Aggiornamenti sulla

Terapia del Dolore
a cura del

Dr Livio Paulin
Unità Operativa di Cure Palliative, Terapia del Dolore Università di Pavia

Supplemento Agosto 2001

Artrite Reumatoide) Indicazioni: dolore più grave di tipo intenso (es. la sintesi delle prostaglandine (PGs). sonnolenza) Midollo spinale Indicazioni: dolore di tipo infiammatorio (es. Paracetamolo. I farmaci disponibili hanno: • azione periferica: ASA. vomito. FANS tradizionali e COX2-inibitori • azione centrale: Oppioidi (Tramadolo. riducendo trasmissione e percezione centrale ed impatto emotivo del dolore. Morfina). 2) I farmaci agiscono secondo tre diverse modalità principali (3): 1. Inibiscono. via serotoninergica e adrenergica. bloccando le cicloossigenasi. 3. Azione periferica vs Azione centrale Figura 1 Schema dei differenti meccanismi d’azione analgesica AZIONE CENTRALE AZIONE PERIFERICA Fans Azione sulle PGs " Numero di impulsi dolorifici Cute PGs # Articolazioni PGs # Visceri PGs # Vasi PGs # Oppioidi Azione centrale sui recettori oppioidi Sistema inibitorio discendente (via monoaminergica) NOCICETTORI PERIFERICI Trasmissione degli impulsi dolorifici lungo le vie afferenti Stimolo dolorifico Effetto antinfiammatorio e analgesico Effetti collaterali: interferenza con coagulazione e funzione renale Potente efficacia analgesica Impulso mantenuto via prostaglandine e bradichinine Neurone di interconnessione Effetti indesiderati dose-dipendenti (nausea.LA TERAPIA ANTALGICA Meccanismo d’azione dei farmaci (Figure 1. Interagiscono con i sistemi di modulazione inibitoria del dolore. Dolore Oncologico) 1 . 2. Interagiscono con il sistema endorfinico.

26) Inibisce la sensibilizzazione allo stimolo dolorifico e la facilitazione della trasmissione 2. Stimolazione della modulazione inibitoria della trasmissione. tramite azione indiretta sulla via serotoninergica (1) Stimola indirettamente le vie della modulazione inibitoria 4. Stimolazione del sistema endorfinico (29) Inibisce trasmissione e percezione del dolore 2 .La terapia antalgica Associazione Paracetamolo/Codeina Figura 2 Schema dell’integrazione dei meccanismi d’azione analgesica Azione sinergica AZIONE AZIONE Paracetamolo " Numero di impulsi dolorifici Cute PGs # Articolazioni Visceri PGs PGs # # Vasi PGs # Codeina Stimolazione del sistema endorfinico (4) Elevata efficacia analgesica Sistema inibitorio discendente (via monoaminergica) NOCICETTORI PERIFERICI Trasmissione degli impulsi dolorifici lungo le vie afferenti 4 Stimolo dolorifico Impulso mantenuto via prostaglandine e bradichinine 1 Inibizione stimolo dolorifico: blocco della trasduzione (1) e della trasmissione a livello spinale (2) Neurone di interconnessione Midollo spinale Indicazioni: trattamento sintomatico del dolore meccanico da lieve a intenso (Osteoartrosi-Lombalgia) Azione indiretta sul sistema serotoninergico di inibizione del dolore (3) 1.13. Azione periferica antinocicettiva: blocco della sintesi delle prostaglandine a livello del recettore (5. Azione di blocco della modulazione facilitatoria sulla trasmissione: blocco della sintesi delle prostaglandine a livello midollare (15) Inibisce la facilitazione della trasmissione sinaptica tra 1° e 2° neurone 3.

3-3. • L’associazione si caratterizza per buona maneggevolezza ed elevata compliance.MANEGGEVOLEZZA E TOLLERABILITÀ Paracetamolo/Codeina: caratteristiche dell’associazione Il dosaggio giornaliero dell’associazione Paracetamolo/Codeina (APAP/COD) può arrivare fino a 3 g di Paracetamolo e 180 mg di Codeina. * NNT= numero di pazienti da trattarsi con il farmaco. numero medio riportato per il Paracetamolo. anche con somministrazioni ravvicinate • risulta più consona rispetto ad altre possibili associazioni del Paracetamolo Azione sinergica e incremento di “pain relief” rispetto ai singoli componenti La razionalità clinica dell’associazione è supportata dall’evidenza che l’effetto antalgico ottenuto risulta significativamente superiore rispetto a quello determinato dai singoli componenti. a 2. nei dosaggi usuali. APAP/COD: caratteristiche farmacocinetiche Paracetamolo 2 h 30 min 15-30 min 6 h (4-8 h) Codeina 2h 30 min 6 h (4-8 h) Emivita plasmatica Comparsa attività analgesica Durata attività analgesica I parametri cinetici dei due farmaci sono sovrapponibili (2. L’Associazione Paracetamolo/Codeina • non espone a pericolo di accumulo. Tutti gli studi dimostrano come l’aggiunta di Codeina al Paracetamolo. consente un evidente miglioramento dell’azione analgesica con una riduzione evidente e statisticamente significativa dell’NNT*: da 5.1 per l’associazione Paracetamolo/Codeina. necessario per ottenere un “pain relief” del 50% 3 .4) e pertanto la loro azione farmacologica è sincrona e della medesima durata e presenta la sinergia massima (8). • La Codeina potenzia l’attività antalgica del Paracetamolo senza modificarne l’eccellente tollerabilità.

A tale scopo è fondamentale impiegare farmaci clinicamente affidabili sia in termini di efficacia che di tollerabilità.23.28) e di efficacia frequentemente superiore ai FANS (Ketorolac) in varie condizioni di dolore medio/elevato: dolore osteoartrosico-lombosciatalgico (16). Le formulazioni a rapido assorbimento e quindi ad azione analgesica più rapida. Paracetamolo/Codeina: confronto con FANS Quando impiegata ad un dosaggio analgesico adeguato (500-1000 mg di Paracetamolo + 30-60 mg di Codeina) l’associazione si è dimostrata meglio tollerata (22. L’associazione APAP/COD viene costantemente impiegata in questa indicazione nella pratica clinica a livello ambulatoriale o ospedaliero. 4 .12). IN CONCLUSIONE: • L’associazione Paracetamolo/Codeina è in grado di fornire un’azione analgesica costantemente elevata e superiore ai FANS.LOMBALGIA ACUTA Il trattamento farmacologico Il dolore nella lombalgia acuta è solo un sintomo. appaiono particolarmente indicate nei casi acuti con dolore di intensità tale da limitare quasi completamente le capacità di movimento e le attività del soggetto. ma può costituire il punto di partenza di una sindrome cronica: un tempestivo ed efficace trattamento farmacologico antalgico rappresenta il miglior modo per ridurre il rischio di tale evoluzione. • A differenza dei FANS. La rapidità ed efficacia dell’associazione in tali condizioni. è stata dimostrata anche in confronto a Ketorolac (7. Le linee guida per la gestione della lombalgia acuta (Acute Low Back Pain) recentemente pubblicate (21. dolore odontostomatologico (6). in soggetti operati o ambulatoriali (odontostomatologia). costituendo una condizione algica di reale emergenza. non interagisce con farmaci antipertensivi e non altera la coagulazione né favorisce episodi di sanguinamento.28). con un dosaggio di 600 mg di Paracetamolo e 60 mg di Codeina fino ad un massimo di 4–6 volte al dì. che si è dimostrata efficace e ben tollerata (Figura 3).25) consigliano come trattamento farmacologico sintomatico l’impiego del Paracetamolo in associazione con Codeina. l’associazione Paracetamolo/Codeina non induce alcun effetto indesiderato grave a carico del distretto gastroenterico e renale. dolore postoperatorio (11. come quella effervescente (30).

nei confronti di Ketorolac I. 5 . Conclusioni: È stata dimostrata l’efficacia antalgica dell’associazione APAP/COD in formulazione effervescente e la rapidità di “pain relief”. superiore a Ketorolac.M.Interactive Medicine® Efficacia antalgica nel dolore lombare acuto Figura 3 APAP/COD vs Ketorolac nel dolore artrosico riacutizzato della colonna (7) 90 Rapidità di “pain relief”: pazienti con dolore lombare assente o lieve (%) Paracetamolo/Codeina via orale Ketorolac via iniettiva 80 70 60 0 Obiettivi: Valutare l’efficacia analgesica dell’associazione Paracetamolo 1 g/Codeina 60 mg in formulazione effervescente. su pazienti randomizzati con dolore artrosico riacutizzato della colonna.

certificano come lo schema posologico medio di più largo impiego parta da 500 mg di Paracetamolo e 30 mg di Codeina con un progressivo aumento di efficacia fino alla dose tetto. la formulazione effervescente si è dimostrata costantemente e significativamente superiore con un’azione più pronta (18). I vantaggi di una formulazione effervescente Da studi di confronto tra compresse secche ed effervescenti.Lombalgia acuta Dosaggio ottimale: studi di dose-finding Gli studi clinici di dose-finding e la consolidata e giornaliera pratica clinica. fino a 2-3 volte al dì. • Assorbimento più rapido e completo (90-98% della dose ingerita) • Picco plasmatico entro 20 minuti dall’assunzione • Maggiore e più rapida biodisponibilità grazie alla migliore dispersione e diffusione del farmaco nel tratto intestinale • Più facile assunzione anche da parte di soggetti con difficoltà di deglutizione di capsule o compresse solide • Aumentata compliance alla terapia 6 . rispettivamente di 1000 mg e 60 mg in somministrazione singola.

9. Additive and augmentative synergism between analgesic drugs. Elsevier 1989.240(5381):410-1.Alhaider AA et al. Pharmacol Toxicol 1990. 22(3):258-65. L‘associazione Paracetamolo/Codeina in 20 pazienti affetti da lombosciatalgia cronica (VAS >7) già trattati con FANS. 155:365-72. 11C7:11881-8. 7.Interactive Medicine® Bibliografia 1. Bajorek P et al. 130:105-9. 22(4):385-97. Australia Anaesth Intensive Care 1999.n.Nature 1972. 20. Agency for Healthy Care Policy and Research (AHCPR). 257: 1276-9. Sydney. Giugno 1994. Haffen E et al. ibuprofen. 14. 120(9):1080. 18. Heidrick G et al. Analisi critica della letteratura.Perugia. Innes GD et al. 1984 5. Anno VII . Codeine is a prodrug-the active agent is morphine. 3. Talbert R. Efficacy and quality of ibuprofen and acetaminophen plus codeine analgesia. Time to onset of analgesia and analgesic efficacy of effervescent acetaminophen 1000 mg compared to tablet acetaminophen 1000 mg in postoperative dental pain: a single dose. 11. Science 1992. On the assessment of drug metabolism by assays of codeine and its main metabolites. Lee A et al.Forbes JA et al. Peloso PM et al. Atti 2° Congresso Internazionale EFIC 1997. L’associazione Paracetamolo/Codeina nel controllo del dolore postoperatorio. pp. Tidsskr Nor Laegeforen 2000. Evaluation of ketorolac.Grotto M et al. Atti 17° Congresso AISD . 12. Marsilli I et al. In: Pharmacotherapy (Di PiroT. Codeine in an analgesic doses does not depress respiration in patients with severe chronic obstructive lung disease. Pain Management. Atti 6° Congresso Nazionale SICD 1996. acetaminophen and acetaminophen-codeine combination in postoperative oral surgery pain. 40(4):370-8.Baumann TJ. 4. 19. 2. double blind randomized placebo-controlled study. 13. Paracetamol/codeine in the control of postoperative pain. Usa Departement of Health and Human Services. Vane JR. Br J Clin Pharmac 1987. 10(6):77-93. 1994.Grossi. 24.Flower RJ. Ther Drug Monit 2000. 4 Luglio-Agosto 2000. Yaksh TL. Antipyretic analgesic inhibit prostaglandine release from astrocytes and macrophages similiarly.Bromet N. Moore A et al. Paulin L. 27(6):574-80. eds). Lack of inhibition of paracetamol absorption by codeine. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on postoperative renal function: a meta-analysis. J Clin Pharmacol 2000.Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza.1998 47-ICSI Health Care Guidelines. Haavik PE. 12-25. Paulin L et al. Ketorolac versus acetaminophen-codeine in the emergency department of acute low back pain. 25. Etude pharmacocinetique du paracetamol et du phosphate de codeine en administration orale isolée ou associée. Arch Int Pharmacodyn 1965. 5:346-7. Pharmacotherapy 1990. 22. Lanz et al. review of the literature. Double-blind randomized placebo control trial of controlled release codeine in the treatment of osteoarthritis of the hip or knee. 15. Paracetamol with and without codeine in acute pain: a quantitative systematic review. Munck LK et al. Spinal 5HT3 receptor mediated antinociception: possible release of GABA. Moller PL et al. Hyperalgesia mediated by spinal glutamate or substance P receptor blocked by spinal cyclooxygenase inhibition. Royal College of General Practitioners Guidelines for the Management of Acute Low Back Pain. 10. Eur J Pharm 1986. 23. 6. 16(4):549-56. J Reumatol 2000. 70(2-3):193-201. National Guideline Clearinghouse (NGC) Disclaimer Acute Low Back Pain Bloomington (MN): Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). 66(5):335-40. 7 . J Emerg Med 1998. In press 8. 27(3):764-71. Pain 1985. Malmberg AB. 21. 17. Bollettino d’Informazione sui Farmaci. Pain 1997. 16. Ministero della Sanità . The J of Neuroscience 1991. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol).

BMC Med Res Methodol 2001. Vangen O et al. A prospective comparison of transnasal butorphanol and acetaminophen with codeine for the relief of acute musloskeletal pain. 29. 1(1):1. Am J Emerg Med 1997. 27. Scand J Rheumatol 1990. 16(6):443-51.Bibliografia 26. Using evidence from different sources: an example using paracetamol 1000 mg plus codeine 60 mg. not morphine.com Aggiornamenti sulla Terapia del Dolore a cura del Dr Livio Paulin Specialista in Anestesia. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs and prednisolone on synovial fluid like white cells. Codeina analgesia is due to codeine-6-glucoronide. Int J Clin Pract 2000.it Home page: www. Comparative study of ketorolac and paracetamol/codeine in alleviating pain after following gynaecological surgery.it 8 . Smith LA et al. 30. 28. Vree TB et al. 15(1):101-3. Wolford R et al. Seppala et al. prostaglandin E2. Omaggio per i Sigg.r. 19:71-5.interacmed. Medici Interactive Medicine® www. leukotriene B4 and cyclic AMP in patient with rheumatoid arthritis.Napoli E-mail: contact@mediserve. Terapia del Dolore Università di Pavia © 2001 by MEDISERVE S. Rianimazione e Terapia del Dolore Farmacologia con Indirizzo Tossicologico Unità Operativa di Cure Palliative.Firenze .mediserve. J Int Med Res 1988.l Milano . 54(6):395-8.