, D) en función del riesgo para padecer CMT altamente agresivo; las de mayor riesgo (ATA-D) son las asociadas a la MEN 2B.

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En pacientes con alta sospecha clínica la ATA recomienda el uso de la punción-aspiración con aguja fina (PAAF) guiada por ecografía de los nódulos tiroideos y la determinación de calcitonina sérica (normal <10 pg/ml, dudoso entre 10-100 pg/ml, sospechoso >100 pg/ml) como métodos de despistaje del CMT; si la calcitonina es >400 pg/ml o se objetivan adenopatías metastásicas en la ecografía cervical está indicado realizar un estudio de extensión (TC de cuello y tórax, RMN abdominal, PET-TC). La diseminación hacia nódulos linfáticos regionales es precoz, comenzando en el compartimento central del cuello, por ello el tratamiento de elección es la tiroidectomía total (TT) con vaciamiento del compartimento central (VCC); si hay adenopatías a otros niveles, se realizará un vaciamiento cervical (VCM) y/o mediastínico modificado. La radioterapia postoperatoria de cuello y mediastino superior está indicada cuando no se puede realizar una resección curativa. La edad en el momento del diagnóstico es un factor pronóstico muy importante: las supervivencias globales libres de recaída a 5 y 10 años son mayores en pacientes ≤40 años de edad (95% vs 65%, 75% vs 50%). Las metástasis a distancia más habituales aparecen en hígado, pulmón, hueso y cerebro. Los nuevos inhibidores tirosín quinasa (ITK) vandetanib y cabozantinib están indicados en pacientes con enfermedad metastásica progresiva que no pueden ser tratados mediante cirugía y/o radioterapia; pueden estabilizar la enfermedad a largo plazo pero no han demostrado un aumento de la supervivencia global. Niveles postoperatorios de calcitonina >100 pg/ml sugieren recurrencia, por lo que estaría indicado realizar un nuevo estudio de extensión. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó el estudio de una serie de casos, recogiendo datos de las Historias Clínicas de varios pacientes seleccionados diagnosticados de CMT, intervenidos en el Hospital Clínico San Carlos (Madrid), y sometidos a análisis de la línea germinal para detectar mutaciones del gen RET. DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS CMT esporádico La forma de presentación más habitual del CMT esporádico es como un nódulo tiroideo único (75-95% de los casos) en la región superior, típicamente en la quinta o sexta década de la vida. La mayoría de los pacientes tendrán metástasis en el momento del diagnóstico (en torno al 50% presentan adenopatías metastásicas cervicales y un 5% metástasis a distancia). Presentamos dos casos de CMT esporádico con características poco frecuentes. El primer caso es un hombre de 77 años con un cuadro de dolor lumbar y centrotorácico de varios meses de evolución. Entre las múltiples pruebas que se le realizaron destaca una ecografía cervical negativa para nódulos tiroideos y adenopatías

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metastásicas. En una radiografía de tórax se apreciaba ensanchamiento mediastínico debido a una gran masa, por lo que se le realizó una biopsia por mediastinoscopia, que resultó positiva para metástasis ganglionares de CMT (estadio IV). El paciente tenía una calcitonina basal de 5000 pg/ml, y en la gammagrafía ósea se detectó una captación en D11 compatible con metástasis a distancia. Ante la imposibilidad de plantear un tratamiento quirúrgico curativo, el paciente fue tratado con quimioterapia clásica (cisplatino + epiadriamicina) y análogos de somatostatina; a pesar de ello los niveles de calcitonina siguieron aumentando (hasta 7680 pg/ml) y el paciente falleció tres años después del diagnóstico por complicaciones de la enfermedad. El segundo caso es una mujer de 54 años que en 2009 presenta un nódulo de 28 mm en el lóbulo tiroideo izquierdo (LTI) doloroso a la palpación, y una adenopatía yugular izquierda de 11 mm. La PAAF del nódulo fue sospechosa de carcinoma papilar, por lo que se realizó TT+VCC+VCM yugular izquierdo, y posteriormente se administró una dosis ablativa de 131I; la anatomía patológica (AP) confirmó la presencia de un CDT tipo papilar (estadio III). La paciente permaneció asintomática hasta que dos años después se detectó una adenopatía cervical izquierda de 10 mm; se hizo una biopsia excisional, con el resultado de metástasis ganglionar de CMT. Se revisó la AP de la primera cirugía encontrándose un foco de CMT, y el estudio de extensión fue negativo (estadio III). Actualmente la paciente se encuentra en remisión de ambas neoplasias. CMT asociado a MEN tipo 2A La MEN tipo 2A (70-80% de los casos de MEN tipo 2) asocia CMT en el 95% de los afectados, feocromocitoma (FCC) en el 50% e hiperparatiroidismo primario (HPTP, hiperplasia) en el 20-30%. El 98% de las familias tiene una mutación en los exones 10 u 11 del gen RET, el 87% de ellos en el codón 634 y el resto sobre todo en los codones 609, 611, 618 y 620. Presentamos el caso de una familia con mutación en el codón 634 del gen RET. El caso índice fue la madre, detectado incidentalmente en 2007 (con 55 años) tras una hemitiroidectomía y paratiroidectomía izquierdas por HPTP (múltiples tumores pardos, calcemia 14,5 mg/dl, PTH >1500 pg/ml); en la AP se observaron focos de CMT junto con hiperplasia de la paratiroides inferior izquierda. Después de la cirugía la paciente no presentaba adenopatías cervicales ni síntomas generales, y tenía una calcitonina basal de 931 pg/ml. Mes y medio más tarde fue reintervenida para completar la tiroidectomía y realizar VCC+VCM bilateral; la AP de los ganglios resecados fue negativa (estadio II), y la calcitonina postoperatoria fue 25,5 pg/ml. Ante la sospecha clínica de MEN 2A (HPTP + CMT) se solicita estudio genético, que resulta positivo para la mutación C634W del gen RET (ATA-C). A lo largo del seguimiento los niveles de calcitonina han ido elevándose progresivamente hasta 380 pg/ml, sin que se hayan podido objetivar recidivas locales o metástasis en los estudios de extensión. En 2009 se realizó estudio genético a los cinco hijos de la paciente, de los cuales tres fueron positivos para la misma mutación. Todos estaban clínicamente asintomáticos en el momento del estudio, no presentaban adenopatías metastásicas en la ecografia cervical, ni metástasis a distancia.
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El hijo mayor fue diagnosticado con 29 años, en la ecografía cervical se apreciaban tres nódulos tiroideos (el mayor de 23 mm), y tenía una calcitonina basal de 5217 pg/ml. Se le realizó TT+VCC+VCM bilateral; en la AP los ganglios fueron positivos (estadio III). Tras la cirugía la calcitonina descendió a 11 pg/ml y en la actualidad permanece estable en remisión completa. El hijo mediano fue diagnosticado con 28 años, en la ecografía cervical se apreciaban dos micronódulos tiroideos (el mayor de 5 mm), y tenía una calcitonina basal de 52,5 pg/ml. Se le realizo TT+VCC+VCM bilateral; en la AP los ganglios fueron positivos (estadio III). Tras la cirugía la calcitonina descendió a 3 pg/ml y en la actualidad permanece estable en remisión completa. La hija pequeña fue diagnosticada con 25 años, en la ecografía cervical se apreciaban dos nódulos tiroideos (el mayor de 12 mm), y tenía una calcitonina basal de 1080 pg/ml. Se le realizó TT+VCC+VCM bilateral; en la AP los ganglios fueron negativos (estadio I). Tras la cirugía la calcitonina descendió a niveles indetectables y en la actualidad permanece estable en remisión completa.

CMT asociado a MEN tipo CMT familiar (CMTF) Es una variante clínica de la MEN 2A (10-20% de los casos de MEN tipo 2) con fuerte predisposición para CMT pero sin las otras manifestaciones de los tipos 2A y 2B. El 95% de las familias tiene mutaciones identificables, típicamente en los codones 618, 620 y 634 (60-90%), y en menor proporción en los codones 609, 611, 768, 804 y 891. Presentamos el caso de una familia con mutación en el codón 891 del gen RET. El caso índice fue la madre, detectado incidentalmente en 2003 (con 59 años) tras una tiroidectomía subtotal por bocio multinodular; en la AP se observaron focos de CMT. La paciente no presentaba adenopatías cervicales, y no se hizo determinación de calcitonina basal. Fue reintervenida para completar la tiroidectomía y realizar el VCC; la AP de los ganglios resecados y el estudio de extensión fueron negativos (estadio II), y la calcitonina postoperatoria fue 7,3 mg/dl. Se realizó estudio genético, que fue positivo para la mutación S891A del gen RET (ATA-A). Actualmente la paciente se encuentra estable en remisión completa. Ese mismo año se realizó estudio genético a los tres hijos de la paciente, de los cuales uno fue positivo para la misma mutación. En el momento del diagnóstico tenía 34 años, presentaba un único nódulo de 7 mm en el LTI, sin adenopatías cervicales ni síntomas generales, y tenía una calcitonina basal de 28,5 pg/ml. Se le realizó TT+VCC; la AP de los ganglios fue negativa (estadio I) y la calcitonina postoperatoria fue 6,5 mg/dl. Actualmente el paciente se encuentra estable en remisión completa. CMT asociado a MEN tipo 2B Más prematuro y agresivo que la MEN 2A pero menos frecuente (5% de los casos de MEN tipo 2), asocia CMT en el 100% de los casos, FCC en el 50%, y más raramente HPTP; los pacientes pueden presentar además hábito marfanoide (70%), neuromas mucocutáneos, ganglioneuromatosis intestinal (40%) y otras alteraciones del
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desarrollo. El 95% de los afectados tiene una mutación en el codón 918, que en más de la mitad de los casos es de novo; un 2-3% de las mutaciones se dan en el codón 883. Presentamos el caso de un paciente con mutación de novo en el codón 918 del gen RET. Este paciente fue derivado en 2010 (con 14 años) desde otro hospital para estudio con sospecha de síndrome hereditario, por antecedentes de consanguinidad (sus padres y sus abuelos maternos son primos) y alteraciones del desarrollo (fibromas en conjuntiva tarsal, hábito marfanoide, neurofibromas mucosos en lengua, hiperlaxitud articular, pie cavo, neuropatía axonal del nervio peroneo). En el momento del diagnóstico presentaba una gran masa de 4 cm en el LTI, adenopatías cervicales bilaterales palpables (la mas grande de 20 mm), y una calcitonina basal de 2408 pg/ml. Se le realizó TT+VCC+VCM bilateral; la AP confirmó el CMT con extensión extranodal (estadio IVa). El estudio genético fue positivo para la mutación M918T del gen RET (ATA-D), mientras que ambos padres fueron negativos. Tras la cirugía la calcitonina seguía muy elevada (1672 pg/ml) y permanece en niveles similares en la actualidad, sin que se hayan podido objetivar recidivas o metástasis a distancia en los estudios de extensión, por lo que se mantiene una actitud expectante y en caso de recidiva locorregional se plantearía una nueva cirugía. DISCUSIÓN Existen claras diferencias fenotípicas entre el CMT esporádico y hereditario, así como entre los distintos tipos de CMT hereditario. Los casos hereditarios son más precoces y tienen mayor incidencia de multifocalidad, metástasis y recurrencia; dentro de los casos hereditarios, el CMT asociado a MEN 2B es el de peor pronóstico. Las diferentes mutaciones en el gen RET determinan las características clínicas del CMT, por lo que su conocimiento es útil para valorar el pronóstico de estos pacientes. El análisis de la línea germinal para mutaciones en el gen RET está indicado siempre que haya confirmación histológica de CMT dada la alta proporción de casos hereditarios. BIBLIOGRAFÍA DE CONSULTA 1. American Thyroid Association Guidelines Task Force, Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009 Jun;19(6):565-612. RECURSOS ELECTRÓNICOS 1. Moline J, Eng C. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 [Actualizado 10 Enero 2013]. En: GeneReviews™ [Internet]. Fecha de consulta: 15 Febrero 2013. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1257/

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