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CURSO A DISTANCIA ACTUALIZACION EN INMUNIZACIONES HOSPITAL DE NIOS DR.

RICARDO GUTIERREZ Vacunas antineumoccicas


Objetivos: Al finalizar el mdulo el educando ser capaz de: 1) Interpretar la magnitud de las infecciones prevenibles por las vacunas neumoccicas en relacin a las implicancias de la enfermedad 2) Conocer cul es la epidemiologa de las enfermedades causadas por Streptococcus pneumoniae en nios en la Argentina 3) Cules son las vacunas disponibles y su indicacin precisa en inmunocompetentes e inmunocomprometidos 4) Cul es la eficacia y las limitaciones de las vacunas neumoccicas segn la informacin disponible 5) Determinar Si existen indicaciones para esta vacuna en situaciones de brotes o para ser administradas en contactos huspedes

Contenidos 1. Magnitud del problema 2. Factores de riesgo 3. Estudios de vigilancia epidemiolgica de Spn 4. Caractersticas del agente 5. Agente inmunizante 6. Vacunas disponibles: Inmunogenicidad, indicaciones, efectos adversos 7. Uso de la vacuna en situacin de brote y manejo de contactos 8. Conclusiones

Vacunas antineumoccicas 2012 - Dr. Ral O. Ruvinsky

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1. Magnitud del problema


Streptococcus pneumoniae (Spn) es una bacteria Gram + que coloniza con frecuencia nasofaringe de nios y adultos en inculos bajos: 10 a 10 . Se disemina a los contactos estrechos por secreciones respiratorias. Cuando los inculos se elevan, puede invadir mucosas causando infecciones locales o invasivas. Tanto la colonizacin como la enfermedad son ms frecuentes en invierno y primavera, cuando se producen brotes epidmicos de infecciones por virus respiratorios. Los virus por su accin citopatognica sobre las cilias de clulas epiteliales del tracto respiratorio, condicionan incremento de los inculos de Spn con los riesgos mencionados. El grupo con mayor concentracin de Spn en sitios de colonizacin est representado por lactantes y nios de corta edad que concurren a jardn maternal: 60% segn un informe de Fedson y col. ; fue menor en nios de edad escolar (35%), y estudiantes secundarios (25%). Adems Fedson investig padres de nios que concurren a jardn, hallando que tenan el doble de colonizacin que aquellos cuyos hijos permanecen en el hogar. En grupos donde existe hacinamiento, se incrementa el riesgo de colonizacin y diseminacin a la comunidad de Spn. La diseminacin de Spn mantiene la cadena de enfermedad, con especial riesgo cuando el nio recibi antimicrobianos los ltimos 3 meses por el incremento de cepas resistentes a los antibiticos de uso habitual (-lactmicos). La importancia de las infecciones por Spn en pediatra radica en que es el agente causal predominante de infecciones focales e invasivas; entre las primeras se destaca la otitis media aguda y sinusitis, donde el 30-40% son causadas por Spn. Entre las infecciones neumoccicas invasivas predomina la neumona adquirida en la comunidad y la bacteriemia o sepsis, despus del perodo neonatal. Con menos frecuencia la meningitis y muy raramente artritis, celulitis, peritonitis. En la actualidad, con la amplia implementacin de la vacuna para H. influenzae tipo b, ms del 70% de las NAC bacterianas son causadas por Spn. Spn puede adquirir extrema gravedad en nios con factores de riesgo especial como asplenia funcional o quirrgica, inmunodeficiencias, enfermedades respiratorias y cardacas crnicas, diabetes y otras situaciones que sern luego comentadas; en estos grupos es frecuente la bacteriemia y sepsis graves, con elevada mortalidad.
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Impacto de la Neumona: Algunos datos sobre impacto de la neumona adquirida en la comunidad (NAC) en la salud de las personas son inquietantes: Se estima que ocurren 160 millones de nuevos episodios
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de NAC anualmente, la

hospitalizacin oscila entre el 22 y 50%, con una tasa de 270/10 . La mortalidad en este grupo es del 4%, menor en pacientes de manejo ambulatorio (1%) (TJ Marrie 1999). Se estima que 1 de cada 5 muertes anuales es por NAC Aproximadamente 4 millones de nios mueren anualmente por Infecciones Respiratorias Agudas (IRA) (McIntosh K), la mayora NAC de causa bacteriana; esta patologa es responsable de 1 de cada 5 muertes de nios < de 5 aos. Ms del 90% de las muertes anuales estimadas por IRA en < 5 aos ocurren en pases en desarrollo (Bryce J). En estos pases la NAC es ms severa, con tasas de mortalidad ms elevadas (Williams BG 2006-WHO 1999) La tasa de incidencia en nios es elevada, entre 1.000 y 12.000/10 , con predominio en < de 2 aos de edad.
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En Latino Amrica (AL) y el Caribe: Se estima 1, 5 millones de episodios de NAC anualmente. Fallecen anualmente 500.000 nios < 5 aos, 12.1% NAC y desnutricin (60.800) (IMCI). Segn un informe de la OMS las IRA causan ms de 80.000 muertes anuales en < de 5 aos de edad, 85% debidas a NAC bacteriana, en algunos pases asociada a enfermedad tipo influenza (ETI). En 2007 en la regin de las Amricas NAC y ETI causaron 11,5% del total de muertes en nios < de 4 aos, segn la Pan American Health Association (PAHO) Impacto de la enfermedad neumoccica invasiva (ENI): Se inform que en el 2002 fallecieron en el mundo 716.000 nios < de 5 aos por ENI. Para el ao 2005, OMS estim que cada ao mueren 1,6 millones de personas por ENI, incluyendo 0.7 a 1 milln de nios < de 5 aos, la mayora viviendo en pases en vas de desarrollo. En las figuras 1 y 2 figura la tasa de mortalidad y de incidencia de infecciones invasivas por Spn respectivamente en < de 5 aos a nivel mundial. Las mayores tasas se registran en pases de frica y Asia

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Figura 1: Tasa de muerte por 100.000 nios menores de 5 aos relacionadas con Spn

En 2006 se realiz el 2 simposio regional sobre ENI en San Pablo, Brasil, organizado por la OPS, OMS, el Sabin Vaccine Institute; se analiz la informacin disponible para AL, utilizando metodolgicamente revisin sistemtica de la literatura, y otras fuentes de informacin. Se revisaron 6.000 publicaciones entre 1.990-2.006, incorporando 143 que tenan diseo adecuado. Las conclusiones ms importantes fueron: En el 2002 habran fallecido 60.000 nios < de 5 aos en la regin de Amrica Latina y el Caribe, de los cuales 22.000 fueron por Spn, (informe de OPS). La OMS a travs de un comit de expertos, inform que las NAC causaron la prdida de 617.000 aos de vida ajustados en funcin de discapacidad (AVAD), medida del n de aos de vida que se pierden por motivo de enfermedad, discapacidad o muerte prematura. En el 2007 se realiz un simposio sobre ENI en Santiago de Chile, evaluando todas las publicaciones disponibles; se seal que la tasa de NAC probablemente bacteriana en < de 2 aos confirmada por Rx. de trax digitalizada con observador nico, para AL y Caribe, era de 2.000/10 . La tasa de NAC por Spn se estim en 51/10 , con una letalidad del 8%. En un estudio de vigilancia de NAC realizado en S. de Chile por Rossana Lagos y col., se inform para < de 1 ao de edad una tasa de 90,6/10 (retrospectivo).
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La mortalidad por NAC en los ltimos 10 aos se redujo en un 30% aproximadamente, segn datos del J. Hopkins Hospital (Sazabal et al.), en parte por mejora de las condiciones socioeconmicas y culturales, con mayor alerta de la familia para la consulta temprana, y de los servicios de salud para un diagnstico y tratamiento ms oportunos. Sin embargo no hubo investigaciones operativas representativas que confirmen esta presuncin. Los principales factores de riesgo de morbilidad y mortalidad fueron: bajo peso al nacer, falta de alimentacin al pecho materno, desnutricin, hacinamiento. No se dispone en Argentina de datos epidemiolgicos confiables y continuos a nivel nacional sobre incidencia y mortalidad por NAC en nios, salvo el publicado por el Instituto Nacional de Epidemiologa de Santa F (Dr. Bossio), en base a datos de la Direccin de Estado y Salud, del Ministerio de Salud y Ambiente de la Nacin (MSN); las tasas de mortalidad por 1.000 RN vivos oscilaron entre 2,02, 2,70, y 1,97 para Bs. As., San Juan y Santiago del Estero respectivamente, y 0,54, 0,66, y 0,70 para Crdoba, La Pampa y San Luis respectivamente. En similar perodo en El Salvador fue de 3/1.000 y en Cuba, con excelente sistema de salud, 0,48/1.000. Correspondieron a NAC 48% de estas muertes, la mayora de causa bacteriana y por Spn. Vemos que existen diferencias importantes segn las jurisdicciones. (ver ms adelante datos de estudios de campo realizados en el pas a travs de OPS). Disponer de esta informacin es esencial para justificar la inclusin de una vacuna efectiva en particular para nios menores de 2 aos, evaluando la relacin costo/beneficio.

Estudios de carga de enfermedad A partir de fines de la dcada del 90 se desarrollaron varios estudios de incidencia de las NAC en pases de AL: Goiana en Brasil (Lucia Andrade y col.), Salto y Paysand en Uruguay (M Hortal y col.) En el perodo 1 Noviembre 2002 - 30 Octubre 2005 se realiz en Argentina un estudio patrocinado por OPS con el objetivo de medir incidencia (carga) de NAC probablemente bacteriana (NPB), y NAC neumoccica documentada, en < de 5 aos de edad, en los Departamentos de Concordia y Paran, Pcia. de Entre Ros (coordinador Ral Ruvinsky), y el Partido de Pilar, Pcia. de Bs. As. (coordinadora ngela Gentile). Se incluyeron ms del 90% de nios < de 6 aos con diagnstico clnico de NAC. Se aplic un protocolo genrico de OPS, evaluando todas las Rx. de trax digitalizadas por los pediatras tratantes, y por un nico experto (Dr. Fernando Gentile, radilogo de referencia). El diagnstico fue a doble ciego, para establecer el nivel de concordancia en la interpretacin del infiltrado de consolidacin que orienta a etiologa bacteriana. En todos los estudios sobre efectividad de vacunas conjugadas para Spn se utiliza esta metodologa, por el muy bajo aislamiento de Spn en hemocultivo (< del 10%). Las tasas halladas por 100.000 nios < de 5 aos para 2.003 fueron: Concordia, 1189.0, Paran, 709.7, Pilar 962.9, con un moderado descenso en 2004 y 2005. El promedio anual de incidencia de NPB en < de 2 aos fue de 2.000/10 (alrededor de 40.000 casos anuales). Tregnaghi y col. en la ciudad de Crdoba, Argentina, utilizando similar metodologa, informaron una tasa de NPB, en nios < de 2 aos de 2.422/100.000.
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Bacteriemias por Spn son frecuentes, a veces de resolucin espontnea. No se dispone de datos a nivel nacional sobre incidencia anual, pero sabemos que tambin predominan las causadas por Spn, a partir del uso universal de la vacuna anti - H. influenzae tipo b. El nico dato disponible es el estudio desarrollado en Crdoba por M Tregnaghi y col., informando una tasa de 206,8/10 (alrededor de 4.000 casos anuales). El estudio incluy bsqueda activa en internados en hospitales y pacientes ambulatorios. Se estima una letalidad por esta patologa del 1,5%
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Meningitis: Para el ao 2009 se registraron a nivel pas 250 casos causados por Spn , para 2010 se informaron 208, la mayora en < de 2 aos de edad. En el 2011 se inform un nmero similar de casos. La denuncia activa y el aislamiento son ms frecuentes para esta patologa. La tasa anual de meningitis neumoccica calculada para < de 5 aos es de 0,8 por 1.000.000 en Argentina, sensiblemente mayor en otros pases como Guatemala. No todos los casos tienen aislamiento de germen, por lo que son datos estimados. Es una localizacin menos frecuente para Spn, pero de especial riesgo, por la elevada mortalidad (15-20%) y secuelas neurolgicas en 30% de los sobrevivientes: retardo mental (19%), prdida de audicin (17%), convulsiones (15%), parlisis motoras (11%), segn datos de Pilkis y col.

2. Factores de riesgo La OMS detall los factores de riesgo (FR) para neumona severa de la comunidad en la infancia, extrapolables a todas las ENI: Bajo peso al nacer Falta de amamantamiento en el 1 ao de vida Desnutricin Hacinamiento (Jardn: portacin de S. pneumoniae > 50%) (*) Combustin de biomasa en el hogar Consulta tarda al servicio de salud Falla en la percepcin del riesgo de neumona en el servicio de salud Dficit de vitamina A en algunas regiones

(*) Fedson DS et al. Vaccines. 3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1999:553-607. Orion Levin, epidemilogo del CDC de Atlanta (EEUU) inform a travs de un estudio casocontrol, los FR para enfermedad neumoccica invasiva que tuvieron significacin estadstica en menores de 6 aos: Factores de Riesgo para nios de 2 a 59 meses: Estudio caso-control: N=467 Concurrencia a guardera - jardn 3 meses previos Falta de alimentacin materna en nios de 2 a 11 meses Antecedentes de uso de antibiticos reciente / frecuente otitis media Inmunodeficiencias Otras: anemia falciforme - Sndrome nefrtico Levine OS et al. Pediatrics 1999;103:E28.

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3. Estudios de vigilancia epidemiolgica de Spn: A partir de fines de la dcada de los 80 la diseminacin epidmica de clones de Spn resistentes a penicilina y otros antimicrobianos, ha complicado la estrategia para el tratamiento emprico de algunas infecciones neumoccicas. Con ensayos con nuevas vacunas conjugadas de elevada inmunogenicidad a partir de las 8 semanas de vida, se intensific la necesidad de conocer la epidemiologa de las infecciones causadas por Spn, lo que permitira determinar cul es la vacuna de mayor costo / beneficio para cada pas o regin. Surgi la necesidad de vigilar la evolucin de los serotipos (ST) predominantes y su resistencia a los antibiticos, que tendran diferencias geogrficas, por grupos de edad, y posibles cambios temporales. Todos estos factores condicionaron en diversas partes del mundo que se organizaran estudios a nivel nacional para monitorear la situacin epidemiolgica de este agente, que es prevalente como causa de infecciones en la comunidad en todas las edades. La Oficina Sanitaria Panamericana (OPS) a travs del grupo SIREVA (Sistema Regional de Vacunas), patrocin a partir de 1994 un programa de vigilancia de los ST de Spn aislados de infecciones invasivas en nios < de 6 aos, inicialmente en 6 pases: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Mxico y Uruguay, seleccionados por su capacidad operativa clnica y de laboratorio mocrobiolgico, contando con apoyo tcnico y financiero del CIDA (Canadian Investigation Development Agency), del laboratorio de Estreptococos de la Universidad de Alberta (Edmonstond), que actu como centro de control de calidad, y del CDC de Ottawa, Canad. El programa se bas en una red de laboratorios que en nuestro pas se centr en el Instituto Nacional de Microbiologa Anlis Dr. Carlos G. Malbrn. A partir del ao 2000 se lanz el SIREVA II, que incorpor 19 pases de AL y 1 del Caribe, informando a la fecha datos de ms de 37.000 Spn aislados de infecciones invasivas desde el inicio de la vigilancia (1994). (M Gabastou et al.). En Argentina es coordinado por las microbilogas Mabel Regueira Alejandra y Corso (previamente la Dra. Alicia Rossi, fallecida prematuramente); como coordinador clnico el Dr. Ral Ruvinsky. Actualmente el laboratorio Adolfo Lutz de San Pablo acta como centro de referencia regional de control de calidad para el Cono Sur. La vigilancia continuada de infecciones invasivas por Spn a travs de la serotipificacin es necesaria por diversas razones: 1. Existen diferencias geogrficas en la distribucin de los tipos capsulares entre los pases y an en regiones del mismo pas 2. La distribucin segn grupos etarios no es similar 3. Se han observado variaciones temporales en la prevalencia de los ST, los que deben ser vigilados, en particular para determinar la cobertura con las nuevas vacunas conjugadas.

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A partir de 1996-97 se iniciaron presentaciones a congresos y publicaciones en revistas internacionales de los datos obtenidos por los pases participantes del SIREVA de los ST aislados y su resistencia antibitica, registrndose grandes coincidencias y algunas caractersticas diferenciales.. Para el ao 2005 se difundi un informe tcnico sobre ms de 12.000 aislamientos en LA, obtenidos de materiales previamente estriles (sangre, lquido pleural, LCR, lquido peritoneal o articular), en nios < de 6 aos con infecciones invasivas. Los ST predominantes fueron: 14 (28.6%), 6A/6B (13.0%), 5 (9.1%), 1 (8.3%), 18C (6.4%), 23F (6.4%), 19F (4.6%), 19A (3.5%); otros menos frecuentes fueron: 9V, 7F, 3, 4, etc. Los primeros 7 ST representaron el 76.3% de los casos incluidos, y los primeros 12 el 89.5%. Se comprob una diferente distribucin de algunos ST segn la regin: el 5 y 1 fueron infrecuentes en la regin norte del continente (en particular Mxico), menos del 5%, mientras que fueron importantes en el cono sur (Argentina, Brasil, Chile), el promedio es de 10% y 14% respectivamente; las diferencias fueron significativas (p<0.0005). Inversamente el ST 23F tuvo una incidencia de 14% en la regin Norte vs. 4% en el Sur (p< 0.001). Estos datos corroboran que en cada sitio se debe realizar vigilancia para conocer los ST predominantes, que pueden tener diferencias regionales importantes. Los informes de los aos subsiguientes sealan la importancia crecientes de algunos ST: el 1 provocando graves empiemas, el 3 produciendo OMA en algunos pases como Costa Rica; el incremento del ST 19A, con un clon multirresistente a ms de 3 antibiticos, es motivo de preocupacin por su aislamientos en empiemas (los 3 mencionados no incluidos en la vacuna conjugada de 7 ST). Los estudios moleculares determinaron la diseminacin clonal de Spn, en especial los que tenan sensibilidad disminuida a penicilina (SDP): En la regin norte, incluyendo EE UU, se disemin el clon de origen francs 23F mientras en el sur predomin el clon de origen espaol 9N-14, lo que explica las diferencias mencionadas. La resistencia a los antibiticos se increment en Argentina igual que en otros pases a travs de los primeros aos del estudio: Utilizando los puntos de corte tradicionales fijados por organismos internacionales: sensible (S) < 0.06 g/ml; resistencia intermedia (RI) 0.06-1.0 g/ml; resistencia alta (RA) > 2 g/ml, la SDP, menor del 20% en 1993, ascendi a ms del 35% en 1996-97, mantenindose estable en los aos subsiguientes: en 2003 era de 33,8% (RA 13%), en 2004 de 32,1% (RA 5%) y en 2005 de 40% (RA 11%). Se registraron algunas diferencias entre los pases, La SDP ms elevada se observ en Mxico (51%), la menor en Brasil (21%) y Colombia (23%). En los ltimos aos hubo un incremento de los niveles de SDP en estos ltimos 2 pases, mantenindose siempre ms elevada en Mxico. Algunos ST se asociaron a mayor resistencia antimicrobiana, en particular el 14 (75%); los serogrupos 6, 9, 19, y 23 tambin mostraron niveles de resistencia.

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En particular el ST 19A, con un clon resistente a mltiples antibiticos, increment su frecuencia colonizando nasofaringe, posteriormente a la implementacin amplia de la vacuna conjugada heptavalente en EEUU y otros pases (fenmeno de reemplazo).

3.1 Situacin epidemiolgica en la Repblica Argentina: Si bien la vigilancia contina a la fecha, datos correspondientes al perodo 1994-2007 fueron recientemente publicados en J. of Pediatric Infectious Diseases 2010 (R Ruvinsky et al.): El Instituto Anlis Malbran recibi en ese perodo 2205 Spn aislados de infecciones invasivas, de 39 hospitales que representan las 4 regiones geogrficas del pas; predomin el sexo masculino (56,7%), los < de 2 aos (66,8%), mayor frecuencia en los meses fros e inicio de primavera (Junio-Septiembre). Sitios de aislamiento ms frecuentes: sangre (47,4%), LCR (26,5%), L. pleural (22,8%). Correspondi a las NAC 56,7%, meningitis 26,2%, sepsis o fiebre sin foco 12,6%. En el 1 ao de vida predomin meningitis vs. NAC: OR: 1,9 (95% IC: 1,7-2,1), p<.0001, igual que las bacteriemias vs. NAC (61,6% vs. 32,9%), p<.0001. En > de 2 aos por el contrario NAC fue ms frecuente que meningitis, en coincidencia con otros informes internacionales. Se identificaron 49 ST, siendo los ms frecuentes: 14 (31.7%), 5 (13.1%), 1 (10.5%), 6B (6.5%), 7F (4.3%), 9V (3.2%), 19A (3.5%), 18C (3.3%), 23F (2.9%), 19F (2.6%), 6A (2.5%), 3 (1.5%). Los ST 1 y 5 fueron prevalentes en < de 2 aos de edad: OR 0.21 (95% CI: 0.15-0.28), p< 0.0001, y OR 0.50 (95% CI: 0.38-0.65), p< 0.0001, respectivamente. Fueron significativos algunos cambios registrados comparando perodos ms recientes: en el 2004-07 vs. 2000-03, hubo disminucin del ST 14 (25,8% vs. 35,3%), OR 1.37 (95% CI: 1.11.6), p= .0004, e incremento del ST 1 (13,8% vs. 7,5%), p=.0005. Se hall distribucin diferente de los ST 1 y 5 segn grupos etarios (< de 2 aos vs. > 2 aos), como se observa en la tabla 1: Tabla N 1 Serotipo 1 5 < 2 aos 5,4 % 10,2% > 2 aos 20,5% 18,8 % (p < 0.0001) (p < 0.0001)

El ST 14 fue ms prevalente en nios < de 2 aos con neumona vs. meningitis: 36,4% vs. 22,5% respectivamente. Los ST con algn nivel de resistencia fueron: 14 (75,3%), 6B (54,9%), 19A (48,7%), 23F (30,1%), 19F (26,1%), 9V (24,6%), 4 (23,1%), 6A (5,4%), 1 (1,1%), 5 (0,4%)

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La resistencia a penicilina es un problema crtico para el tratamiento de localizaciones como meningitis u OMA donde la concentracin del antibitico es baja. Para NAC al lograr elevada concentracin en alvolo y pleura, se modificaron los puntos de corte de la CIM: S=2 g/mL RI=4 g/mL; RA=8 g/mL. Con estos puntos de corte para esa localizacin casi todos los Spn son S a Penicilina o ampicilina, que son electivos para el tratamiento emprico inicial de las NAC independientemente del CIM. Estas consideraciones son avaladas por numerosas publicaciones: CDC a travs de un meta-anlisis realizado por un comit de expertos (2000), el estudio que publicamos con casos del SIREVA de Argentina y Uruguay, coordinado por S. Deeks de Canad (Pediatrics Febrero 1999), el estudio de T. Tan y col. En EEUU (Pediatr. Infect. Dis 2002), etc. En el 8 Simposio de Enfermedades Neumoccicas de Marzo del 2012 de Foz Iguaz ya mencionado, se presentaron datos aportados por 55 instituciones pblicas y privadas pertenecientes a 17 Provincias y Ciudad Autnoma de Bs. As (CABA) de 2.402 aislamientos invasivos (Fossati S et al.): Se aislaron 50 ST, fueron predominantes: 14 (26,3%), 1 (12.7%), 5 (12.3%), 6B (4.9%), 19A (4,7%), 7F (4,6%), 18C (3,9%), 6A (3,5%, 9V (3,1%), 23F (2,9%), otros (15,9%). En este estudio se compararon 3 perodos: 2000-3 vs. 2004-7 vs. 2008-11; se observaron significativos cambios: descenso del ST 14 (35,3% vs. 22,6%) y del 6B (7,5% vs. 4,2%). Incremento de los ST: 1 (7,5% vs. 14,7%). 19A (2,6% vs. 5,1%), 6A (2,0 vs. 4,8%), 3 (1,5% vs. 3,4%), 7F (3,5% vs. 6,1%) En particular el ST 19A con SDP del 67,9%. Se destaca el incremento de la resistencia a eritromicina, del 6,3% en el 2000 a 28,2% en 2011. Estos cambios sealan la importancia de la vigilancia continua en especial una vez incorporada una vacuna al calendario nacional

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4. Caractersticas del agente Desarrollo histrico de la caracterizacin del Spn, principales hitos:
1881: Luis Pasteur logr su aislamiento y desarrollo en cultivo 1882: Se determin que era la principal causa de las neumonas bacterianas 1884: Desarrollo de tcnica de Gram: Permiti distinguir neumona por Spn de otras neumonas 1902: Neufeld demostr hinchamiento de la cpsula (Quellung) con antisueros tipo-especficos, permitiendo la serotipificacin 1904: Opsonizacin del Spn demostrado por Neufeld y Rompan 1913: Lister demostr desarrollo de anticuerpos tipo-especficos 1930: Francis: comprob que polisacridos capsulares son inmunognicos para los humanos

Spn es una de las especies del gnero Streptococcus, perteneciente a la familia Streptococcaceae: cocos Gram +, catalasa -, anaerbicos facultativos de forma esfrica u ovoidea, agrupados generalmente en pares; relativamente exigentes en los medios de cultivo; se dividen en especies segn el perfil hemoltico que presentan en agar sangre, medio en que no produce beta-hemlisis. Para diferenciarlo de otras especies de estreptococos se utiliza la prueba de sensibilidad al disco de optoquina, que inhibe su desarrollo, permitiendo as el diagnstico en la mayora de los casos. Se identifican por su solubilidad en sales biliares (desoxicolato y taurocolato de sodio), que favorecen la accin de las enzimas autolticas, produciendo la lisis celular. En medio slido forma colonias alfa-hemolticas con una depresin central, lo que las diferencia de Streptococcus viridans. En conclusin: Spn es identificado en el laboratorio por las siguientes caractersticas: 1. 2. 3. 4. alfa-hemlisis en agar sangre con ausencia de beta-hemlisis Susceptibilidad en el disco de optoquina Prueba de catalasa negativa Solubilidad en sales biliares

La pared de Spn, formada por cido teicoico y pptidoglicano, activa la va alterna del complemento y estimula la sntesis de citoquinas; produce varias toxinas aunque no se ha determinado cual sera su rol patognico especfico. La neumolisina, relacionada con la hemolisina O, se libera durante la autlisis, tiene propiedades dermotxicas y puede producir anemia hemoltica; inhibe la migracin de leucocitos polimorfonucleares, la fagocitosis y la accin microbicida sobre el neumococo ya fagocitado. Es importante la accin txica sobre las clulas endoteliales del pulmn, favoreciendo la neumona lobar. La neuraminidasa es producida en la fase de crecimiento logartmico, es antignica y especfica de especie, contribuyendo a la invasin de los tejidos.

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Caracterizacin: La serotipificacin se realiza en base a la tcnica de Quellum (hinchazn capsular) en presencia de antisueros neumoccicos especficos, producidos por el Statens Seruminstitute de Copenague, Dinamarca. Es una tcnica laboriosa que slo se utiliza en estudios epidemiolgicos. Se clasifican por ST siguiendo la nomenclatura Danesa, con los factores correspondientes que pueden ser varios en un mismo Serogrupo (SG): 6A/B, 7A/F, 9N/V, 10F, 23A/F, etc. Se han identificado actualmente 93 ST, los 3 ltimos fueron: 6C, 6D, 11A, estando implicados en infecciones invasivas alrededor de 50. Los SG 14, 6, 18, 19, 23, 4, 9, 7, 1 y 3 en orden decreciente produjeron histricamente la mayora de las infecciones en los nios, aunque no se incluy en estas estadsticas datos latinoamericanos representativos. Se informaron reacciones cruzadas entre algunos de los ST, como 6A y 6B (en discusin). Entre 10 y 12 ST estn implicados en el 80 % de infecciones invasivas. La resistencia a penicilina se relaciona con cambios en 6 protenas de unin a penicilina (PBP) por mutaciones genticas del ADN, sin relacin con produccin de beta-lactamasas. Su incremento se desencaden por el uso indiscriminado de ATB, en especial cefalosporinas de 3 generacin. Las siguientes PBPs se identificaron en la resistencia a antibiticos: para penicilina: PBPs 2X, 2B, IA para cefotaxima: PBPs 2X, IA Los estudios genticos moleculares determinaron la presencia de un opern, el Mur MN, que codifica para la resistencia a penicilina (A. Tomasz, A. Corso y col.). La electroforesis en gel de campos pulsados (PFGE) permiti conocer la diseminacin clonal en diversos pases, incluida la Argentina. Con tcnicas de fingerprint se hallaron algunas propiedades que se relacionan entre otras, con su capacidad invasiva y con cambios en la sensibilidad a los antibiticos: a) Adquisicin de un cassette de ADN que codifica la produccin de una cpsula diferente incorporando material gentico de otros neumococos (competencia y transformacin) b) Adquisicin de otros fenotipos por cambios de su tipo capsular

5. Agente inmunizante: Las primeras vacunas se desarrollaron con polisacridos de pared, de 14 ST licenciada en la dcada de los 70 y de 23 ST (23-Valente) en 1983, la que es utilizada en la actualidad para personas mayores de 2 aos incluidas en grupos de riesgo de enfermedad invasiva (ver ms adelante). En el ao 2000 se licenci la primera vacuna conjugada con tcnica similar a la utilizada para H. Influenzae tipo b, de 7 ST (Prevenar-7 de Pfizer ). En 2010 se licenciaron 2 nuevas vacunas conjugadas, de 10 y 13 ST (Synflorix de GSK y Prevenar-13 de Pfizer

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6. Vacunas disponibles: Inmunogenicidad, indicaciones, efectos adversos

6.1 Vacuna polisacrida 23-Valente (PPSV23) Licenciada en 1983 por la FDA de EEUU. Contiene antgenos polisacridos (PS) capsulares de los ST: 1, 2. 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F, (25 g. de cada uno). No contiene adyuvantes, tiene fenol o timerosal como preservativos. Se conserva a 2-8 C, manteniendo su estabilidad 24 meses. Cubre el 82.5% de los Spn aislados de NAC y meningitis en el pas, lo que es similar para todos los pases del mundo.

Inmunogenicidad y eficacia: Como otros PS, induce respuesta exclusiva de anticuerpos (Ac) humorales, sistema que es inmaduro en nios < de 2 aos de edad, por lo que este grupo etario no logra respuesta inmunitaria eficaz. No erradica Spn de los sitios de colonizacin. Los Ac disminuyen a niveles pre-vacunacin a los 10 aos en numerosos individuos. El descenso puede ser mas acelerado, al 3 o 4 ao en nios con anemia falciforme, esplenectomizados, inmunodeficientes, sndrome nefrtico, trasplantados. Se ha observado respuesta disminuida en huspedes inmuno-comprometidos, cuya magnitud est relacionada con el grado de inmunodeficiencia, en particular: leucemia, linfomas, insuficiencia renal crnica, hepatopata crnica, ancianos, diabticos, alcohlicos, pacientes con enfermedad obstructiva crnica, infeccin por VIH. La eficacia protectora se presenta a partir de los 15 das de su aplicacin. La duracin de la inmunidad se estima en 5 aos, disminuyendo a 3 aos en pacientes inmunocomprometidos. Genera una respuesta inmunitaria humoral a travs de Ac tipo-especficos que favorecen la fagocitosis y muerte de Spn por clulas fagocitarias. Los estudios de eficacia informaron reduccin de casos de NAC neumoccica bacterimica, pero no fueron concluyentes respecto a prevencin de NAC no bacterimica. La efectividad, segn datos de estudios caso/control, vara entre 56 y 81%. Las infecciones respiratorias de va superior en nios, como sinusitis, otitis media aguda, no seran prevenidas por esta vacuna.

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Indicaciones: Est indicada en 2 aos de edad y adultos con alto riesgo de padecer ENI, como se describe en la tabla 2
Tabla 2 Indicaciones de la vacuna polisacrida 23-Valente Inmunocompetentes con Anemia drepanoctica Cardiopatia congnita Enfermedades pulmonares crnicas Diabetes mellitus Hepatopata crnica Fstula de LCR Asplenia funcional o anatmica Implante coclear Inmunocomprometidos con HIV Leucemias Linfomas Hodgkin y no-Hodgkin Mieloma mltiple Otras neoplasias Falla renal crnica Sndrome nefrtico

Est indicada para todos los adultos > de 65 aos como dosis nica, por el mayor riesgo de presentar infecciones neumoccicas invasivas graves. Dosis y va de administracin: 0,5 ml., por va intramuscular exclusivamente. Esquema: una dosis a partir de los 24 meses de edad Revacunacin: Se puede revacunar sola una vez, para pacientes con alto riesgo de padecer enfermedad neumoccica invasiva (Tabla 2), excepto: Enfermedad crnica pulmonar, cardiovascular, heptica, diabetes mellitus, alcoholismo, fstula de LCR. Efectos adversos: Locales: eritema, induracin, dolor (30%); leves, se resuelven en < de 48 h. Estas reacciones son ms importantes y frecuentes en individuos con altas concentraciones de Ac, como sucede en la revacunacin. Generales: fiebre (dentro de las 24 hs.) Contraindicaciones: Reaccin anafilctica posterior a una dosis previa o a alguno de los componentes de la vacuna. Est contraindicada la revacunacin antes de los 3 aos de la dosis anterior. Embarazo: No est indicada por no disponer de datos sobre seguridad en la embarazada ni durante la lactancia. En situaciones de especial riesgo, podra ser indicada a partir de la semana 16 de gestacin. Un estudio randomizado desarrollado en Finlandia, inform disminucin de colonizacin en lactantes del 7 mes de vida cuando se administr a mujeres en el 7 mes de embarazo: 12% vs. 23%: p=0.11), la eficacia fue del 47% (Andrews RM et al). No existen otros informes que avalen esta conducta.

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6.2 Vacunas conjugadas Fundamentos inmunolgicos para su utilizacin: Los PS de la cpsula bacteriana son antgenos (Ag) independientes, inducen solo sntesis de Ac de tipo IgM por el Linfocito B (LB). Los < de 2 aos por inmadurez del sistema no tienen capacidad de generar respuesta de IgG (memoria inmunolgica). Al conjugar el PS con una protena transportadora, interviene el Linfocito B (LT), con colaboracin de los LT CD4, con incremento significativo de la respuesta de Ac desde la 6 semana de vida, resultando en: a. Proliferacin y diferenciacin de LB b. Produccin de Ac de alta afinidad Se logran produccin de Ac de varios isotipos de IgG, de alta calidad y con niveles elevados, que persisten a travs del tiempo; con rpida capacidad de segregar Ac ante exposicin al mismo Ag (Smith DH et al, Pediatrics 1973; 52: 637-44).

Fundamentos epidemiolgicos: - Existe carga significativa de enfermedad invasiva en < de 2 aos, mayor en pases en desarrollo - Morbi-mortalidad elevada por NAC en < de 2 aos, en particular en pases en desarrollo y sub-desarrollados - Incremento de la resistencia de Spn a los antibiticos - Falla de la vacuna 23-Valente para inducir respuesta de Ac. en nios < de 2 aos y para reducir la colonizacin nasofarngea de ST de la vacuna - Erradica los ST de la vacuna del sitio de colonizacin, disminuyendo su diseminacin a los contactos (inmunidad de rebao) - Respuesta inmunitaria elevada para todos los ST en < de 2 aos de edad - Desarrolla memoria inmunolgica, cuya duracin debe ser evaluada. La superficie mucosa acta como la primera barrera de defensa contra la invasin bacteriana, por lo que la reduccin de la colonizacin nasofarngea es de gran importancia. La reduccin de la colonizacin con cepas resistentes a penicilina es > de 90% segn datos publicados.

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Se licenciaron 3 vacunas conjugando los PS capsulares con protenas transportadoras (carriers) lo que permite fuerte respuesta de Ac desde la 6-8 semana de vida, por los motivos comentados: 1. Vacuna 7-Valente (Prevenar de Pfizer ): Contiene los ST 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F. Conjugada con un derivado de toxina diftrica, la protena transportadora CRM197 (20 ug); contiene 2 ug por ST, excepto para 6B que es de 4 ug. Es la nica con amplia experiencia actualmente en programas de vigilancia de eficacia, con las siguientes caractersticas:
Inmunognica a partir de la 6-8 semana de vida Erradica los ST de la vacuna que colonizan nasofaringe Tiene memoria inmunolgica cuya duracin debe ser evaluada Produce inmunidad de rebao (en contactos no vacunados) al suprimir la diseminacin de cepas de la vacuna que colonizan fauces Existe reemplazo de ST que colonizan fauces, cuyo impacto clnico no ha sido determinado

Indicaciones para EEUU de la vacuna 7-Valente, licenciada en el 2000 por la FDA, el ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) de la Academia Americana de Pediatra (AAP), la Asociacin Americana de Mdicos de Familia (AAFP) Todos los nios de 2 a 23 meses en forma universal Todo nio entre 24 y 59 meses con alto riesgo de enfermedad invasiva por Spn: AfroAmericanos, Americanos Nativos y Nativos de Alaska, anemia a clulas falciformes, HIV y otras inmunodeficiencias, enfermedades crnicas respiratorias y cardacas. Estas indicaciones se fundamentaron en los resultados obtenidos por Black y Shienfield en el estudio del Norte de California, donde vacunaron 18.000 nios y como grupo control 18.000 nios que recibieron vacuna anti-meningoccica. La eficacia para disminuir infecciones neumoccicas invasivas por ST de la vacuna fue mayor del 90%; menor para OMA (10%) y 24% para disminuir colocacin de tubos de timpanostoma. Estos resultados corresponden a EEUU, donde la vacuna cubre ms del 80% de los ST circulantes en ese pas (no se aslan los ST 1 y 5). La eficacia mencionada fue corroborada en mltiples estudios desarrollados posteriormente al empleo amplio de la vacuna, como los desarrollados por el CDC (Celia Whitney). Se observ remplazo por ST no incluidos en la vacuna, en particular 1, 3, 19A y otros, aislados con incrementada frecuencia en estudios de colonizacin y en casos de severa NAC con empiema. S. pneumoniae posee natural competencia para transformacin, incorporando material gentico de la misma u otras especies. Se sabe que reemplazo de ST ocurri naturalmente previo al uso de vacunas conjugadas, no fue sorpresivo para los expertos. El reemplazo no es necesariamente irreversible. ST 19A genticamente relacionado con 19F, no obstante no fue prevenido por la vacuna heptavalente. Es necesario vigilancia activa y continuada para detectar estros cambios (By JI et al 2007). Estos nuevos ST causaron incremento de empiemas graves, como fue informado en nios nativos de Alaska post-implementacin amplia de la vacuna 7-valente (Singleton RJ JAMA 2007).

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Se inform en estudios de vigilancia post-indicacin universal en EEUU, disminucin de ST cubiertos por la vacuna: 65% vs. 27% (p<.0001) y mayor proporcin de ST no incluidos: 19A (19%); 6A (7%); 3 (7%); 15 (6%); 35B (5,8%); el ST 19A fue especialmente importante por expresar un clon con genotipo multirresistente a los antibiticos (Farrel DJ, Klugman KP, Pichichero M et al. Pediatr. Infect. Dis. J. 2007). Estos datos no disminuyeron la relacin excelente costo/beneficio de su indicacin, pero indic la necesidad de lograr vacunas con mayor n de ST. En Argentina la vacuna Prevenar-7 fue suministrada por los hospitales pblicos para todos los nios con factores de riesgo de ENI < de 2 aos hasta principios del 2012, cuando fue reemplazada por la de 13 ST (ver ms adelante) Los factores de riesgo son los sealados para la vacuna 23-Valente: asplenia, anemia drepanoctica, inmunodeficiencias (VIH y otras primarias y secundarias), enfermedad renal crnica (insuficiencia renal, sndrome nefrtico), asma severa corticoide dependiente, cardiopatas crnicas, Enfermedad Fibroqustica, displasia bronco-pulmonar (DBP), enfisema, enfermedad heptica crnica, transplantados, implante coclear, diabetes mellitas, fstula con prdida de LCR. Para esplenectoma programada (PTI, Hodgkin, etc.), indicarla 2 semanas antes del procedimiento y administrar profilaxis con penicilina en forma prolongada (mnimo 1 ao), por posible falla de la vacuna en evitar la sepsis neumoccica (ms de 50% de mortalidad). Para implante coclear tambin debe indicarse como mnimo 2 semanas antes del procedimiento En Argentina no fue incorporada al plan nacional por la baja cobertura para los Ac que circulan en el pas: 67 % para nios < de 2 aos con neumona y menor (50%) para meningitis en cualquier grupo etario, adems de su elevado costo. La recibieron muchos nios en forma particular por decisin de su familia en acuerdos con el pediatra. Esquema de Prevenar-7: Serie primaria: 3 dosis de 0.5 ml, a los 2, 4, 6 meses, por va intramuscular. Refuerzo a los 12 a 15 meses (no menos de 2 meses posterior a la serie primaria) En la tabla 3 se indican las dosis segn grupo etario
Tabla 3 Vacuna 7-Valente: indicaciones segn grupo etario Edad 2 a 6 meses 7 a 11 meses 12 a 23 meses > 24 meses N de dosis 4 (*) 3 (#) 2 () 1

(*): 3 dosis con intervalo de 2 meses y refuerzo despus del ao de vida (#): 2 dosis con intervalo de 2 meses y 3 dosis despus del ao (): con intervalo de 2 meses

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En el ao 2009 Costa Rica y Uruguay incorporaron la vacuna conjugada Prevenar-7 en su calendario nacional, con un esquema primario de 2 dosis: 2 y 4 mes, y refuerzo a los 12-15 meses (2+1) para disminuir los costos, bajo protocolo de evaluacin de eficacia, Este esquema fue aplicado en Qubec (Canad) y el Reino Unido, tambin en Polonia, con resultados similares al rgimen clsico de 3 dosis y refuerzo a los 12-15 meses (3+1). Lo que ha quedado fuertemente establecido es la necesidad siempre del refuerzo al ao de edad, o como mnimo 3 dosis, para lograr adecuada y prolongada respuesta de Ac para todos los ST (ver Grfico 2).

Propuesta 4: Necesidad de 3 o 4 dosis de refuerzo

Pnc-CRM-7: Estudio Multicentrico EEUU: nmunogenicidad


13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
4 6B 9V 14 18C

Medida geomtrica de IgG (ELISA) (g/mL)

Prevacunacin Postdosis 2 Postdosis 3 Prebooster Postbooster

19F

23F

Opsonofagocitosis (OPA) > 1:8

Serotipos
Rennels MB et al. Pediatrics. 1998;101:604-611.

Grfico Grfico 2: Niveles de Ac en relacin a la dosis aplicada El estudio de Rennels y col. incluy 212 nios de 2 meses de edad que recibieron vacuna Prevenar-7. a los 2, 4, 6 y 12-15 meses de edad. Los 7 ST de la vacuna 7-Valente fueron inmunognicos, pero elevados y persistentes Ac se lograron solo con el refuerzo. La vigilancia en varios estados de EEUU informaron una dramtica disminucin de las tasas de infecciones invasivas por Spn a partir del 2000 con la indicacin universal a menores de 2 aos: de 80 - 110/100.000 a menos de 10/100.000 (Shinefield, Klein J, Pelton S, Kaplan S y otros). Estudios de vigilancia post-introduccin a calendario en numerosos pases demostr reduccin significativa de ENI (Phoeling y col. 2006). Whitney y col. del CDC de Atlanta publicaron datos en 2003, que demostraron la declinacin de enfermedad neumoccica invasiva despus de la introduccin de la vacuna. Iguales resultados se informaron en un estudio multicntrico que incluy 8 pases de EEUU (Sheldon Kaplan et al.) En la Unin Europea: La vacuna 7-Valente fue introducida en < de 2 aos en 11 de 28 pases como recomendacin universal (Lopalco y col.) .

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En conclusin: la vacunacin universal disminuy significativamente la incidencia de NAC, bacteriemias y meningitis bacterianas (> 80%), en especial en EEUU, donde alcanz elevada cobertura. Otros efectos importantes fueron:

Disminucin de colonizacin nasofarngea


Disminucin del nmero de colonizados con cepas resistentes (97%) Disminucin de la transmisin de cepas resistentes (inmunidad de rebao) Disminucin de probabilidad de infeccin por cepas resistentes (95%) Disminucin del uso de antibiticos (OMA, Bacteriemia oculta, neumona, meningitis)

Efectos adversos: Fueron mnimos y transitorios: Locales: eritema, induracin, dolor, ocurren en 30 a 50% de los vacunados, son leves, bien tolerados, de corta duracin (1 a 3 das). Sistmicos: fiebre es una reaccin infrecuente. Se observ T > de 38-39 C en 13,4% de vacunados, post-4 dosis, y T > de 39 C solo en 1,2% de los casos. Contraindicaciones: Similares a las sealadas para la 23-Valente

2. Vacuna 10-Valente (Sinflorix GSK ): Incorpora a los 7 ST de Prevenar los ST 1, 5 y 7F, logrando incrementar la cobertura en Argentina y otros pases a cerca del 80% para ST invasivos. Contiene 1 g. de PS de los ST 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 23F; y 3 g de los ST 4, 18 C, 19F, adsorbida en fosfato de aluminio. Los PS son conjugados a la protena D de membrana externa de H. influenzae no tipable (HiNT), excepto los ST 18C y 19 F, que son conjugados a toxoide tetnico y diftrico respectivamente. Licenciada para nios sanos < de 5 aos de edad, por autoridades sanitarias de Canad (11/12/08), en 2010 por la EMEA (European Medicines Agency), en pases de LA, Australia, Nueva Zelanda, Kenia, Turqua y otros. El ANMAT de Argentina la aprob en Febrero del 2010 para nios sanos hasta los 5 aos de edad. Brasil, Colombia y otros pases la incluyeron en su calendario nacional. No se aprob para nios con factores de riesgo por no disponer todava de datos de seguridad. Result inmunognica para todos los ST. Al incorporar protena D de HiNT, ampliara la efectividad para disminuir OMA y otras infecciones por este germen (estudio POET). Segn recomendaciones de OMS para la valoracin de le eficacia potencial contra ENI, se compar la respuesta inmune con los 7 ST de Prevenar y se determin la respuesta inmune frente a los 3 ST adicionales. Se demostr la no inferioridad medida por ELISA para todos los ST excepto 6B y 23F; El umbral mnimo de nivel de Ac medido por ELISA de 0.20 g/ml, aceptado para esta vacuna, fue menor para esos ST (65.9% y 81.4% respectivamente) vs. 79% y 81,4% para la Prevenar-7, 1 mes despus de la 3 dosis. No se conoce las implicancias clnicas de estas diferencias. Cuando se midi la actividad de los Ac por Opsonofagocitosis (OPA), fueron funcionantes: el 90-100% de los lactantes alcanzaron el umbral 1:8 al mes de la dosis de refuerzo (Vesikari T et al., Ped. Infect. Dis. J April 2009). Esta 4 dosis a los 12-15 meses de vida provoc respuesta anamnsica de Ac para los 10 ST logrando memoria inmune cuya duracin debe ser medida.

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El estudio POET realizado en Repblica Checa y Eslovaquia con un anterior conjugado de 11 ST (inclua el ST 3, luego descartado), que incluy 4968 lactantes, inform eficacia para reducir 1 episodio de OMA del 52.6% (IC 95%: 35,0-65,5) y para cualquier episodio del 33%. Se demostr eficacia para disminuir infecciones causadas por los ST 6B, 14, 19F y 23F; respecto a los otros ST de la vacuna, la muestra fue escasa para su evaluacin. Para OMA por HiNT la eficacia fue del 35,3% (IC 95%: 1,8-57,4). Estos datos requieren confirmacin con la vacuna finalmente licenciada, de 10 ST. El estudio COMPAS (Clinical Otitis Media and Pneumonia) incluy 24.000 nios, desarrollado en Argentina, Colombia y Panam desde el 2007 a mediados del 2011. Se inform eficacia de 26% para reducir NAC con diagnstico clnico segn definiciones de OMS, 7% para NAC sospechada (datos no publicados). Se inform eficacia para disminuir OMA y NAC e impacto en la colonizacin de Spn y HiNT (S. Llorens X, WSPID, Nov. 2011, datos no publicados) Esquema recomendado: 3 dosis para la serie primaria y 1 dosis de refuerzo, con los mismos intervalos que los sealados para Prevenar-7, como se describe en la tabla 4 Tabla 4 Esquema de la vacuna 10-V 2 6 meses 7-11 meses 12-59 meses 3 dosis y refuerzo a los 12-15 meses 2 dosis y refuerzo a los 12-15 meses 1 dosis y refuerzo

Vesikari T et al. (Ped Infect. Dis Aug 2011), midieron la respuesta a ST de Spn por inhibicin de ST 22F por ELISA y funcionalidad por OPA: Se evalu el esquema habitual para los grupos etarios de 7-11, 12-23 y 24-59 meses respectivamente, en comparacin con los < de 6 meses que reciben 3 dosis ms refuerzo (3+1). Se concluye que es suficiente 3 dosis para el grupo de 7-11 meses, mientras que sera preferible 1 dosis de refuerzo para los otros 2 grupos para lograr mayor beneficio. Silfverdal SA et al. (Ped. Infect. Dis. Oct 2009) evaluaron inmunogenicidad con esquema acortado de 2 dosis en la serie primaria+Booster a los 12-15 meses (2+1) en 351 lactantes vacunados con la 10-V desde el 3 mes de vida, concluyendo que fue inmunognica; son necesarios adems datos de efectividad para interpretar el beneficio de estos esquemas acortados. Puede intercambiarse con la Prevenar-7 para la dosis de refuerzo al ao de edad, no est definido todava su intercambio durante la serie primaria. Con esquema de 2 dosis en la serie primaria, con intervalo de 2 meses y refuerzo a los 12-15 meses, el ttulo > 1:8 por OPA fue alcanzado en un porcentaje menor en comparacin con el esquema de 3 dosis + refuerzo. Sin embargo al dar una dosis de desafo al 4 ao de vida, hubo buena respuesta anamnsica. Estos datos necesitan evaluacin de impacto clnico. Al contener los ST 1 y 5 incrementan la cobertura para ENI en < de 2 aos en ms del 80%, por lo que es til para disminuir la morbi-mortalidad por esta patologa.

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Un estudio finlands donde se administr la dosis Booster conjuntamente con la vacuna tetravalente: Sarampin-Rubola-Parotiditis-Varicela, demostr que se mantena la

inmunogenicidad y seguridad de todos los inmungenos (Vesikari T et al. Ped. Infect. Dis. J June 2010). Respecto a pases de LA, se destaca el estudio de Lucia Andrade et al. Realizado en Goiana, Brasi (ISPPD Foz de Iguaz 2012-Poster 211); se evalu efectividad para disminuir colonizacin y NAC por Spn en 1291 lactantes de 7-18 meses, entre el 6 y 9 mes de introduccin de la vacuna 10-Valente a calendario (Marzo 2010). Comparando con grupo control no vacunado, informaron efectividad de 39% para disminuir colonizacin y 40% para NAC. Va de administracin: Intramuscular exclusivamente Efectos adversos: Locales: dolor, induracin, enrojecimiento en el sitio de aplicacin (leves). Generales: fiebre moderada, inapetencia, irritabilidad, trastornos del sueo (transitorios) Contraindicaciones: Reaccin anafilctica a alguno de los componentes polisacridos de la vacuna, a la protena transportadora, a toxoide diftrico o tetnico. No es aconsejable su uso en embarazadas salvo situaciones de particular riesgo (despus de la 16 semana de gestacin) 3) Vacuna 13-Valente (Prevenar-13 de Pfizer) Incorpora a las dos vacunas anteriores los ST 3, 6A, 19A, conjugados con la misma protena transportadora que Prevenar-7 (CRM197, derivada de toxoide diftrico). Licenciada por la FDA de EEUU, el 24 de febrero del 2010 (informe del ACIP, Comit Asesor Prctica de Inmunizaciones de la Academia Americana de Pediatra); por la EMEA en Europa. El ANMAT de Argentina la aprob en Marzo 2010. Recomendada por la ACIP del CDC de Atlanta (EEUU) y la AAP para todos los nios sanos hasta los 59 meses de edad, y para nios con factores de riesgo hasta los 71 meses. (MMWR-ACIP: March 12, 20 (R)10 / 59 (09): 25861). En casos especiales (asplenia, inmunocompromiso severo, HIV, implante coclear), hasta los 18 aos. El nivel de anticuerpos medido por ELISA, con umbral de > 0,35 g/ml, fue inmunognico para todos los ST despus de la 3 dosis, excepto los ST 6B, 9V y 3; pos 4 dosis de refuerzo fue inmunognica para los 13 ST. La funcionalidad medida por OPA fue adecuada para todos los ST (FDA, Prevenar-13: Clinical Review of new product license application. Rockville MD, 2010). Sera efectiva para prevenir OMA para los ST comunes con Prevenar-7, estn pendientes datos para los 6 nuevos ST Es intercambiable en cualquier momento del plan primario con Prevenar (Ambas tienen el mismo carrier). No es intercambiable con otras vacunas conjugadas.

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En la Tabla 5 se describe el esquema indicado por el ACIP de la AAP con Prevenar 13-V para nios que no recibieron previamente Prevenar 7-V
Tabla 5 Edad para 1 dosis (meses) 26 7 11 12 23 24 - 59 (nios sanos) 24 - 71 (condiciones crnicas de riesgo) Serie primaria * 3 dosis 2 dosis 2 dosis 1 dosis 2 dosis dosis booster 1 dosis: 12--15 meses 1 dosis: 12--15 meses ---------

72 m a 18a (condiciones crnicas de riesgo: 1 dosis asplenia, VIH, implante coclear, prdida de LCR por fstula)

* Intervalo mnimo entre dosis 8 semanas, excepto para nios vacunados a la edad de < 12 meses, para los que el intervalo mnimo entre dosis es 4 semanas. La edad mnima para administrar la 1 dosis es 6 semanas. Administrada al menos 8 semanas despus de la dosis previa. ver en recomendaciones para nios pertenecientes a grupos de riesgo

En la tabla 6 se transcribe el esquema de transicin de Prevenar 7-V a Prevenar 13-V segn recomendaciones del ACIP
Tabla 6 Esquema de transicin Prevenar - Prevenar-13 Serie primaria Meses 2 7v 7v 7v 7v 4 7v 7v 7v 13v 6 7v 7v 13v 13v Refuerzo 12-15 7v 13v 13v 13v Dosis adicional de 13-Valente 14-59 meses 13V - intervalo de 8 semanas -

Fuente: www.acip,org: meeting February 2010, Consenso SAP 2011 Esta vacuna al incorporar los ST 1 y 5, cubre ms del 90% de los ST invasivos en el pas. (los ST 1 y 5 representan 24% de los aislamientos). Tiene el beneficio de ampliar la cobertura para infecciones invasivas por el ST 19A que posee un clon de alta resistencia a los antibiticos previamente comentado (produce igual que el ST 1 empiemas graves) y al ST 3, causal de OMA en Costa Rica y otros pases; los informes avalan el incremento a nivel mundial de estos ST. Uruguay la incorpor a calendario nacional en reemplazo de Prevenar-7 para todos los nios sanos hasta los 5 aos de edad.

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Siguiendo las recomendaciones de la OMS, se evalu el correlato de inmunidad, definido como el nivel mnimo de Ac con capacidad de inducir y predecir proteccin contra una enfermedad, utilizando el ELISA. Como este mtodo no indica su capacidad funcional, es importante la evaluacin de la funcin por OPA. El concepto de correlato de proteccin es crucial, ya que permite predecir efectividad en poblaciones donde no es posible hacer estudios clnicos de eficacia. Para esta vacuna se estableci la concentracin de Ac de 0.35 g/ml, como el nivel que correlaciona con proteccin clnica contra ENI. Es importante enfatizar que el correlato de proteccin para ENI no predice la proteccin individual, ni la proteccin contra NAC, OMA, o reduccin de portacin nasofarngea, donde los niveles necesarios para proteccin podran ser mayores. Los expertos coinciden en la necesidad de lograr niveles ms altos que 0.35 g/ml para proteger contra enfermedad de mucosas y colonizacin nasofarngea. Adems es importante aclarar que la respuesta a la vacuna puede variar de una poblacin a otra.

Estudios de vigilancia de eficacia de Prevenar-13 : Moore M et al., a travs del Surveillance System ABC del CDC de Atlanta (EEUU) inform elevada efectividad de la vacuna 13-Valente, comparando el ao 2010 vs. 2006-8, al 7 mes del cambio de 7-V a 13-V:
a) Reduccin significativa de ENI en < 2 aos de edad, con esquema 3+1 (p=.0025): ms de 50% en el 4 Quartilo de 2010, > de 75% en el 1 Quartilo de 2011 b) Reduccin 46.7% de ENI por cualquier ST (40.3-18.8/ 10 ). c) Reduccin 64.7% de ENI por los ST de la vacuna 13-V (24.1-8.5%) d) Reduccin de 18/10 a 5/10 (para ENI por el ST 19A (Moore, M., et al. 51st ICAAC 2011, Chicago, IL).
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Un aspecto importante en la evaluacin de nuevas vacunas introducidas a calendario es la relacin costo / beneficio (impacto de la enfermedad / costos de un programa de vacunacin). Algunos datos parciales publicados (Uruea A et al., Vaccine 2011) evidenciaran que para la vacuna conjugada 13-V esta relacin es adecuada:
- AVAD evitados (Aos de Vida Ajustados segn Discapacidad): - Aos de vida ganados: - Muertes evitadas: - Costo por AVAD evitado (U$S): 71.628 65.038 2.148 10.948

Consideramos un compromiso de salud pblica de todos los pases incluir una de las nuevas vacunas conjugadas en el calendario nacional en forma gratuita, en particular para los < de 2 aos de edad, el grupo etario ms vulnerable, especialmente si pertenecen a familias con deprivaciones socio-econmicas y culturales.

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El Ministerio de Salud de la Nacin (MSN), en acuerdo con expertos que representan las diferentes sociedades cientficas, decidi incorporar al calendario nacional la vacuna conjugada Prevenar-13 de Pfizer para todos los < de 2 aos sanos y para nios pertenecientes a grupos de riesgo hasta los 5 aos de edad. Se decidi el esquema de 2 dosis en el plan primario y refuerzo al ao de edad (2+1). Al incorporar los ST 1 y 5, que representan alrededor del 24 % de los aislados en infecciones invasivas, y con los ST adicionales 7F, 19A, 3 y 6A, cubre ms del 90% de los ST aislados de ENI en Argentina. El objetivo fue priorizar la disminucin de ENI, en particular NAC probablemente bacteriana en ese grupo etario.

Normas del MSN para administracin por calendario de la vacuna Prevenar 13 Para nios menores de 1 ao se indicar con el siguiente esquema: 1 dosis a los 2 meses, 2 dosis a los 4 meses, 3 dosis (refuerzo) a los 12 meses de edad. Los nios prematuros comenzarn el esquema segn su edad cronolgica, a partir de los 1.800 gr. de peso corporal. En la Tabla 7 se detalla el esquema definido por el MNS para nios sanos y en la Tabla 8 para huspedes especiales (con factores de riesgo para ENI):

Tabla 7 Esquema recomendado segn grupo de edd para nios inmunocompetentes Edad 2-6 meses 7-12 meses 13-24 meses (exclusivamente durante el 1 ao de introduccin a calendario) N de dosis 2 dosis + refuerzo a los 12 meses: intervalo mnimo entre dosis: 8 semanas 2 dosis + refuerzo a los 12 meses Intervalo mnimo entre dosis: 8 semanas 1 dosis a los 12 meses + refuerzo a los 15 meses. Si se inici el plan despus del ao de edad, el intervalo mnimo es de 8 semanas

Si la 2 dosis es aplicada despus de los 10 meses de vida, el refuerzo debe respetar el intervalo mnimo de 8 semanas, ej.: 11 13 15 meses de vida. Durante el ao 2012 (1 ao de la introduccin a calendario, se realizar catch-up con 2 dosis para nios entre 12 y 24 meses de edad Tabla 8 Esquema recomendado segn grupo de edad en huspedes especiales Edad 2 a 6 meses inclusive Entre 7 12 meses inclusive 13 a 24 meses inclusive 25 a 59 meses (5 aos) N de dosis 3 dosis a los 2-4-6 meses + refuerzo a los 12 meses de vida 2 dosis + refuerzo a los 12 meses de vida intervalo mnimo entre dosis 8 semanas 1 dosis a los 12 meses +refuerzo a los 15 meses 1 dosis + 1 refuerzo

Si una 2 dosis es aplicada despus de los 10 meses de vida, el refuerzo debe respetar el intervalo mnimo de 8 semanas de la ltima dosis (Ej.: 11-13-15 meses)

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Algunas recomendaciones para situaciones especiales: Nios con Factores de riesgo de > 24 meses de vida que recibieron la vacuna 13-Valente: indicar 1 dosis suplementaria de vacuna PS 23-Valente con intervalo mnimo de 8 semanas Nios con factores de riesgo que recibieron 23-Valente: consultar a su mdico sobre indicacin de recibir 13-Valente y el intervalo adecuado (con orden mdica) Si el nio recibi vacuna 10-Valente esquema incompleto, se halla en el 1 ao de vida o tuviera entre 12-24 meses durante el 1 ao de introduccin a calendario: Indicar esquema completo de 13-Valente segn edad cronolgica (no son intercambiables por ahora) Si recibi en el 1 ao de vida 3 dosis de 10-Valente: indicar luego del ao de vida 2 dosis de 13Valente (intervalo mnimo entre dosis siempre son 8 semanas) Recibi 1 dosis de 13-Valente antes del 1 ao de vida (ej.: a los 10 meses), indicar 2 dosis de 13-Valente antes de los 2 aos de vida, con intervalo mnimo de 8 semanas Si el nio es > de 12 meses y recibi 2 dosis de 13-Valente despus del 1 ao de vida, est bien inmunizado. Para nios sin factores de riesgo que nacen en los prximos aos (2012-2013-2014, etc.): deben cumplir la vacunacin con 13-V el 5 ao de vida: 2 dosis entre 12-23 meses, 1 dosis > 24 meses

7. Uso de las vacunas anti-neumoccicas en situacin de brote y manejo de contactos: No tienen indicacin para brotes, las infecciones neumoccicas de cualquier localizacin son endmicas, no configuran brotes epidmicos

8. Conclusiones: Los pediatras debemos asumir que existe un compromiso poltico para introduccin de nuevas vacunas conjugadas a calendario, con esquema de 2 o 3 dosis en el plan primario (depende de los recursos financieros disponibles) y refuerzo a los 12-15 meses, imprescindible para lograr inmunidad prolongada Cules son los requisitos para una vigilancia adecuada al incorporar una nueva vacuna antineumoccica al calendario nacional ? Se destacan los que no pueden obviarse:
Conocer las tasas de enfermedad invasiva Sensibilidad a los antibiticos Realizar estudios basados en poblacin de NAC y otras ENI Sistemas de vigilancia de laboratorio Estudios de colonizacin nasofarngea Evaluar inmunidad de rebao a travs de la vigilancia Para OMA: distribucin de ST, uso de ATB

Por ello estamos de acuerdo con los siguientes objetivos a cumplir por las autoridades de Salud Pblica de los pases: Suprimir la inequidad: administracin gratuita Incorporacin a calendario nacional: prioridad para < 2 aos Mantener la vigilancia epidemiolgica para evaluar impacto Suministro de vacuna: Asegurarlo para grupos de riesgo, o vulnerables, dentro de programas nacionales

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