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ARTÍCULO DE REVISIÓN

¿Es posible la retirada de los corticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica?
ESTHER ANTÓN DÍAZ Servicio de Neumología. Hospital Universitario de Móstoles. Madrid.

Introducción
Los corticoides inhalados (CI) son ampliamente utilizados en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los beneficios terapéuticos de los CI en el asma han sido demostrados en numerosos ensayos clínicos. Sin embargo, el patrón de inflamación del asma varía respecto a la EPOC, caracterizado por un aumento de neutrófilos y macrófagos que son resistentes a los corticoides, lo que explicaría las diferencias en los resultados obtenidos en los ensayos clínicos de ambas patologías1. De hecho, los estudios a largo plazo con CI no han demostrado modificar la caída de la función pulmonar a lo largo del tiempo ni la supervivencia de los pacientes con EPOC2-6. En cambio, los CI, tanto en monoterapia como asociados a un b -adrenérgico, sí se han relacionado con una reducción de alrededor del 25 % de las exacerbaciones y mejoría de la calidad de vida7-9. De acuerdo con las guías de práctica clínica, hasta ahora los CI estaban indicados sólo en pacientes con EPOC grave o muy grave y con exacerbaciones frecuentes. Sin embargo, son prescritos en más del 70 % de los pacientes, aunque menos del 20 % de ellos pertenezcan a este grupo10,11. El hecho de

que se trate de un tratamiento no exento de eventos adversos hace que nos planteemos en qué tipo de pacientes deberíamos usarlos, y la dosis más adecuada para ellos.

Inflamación en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
La resistencia al tratamiento con CI presente en la EPOC es consecuencia del patrón inflamatorio característico de la enfermedad y tiene su origen a nivel celular y molecular10. La exposición al humo del tabaco induce un daño en las células epiteliales de la vía respiratoria que causa la liberación de citocinas mediadoras de procesos inflamatorios y el reclutamiento de células inflamatorias, principalmente macrófagos, neutrófilos y linfocitos CD81. El estrés oxidativo y el desequilibrio proteasa-antiproteasa lesionan el tejido pulmonar y están implicados en una respuesta inflamatoria que se perpetúa durante años, incluso después de que el paciente haya abandonado el tabaco. A nivel molecular, el estrés oxidativo de la EPOC disminuye tanto la expresión como la actividad de la enzima nuclear histona desacetilasa 2 (HDAC2) que regula la expresión de genes inflamatorios12.

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La supresión de la expresión de estos genes llevada a cabo por los corticoides está mediada por la HDAC2, que al estar reducida en la EPOC condiciona la resistencia al tratamiento, que por tanto es independiente de la dosis administrada y de la vía de administración.

Pacientes respondedores a los corticoides inhalados
La EPOC es una enfermedad muy heterogénea que engloba diversas formas de expresión clínica. Identificar a los pacientes con EPOC que respondan al tratamiento con CI es fundamental para evitar potenciales efectos secundarios en pacientes resistentes al tratamiento. Tradicionalmente, los CI han estado indicados en pacientes con una obstrucción grave al flujo aéreo y exacerbaciones de repetición13, independientemente de su respuesta al tratamiento, por lo que se ha negado esta opción terapéutica a otros pacientes respondedores, que habrían obtenido un beneficio, sólo por presentar un grado de obstrucción más leve. Sin embargo, los CI han demostrado reducir las exacerbaciones independientemente del grado de obstrucción al flujo aéreo, aunque existe mayor evidencia en aquellos pacientes más graves14. Asimismo, las exacerbaciones frecuentes no siempre están asociadas a una mayor gravedad de la obstrucción al flujo aéreo. En el estudio ECLIPSE (Evaluation of Chronic obstructive pulmonary disease [COPD] Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), el 22 % de los pacientes con EPOC moderada presentaban frecuentes exacerbaciones15, con el consiguiente riesgo de una mayor pérdida de función pulmonar, peor estado de salud y mayor mortalidad. El mejor predictor de una exacerbación en el primer año de seguimiento fue el haber tenido una exacerbación que precisara tratamiento en el año previo. Estos resultados confirman la existencia de un fenotipo de pacientes con EPOC, con exacerbaciones frecuentes independientemente de la gravedad de la enfermedad medida por la obstrucción al flujo aéreo.

La información sobre el tipo de pacientes con EPOC que pueden beneficiarse en mayor medida del tratamiento con CI la obtenemos de los ensayos clínicos aleatorizados. Así, por ejemplo, en el estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) no se incluyeron pacientes con una prueba broncodilatadora positiva, y la reversibilidad media de los pacientes incluidos fue del 3,7%. En este estudio, la eficacia de los CI en general fue menor de lo que se esperaba6. Por el contrario, Kardos y cols.16 publicaron los resultados de un estudio en pacientes con EPOC grave que comparaba salmeterol con la combinación fluticasona/salmeterol (FSC) y en el que la reversibilidad no fue un criterio de selección. La reversibilidad media de este estudio fue del 7 % y se observó una reducción de la tasa de exacerbaciones con FSC del 35 % comparada con salmeterol en monoterapia. Además de las exacerbaciones, la función pulmonar también mejora en pacientes seleccionados en tratamiento con CI. En un ensayo clínico aleatorizado, los pacientes con una prueba broncodilatadora positiva en tratamiento con FSC 250/50 µg mejoraron su volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) el doble que los pacientes sin reversibilidad con el mismo tratamiento, lo que confirma que los pacientes con EPOC con prueba broncodilatadora positiva responden mejor a los CI17,18. La reversibilidad se ha relacionado con un patrón de inflamación de predominio eosinofílico y con una fracción de óxido nítrico en aire exhalado elevada, ambas características del fenotipo mixto EPOC-asma17. La existencia de un subgrupo de pacientes con EPOC que comparten características comunes al asma se ha observado en distintos estudios. En un estudio observacional realizado en atención primaria, el 19,8 % de los pacientes incluidos compartían características de las dos enfermedades19. Estos pacientes presentan eosinofilia en el esputo y prueba broncodilatadora positiva20,21, y diferentes estudios han demostrado que el tratamiento con CI en pacientes con eosinofilia en el esputo reduce de manera

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significativa las exacerbaciones y mejora la función pulmonar20,22. Por ello, debido a la buena respuesta de la inflamación eosinofílica a los corticoides, en estos pacientes el tratamiento con CI es la mejor estrategia preventiva de las exacerbaciones23. La identificación de este fenotipo mixto EPOCasma tiene implicaciones en el tratamiento farmacológico de la EPOC, y recientemente se ha publicado una propuesta de criterios diagnósticos que tendrá que validarse en estudios posteriores (tabla 1)21. En estos pacientes con fenotipo mixto EPOC-asma, la guía española de la EPOC (GesEPOC), publicada recientemente, recomienda usar CI en combinación con broncodilatadores de larga duración incluso en estadios tempranos de la enfermedad24. Similares recomendaciones se pueden encontrar en otras guías clínicas como la canadiense25 y la japonesa26. La eficacia de la prescripción de acuerdo con las características del paciente en lugar de los criterios de las normativas se ha demostrado en el pasado. En un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con EPOC se compararon los resultados del tratamiento con CI indicados de acuerdo con las normativas, en concreto la guía BTS (British Thoracic Society), o de acuerdo con el perfil inflamatorio del esputo20. Es decir, los CI se prescribían en un

grupo si el paciente tenía un FEV1 < 50 % y exacerbaciones de repetición, y en el otro grupo si el paciente presentaba una concentración elevada de eosinófilos en el esputo. Al cabo de un año, los pacientes tratados según su eosinofilia tuvieron menos exacerbaciones y hospitalizaciones de manera estadísticamente significativa que los tratados según las normativas. Estos datos demuestran que la adecuación del tratamiento por el tipo de paciente mejora los resultados obtenidos.

Otros fenotipos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Como hemos visto, la EPOC es una enfermedad heterogénea que engloba diversos tipos de pacientes con necesidades terapéuticas distintas. Además del fenotipo mixto EPOC-asma ya comentado, la guía GesEPOC describe tres fenotipos más con factores pronósticos y respuesta al tratamiento diferenciados: el fenotipo no agudizador y los fenotipos agudizadores de tipo enfisema y tipo bronquitis crónica24. Los pacientes con fenotipo no agudizador no precisan el uso de antiinflamatorios como los CI y su tratamiento de elección son los broncodilatadores de acción prolongada. El fenotipo agudizador, tan-

TABLA 1. Propuesta de criterios mayores y menores para establecer el diagnóstico del fenotipo mixto EPOC-asma en la EPOC

Criterios mayores Prueba broncodilatadora muy positiva (incremento del FEV1 ≥ 15 % y ≥ 400 ml) Eosinofilia en esputo Antecedentes personales de asma Criterios menores Cifras elevadas de IgE total Antecedentes personales de atopia Prueba broncodilatadora positiva en al menos dos ocasiones (incremento del FEV1 ≥ 12 % y ≥ 200 ml)
Adaptada de Soler-Cataluña et al.21. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; IgE: inmunoglobulina E.

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to enfisema como bronquitis crónica, tiene indicación de tratamiento antiinflamatorio como segunda línea, siendo los broncodilatadores el tratamiento de elección en estos pacientes. En los pacientes con enfisema que presenten exacerbaciones a lo largo de la evolución se pueden asociar los CI, mientras que en los pacientes con bronquitis crónica se pueden asociar tanto CI como roflumilast24.

Retirada del tratamiento con corticoides inhalados
Una vez identificados los pacientes que responden al tratamiento con CI cabe preguntarse: ¿es posible retirarlos en pacientes no respondedores? Sabemos que el tratamiento a largo plazo se asocia con eventos adversos, por no mencionar el elevado gasto sanitario que conlleva, por lo que cabría plantearse reducir la dosis hasta el mínimo posible e incluso retirarlos en pacientes seleccionados en los que el beneficio/riesgo sea menor. Los estudios realizados sugieren que la suspensión del tratamiento puede asociarse con un mayor riesgo de exacerbaciones, con un porcentaje variable de pacientes con exacerbación que llega hasta el 39 % en atención primaria27. Sin embargo, los datos no son concluyentes, y en el metaanálisis realizado por Nadeem y cols. se observó un ligero incremento del riesgo de padecer una exacerbación al suspender el tratamiento que no fue estadísticamente significativo28. Esos mismos estudios sugieren que las exacerbaciones serían más frecuentes en las primeras 7 semanas tras la retirada del tratamiento29,30, lo que indica la importancia de un estrecho seguimiento del paciente al suspender los CI. La función pulmonar y la calidad de vida también empeoraron en estos estudios, aunque no todos los resultados fueron significativos30,31. La probable heterogeneidad clínica de los distintos estudios realizados puede ser la causa de la diferencia en los resultados. Sin duda son necesarios más estudios que incluyan distintos fenotipos de la EPOC y distin-

tas pautas de retirada del tratamiento que aporten luz en un tema en el que hasta ahora escasea la evidencia. Los datos disponibles sugieren que a la hora de suspender el tratamiento con CI es importante conocer qué pacientes presentan mayor riesgo de exacerbación, así como realizar una estrecha monitorización al menos durante las primeras semanas. Los factores que se han asociado con un mayor riesgo de agudización tras la retirada de los CI son las exacerbaciones de repetición, una mayor gravedad de la EPOC30, mayor duración de la enfermedad, menor consumo acumulado de tabaco (índice paquete-año menor de 40), retirar los CI en invierno, presentar eosinofilia en el esputo y tener una prueba broncodilatadora positiva incluso durante el tratamiento con CI28. La retirada del tratamiento con CI está contemplada en la guía GesEPOC24. La recomendación que se hace en la guía es que «en pacientes leves o moderados, sin fenotipo mixto EPOC-asma y que sigan tratamiento con CI en dosis altas se debe reconsiderar la necesidad de proseguir con estos fármacos». La suspensión del tratamiento no debe considerarse en pacientes con prueba broncodilatadora positiva o eosinofilia en el esputo a pesar del tratamiento, pero sí en pacientes estables, sin agudizaciones por lo menos durante un año, fuera de las temporadas invernales, con reducción progresiva de la dosis y siempre con un seguimiento clínico y espirométrico estrecho24.

Adecuación de la dosis de corticoides inhalados
Actualmente no existe una directriz clara sobre la dosis de CI que debe utilizarse en la EPOC, y las dosis recomendadas por la ficha técnica de los productos, las aprobadas por las agencias reguladoras y las recomendadas por las guías de práctica clínica son diferentes. En ese sentido, la guía GesEPOC recomienda utilizar la menor dosis eficaz de CI en pacientes seleccionados respondedores24. Los estu-

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dios realizados con dosis altas y moderadas de fluticasona y budesonida reflejan que no existen diferencias en cuanto a eficacia. La Food and Drug Administration aprobó para la EPOC la dosis de FSC de 250/50 µg cada 12 horas basándose en los estudios realizados y considerando que una dosis de FSC de 500/50 µg cada 12 horas no aportaba ninguna ventaja en estos pacientes32,33. En cambio, la dosis de FSC aprobada para la EPOC por la European Medicines Agency es de 500/50 µg cada 12 horas porque es la dosis utilizada en los estudios de registro y la indicada en la ficha técnica. La dosis aprobada de la combinación de budesonida/ formoterol (BFC) por ambas agencias para la EPOC es de 320/9 µg cada 12 horas34,35 a pesar de que existen estudios comparativos de ambas dosis, 320/9 µg cada 12 horas y 160/9 µg cada 12 horas, en los que no se han observado diferencias en cuanto a mejoría del FEV1, reducción de las exacerbaciones y mejoría de la calidad de vida36,37. Por tanto, a la vista de estos resultados y teniendo en cuenta que los efectos adversos de los CI son dependientes de la dosis, lo más adecuado en los pacientes con EPOC que mantengan el tratamiento con CI sería utilizar la menor dosis posible.

tante, se necesitan más estudios para una mejor caracterización de los pacientes respondedores y no respondedores y para conocer las consecuencias de la retirada del tratamiento.

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Conclusión
Existen distintos fenotipos de pacientes con EPOC que responden de manera diferente a los tratamientos existentes actualmente. Los CI han demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar los síntomas en los estudios realizados, aunque no todos los pacientes responden en igual medida. Los efectos secundarios asociados al tratamiento de larga duración con CI hacen necesario seleccionar a aquellos pacientes que más se beneficien de esta terapia. En ese sentido, han demostrado gran eficacia en los pacientes con fenotipo mixto EPOC-asma. Utilizar la menor dosis posible o suspender el tratamiento en pacientes seleccionados que no respondan a estos fármacos puede ser una estrategia adecuada. No obs-

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