Ao de la Inversion para el Desarrollo Rural y la Seguridad Alimentaria

Ciencias Farmacuticas y Bioqumica

FARMACOLOGIA
Tema Docente Alumna Semestre Turno : : : : : MACROLIDOS Dr. Javier Aliaga Salguero Charito Margot Surez Montes V Noche

Huancayo-Per

2013

INTRODUCCION Los Macrlidos, con las Lincosamidas y las Estreptograminas, constituyen el grupo de antibiticos denominados MLS. A pesar de tener estructuras qumicas diferentes, poseen mecanismos de accin y de resistencia as como indicaciones clnicas semejantes. Los macrlidos son antibiticos de naturaleza lipdica, obtenidos del gnero Streptomyces y Micromonospora. La denominacin del grupo est relacionada con la estructura de su molcula, formada por un anillo mltiple de lactona al que se unen uno o ms desoxiazcares. La eritromicina, el primer compuesto de la serie, obtenido por Alexander Mcguire (1952) a partir de una cepa de Streptomyces erythreus, ha sido durante ms de cuarenta aos el nico antibitico macrlido de uso clnico general que se encontraba en el mercado, y se utilizaba como alternativa a los betalctamicos en las infecciones respiratorias. Recientemente se ha comercializado un grupo de nuevos macrlidos, derivados estructuralmente de la eritromicina, que presentan mayor espectro antibacteriano, mejores caractersticas farmacocinticas y menos efectos secundarios: Entre stos frmacos destacan la claritromicina y la azitromicina. Durante stos ltimos aos su uso ha experimentado un incremento espectacular, lo que ha determinado un aumento delas resistencias de determinadas bateras, como Streptococcus pyogenes y Streptococcus pheumoniae, circunstancia que quizs determine que en un futuro prximo se vea comprometida la utilizacin de este grupo de antibiticos.

MACROLIDOS
I. Origen

En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibitico tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron otros macrlidos. Los nuevos macrlidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetracin tisular y amplan el espectro de actividad.

II.

Macrlidos

Los macrlidos son antibiticos naturales, semisintticos y sintticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina. II.1. Estructura qumica

Es una estructura bastante compleja. Son derivados de lactona (ster cclico). El anillo tiene 14 15 miembros o carbonos, es bastante complejo. Se sintetiza a partir de unidades de cido propinico, que es el cido carboxlico con 3 carbonos (en negro se apreciar las unidades de cido propinico. Cada segundo carbono tiene un metilo, tambin derivado del cido propinico. Tambin tiene dos OH en su estructura, que la mayora de veces se encuentran glicosilados. Esos azcares pueden ser azcares aminados o glucosa. Es decir, pueden ser azcares simples o complejas. Si los azcares estn aminados, hacen que la pka de la estructura sea mayor

a 8. El macrlido sin el azcar es cido, por lo que su pka es menor a 7. con el azcar aminado, su pka se incrementa hasta 8.

A continuacin se presentan las estructuras de todos los macrlidos que son: eritromicina (apreciar el ster cclico con los dos azcares glicosilados), claritromicina, azitromicina (macrlido de primera lnea en endocarditis bacteriana), diritromicina, oleandomicina, troleandomicina, telitromicina. Esos son los 7 macrlidos que se han descrito como macrlidos de uso clnico. Se aprecia la eritromicina en varias presentaciones: base de eritromicina, hidrocloruro, estolato, etilsuccinato, gluceptato, lactobionato y estearato. Son derivados de eritromicina que las hacen ms o menos polar. Si yo tengo eritromicina como sal, va a ser una estructura ms soluble en agua. Si se tiene como un ster de gluceptato, lactobionato o estearato, la eritromicina va a ser menos soluble. Existen presentaciones encapsuladas que son de sales de eritromicina, pero tambin existen preparaciones de suspensin (eritromicina menos polar), derivados de steres de la eritromicina que hacen que sea ms factible hacer suspensiones.

Vean la numeracin de los anillos, para ubicarse. La claritromicina en el punto 6 es diferente con respecto a la eritromicina, pues presenta un -OR en vez de un OH.

II.2.

Mecanismo de accin

Su mecanismo farmacolgico final es inhibir la sntesis de protenas. Al igual que las lincosamidas y el cloranfenicol, inhibe la sntesis de protenas por la unin en la subunidad 50S del ribosoma de la bacteria. Adems, inhibe la translocacin del aminoacil ARN de transferencia, o sea, impide que el ARN de transferencia que trae un aminocido pegado y que se va a unir al sitio A del ribosoma se pegue (tiene 2 mecanismos de accin). En la clase anterior se dijo que los aminoglicsidos trabajaban en la subunidad 30S, especficamente la subunidad 16S. En esa subunidad es donde se

encuentran las partes complementarias de los sitios P y A del ribosoma y all es donde se pegan los aminoglicsidos. Los macrlidos tiene 2 efectos a diferencia de los aminoglicsidos que tiene 3 efectos. comparten el hecho de que inhiben la sntesis de protenas. Las interacciones que hay entre la subunidad 50S y los macrlidos son puentes de hidrgeno. Hablando ms bioqumicamente del mecanismo de accin, se cree que la unin al dominio V del ARN ribosomal 23S de la subunidad 50S haciendo contacto con la adenosina 2058 (A2058) mediante puentes de hidrgeno y unindose adicionalmente al dominio II en el mismo ARN ribosomal lleva a ese efecto de inhibicin de biosntesis de protenas. Al cabo, lo que hay son interacciones de puentes de hidrgeno. La subunidad 50S tiene adems alrededor de 34 protenas. Al unirse a esa subunidad 23S, interacciona tambien de cierta manera con esas protenas e inhibe un montn reacciones bioqumicas importantes, siendo la ms importante la translocacin del ARN de transferencia con el aminocido pegado. A las ltimas generaciones de macrlidos se les ha llamado ketlidos, y la nica diferencia es que ya no son miembros de 14 carbonos, sino de 15 16 carbonos. Una cosa importante en la potencia de los macrlidos es el nmero de miembros que tenga. Conforme aumenta el nmero de carbonos, aumenta la potencia antibacteriana de ellos. Al aumentar el nmero de subunidades de cido propinico, aumenta la posibilidad de que hayan ms OH y ms grupos carbonilo, que permitan establecer ms interacciones de puentes de hidrgeno con el ARN ribosomal. Un macrlido de 16 miembros es ms potente que uno de 15, y el de 15 ms que el de 14. Aqu si hay farmacforo (anillo de lactona).

II.3.

Resistencia

Hay varios mecanismos de resistencia hacia los macrlidos:

II.3.1. Metilasas codificadas por un factor R: recordar que en las bacterias hay factores de resistencia R en el ADN que codifican para protenas (ANT, APH, AAT: las que adenilan, las que acetilan y las que pegan fosfato). En este caso hay metilasas que metilan a la estructura del macrlido, especficos para l, codificados por ese factor R. Metilan residuos especficos de guanina en el propio ADN ribosomal, hacindolos menos eficientes en la sntesis de protenas, pero tambin pobres receptores de macrlidos. Entonces, se generan metilasas, no para metilar el macrlido, sino para metilar el ARN ribosomal y por impedimiento estrico, impedir que el macrlido entre. II.3.2. Mutacin de adenina a guanina en la A2058: ese cambio estructural de adenina a guanina hace que se reduzca en 10000 mil veces la capacidad de unin de la eritromicina y claritromicina. Se mencionan estos dos macrlidos, porque se han hecho experimentos solamente para estos dos. Se ha evidenciado que esa mutacin en esos 2 puntos afecta directamente a la eritromicina y a la claritromicina, pero se puede extrapolar a todos los macrlidos. Menos comn para ketlidos.

II.3.3. Proceso activo de expulsin de los macrlidos: la resistencia intrnseca de G- es causada por la pobre penetracin de los macrlidos. Los macrlidos trabajan sobre los ribosomas, por lo que deben atravesar la pared celular y la membrana celular. No pasa lo mismo que suceda con los aminoglicsidos, que primero interaccionan con el LPS, luego pasaban por las porinas, luego el espacio periplsmico y luego atravesaban membrana. Ellos entran directamente por ser estructuras grandes menos polares que los aminoglicsidos, pueden entrar por la membrana normalmente y no necesitan ningn transporte mediado.

II.3.4. Hidrlisis de esterasas: Lgico, a pesar de ser un ster cclico es que haya hidrlisis cida. La hidrlisis puede ser producida por una esterasa que sintetiza la bacteria. Pueden sintetizar protenas que lo que hacen es romper el residuo de ster que tienen. Toda la estructura cclica se pierde y deja de ser un macrlido (deja de tener potencia bacteriana). Una hidrlisis con agua no puede darse porque es una estructura muy grande y muy estable por s sola. Podra darse la hidrlisis, pero las probabilidades son mnimas, dado que los grupos metilo protegen al ster de romperse (evitan que las molculas de agua lleguen al ster). Es ms esperable que se rompan por las esterasas y no tanto por agua.

II.4.

Reactividad

No son reactivos como las penicilinas. Adems, su mecanismo de accin no es reactivo. Se habla de su reactividad en cuando a su inestabilidad. Son inestables en medio cido, formando acetales cclicos internos.

El carbonilo puede ser atacado por nuclefilo interno (OH) y por un ataque nucleoflico normal producir un cetal (carbono pegado a dos oxgenos) y otro -OH interno podra atacar al carbonilo, perder el OH, y al fin y al cabo promover la produccin de un cetal. Eso genera un espirocetal, porque est dentro de un ciclo. Es un acetal cclico que hace que la actividad del macrlido se pierde, porque las interacciones posibles entre el OH y el ribosoma bacteriano no se van a formar, convirtindose en inactivo. Esa estructura en tercera dimensin sera como tener pegados 3 ciclos de 6 carbonos (plana en tercera dimensin) y al momento de formar el cetal, se forma sobre el plano de la molcula y la molcula ya no se ve tan plana, sino que se ve como un cacho sobre el plano de la molcula. La formacin del cetal lleva 2 consecuencias: que no se vaya a unir al sitio activo en el ribosoma en la subunidad 23S, porque disminuye la probabilidad de producir puentes de hidrgeno entre el macrlido y el ribosoma bacteriano, y porque por impedimento estrico (cetal se forma sobre el plano), se impide que se forman dichos puentes de hidrgeno. No forman dmeros, ni tetrmeros, sino que entran solas. No obstante, pueden entrar varias molculas al mismo dominio. Los macrlidos tienen un mal sabor por s solos y ese mal sabor se puede enmascar de muchas maneras. Se pueden hacer cubiertas entricas. La azitromicina cuando viene en tabletas, trae una cubierta exterior como una pelcula. Tambin se pueden hacer dosificaciones insolubles en agua, de manera que cuando la persona entra en contacto con la azitromicina, no tiene sabor porque es una estructura insoluble en agua (suspensiones)

II.5.

Efectos adversos Son los antibiticos mejores tolerados de todos los que existen. Sin embargo, pueden producir:

Reacciones Alergicas: Hepatitis colesttica: no se sabe porque la produce, pero se ha visto que produce este afecto adverso. Molestias epigstricas. Nusea, vmito y diarrea: por cambios en el ambiente bacteriano del estmago o el intestiono Arritmias causadas por el aumento del intervalo QTc (infrecuente) II.6. Interacciones Son inhibidores del CYP 3A4, por lo que pueden tener interacciones anivel de metabolismo. Pueden tener severas consecuencias para el paciente (mayor vida media con el aumento en la potencial toxicidad), sobre todo en el sitio 3A4 con antiarrtmicos de la clase Ia y III (prolongacin del intervalo QTc aditiva) y con quinolonas (aumentando el riesgo de arritmias malignas). Algunas estatinas (atorvastatina, lovastatina, simvastatina): son interacciones metablicas y pueden exacerbar los efectos adversos de miopata y rabdomilisis que se da con las estatinas. Aumentan la vida media por inhibicin del CYP 3A4. Carbamazepina carbamazepina. Midazolam, alprazolam, triazolam: incremento del nivel o efecto de estas benzodiazepinas. II.7. Aplicaciones teraputicas Infecciones del tracto respiratorio alto, bajo y tejidos blandos (hgado, rion, prstata, glndula mamaria): sobretodo para (inductor metablico): disminuye la concentracin del macrlido y aumenta la vida media de la

infecciones a nivel respiratorio como neumonas asocidas a bactericas se usan y son bastante buenos. Se usan por corto tiempo. El perodo de uso de azitromicina es de 3 a 5 das en una toma diaria. Existe ahora una sola dosis de azitromicina de 2 g (Zitromax MD). Profilaxis de endocarditis bacteriana por Streptococcus viridans: personas que van a tener una intervencin o una extraccin dental. Se les da una tableta de azitromicina 1 2 horas antes de la intervencin y despus el tratamiento completo por 3 das despus de la intervencin (dosis para adultos: 500 mg por da). Infecciones del tracto respiratorio alto, bajo y alto por Haemophilus influenzae: algunas veces se combina con una sulfonamida (trimetropin/sulfametoxazol). Enfermedades de transmisin sexual: gonorrea o enfermedad inflamatoria (PIE) plvica por Chlamydia trachomatis. Claritromicina en radicacin de H. pylori: primer esquema de tratamiento contra H. pylori, junto con azitromicina y con un inhibidor de bomba. Neumona por micoplasma Complejo Microbacterium avium en pacientes con SIDA: pacientes con tuberculosis. Algunos pueden producir hiperperistalisis: la eritromicina es muy barata y alguna gente la usa para aumentar la peristalsis, por estimulacin de la produccin de gastrina, utilizndose este efecto adversos en pacientes encamados con estreimiento severo. Es un uso no aceptado por la FDA. La gente tambin compra eritromicina o una tetraciclina, para diluirlo en alcohol y usarlo en las espinillas. Se pide una cpusla de tetraciclina o eritromicina, la disuelve en alcohol de 90 (muy solubles en alcohol) y todas las noches se la pone en la cara para disminuir la presencia de bacterias en al cara.

II.8.

CLASIFICACIN

Por su estructura qumica, los macrlidos se los divide en cuatro grupos principales: macrlidos de 14 tomos, de 15 tomos (azlidos), de 16 tomos y los estlidos. GRUPO 14 ATOMOS ANTIMICROBIANO - Eritromicina 15 ATOMOS 16 ATOMOS CETOLIDOS 2.8.1 ERITROMICINA 1. Farmacocintica Se absorbe bien por va digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fcilmente hacia la mayora de los tejidos. La concentracin en lquido asctico y pleural es de 50% de la alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en lquido sinovial y LCR son escasas en ausencia de inflamacin. Atraviesa la barrera placentaria y est presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente 50% de la plasmtica. Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las plasmticas. Aunque sufre reabsorcin intestinal se elimina mayoritariamente por las heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Rokitamicina Josamicina Telitromicina

i.v. se elimina en forma activa por orina, principalmente por filtracin glomerular. La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas. En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posologa. No se elimina significativamente por hemodilisis ni dilisis peritoneal, por lo cual no es necesario administrar una dosis adicional. 2. Espectro de actividad la Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de aparicin de resistencia de estos grmenes en los ltimos aos, es un antibitico de alternativa en pacientes alrgicos a penicilina. Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino sensible, por lo que en general no son de primera lnea para tratar infecciones estafilocccicas severas. Son resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen actividad frente a algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. Tambin es activa frente a Treponema pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las vaginosis bacterianas porque se inactivara en el medio cido de la vagina. H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia. Tiene buena actividad frente a grmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a otros antibiticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum y algunas ricketsias. 3. Usos clnicos y dosis recomendadas

Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de eleccin para tratar infecciones causadas por bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de angiomatosis bacilar). Tos convulsa: Eritromicina es til al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para la profilaxis de nios expuestos no vacunados. Otitis media y faringitis: Es til en infecciones estreptoccicas y causadas por Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alrgicos a la penicilina. Puede utilizarse para tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren otros macrlidos. Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus sensibles y C. tetani en pacientes alrgicos a penicilina. Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C. jejuni, aunque no parece alterar el curso clnico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4 das despus del inicio de los sntomas. Infecciones genitales: Por ejemplo infeccin por N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta actividad comparable o mejor. Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria plvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque no se han descrito efectos teratognico. No se aconseja para el tratamiento de la sfilis, especialmente en embarazadas porque se han observado fracasos teraputicos. La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1 g. c/6 horas, pero su uso por esta va est limitado por la frecuencia con que causa flebitis. 4. Efectos adversos

La eritromicina, al igual que los otros macrlidos, es relativamente atxica. Trastornos digestivos Nuseas Vmitos Anorexia Meteorismo Dolor epigstrico Diarreas En personas jvenes cuando se les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor epigstrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el tratamiento i.v. tambin se ha descrito sordera, que es ms frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la medicacin. Con la administracin i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento del intervalo QT. Su administracin i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis. El efecto secundario ms notable por su gravedad es la hepatitis colesttica. La enfermedad comienza 10 a 20 das despus de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: nuseas, vmitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensin del tratamiento aunque se han descrito casos fatales. 5. Interacciones medicamentosas La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y la clindamicina.

2.8.2. CLARITROMICINA 1. Farmacocintica La claritromicina es ms estable en medio cido que eritromicina, siendo el macrlido de mejor absorcin digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%. Cuando se administra con alimentos su absorcin aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores que las sricas. Penetra y se concentra en los macrfagos alveolares y polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar por ms de 24 horas luego de la ltima dosis. Se metaboliza en el hgado por el sistema del citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14 hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina en situacin incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media es de 4 a 5 horas. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.) la dosis debera disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia heptica moderada si la funcin renal es normal. En casos de disfuncin heptica severa no se debe usar, por la inadecuada produccin del metabolito activo por parte del hgado. 2. Espectro de actividad Es 2 a 4 veces ms activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus puede ser meticilino a sensible y Streptococcus y otros spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o resistente a penicilina resistente claritromicina macrlidos. Claritromicina es inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, tambin lo son a claritromicina y azitromicina.

La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes a claritromicina. Es ms activa que eritromicina frente a H. influenzae aunque estn en aumento las cepas resistentes. Tambin es activa frente a M. catarrhalis. Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y Chlamydia pneumoniae. Es ms activo que otros macrlidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros frmacos porque la erradicacin es incompleta. Tambin posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinacin con pirimetamina) y Borrelia burgdorferi. In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de transmisin sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum. Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en modelos animales. 3. Uso clnico y dosis recomendadas - Es til para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis, exacerbacin de bronquitis crnica, bronquitis aguda si la sospecha etiolgica es Mycoplasma o una bacteria sensible; neumona aguda comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un germen atpico. En neumonas graves se usa asociada a otros antibiticos. - Puede emplearse en infecciones cutneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus, en pacientes alrgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la sensibilidad. - En lcera pptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a omeprazol (o bismuto) ms amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 das. - Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el tratamiento de estas infecciones.

Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina mostr ser eficaz cuando se asoci a una o ms de las siguientes drogas: etambutol, clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. Tambin ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis. Tambin es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae y M. tuberculosis multirresistente. - Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA - Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la toxoplasmosis. - Tambin se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y cryptosporidiosis. Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al da, por 7 a 21 das. 4. Efectos adversos La claritromicina causa ocasionalmente nuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea, aunque es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vmitos, erupcin, aumento del nivel de transaminasas y leucopenia. A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas 5. Interacciones Puede interferir en la absorcin de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450, puede aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros frmacos que interactan con eritromicina. 2.8.3. AZITROMICINA

1. Farmacocintica Es ms estable que eritromicina en el medio cido gstrico. Cuando se administra con alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas despus de los alimentos. Al igual que claritromicina es lipoflica y tiene excelente distribucin. La azitromicina tiene una penetracin tisular lenta, con una vida media larga (ms de 60 horas). Alcanza concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel srico es menor a la CIM de microorganismos susceptibles. Tambin se concentra en macrfagos y polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos teraputicos breves de 3 a 5 das. El frmaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminacin urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no interacta con el sistema del citocromo P450. No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfuncin renal o heptica. 2. Espectro de actividad Es el macrlido ms activo frente a H. influenzae. Es ms activo que la eritromicina frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a grmenes gram positivos como especies de Streptococcus y Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S. epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser sensible a los macrlidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina es probable que sean resistentes a los macrlidos. La sensibilidad de S. viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrlidos.

Tambin es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patgenos entricos: E. coli, Salmonella spp., Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y claritromicina que no son activas frente a estos ltimos. Es ms activo que eritromicina y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H. pylori. In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii. 3. Uso clnico y dosis recomendadas El uso de azitromicina est indicado en: h- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crnica, bronquitis agudas, neumonas agudas comunitarias leves o moderadas. Es una alternativa para alrgicos a la penicilina que padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar neumonas por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella. - Es til para tratar enfermedades de transmisin sexual: causadas por Chlamydia trachomatis, H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibiticos recomendados para tratar infecciones gonoccicas no complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guas teraputicas por la mala tolerancia y mayor costo . Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp. - La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas. - Es un frmaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis (en combinacin con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y M. avium.

La dosis recomendada es de 500 mg el primer da seguido de 250 mg por 4 das ms. Tambin pueden administrarse 500 mg/d por 3

das. La uretritis no gonoccica puede tratarse con 1 g. en dosis nica. 4. Efectos adversos La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina. Ocasionalmente produce cefalea y mareos. Tambin se han observado erupciones, ictericia colesttica y anomalas en las pruebas de funcin heptica. 5. Interacciones Estudios clnicos en humanos no han mostrado interaccin con las drogas que interactan con los macrlidos mencionados anteriormente. 2.8.4. ROXITROMICINA Es estable en medio cido y se absorbe bien por va digestiva. Tiene una biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces diarias. Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayora de los microorganismos, con excepcin de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad. Es una alternativa para tratar empricamente las neumonas adquiridas en la comunidad, ocasionadas por patgenos tpicos y atpicos. La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el da o 300 mg/da.

2.8.5. ESPIRAMICINA

Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene una vida media de 5,5 horas. Posee mayor actividad que otros macrlidos frente a T. gondii. Se usa para la profilaxis de la transmisin vertical de la toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infeccin aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero reduce el riesgo de transmisin a 50%. Es un antibitico de alternativa de otros macrlidos en infecciones comunitarias del tracto respiratorias inferior. La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/da.

CONCLUSIONES En la mayora de publicaciones, el uso de macrlidos se ha asociado con un incremento de la sobrevida (especialmente PBD) y la funcin pulmonar, aunque este efecto benfico es slo modesto en algunos sujetos. Existe mucha evidencia in vitro e in vivo que soporta el efecto inmunomodulador de los macrlidos; sin embargo, se requieren ms estudios para determinar la dosis, el tiempo de administracin y las posibles consecuencias de su empleo prolongado. Es probable que los macrlidos exhiban un efecto sobre otras condiciones crnicas respiratorias como bronquiolitis o sinusitis crnica; sin embargo, la informacin presentada recoge muchas opiniones de expertos, por lo que es slo una aproximacin inicial. An se requieren ms estudios randomizados, ciegos y controlados para recomendar el uso rutinario de estas drogas en nios con enfermedades pulmonares especficas.

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INDICE

1. Origen 2. Macrlidos 2.1.Estructura qumica 2.3.Mecanismo de accin 2.4.Resistencia 2.5.Reactividad 2.6.Interacciones 2.7.Aplicaciones teraputicas 2.8.Clasificacin ERITROMICINA Farmacocintica Espectro de actividad Usos clnicos y dosis recomendadas Efectos adversos Interacciones medicamentosas CLARITROMICINA Farmacocintica Espectro de actividad Uso clnico y dosis recomendadas Efectos adversos Interacciones AZITROMICINA Farmacocintica Espectro de actividad Uso clnico y dosis recomendadas Efectos adversos Interacciones ROXITROMICINA ESPIRAMICINA 3. Conclusiones 4. Bibliografia