FARMACOLOGIA I

FARMACOGENETICA

Coordinador: Dra Ana Belén Elgoyhen

Colaboradores: Andrea Errasti, Wanda Nowak, Facundo Pelorosso, Mariana Pugliese

Dr. Rodolfo P. Rothlin

2004

1

INDICE

página Introducción a la genética Estructura de los genes Mutaciones Locus y Alelos Herencia Farmacogenética y Farmacogenómica Farmacogenómica: no es sólo farmacogenética Farmacogenética: sitios de variacion genética Farmacogenética de las enzimas de la familia del citocromo P450 Farmacogenética de la glicoproteína-P Farmacogenética y estatinas Farmacogenética de enfermedades neurodegenerativas Farmacogenética y epilepsia Farmacogenética de enfermedades psiquiátricas Farmacogenética y enfermedades de la vía aérea Consideraciones éticas, sociales y legales Referencias Material Suplementario Glosario 3 3-6 6-7 7-8 8-9 9-10 10-11 11-13 13-18 19-20 20-22 23-24 24-25 25-27 27-28 29-30 30-31 31-37 38-39

2

INTRODUCCION A LA GENETICA La investigación en genética ha tenido lugar durante los últimos cien años, produciéndose grandes avances especialmente en los últimos treinta años. Esto a derivado en importantes aportes a varios aspectos de la práctica médica.

ESTRUCTURA DE LOS GENES El núcleo es el compartimento celular que contiene a los cromosomas, compuestos por ácido desoxiribonucléico (ADN) y proteínas. El ADN es el material genético heredable de generación en generación. Contiene la información necesaria que especifica la estructura de toda célula viva, su función, actividad e interacción con otras células y con el medio ambiente. El ADN está formado por cuatro nucleótidos: adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). Cada nucleótido está formado por una base nitrogenada, un azúcar y un grupo fosfato. Las bases nitrogenadas están unidas a un esqueleto integrado por azúcares (desoxiribosa) y fosfatos en forma alternada, para formar cada una de las dos hebras del ADN. Las dos hebras se mantienen unidas por el apareamiento de las bases: A con T y C con G, de manera tal que las dos hebras son complementarias (Fig.1). Cada hebra tiene una estructura de hélice y cuando se unen forman una doble hélice. El inicio de una hebra de ADN se define como 5´ y el fin como 3´. Los términos 5´y 3´ se refieren a la posición de las bases con respecto al azúcar del esqueleto del ADN y son puntos de referencia importantes para navegar a través del genoma. Las dos hebras complementarias de la doble hélice se ubican en direcciones opuestas. El orden y ubicación de las bases a lo largo de la hebra de ADN se conoce con el nombre de secuencia. La información genética está codificada por la secuencia del ADN. Hay una serie de bases de datos de acceso público donde se pueden obtener las secuencias de genes conocidos, por ejemplo, GenBank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Entrez).

Fig.1: Estructura del ADN.

3

2: Genoma haploide La estructura de los genes humanos es compleja (Fig 3). Esta involucra dos procesos: la Fig. 4 . Asimismo. Están formados por regiones codificantes llamadas exones y regiones no codificantes o intrones. excepto las gametas y los glóbulos rojos. El genoma diploide está contenido dentro de los pares de cromosomas. Fig. 3: estructura de genes transcripción a ARN mensajero y la traducción de éste a proteínas (Fig. X e Y. El genoma humano consiste de 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales. cada cromosoma del par contiene la información genética heredada ya sea del padre o de la madre. La función de los intrones es poco conocida. los genes contienen regiones regulatorias como por ejemplo promotores. Todas las células del cuerpo humano. El contenido total de ADN de un organismo se conoce con el nombre de genoma.Durante la división celular la totalidad del ADN de una célula es copiado: las dos hebras se separan y dos hebras complementarias de ADN son sintetizadas de manera tal que la información contenida en la secuencia del ADN se duplica y es transmitida a la nueva generación. importantes para la regulación de la actividad y función del gen. contienen dos copias del genoma y por lo tanto son diploides (Fig 2). La información contenida en un gen es utilizada para la síntesis de proteínas mediante la expresión génica. 4).

codifican para un aminoácido. varios codones especifican 5 . 5: Código genético totalidad de codones se conoce con el nombre de código genético. 4 : transcripción y traducción Las unidades estructurales de las proteínas son los aminoácidos. conocidas como tripletes o codones. Tres bases nucleotídicas. La combinación de la Fig. Al existir 4 nucleótidos hay 43=64 codones posibles.Fig. Debido a que sólo existen 20 aminoácidos.

cada célula sintetizará distintos tipos de proteínas. Por ejemplo un receptor puede tener menor afinidad por su ligando y derivar en un aumento en la susceptibilidad a una cierta patología. resultando en la síntesis de una proteína diferente. Hay codones de inicio. Las mutaciones de bases únicas pueden ser de diferentes tipos (Fig. si embargo sólo expresan aproximadamente un 20% de los genes en un determinado momento. mutaciones silenciosas. 6): 1. las cuales no producen cambios en la secuencia aminoacídica debido a que un nucleótido es sustituido por otro. por ejemplo. Inserciones o deleciones de un nucleótido producen corrimientos en el marco de lectura de la secuencia del ADN. 3.para un mismo aminoácido. Todas las células del organismo contienen la totalidad del genoma. Estas pueden ser de dos tipos: grandes: pérdida de regiones grandes de cromosomas o translocación de regiones cromosómicas. Un cambio en la secuencia aminoacídica puede derivar en cambios estructurales y funcionales de la proteína. que indican el comienzo de la región codificante de un gen y codones de terminación. músculo. 6: mutaciones 6 . MUTACIONES Una mutación es un cambio en la secuencia del ADN. mutaciones que cambian el sentido del codón y por lo tanto producen la sustitución de un aminoácido por otro en la secuencia proteica. 4. donde se introduce un codón de terminación resultando en la terminación prematura en la síntesis de la proteína. resultando en un codón que codifica para el mismo aminoácido. mutaciones sin sentido. y una célula pluripotencial podrá diferenciarse en distintos tipos celulares. pequeñas: sustitución de nucleótidos. inserciones o deleciones. que indican el fin de la región codificante (Fig. Fig. neurona o hepatocito. mutaciones con cambio en el marco de lectura. La expresión génica está altamente regulada y controlada. Esto trae como consecuencia que de acuerdo a la función de los diferentes tipos celulares. 5). 2.

también llamados secuencias repetitivas variables (VNTR). Si un 7 . un individuo tiene dos copias de un locus. Las células poseen un sistema complejo de reparación del ADN dañado. Cuando una mutación está presente en la totalidad de la población con una frecuencia igual o mayor al 1%. los rayos X. la radiactividad o productos químicos. Algunas mutaciones beneficiosas para el funcionamiento del organismo pueden ser sujetas a selección positiva. Hay distintos tipos de polimorfismos dispersos por el genoma humano y éstos pueden ser utilizados como marcadores genéticos: minisatélites. Dado que el genoma está por duplicado (diploide). Un alelo es una forma alternativa de un gen o marcador genético. LOCUS y ALELOS La ubicación de un gen o marcador genético dentro del genoma se denomina locus. en el límite entre exones e intrones o en regiones regulatorias pueden derivar en alteraciones en la expresión génica.el individuo tiene el genotipo C/T para el locus A. como la luz UV. microsatélites que están formados por secuencias repetidas de di. Variaciones en la secuencia del ADN en un locus particular deriva en alelos diferentes. Las mutaciones pueden ocurrir en forma espontánea durante la replicación del ADN. En el ejemplo de la figura 7. y polimorfismos de nucleótidos únicos o SNP. Sólo mutaciones producidas en la línea germinal son transmitidas a las próximas generaciones. que previene la propagación de mutaciones.6: mutaciones Mutaciones que ocurren en regiones no codificantes de genes como por ejemplo en el promotor. Los polimorfismos son la base natural de la variabilidad genética dentro de una misma especie. También pueden ser producidas por mutágenos. Mutaciones en células somáticas son relevantes en el control de la división celular y en la generación del cáncer. tri o tetra nucleótidos. se denomina polimorfismo. Los alelos presentes en un determinado locus definen el genotipo. En términos evolutivos las mutaciones son la base de la variabilidad y diversidad genética.Fig.

Fig. En este ejemplo cada hijo hereda un haplotipo del padre y uno de la madre . es heterocigota en ese locus. uno de la madre y otro del padre. Cada marcador tiene dos alelos. Fig. 7: Locus y alelos El orden de una serie de alelos dentro de un cromosoma se denomina haplotipo. 8 . 7). La Figura 8 muestra el haplotipo para dos marcadores genéticos. A2. y si tiene alelos idénticos es homocigota (Fig. A y B. B1. Cada individuo hereda dos genes de cada locus. B2. 8: Haplotipos HERENCIA La unidad básica de la herencia es el gen.individuo tiene alelos diferentes en un locus. A1. Las variaciones dentro de los genes son la base de las variaciones entre individuos.

nlm. los costos de hospitalización causados por sub-dosificación. Por ejemplo. administrada en dosis dentro del rango terapéutico. interacción de drogas. La variabilidad inter-individual en la respuesta a drogas y en sus efectos adversos es un problema mayor en salud pública. sugiriendo que esas drogas sólo son efectivas en una cierta etiología particular de la patología. estilo de vida (fumadores. El riesgo individual de que una droga. FARMACOGENETICA y FARMACOGENOMICA Un fármaco ideal es aquel que previene o trata enfermedades en forma efectiva y no tiene efectos adversos. En los Estados Unidos de Norteamérica en el año 1998. Sin embargo. La herencia es dominante cuando la presencia de un sólo alelo determina la expresión del fenotipo. Por todo lo dicho una proporción significativa de drogas prescriptas no resulta en el beneficio esperado o producen efectos adversos que limitan su uso. efectos adversos a drogas son responsables del 7% de las hospitalizaciones.El fenotipo de un organismo son sus características observables. derivando en muerte del paciente en el 0. Algunas drogas sólo tienen utilidad terapéutica en un grupo particular de pacientes dentro de una patología. droga clásica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. OMIM (http://www. etc. por ejemplo los antipsicóticos no son efectivos en un 30% de esquizofrénicos y un 20-40% de pacientes con depresión responden poco o nada al tratamiento con antidepresivos. bioquímicas (grupo sanguíneo) o estado de salud (hipertenso). Hay diferentes modos de herencia mendeliana: autosómica dominante.gov/OMIM) es una base de datos de acceso público que reúne a todas aquellas patologías que muestran herencia mendeliana. la dosis diaria requerida del antitrombótico warfarina puede variar 20 veces. especialmente en patologías crónicas.ncbi. En un número alto de casos el régimen óptimo de dosificación de drogas de uso terapéutico se encuentra limitado por la variabilidad con que distintos individuos responden a la droga. Estas pueden ser físicas (altura). una droga no es siempre efectiva y segura en todos los pacientes. estado general del paciente. muestran herencia mendeliana.3% de estos casos y por lo tanto siendo la cuarta a sexta causa de muerte en USA. no sea eficaz o de que produzca efectos adversos depende de factores ambientales y genéticos. Mas aún. Aquellos fenotipos causados por mutaciones en un único gen. sobre-dosificación o prescripción de drogas innecesarias superó los US$ 100 billones.nih. tanto en términos de eficacia como de efectos adversos. 40 veces la del antihipertensivo propranolol y 60 veces la de la L-dopa. Los factores ambientales incluyen factores nutricionales. Estos factores ambientales 9 . o sea que el caracter o la patología se expresa en heterocigosis. La herencia es recesiva cuando la presencia de los dos alelos es necesaria para producir un determinado fenotipo. ligada al X dominante y ligada al X recesiva. consumidores de alcohol). autosómica recesiva. Estos últimos son la causa más frecuente de la no cooperación del paciente con el tratamiento y de la falla del mismo. En este último caso los heterocigotas serán portadores sanos. o sea que el caracter o la patología se expresa en homocigosis.

mientras que la 10 .actúan en concierto con los genes del paciente que codifican para factores farmacodinámicos y farmacocinéticos tales como variedad de receptores. la farmacogenómica no se encarga del estudio de las variaciones genéticas inter-individuos como base de respuesta a drogas.org/feature/data/1044449.y fenotipificación para predecir las dosis efectivas de drogas están siendo introducidos en ensayos pre-clínicos y en la rutina clínica. canales iónicos. variaciones de nucleótidos dentro de ciertos genes. seguridad y toxicidad de una droga. en general tienen connotaciones diferentes. receptores. la hemólisis causada por antimaláricos fue asociada a una variante de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. la genómica y el proyecto genoma humano han revolucionado la farmacogenética en la última década. y transportadores (www. Por ejemplo. Si bien tanto la farmacogenética como la farmacogenómica se encargan del estudio del efecto de drogas mediante el uso de técnicas de ADN recombinante y biología molecular. por ejemplo en la elección y dosis de inicio de antidepresivos. variaciones hereditarias en la habilidad para acetilar la isoniazida fueron reconocidas como la causa de la neuropatía periférica causada por la droga. La farmacogenética estudia las diferencias entre distintos individuos que llevan a una respuesta clínica diferencial para un determinado fármaco. La farmacogenómica es la ciencia que estudia el efecto de la administración de distintos fármacos sobre la expresión de una gran cantidad de genes en un tejido determinado. La genética molecular. sus abordajes son diferentes. Lleva consigo la premisa y la promesa de explicar cómo el conjunto de genes de un individuo determina la eficacia.sciencemag. Los dos alelos de un individuo en un determinado locus (genotipo) pueden ser caracterizados a nivel del ADN. Estudios de geno.shl). incluyendo aquellos que codifican para enzimas de metabolización. La farmacogenética es la rama de la farmacología. la relajación muscular prolongada luego del uso de suxametonio pudo explicarse por una deficiencia hereditaria de una colinesterasa plasmática. Estudios moleculares en farmacogenética han sido extendidos a un gran número de genes humanos. genética y genómica que se encarga de estudiar las variaciones genéticas que determinan la acción de drogas. Variaciones genéticas en enzimas de metabolización del sistema de citocromo P450 también fueron luego descriptas. Tiene sus comienzos hace 40 años cuando investigadores describen que ciertos efectos adversos a determinadas drogas podrían ser causados por variaciones genéticas que resultan en la variabilidad de la actividad de ciertas enzimas. Todos estos fenómenos se deben a polimorfismos. FARMACOGENOMICA: no es sólo FARMACOGENETICA Si bien los términos farmacogenómica y farmacogenética en general se utilizan indiscriminadamente. Más aún. la influencia del genotipo en la farmacocinética o farmacodinamia de una droga (fenotipo) puede ser analizado con métodos analíticos o investigaciones clínicas. enzimas de metabolización y transportadores. vías de segundos mensajeros. A diferencia de la farmacogenética.

aquellas de fase I o de modificación de grupos funcionales y las de fase II o de conjugación con sustituyentes endógenos. 9: activación de pro-drogas. HMT. una farmacocinética diferencial debida a variaciones genéticas en los procesos de absorción. presentan polimorfismos clínicamente relevantes. la farmacogenómica apoyará a la industria farmacéutica en la investigación y en el desarrollo de nuevos fármacos en forma más rápida y eficiente. tiopurina metiltransferasa. STs. aldehído deshidrogenasa. dihidropirimidina deshidrogenasa. GST. N-acetiltransferasa. TPMT. y excreción de una droga en particular. Aquellas enzimas para las cuales se han asociado polimorfismos con el efecto de una droga han sido separadas dentro del gráfico. el campo de aplicación de ambas es diferente: la farmacogenética facilitará la práctica clínica de manera tal de encontrar la droga adecuada para cada paciente. Figura 9: Muchas enzimas de metabolización. sulfotransferasas. NADPH:quinona oxidoreductasa o DT diaforasa. inactivación del principio activo. Más aún. COMT. UGTs. por un lado. glutation S-transferasa. 11 . histamina metiltransferasa. uridina 5'-trifosfato glucuronosiltransferasas. CYP. DPD. NQO1. metabolismo (Fig. citocromo P450. NAT. El tamaño de cada porción es indicativo del % de drogas metabolizadas por esa enzima. catecol O-metiltransferasa.farmacogenómica estudia las diferencias entre distintos compuestos con respecto a la expresión de distintos genes dentro del genoma. distribución. ADH. ALDH. Estas incluyen. alcohol deshidrogenasa. FARMACOGENETICA: SITIOS DE VARIACION GENETICA Varias causas genéticas y a distintos niveles en el mecanismo de acción de una droga pueden ser responsables de las variaciones inter-individuales en respuesta a un tratamiento farmacológico. generación de metabolitos con actividad biológica).

pueden resultar en alteraciones en el sitio blanco de acción de la droga por ejemplo su receptor (Figura 10) o en las cascadas de señalización acopladas. La concentración plasmática activa de una droga depende del genotipo de una enzima de metabolización: (A) pacientes homocigotas wt/wt convierten el 70% de la dosis a un metabolito inactivo. Los pacientes con el genotipo wt/wt para el receptor tienen un mayor efecto farmacológico a cualquier concentración plasmática de droga. Los efectos farmacológicos de la droga también están influenciados por el genotipo del receptor que tiene distinta sensibilidad a la droga. variaciones genéticas en la farmacodinamia de la droga. el 35% de la droga es inactivada. o en expresión aumentada o disminuida de las moléculas blanco (variaciones en expresión génica por mutaciones en promotores). 10 Más aún. pueden derivar en factores poligénicos determinantes de la eficacia y seguridad de una droga. dejando un 30% para ejercer su efecto sobre el receptor. En la Figura 11 se grafican las consecuencias potenciales de la administración de una misma dosis de un fármaco a individuos con distintos genotipos en enzimas de metabolización y en su receptor. El rango terapéutico (eficacia:toxicidad) varía desde un valor favorable de 75 en pacientes wt/wt para la enzima de metabolización y el receptor hasta un valor <1 en pacientes con el genotipo m/m. Los pacientes con el genotipo m/m son refractarios a la droga a cualquier concentración plasmática.Unión de una droga a su receptor Receptor Binding normal Por otro lado. como se evidencia en las curvas de efecto vs concentración droga. (B) en pacientes heterocigotas wt/m. Binding alterado Fig. combinaciones de las variaciones genéticas nombradas anteriormente. (C) pacientes homocigotas m/m sólo metabolizan el 1% de la droga. Estos dos polimorfismos genéticos (metabolización de la droga y receptor) derivan en 9 fenotipos posibles de respuesta a la medicación. en comparación con aquellos con el fenotipo wt/m. 12 .

Las reacciones son catalizadas por las monooxigenasas de función mixta (que utilizan al citocromo P450 para el transporte de electrones y catalizan las oxidorreducciones. Uno de los mayores obstáculos que se presenta en la actualidad con el tratamiento farmacológico.Fig 11. dado que las enzimas involucradas se ubican en las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso (fracción microsómica). dado que las concentraciones finales de las mismas en la biofase no alcanzaban a tener efecto terapéutico. El rápido progreso científico ha permitido identificar las principales enzimas responsables del metabolismo ocurrido en las fases I y II. El eficiente metabolismo llevado a cabo por estas enzimas ha determinado que numerosas drogas (30-40%) que se encontraban en diferentes fases de investigación clínica fuesen suspendidas. FARMACOGENÉTICA DE LAS ENZIMAS DE LA FAMILIA DEL CITOCROMO P450 La mayor parte de las drogas son metabolizadas por las enzimas microsomales hepáticas. Haciendo un brevísimo repaso recordaremos que el metabolismo de las drogas comprende dos fases: fase I (no sintética) que corresponde a las oxidorreducciones e hidrólisis de las moléculas y fase II (sintética) en la cual se agrega un radical químico a la droga. Se denominan en conjunto “metabolismo microsomal”. corresponde a la extensa variación interindividual 13 . fase I) y por las UDPglucuroniltransferasas (fase II).

CYP1A2 y otras moléculas no identificadas. Tabla 1: Enzimas polimórficas de la familia del citocromo P450 y la distribución global de sus variantes alélicas más importantes. tales como la falla terapéutica del tratamiento farmacológico. CYP2C9. Un estudio en el cual se evaluó el metabolismo de 315 drogas reveló que el 56% de las mismas son principalmente metabolizadas por enzimas del citocromo P450. Todas las enzimas anteriormente citadas son pasibles de ser inducidas. aparición de efectos adversos o inclusive efectos tóxicos. Entre ellas. Cabe destacar que la distribución de los polimorfismos presentes en estas enzimas es significativamente diferente entre los distintos grupos étnicos (Tabla 1).6-9 dad por sustrato Enzima inactiva Enzima inactiva 13 0 23-32 13 6-10 ND 2 2 4 6 34 Aumento de la actividad 1-5 0-2 enzimática Enzima inactiva 12-21 1 No hay enzima 2-7 6 Enzima inestable 1-2 51 Alteración en la especifici. colocándola entre la 4° y 6° causa de muerte en los últimos tiempos. el 20% por CYP2D6. CYP2C19 y CYP2D6 presentan polimorfismos.0 ND dad al sustrato Referencias: C: Caucásicos. ND: No determinado. SA: Arabes (saudíes). Estas variaciones pueden dar lugar a diferentes situaciones. CYP2A6.que se observa en el metabolismo de las drogas. BA: Africanos negros. a excepción de CYP2D6. La incidencia de efectos adversos fatales desencadenados por fármacos provocan más de 100. el 15% por CYP2C9 y CYP2C19 y el resto por CYP2E1. 14 . Los genes que codifican para CYP2A6. Por el momento no se han identificado polimorfismos funcionalmente relevantes en el gen que codifica para CYP3A4. por lo tanto al menos el 40% del metabolismo de las drogas que dependen del citocromo P450 están sujetas a variaciones otorgadas por estos polimorfismos. E: Etíopes.000 muertes por año en los Estados Unidos. A: Asiáticos. el 50% son metabolizadas por CYP3A4. Enzima CYP2A6 CYP2C9 Variante Alélica más importante CYP2A6*2 CYP2A6del CYP2C9*2 CYP2C9*3 CYP2C19 CYP2D6 CYP2C19*2 CYP2C19*3 CYP2D6*2xN CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*10 CYP2D6*17 Consecuencias funcionales Enzima inactiva No hay enzima Frecuencias Alélicas (%) C A BA E/SA 1-3 1 0 15 0 2-3 ND ND ND ND ND ND ND ND 14-15 0-2 10-16 1-4 1-3 3-9 3-9 Afinidad reducida para 8-13 oxidorreducción Alteración en la especifici.

se describirá brevemente el efecto de los polimorfismos de algunas enzimas sobre la degradación de las drogas. 12). alelos P450 que causan un metabolismo disminuido o alterado y alelos P450 que originan un metabolismo ultra-rápido (Fig.Inicialmente. POLIMORFISMOS DE LOS GENES QUE CODIFICAN PARA LAS ENZIMAS DEL CITOCROMO P450 A continuación se detallarán los polimorfismos que resultan en alelos P450 inactivos. Gen delecionado Gen único Genes duplicados o multiduplicados mRNA-AAAA mRNA-AAAA mRNA-AAAA mRNA-AAAA No hay enzima Enzima Inestable Enzima Normal Alteración en la especificidad por sustrato Altos niveles de enzima No hay metabolismo Metabolismo reducido CYP2D6*4.*5 CYP2D6*10 CYP2C19*2.*3 Metabolismo Otros metabolitos Aumento del metabolismo normal posiblemente formados CYP2D6*1 CYP2D6*17 CYP2D6*2xN CYP2C19*1 CYP2C9*3 CYP2C9*1 15 . para luego evaluar el impacto que tienen los mismos sobre el metabolismo in vivo de distintos fármacos en particular. 12: Esquema que representa los mecanismos moleculares más importantes que dan origen a un metabolismo de drogas alterado. Fig.

5 y 13 copias de estos genes en tándem. Por otro lado. Alelos P450 que causan un metabolismo disminuido o alterado La variante alélica CYP2C19*10 tiene sustituida una prolina en la posición 34 por una serina (Pro34Ser). El número de alelos inactivos identificados para CYP2D6 es cada vez mayor. sin embargo parece que la genotipificación de 6 de las variantes alélicas más comunes podría predecir el fenotipo metabolizador para CYP2D6 con un 95-99% de certeza. hasta la fecha se han identificado 6 variantes alélicas inactivas para CYP2C19 de las cuales las variantes CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son las más frecuentemente encontradas. a una mutación sin sentido (nonsense mutation) o bien a un cambio en el marco de lectura (frameshift mutation). CYP2C19*1 y CYP2C9*1). Estos alelos pueden ser el resultado de deleciones o de mutaciones en una única base nucleotídica (SNPs) que dan lugar a un cambio en el sentido del codón (missense mutation). la variante CYP2C19*17 codifica para una enzima que exhibe un Km cinco veces mayor para metabolizar codeína o bufurarol (antagonista b adrenérgico) in vitro.Alelos P450 inactivos Existen alelos completamente inactivos para CYP2D6 y CYP2C19. Estas variantes alélicas otorgan un fenotipo “metabolizador ultra-rápido” a sus portadores. 4. dando lugar a un fenotipo “metabolizador pobre”. Esta alteración da como resultado una enzima incapaz de plegarse correctamente y en consecuencia su actividad catalítica se encuentra muy disminuida. Alelos P450 que causan un metabolismo ultra-rápido El rápido metabolismo de ciertas drogas es causado por la duplicación. Por otro lado. en una región cercana al extremo NH2-terminal. Hasta la fecha se han identificado 2. 3. IMPACTO DE LOS POLIMORFISMOS DEL CITOCROMO P450 SOBRE EL METABOLISMO IN VIVO DE DIFERENTES DROGAS: Polimorfismo del CYP2D6 16 . multiduplicación o amplificación de genes que codifican para CYP2D6. en comparación con la variantes alélicas que otorgan un fenotipo metabolizador normal (CYP2D6*1. La presencia en homocigosis de estos alelos se traduce en la ausencia de la enzima activa y en consecuencia la imposibilidad de metabolizar los sustratos de la misma.

Tanto es así. que los individuos homocigotas para este alelo tienen un clearance mucho menor (hasta un 90%) de este fármaco en comparación con portadores de variantes alélicas que otorgan un fenotipo metabolizador normal. Polimorfismo del CYP2C9 Existe una estrecha relación entre el gen que codifica para CYP2C9 y el tratamiento con warfarina (anticoagulante oral). De hecho. Es de esperar que los individuos que carecen de variantes alélicas CYP2D6 funcionales metabolicen las drogas que son sustrato de esta enzima más lentamente. En estudios in vitro se observó que el metabolismo de la warfarina es menor en las variantes alélicas CYP2C9*3. Aún más. durante el cual los individuos con fenotipo metabolizador pobre son más propensos a presentar náuseas. Por otro lado. La misma disminución del clearance de drogas en portadores de esta variante alélica se observa durante el tratamiento con fenitoína (anticonvulsivante). etc) y de algunos neurolépticos (zuclopentixol. tienen niveles plasmáticos elevados de los fármacos sustratos de esta enzima y aumenta así el riesgo de que desarrollen efectos adversos. En consecuencia. fluoxetina. la codeína (prodroga) es sustrato del CYP2D6 biotransformándose en morfina. vómitos y arritmias como efectos adversos de dicho tratamiento. El tratamiento con estas drogas en individuos portadores de variantes alélicas inactivas de CYP2D6 refieren una disminución del efecto analgésico o bien directamente no refieren efecto terapéutico alguno. las personas con estas variantes alélicas presentan un fenotipo metabolizador pobre. se observó que se puede predecir el clearance de varios antidepresivos (desipramina. estas personas (homocigotas para CYP2C9*3) presentan un riesgo mayor para desarrollar efectos adversos propios de estas drogas como por ejemplo hemorragias. Este hecho fue inicialmente observado en pacientes que requerían dosis tres a cinco veces mayores de nortriptilina (un antidepresivo tricíclico) para evidenciar un efecto terapéutico.Los individuos con múltiples copias de genes tendrán un metabolismo más rápido de ciertas drogas y no alcanzarán niveles plasmáticos de las mismas en el rango terapéutico. Un ejemplo de lo anterior está representado en el tratamiento con dexfenfluramina (anorexígeno) o con propafenona (antiarrítmico). Más tarde se demostró que estas personas eran portadoras de 3 copias de genes CYP2D6 que codificaban para enzimas activas. efecto adverso típico de la morfina. etc) mediante la genotipificación del gen que codifica para CYP2D6. utilizado para tratar la hipertensión arterial). Por otro lado. tolbutamida (hipoglucemiante oral) y losartán (antagonista de receptores para angiotensina II. En individuos con fenotipo metabolizador ultra-rápido se observa un intenso dolor abdominal luego de la administración de codeína. que requieren biotransformarse en sus metabolitos activos. Tal es el ejemplo de algunos opioides (fármacos utilizados en el tratamiento del dolor agudo o crónico de diferentes causas) como el tramadol o la codeína. 17 . la ausencia de CYP2D6 tendrá como consecuencia la falta de efecto terapéutico en el caso de drogas que requieran metabolizarse previamente para tranformarse en la droga activa (prodrogas).

Como ejemplo podemos citar al tratamiento con omeprazol (antiulceroso. durante el cual los individuos portadores del fenotipo metabolizador pobre tienen mayores concentraciones plasmáticas de este fármaco y a su vez presentan un mayor pH gástrico en comparación con los portadores del fenotipo metabolizador normal. Tabla 2: Impacto de los polimorfismos del citocromo P450 sobre el metabolismo in vivo de ciertas drogas en metabolizadores pobres. inhibidor de la bomba H +/K+ presente en la membrana basolateral de las células parietales del estómago) sustrato de esta enzima.Polimorfismo del CYP2C19 El polimorfismo presente en este gen resulta en un fenotipo metabolizador pobre. Enzima Polimórfica Clearance Disminuido Efectos Adversos Reducción de la activación de la prodroga CYP2C9 Warfarina Fenitoína Losartán Tolbutamida AINES Hemorragias Ataxia Hipoglucemia Hemorragias digestivas CYP2C19 Omeprazol Diazepam Sedación Proguanil CYP2D6 Antidepresivos tricíclicos Haloperidol Antiarrítmicos Fluoxetina Cardiotoxicidad Parkinsonismo Arrítmias Náuseas Tramadol Codeína Referencias: AINES: Antiinflamatorios no esteroideos 18 .

es la mutación silenciosa en el exón 26 en posición 3435 (C3435T). placentaria y testicular y células de sangre periférica. y se supone que conferiría una ventaja selectiva contra infecciones gastrointestinales. colon. páncreas. Es altamente polimórfico debido a mutaciones que ocurren espontáneamente. incrementándose así el eflujo de drogas antineoplásicas en células tumorales (resistencia a multidrogas). el CT con niveles intermedios de expresión y el CC con máximos niveles. CT y TT respectivamente. Es una “bomba de flujo” ATPdependiente para una gran variedad de compuestos lipofílicos no relacionados estructuralmente: inhibidores de proteasa de HIV. El genotipo TT se asocia con bajos niveles de expresión de la glicoproteína-P. inmunosupresores (ciclosporina A ). se desconoce el mecanismo asociado). células endoteliales de los capilares de las barreras cerebral. De esta manera. por la deleción o amplificación de genes que regulan su expresión. distribución y eliminación de muchas drogas y xenobióticos mediante su exportación desde células y membranas hacia el espacio extracelular (efecto protector). y 28. en riñón e hígado promueve la eliminación por orina y bilis. 1280 aminoácidos). etc. la mayoría intrónicas y silenciosas. Este polimorfismo tiene alta frecuencia en caucásicos con 20. y en barreras hematoencefálica y hematotesticular reduce el pasaje de sus sustratos a tales órganos. Hasta el momento se han detectado 17 SNPs dentro del gen. en intestino limita la absorción.8. glándula adrenal.6 % para los genotipos CC.5. El mismo no tiene influencia en la secuencia de aminoácidos. En la mayoría de los casos se localiza en la membrana luminal de las células epiteliales. Se ha observado que en Africanos el genotipo CC aparece con mayor frecuencia.FARMACOGENETICA DE LA GLICOPROTEINA-P Gen MDR1 y Glicoproteína-P La glicoproteína-P es una proteína integral de membrana (170 kDa. antihistamínicos. antagonistas β. El polimorfismo más común asociado con una función alterada de la glicoproteína descripto hasta el momento. riñón. sino que está asociado con los niveles de expresión de la proteína (es poco probable que esta influencia sea de forma directa. Mutaciones en MDR1 y sus consecuencias El gen MDR1 es un típico gen de respuesta al stress y existen varias drogas que inducen su transcripción (ej: rifampicina ). El TT parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de 19 . anticoagulantes ( warfarina). drogas cardíacas (digoxina ). hígado. Posee una importante función en la absorción. miembro de la superfamilia de proteínas transportadoras de membrana ABC (ATP-binding cassette) y producto del gen MDR1 (que posee 28 exones). transportando sus sustratos hacia el lumen. Se expresa en tejidos tumorales y normales con función secretora como el intestino. Este tipo de transportadores está frecuentemente sobreexpresado. 50.

en particular el incremento de las LDL (lipoproteínas de baja densidad). Por lo tanto. a la diversidad genética en la respuesta a estos fármacos. 20 . Los cambios en la concentración plasmática de lipoproteínas. sin embargo éste no sería el único factor determinante del riesgo de carcinoma renal. ya que pacientes con menor expresión de la glicoproteína-P estarían menos protegidos ante la acumulación intracelular de componentes carcinogénicos. La glicoproteína-P se expresa en células de la membrana del túbulo renal y media la secreción activa de distintos sustratos en la orina (como digoxina). El polimorfismo C3435T está asociado con una reducida expresión renal de la proteínaP. basta con nombrar que para la disminución plasmática de las LDL el rango de eficacia terapeútica oscila entre 10 y 70%. Dadas estas diferencias es razonable pensar que las mismas se deben. Individuos portadores del genotipo TT. 13). A pesar de los benefícios de la terapia con hipolipemiantes. Actúan inhibiendo competitivamente a la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. particularmente nos referiremos a dos de ellos: el polimorfismo de la proteína que transfiere esteres de colesterol (cholesteryl ester transfer protein. la digoxina es transportada por medio de la glicoproteína-P desde las células duodenales apicales hacia el lumen del intestino disminuyendo el pasaje a plasma. en parte. Se han identificado numerosos polimorfismos genéticos que pueden influir en la respuesta a la terapia hipolipemiante. atorvastatina. pravastatina. Por otro lado. quilomicrones y la disminución de las HDL (lipoproteínas de alta densidad) se cuentan entre las causas más importantes en la formación de la placa ateromatosa que progresivamente ocluye la luz de los vasos. FARMACOGENETICA Y ESTATINAS Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de muerte en todo el mundo. el aumento de la captación de estas lipoproteínas y la consecuente disminución de sus niveles plasmáticos (Fig. paso limitante en la síntesis de colesterol a nivel hepático y de esta manera depletan las reservas de colesterol en este órgano. En la actualidad existen fármacos que.carcinoma renal. etc). debido a que existen otras enzimas asociadas (CYP1A1. la variación interindividual de la respuesta a estas drogas es muy significativa. VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). También es probable que tenga un efecto protector contra tóxicos en el filtrado glomerular. individuos con bajos niveles de la proteína-P. al prevenir la reabsorción. Las estatinas (simvastatina. CETP) y el polimorfismo de la stromelisina-1. presentan niveles elevados de digoxina plasmática. etc) constituyen uno de los grupos de drogas hipolipemiantes más efectivas disponibles hasta la fecha. mediante diferentes mecanismos de acción normalizan los niveles plasmáticos de las lipoproteínas. con menor expresión de glicoproteína-P. lo cual induce un “up-regulation” de los receptores para LDL en el hígado. son potencialmente más susceptibles a esos tóxicos.

Mas aún. mientras que la actividad enzimática de la CETP disminuye en los portadores del genotipo B2B2. Estudios in vitro en fibroblastos y células musculares lisas sugieren que los genotipos con el alelo 5A expresan una mayor actividad de stromelisina-1 que genotipos con el alelo 6A. La presencia de polimorfismos en el primer intrón del gen que codifica para la CETP determina la existencia de variaciones en la expresión de esta enzima. 21 . angiogénesis y crecimiento. migración celular. En general.Polimorfismo del gen que codifica para la CETP La CETP extrae ésteres de colesterol de las HDL. Se han asociado niveles bajos de esta metaloproteasa con el desarrollo de ateroesclerosis. menores concentraciones de HDL y una rápida progresión de la placa ateromatosa. los pacientes portadores de este último genotipo presentan mayor predisposición para desarrollar ateroesclerosis y mejor respuesta al tratamiento con parvastatina. pacientes homocigotas para el alelo B2 no responden a la terapia con pravastatina y esto se correlaciona con una disminución en la progresión de la enfermedad. Por otro lado. existiendo un alelo con cinco adenosinas (5A) y otro alelo con seis adenosinas (6A). Polimorfismo en el gen que codifica para la stromelisina-1 La stromelisina-1 es una metaloproteasa de la matriz extracelular que cumple importantes funciones en el remodelado del tejido conectivo. Los portadores del genotipo B1B1 tienen mayores niveles de CETP. y de esta manera disminuye las concentraciones de estas lipoproteínas en plasma. los portadores del genotipo B1B2 expresarían una actividad intermedia de la enzima. El polimorfismo más frecuente en el gen que codifica para la stromelisina-1 se encuentra en su promotor.

LDL: Lipoproteínas de baja densidad. VLDL: Lipoproteínas de muy baja densidad. LPL: Lipoproteín lipasa. HMGCoA Reductasa: 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa 22 . QMr: Quilomicrón remanente. IDL: Lipoproteínas de intermedia densidad. AGL: Acidos grasos libres.13: Vías exógena y endógena del metabolismo y transporte del colesterol. CETP: Enzima que transfiere esteres de colesterol.Fig. HDL: Lipoproteínas de alta densidad. Hígado HMGCoA Reductasa IDL QMr VLDL LDL LPL Vasos AGL Tejidos Periféricos AGL LPL QM Colesterol exógeno Vasos Mucosa Digestiva Hígado HDL CETP LDL VLDL Referencias: QM: Quilomicrón.

La causa de la forma esporádica de la enfermedad de Parkinson es desconocida. Enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa cuyas manifestaciones clínicas incluyen bradicinesia (lentitud en los movimientos). En consenso con ello. posee una terapéutica farmacológica efectiva: la levodopa. entre el 30 y el 80 % de ellos desarrollan discinesias (movimientos involuntarios de la musculatura orofacial.FARMACOGENETICA DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS En relación a las enfermedades neurodegenerativas. rigidez. Sin embargo. 8 %. a diferencia de las otras enfermedades neurodegenerativas. La frecuencia de los alelos estudiados en los pacientes con Parkinson fue: alelo13. aunque ninguno ha sido probado en forma concluyente. la asociación de las reacciones adversas a la levodopa con variantes alélicas determinadas constituye un campo promisorio. Pero. Sin embargo. resulta comprensible que sea difícil todavía caracterizar los genes cuyos polimorfismos den cuenta de la variabilidad interindividual frente a un tratamiento. Las características neuropatológicas sobresalientes presentes son: la degeneración de las neuronas neuromelanina positivas ubicadas en el tallo encefálico (particularmente aquellas ubicadas en la pars compacta de la sustancia negra mesencefálica) y la presencia de inclusiones eosinofílicas. Enfermedad de Alzheimer 23 . El conocimiento detallado de los factores que llevan a la aparición de discinesias podría tener fuertes implicancias en la elección de la terapeutica en la enfermedad de Parkinson en el futuro. Sin embargo. se evaluó la posible asociación entre determinados polimorfismos intrónicos (intrón 2. los estudios desarrollados hasta el momento sugieren una etiología multifactorial que incluiría tanto una posible predisposición genética. temblor de reposo y pérdida de los reflejos posturales. conocidas como cuerpos de Lewy. La mayoría de los pacientes responden al tratamiento. en los siguientes puntos se hará una reseña de los genes responsables de una respuesta variable a la terapéutica farmacológica en estas enfermedades y de aquellos candidatos aun no caracterizados. cromosoma 11) del receptor D2 dopaminérgico y la aparición de las mismas. a pesar de la falta de certeza con respecto a su etiología. la enfermedad de Parkinson. Se observó que el riesgo para el desarrollo de discinesias era siginificativamente menor (72 % menor) en pacientes portadores de al menos uno de los alelos denominados 13 y 14 del receptor dopaminérgico D2. dentro de las neuronas sobrevivientes. tronco y extremidades) antes de los cinco años de tratamiento con levodopa. como la exposición a toxinas ambientales y al envejecimiento. Teniendo en cuenta que los mecanismos etiopatogénicos subyacentes a la mayoría de estos desórdenes no han sido aun dilucidados. 14 % y alelo14. la farmacogenética se encuentra aún en su infancia. Diversos factores de riesgo para el desarrollo de las discinesias han sido sugeridos. Hipotetizando que la predisposición a la aparición de las discinesias podría estar asociada a factores genéticos.

fenitoína. los resultados sugieren que ApoE4 puede ser un adecuado marcador pronóstico de una pobre respuesta a la terapia con inhibidores de las colinesterasas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo. Actualmente. Como resultado de estos efectos adversos aproximadamente un 20 % de los pacientes responden inadecuadamente al tratamiento. y la única forma de descubrir si un paciente se beneficiará del uso de un fármaco determinado es probándolo. Sin embargo. Además. ApoE3 y ApoE4. problemas tales como efectos colaterales a nivel del sistema nervioso central o reacciones idiosincráticas son frecuentes en pacientes epilépticos tratados. la respuesta al tratamiento con inhibidores de las colinesterasas muestra una importante variabilidad interindividual. Los cambios neurapatológicos característicos observados en esta enfermedad son las grandes pérdidas de neuronas. Por lo tanto. En este contexto. La farmacoterapéutica anticonvulsivante clásica (carbamazepina. FARMACOGENETICA Y EPILEPSIA La epilepsia es una de las patologías neurológicas más frecuentes. Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la colinesterasa proveen datos adicionales acerca del rol que tienen los defectos en la transmisión colinérgica central en el desarrollo de los síntomas cognitivos y conductuales del Alzheimer. La apolipoproteína E (apoE) es crítica en la modulación del transporte de colesterol y fosfolípidos entre diferentes tipos celulares. con la formación de placas y con el progresivo deterioro cognitivo. se detectó una disminución significativa del porcentaje de pacientes respondedores a tacrina entre aquellos portadores del mencionado alelo. junto con la aparición de placas neuríticas y acúmulos de neurofibrillas ubicadas en regiones límbicas y corticales del cerebro.La enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más frecuente en las poblaciones de edad avanzada. El sistema colinérgico basal del cerebro anterior se encuentra severamente dañado en esta enfermedad en correlación con la pérdida de enzimas del sistema colinérgico. ApoE2. han abierto un nuevo camino en la elección de la terapéutica farmacológica. se ha descrito una relación inversa entre el número de copias del alelo ApoE4 y la actividad colinesterásica residual cerebral. 24 . Coincidentemente con la disminución en la actividad colinérgica cerebral observada en presencia del alelo ApoE4. Sin embargo. recientes avances en la comprensión de la genética del sistema de citocromos P450 en particular y del metabolismo de los anticonvulsivantes en general. En forma consistente. se han hecho importantes avances farmacogenéticos respecto del tratamiento con colinomiméticos. fenobarbital y acido valproico) es capaz de conferir un status libre de episodios epilépticos a alrededor del 80 % de los pacientes diagnosticados en la actualidad. es imposible predecir qué paciente responderá a una particular terapéutica antiepiléptica. se ha analizado la asociación entre la efectividad del tratamiento con tacrina (un inhibidor de la acetilcolinesterasa) y la presencia del alelo ApoE4. La apoE humana es una proteína polimórfica con tres alelos frecuentes. ApoE4 está asociada con las formas esporádica y familiar de aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer. con una prevalencia de alrededor de 50 millones de personas afectadas en todo el mundo (cerca del 1 % de la población mundial).

En pacientes con epilepsia. Una posible hipótesis en el análisis de los pacientes no respondedores a drogas anticonvulsivantes es que ellas podrían no llegar en concentraciones adecuadas al cerebro. El CYP2C9 tiene tres polimorfismos frecuentes: *1. A pesar de la clara participación de factores genéticos en la epilepsia. La clozapina es el prototipo de las drogas antipsicóticas atípicas y ha sido usada para tratar efectivamente a pacientes con esquizofrenia intolerantes o refractarios al tratamiento con 25 . las variantes *2 y *3 disminuyen la actividad enzimática mediante sustituciones aminoacídicas (correspondiendo *1 al fenotipo con actividad normal). FARMACOGENETICA DE ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS Esquizofrenia El tratamiento de la esquizofrenia continúa siendo un desafío terapéutico para la clínica. la dosis de fenitoína media para alcanzar niveles terapéuticos en suero es de un 40 % menor que la dosis requerida por aquellos con los alelos normales. las diferencias en las dosis requeridas entre los diferentes grupos genotípicos pueden tener consecuencias clínicas importantes. Una posible causa podría ser la sobreexpresión del gen MDR 1 que codifica para la glicoproteína-P. *2 y *3. A una dosis determinada de fenitoína. se han encontrado niveles elevados de MDR1 y glicoproteína-P en celulas endoteliales provenientes de vasos pertenecientes a la barrera hematoencefálica de paciente epilépticos. los niveles del ARNm del MDR1 fueron 10 veces mayores que en cerebros sanos. aquellos portadores de al menos un alelo *2 o *3 del CYP2C9. El enfoque farmacoterapéutico es uno de “prueba y error”. Concordantemente. De ellos. efectos tóxicos. que resulta frecuentemente en cambios en las drogas utilizadas dentro de un mismo tratamiento y en una fina regulación de las dosis correspondientes. Debido a que la fenitoína tiene un índice terapéutico bajo. en 11 de 19 especímenes cerebrales extraídos de pacientes con epilepsia intratable. resultando en niveles de droga intraparenquimatosos bajos y en la intratabilidad del cuadro epiléptico. la evidencia de respuestas variables a fármacos anticonvulsivantes basadas en variaciones alélicas ha sido documentada únicamente para la fenitoína. aquellos individuos portadores de un alelo mutante del CYP2C9 son mucho más proclives a desarrollar niveles séricos mayores del fármaco y por lo tanto. Además un 20 – 30 % de aquellos que si responden. Adicionalmente.Se ha descrito que por lo menos 33 regiones cromosómicas se encuentran ligadas genéticamente a la enfermedad. Esta cantidad de asociaciones es marcadamente mayor que para otras enfermedades crónicas como la diabetes o la esquizofrenia. La fenitoína es metabolizada principalmente por enzimas pertenecientes al sistema de citocromos P-450 en el hígado. mayormente el CYP2C9 y el CYP219. Alrededor de un 10 – 20 % de los pacientes diagnosticados no responden inicialmente al tratamiento. para minimizar la aparición de efectos adversos. eventualmente tienen recaídas durante la fase de mantenimiento o presentan graves efectos adversos que llevan a la suspensión del tratamiento.

potenciando sus efectos. Los mejores indicadores del posible éxito de una terapéutica determinada son la historia personal o la historia familiar de respuesta al tratamiento. Luego de la liberación en la brecha sináptica. Además. Segundo. Se trata entonces de polimorfismos que modifican la farmacodinamia del fármaco. aquellos que padecen depresión responden de muy diversas maneras a idénticos tratamientos. se ha encontrado un polimorfismo en la región regulatoria del gen del transportador que consiste en la presencia o ausencia de una inserción de un fragmento de 44 pares de bases. El bloqueo del transportador mediante inhibidores de la recaptación de serotonina aumenta los niveles de neurotransmisor en la brecha sináptica. Primero. el receptor 5-HT2A podría estar involucrado en la fisiopatogenia de las alucinaciones en los seres humanos. Después de sendos estudios realizados al respecto. la presencia de la variante corta determina un riesgo aumentado para la aparición de una fase 26 . Teniendo en cuenta que sólo el 60 % de los pacientes responden a la clozapina y que el 0. aparte de actuar sobre sus receptores. Tercero. Depresión En forma similar a la esquizofrenia. resulta inevitable sospechar que parte de la heterogeneidad en las respuestas a los inhibidores de la recaptación de la serotonina podría surgir de polimorfismos en el gen del transportador. se ha demostrado que la variante larga produce una respuesta mayor a fluvoxamina y paroxetina. La clozapina se une predominantemente a receptores de serotonina (5HT2A) y de dopamina (D4 y en menor medida D2). La variante corta ha demostrado tener una eficiencia de transcripción reducida. De este modo se limita la acción del neurotransmisor en la brecha. Ciertos hechos sugieren que la clozapina produciría sus efectos a través de su interacción con el receptor 5-HT 2A. Por lo tanto.38 % desarrollan agranulocitosis potencialmente fatal. se une al transportador de serotonina y es recaptada por el terminal presináptico. la clozapina tiene una alta afinidad por el receptor 5-HT 2A. Esta es la base de alguno de los tratamientos de la depresión. Por otro lado. se ha investigado la farmacogenética del receptor 5-HT2A y su asociación con la eficacia terapéutica de la droga. Los siguientes polimorfismos del receptor 5-HT 2A se asocian con una baja respuesta a la clozapina: T102C H452T G1438A Estos polimorfismos estarían asociados con una disminución del binding de la clozapina al receptor 5-HT2A. Recaptación de serotonina. Este último fenómeno sugiere una base genética para la respuesta a un fármaco específico. la serotonina. varios antagonistas selectivos 5-HT2A pueden tener efectos antipsicóticos. una expresión disminuida y una menor actividad del transportador de 5-HT.antipsicóticos típicos.

teofilina. Por otro lado. Ensayos clínicos en los cuales se examinó la respuesta a agonistas b2-adrenérgicos en pacientes asmáticos también han sido realizados. enzima encargada de metabolizar al ácido araquidónico en leucotrienos que son potentes constrictores del músculo liso bronquial. la cual incluye las regiones reguladoras y la región codificante. La variabilidad observada en la población caucásica está siendo evaluada en relación al polimorfismo genético que presentan algunos de los genes blanco involucrados en estas respuestas (Tabla 3). Cinco de los nueve polimorfismos en la región codificante son “redundantes”. En estudios de expresión “in vitro” se expresaron 3 variantes polimórficas de la región codificante del receptor b2-adrenérgico en líneas de fibroblastos. el cual promueve relajación del músculo liso bronquial en respuesta a agonistas de amplio uso en la clínica como el salbutamol y los inhibidores de la 5-lipooxigenasa. Una de ellas (Tre164----Gli) mostró una menor afinidad por el agonista y las variantes (Arg16----Gli y Gln27----Glu) un aumento en el down-regulation del receptor. estudios con células de pulmón aisladas humanas confirmaron los datos observados para las sustituciones 16 y 27. FARMACOGENETICA y ENFERMEDADES DE LA VIA AEREA El tratamiento del asma bronquial con los fármacos que se utilizan actualmente presenta una gran variabilidad de respuesta inter-individual. pero cuatro dan como resultado sustituciones únicas de aminoácidos en el receptor. El receptor b2-adrenérgico contiene al menos 17 SNPs dentro de una región de 3 kilobases. budesonida Tabla 3: Genes involucrados en el tratamiento al asma que presentan polimorfismos y tratamiento a fármacos alterados. los más relevantes hasta el momento son el receptor b2-adrenérgico. No existen diferencias significativas entre los 27 . salmeterol) Inhibidores de la 5-LOX (zileuton) Glucocorticoides (prednisolona. beclometasona) Teofilina Salmeterol. Entre ellos.maníaca durante el tratamiento (complicación común del tratamiento de los trastornos maníaco depresivos). Gen Receptor b2-adrenérgico 5-lipooxigenasa (5-LOX) Receptor para glucocorticoides Fosfodiesterasa-4A y -4D Citocromo P450 Tratamiento potencialmente afectado Agonistas b2 (salbutamol.

Además de los genes blanco primarios mencionados. 54. un aspecto importante de la farmacogenética en general es la influencia del polimorfismo exhibido por las enzimas metabolizadoras de fármacos. alterando el nivel de transcripción del gen y por lo tanto el nivel de actividad 5-lipooxigenasa en los tejidos. 46. pero hasta el momento no se han identificado polimorfismos que otorguen resistencia al tratamiento con glucocorticoides. Se ha identificado un polimorfismo poco frecuente (Asn363----Ser). 36. Sin embargo. donde los pacientes con el genotipo Arg/Arg exhiben una marcada disminución en las respuestas broncodilatadoras. 56. Sorpresivamente.individuos con diferentes polimorfismos en la posición 27. Estas repeticiones pueden variar de 3 a 6 siendo 5 la más frecuente. el cual daría como resultado una respuesta mejor al tratamiento. De los pacientes asmáticos estudiados aproximadamente un 6% llevan genotipos no respondedores al tratamiento. 66) y por lo tanto poca o nula respuesta al tratamiento con los inhibidores de la enzima. Por último. 44. pero sí en aquellos con variantes en la posición 16. Otro gen atractivo para estudios farmacogenéticos es el gen que codifica para el receptor de glucocorticoides. Uno de los polimorfismos más estudiados son las repeticiones en tandem de la secuencia GGGCGG (“SP1 binding motif”) dentro de la región promotora. es importante destacar que el verdadero perfil de un individuo en términos de respuesta a un fármaco está determinado por una combinación de variantes polimórficas en diferentes sitios de la cascada de señalización que median los efectos de ese fármaco. Hasta el presente poco se sabe acerca de la contribución que tendría la variabilidad de estos componentes. Un 16% de la población de pacientes asmáticos estudiada lleva este genotipo. si bien se sabe que la variabilidad poblacional es amplia en respuesta a glucocorticoides poco se sabe acerca de la variabilidad genética de este receptor. 4 o 6 repeticiones tienen una baja expresión del gen de la 5-lipooxigenasa (genotipos 33. Inserciones o deleciones dentro de la región promotora de este gen afectan el sitio de reconocimiento para el factor de transcripción SP1. 34. En un estudio clínico con inhibidores de la 5-lipooxigenasa se vió que la respuesta depende del genotipo: los individuos que llevan al menos un alelo con 5 repeticiones en tandem tienen una buena respuesta (genotipos 55. podría cobrar relevancia con el diseño de próximos estudios. Si bien hasta el momento esto no ha cobrado importancia en clínica para la mayoría de las drogas utilizadas en el tratamiento del asma. 53) pero los que llevan los dos alelos con 3. El segundo gen para el cual existe razonable asociación entre polimorfismos y respuesta al tratamiento es para el gen que codifica para la 5-lipooxigenasa. también exhiben variación polimórfica genes que codifican para proteínas que participan de la señalización intracelular del receptor b2adrenérgico. 28 .

indicando que el respeto de la dignidad de todo ser humano es el fin fundamental y noble de toda práctica médica y extiende algunos principios básicos sobre la obtención de información genética: · Respeto a la autonomía. existe hoy una preocupación creciente que tiende a asegurar al individuo la autonomía de decisión sobre sus datos genéticos. En una situación ideal. desde la práctica médica hasta las políticas de salud pública. El reconocimiento de la autonomía de cada individuo implica la independencia de poder tomar una decisión propia (basada en un consejo genético) sobre la realización de un ensayo genético o la participación en estudios clínicos que incluyan diagnósticos genéticos. de acuerdo a la propia decisión del individuo. de manera tal de poder acceder a ellos en forma pública.CONSIDERACIONES ETICAS. En el año 1997 el Programa de Genética Humana de la Organización Mundial de la Salud. y seguirá siendo una de las premisas de la medicina. solamente previa autorización del paciente. Por un lado podemos considerar que el acceso a la información genética de un individuo acompaña a los intereses de una sociedad. existe el potencial riesgo de que la información genética de un paciente sea utilizada en detrimento del mismo. Tal es el caso de inmunizaciones compulsivas o cuarentenas de individuos con una enfermedad contagiosa. etc). esta información será beneficiosa para aquel individuo que decida obtenerla ( principio de autonomía) o podrá ser usada para beneficio de la sociedad (principio de solidaridad). en esencia. En el caso de la información genética. Ha sido. publica las bases sobre las cuestiones éticas en genética médica. pacientes con patologías similares. si consideramos que esta información es importante para el progreso de la salud pública. los datos genéticos. comunidades. Dualidad individuo vs sociedad: autonomía vs solidaridad. Implica también. Siempre existe la dualidad entre autonomía vs solidaridad: la protección de los derechos y libertades individuales pueden ser contrapuestos a los derechos y libertades de la sociedad. confidencialidad y privacidad de la información genética obtenida. en forma inteligente y con consenso de la sociedad. donde los intereses sociales se sobreponen a los principios de libertad individual. La obtención de información genética deberá tener siempre como objetivo el beneficio individual y social (familiares. permiten un mejor diagnóstico del estado de salud de un individuo. Sin embargo. abarca consideraciones desde generales y permisivas hasta puntuales y restrictivas. en conjunción con otros. SOCIALES y LEGALES Al igual que cualquier otra información diagnóstica. Sin embargo. Solidaridad. la de balancear y mediar entre estos dos conflictos de intereses. diferente al uso de cualquier otra información diagnóstica que tenga como fin proveer una mejor asistencia médica al paciente. esta discusión (autonomía vs solidaridad). · 29 . El uso y manejo de la información genética no es.

Dado que existe la posibilidad de que la información genética. Human Molecular Genetics. Respir. La obtención de información genética no podrá derivar en injuria al individuo o a la sociedad. Acceso on line: Evans. Raff. proveedores de salud (médicos.· · Ausencia de daño. Eds: Strachan and Read. políticos. 2. 3:10 . 2000. Eds: Alberts.html 30 . La información genética puede ser potencialmente explotada en forma discriminatoria en detrimento del individuo.uk/uwcm/mg/hgmd0.org/feature/data/1044449.ac. WileyVch Verlag Gmbh. así como cualquier información médica. expertos en ética. MD. Eds: Licinio and Wong. la sociedad deberá proveer la protección suficiente a sus integrantes mediante una justa reglamentación. Esto permitirá la difusión de la información en beneficio tanto del individuo como de la sociedad. Roberts and Walter. Res. 1999. 2002. también se aplica en este caso. MV. representantes gubernamentales. Lewis. de manera tal de distribuir los beneficios obtenidos en forma igualitaria a la sociedad. Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapeutics. La introducción de la genética médica ha alertado a la sociedad sobre el posible mal uso de la información genética por parte de compañías de seguro de vida y médico. Collins. pharmacogenomics and airway disease. The search for Individualized Therapies. Alemania. Garland Science. El uso de la información genética debe estar gobernada por el principio de equidad y justicia. Williams and Wilkins. sea utilizada con el fin contrario al del principio de justicia. El establecimiento de los principios de esta protección al individuo requerirá de un diálogo constante y fluido entre las partes interesadas: asociaciones de pacientes. Wiley-Liss.sciencemag. sea utilizado para proteger al individuo. farmacéuticos y bioquímicos). enfermeras. Ginsburg. Para prevenir este abuso o mal uso de la información genética se requerirá que el mismo énfasis que hoy se emplea para proteger a la información.uwcm. Eds: Gelehrter. 2002. Principles of Medical Genetics. Johnson. 4. IP. Human Gene Mutation Database at the Institute of Medical Genetics in Cardiff http://archive. www. WE y Relling. Pharmacogenomics.com/content/3/1/10 HGMD. http://respiratory-research. aseguradoras de salud. Pharmacogenetics. 2002. Baltimore. Molecular Biology of the Cell. 3. El principio fundamental de la práctica médica “ primum non nocere”. Science 286: 487-491. New York. 1997. REFERENCIAS 1. Justicia. o de empleadores. primero no producir daño. New York.shl Hall.

propranolol.nih.mit.Human SNP Database http://www-genome.org/feature/data/1044449.ncbi. cafeína.pharmgkb.gov/ OMIM. Enzima Fase I CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1 Benzo(a)pirenos.nih. National Center for Biotechnology Information.ncbi. http://www.nih. etoxiresorufina.int/ncd/hgn/hgnethic. Pharmacogenomics http://www.rochegenetics.gov/hgmis/medicine/pharma.wi.com The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Database http://www.gov/omim/ Pharmacogenetics Research Network http://www. amonafide.org/ Ethical Issues in Medical Genetics http://www. Education Program www.ki. paraxantina. fluvoxamina Metabolitos estrogénicos No determinado No determinado No determinado (1 ) (2 ) (3 ) Sustrato Consecuencia del polimorfismo en el efecto de la droga Referencia 31 .ornl.imm. Online Mendelian Inheritance in Man http://www.edu/snp/human/ Human Genome Project Information. fenacetina Acetaminofeno.html Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee http://www.nlm.sciencemag.nlm. Polimorfismos Genéticos de Enzimas Metabolizadoras de Drogas y Transportadores.gov/pharmacogenetics/ Roche Genetics.htm Material Suplementario (www.shl) Tabla 1.who.se/CYPalleles/ NCBI.nigms.

alfentanilo. cloruro de vinilo Consecuencia del polimorfismo en el efecto de la droga Posible efecto en consumo de alcohol Referencia CYP2E1 (10 ) CYP3A4/3A5/3A7 No determinado (11 ) Aldehído deshidrogenasa (ALDH2) Alcohol deshidrogenasa (ADH3) Dihidropirimidina deshidrogenasa NQO1 (DT-diaforase) Fase II N-Acetiltransferasa (NAT1) Frecuencia de SCE en linfocitos Aumento del consumo y dependencia de alcohol Neurotoxicidad por 5fluorouracilo Urolitiasis asociada a Menadiona (12 ) Etanol Fluorouracilo Ubiquinonas. etopósido. N-propilajmalina. propafenona. p aminobenzoico. efectos adversos de narcóticos. bloquentes cálcicos. quinidina. menadiona. sulfametoxazol No determinado (16 ) 32 . terfenadina. dosis requerida de imipramina (6 ) (7 ) CYP2D6 (8. teniposido. omeprazol. esteroides.CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 Cumarina. paclitaxel Tolbutamida. fenformina. perhexilina. codeína. triazolam. anti-inflamatorios no esteroides mefenitoína. guanoxano. ciclosporina. propranolol. dextrometorfan. debrisoquina. etanol Macrólidos. warfarina. proguanilo. halotano Ciclofosfamida. benzo(a)pyreno Ciclofosfamida. antidepresivos. hexobarbital. tamoxifeno. encainida. mitomicina C (13 ) (14 ) (15 ) Acido p-Aminosalicílico . midazolam. nicotina. mefenitoína Acido retinoico. flecainida. antipsicóticos. lovastatina. 9) Enzima sustrato N-Nitrosodimetilamina. fenitoína Bloqueantes b . metoxiamfetamina. lidocaína. tacrolimus. fenacetina. aflatoxina. sparteina Adicción al cigarrillo No determinado No determinado (4 ) (5 ) Efecto anticoagulante de warfarina Respuesta al tratamiento con omeprazol en úlcera péptica Discinesia tardía por antipsicóticos. dapsona. mefobarbital. fenitoína. acetaminofeno.

azatioprin (24. drogas anticancerosas. dopamina. adrenocromo. acetaminofeno. acroleína. estrogenos. epinefrina. ibuprofeno (26 ) (27 ) Transportadores BSEP MDR-1 MRPs Conjugados Productos naturales. 20) (21 ) (22 ) (23 ) 13-cis ácido retinoico. dopacromo. amonafida. riesgo de remisión de cáncer Glucuronización del Irinotecan No determinado Mercaptopurina. sustratos de CYP3A4 . noradrenocromo (19 ) (19 ) (19 ) (19. epirubicina Esteroides. cafeína Hipersensibilidad a sulfonamidas. andrógenos. lupus inducido por hidralazina. toxicidad a amonafida . naringenina Estrógenos. procainamida.N-Acetyltransferasa (NAT2) Isoniazida. dapsona. tioguanina. 25) Irinotecan. ácido ascórbico Histamina No determinado No determinado Sustancias de abuso. nucleósidos antivirales No determinado No determinado No determinado (28 ) (29. levodopa. 30 ) (31 ) 33 . neurotoxicidad por isoniacida No determinado No determinado No determinado (16-18 ) Glutation S -transferasa (GSTM1) Glutation S -transferasa (GSTM3) Glutation S -transferasa (GSTT1) Glutation S -transferasa (GSTP1) Sulfotransferasas Catecol-Ometiltransferasa Histamina metiltransferasa Tiopurine metilltransferasa UDP-glucuronosiltransferasa(UGT1A1) UDP-glucuronosiltransferasa (UGT2Bs) Aminocromo. digoxina Glutation. respuesta a levodopa No determinado Eficacia y toxicidad a tiopurinas. naproxeno. glucurónido. hidralazina. bilirubina Opioides. morfina. ácido etacrínico. conjugados sulfatados. sulfonamidas.

25-Dihidroxi vitamina D3 Dexametasona Acetilcolina (-) nicotina Heroína Respuesta en esquizofrenia (41 ) Promotor del transportador de Serotonina Receptores Dopamina D2 and D3 Receptor de Vitamina D Receptor de Glucocorticoides Receptor Nicotínico Receptor Delta opioide Canales de potasio HERG Respuesta en depresión Discinesia tardía inducida por la droga Respuesta a Vitamin D en rikettsias Respuesta a cortisol e insulina Aumento de sensibilidad a agonistas Adicción (42 ) (43 ) (44 ) (45 ) (46 ) (47 ) Quinidina Cisaprida Sindrome QT largo inducido por drogas Torsade des pointes inducido por drogas Sindrome QT largo inducido por drogas (48 ) KvLQT1 Terfenadina. 35) (36 ) (37 ) (38 ) (39 ) Clozapina (40 ) Receptor 5Hidroxitriptamina 2A Clozapina y otros neurolépticos Fluvoxamina Antipsicóticos 1. disopiramida meflaquina 34 . nefropatía por IgA Progresión de ateroesclerosis Eficacia en ateroesclerosis coronaria Cambio en rigidez arterial Péptido C de suero y respuesta a insulina Respuesta en esquizofrenia Referencia (32 ) (33 ) (34. captopril Pravastatin Pravastatin Perindopril. lisinopril. presión arterial. nitrendipina Tolbutamida Efectos asociados al polimorfismo Respuesta en asmáticos Respuesta en asmáticos Efectos protectores renales. índices cardíacos.Tabla 2. Polimorfismos genéticos en receptores o en sitios blanco de acción de drogas Receptor/sitio blanco Receptor b 2-Adrenérgico Promotor de 5-Lipooxigenasa Convertasa de Angiotensina (ACE) Colesteril ester transferasa Stromeolisina Receptor Angiotensina-II T Receptor Sulfonilurea Receptor 5Hidroxitriptamina 2C Medicación Albuterol ABT-761 (zileuton) Enalapril.

8. 1671 (1996). Fairbrother et al. Brosen. K. 361 (1997). J. Med. Rebbeck. D. K. Wood.S. Proc. R. E. 10. 7. 93. P. G. 1165 (1996). Tanaka et al. J. N. Pharmacol. Lang. J. N. Poulsen. Idle. Clin.. H. Tyndale. Zhou. J. K. MacLeod. Schizophr. 25 . F. Pain 53 . Gram. Methods Enzymol. Ther. Natl. Cancer Inst. P. Lancet 353. R. 717 (1999). Lancet 353. Biochemistry 33. 34 . 226 (1996). T. Koshakji. Natl. Wein. M. F. Silberstein. J. Bailey. R. 56. A. I. Cascorbi. Alcohol Clin. T. H. V. 21. Steward et al. Med . Carcinogenesis 19. Pharmacol. H. 4965 (1996). Kapitany et al. Acad. R.. 375 (1997). K. Cancer Res . 1764 (1990). L. 35 . Jaffe. Dispos. P. Lee et al. 3. M. F. 129. S. C. Wood. S. G. Brockmoller. Kawajiri. Intern. 272. Pharmacol. P. P. PharmacoGenetics 7. H. F. N. S.hHCNE2 Canal de sodio SCN5A Inositol-p1p HLA-DRB1 Apolipoproteína E4 Receptor de rianodina Protrombina Receptor activado por el proliferador de peroxisomas Claritromicina Arritmias inducidas por drogas (49 ) Mexiletina Litio Ciclosporina A Tacrina Halotano o succinilcolina Contraceptivos orales Insulina Eficacia para el tratamiento del sindrome QT largo secundario a mutaciones en SCN5A Respuesta en maníaco-depresivos Respuesta en anemia aplástica Respuesta en Alzheimer Hipertermia maligna inducida por drogas Riesgo de trombosis cerebral Sensibilidad a insulina (50 ) (51 ) (52 ) (53 ) (54 ) (55 ) (56 ) 1. A. R. A. A. P. Rev. J. 5038 (1998). Coetzee. F. Res.. F. K. S. Aithal. Eur. J. 9. L.. Dupont. Sheller. 750 (1998). E. Malkowicz. J. Watanabe. S. Caraco. J. 732 (1983). Garte. A. Ann. Ther. R. Droll. 5. S. M. Tyndale. E. L. Pharmacogenetics 8. L. 320 . T. R. Sellers. T.. B. Sci. Y. R. Pharmacogenetics 6 . Daly. L. Res.. Sindrup. 77 . 322. Lennard et al. Clin. D. H. Parl. S. 2. 278.A. Sellers. A.. Carriere et al. Res.. 6. Walker. 898 (1999). Furuta et al.. M. Roodi.. 3766. K. J. Roots. A. Nature 393. Engl. F. G. Code et al. U. 58 . 517 (1997). Kesteven.36 . 11. Daly. W. 203 (1996). 135 (1997). D. 101 (1998). Exp. I. J.. Liang et al. J. Arendt-Nielsen. Brosen. Med . 985 (1997). Hayashi. 543 (1998). A. J. Sinha. S. Pharmacogenetics 7 . K. Wilkinson. 335 (1993). Physiol. Lieber. 596 (1997). L. J. 4. F. J. N. Cancer Res . 1743 (1994). J. Kadlubar. 565 (1989). Goldstein et al. J. Day. 1329 (1998). J. Drug Metab. M. 1027 (1998). C. 32. Mutat. Pianezza. 537 (1989). C. London. Engl. S. Exp. J.

U. Intern. P. S. 9. 224 (1989). 23. 57. Oncol. Pharmacol. Segura-Aguilar. Siegel. Trends. 298 (1997). Haematol. 509 (1996). V. J. 27. Mutat. Grant et al. P. T. 708 (1998). J. 1463 (1998). Relling. Chen and M. 28. A. R. Krummeck. L. Acad. J. 25. C. M. Biophys. L. Invest. 105 (suppl. R. Biophys. M. A. 1097 (1998). K. FASEB J. D. N. 1749 (1998). D. Health Perspect. Y. Ann. K. 41 . L. 99 (1998). 74 . A. B. 219. 129. Van Dyke.. K. Baez. Winski. Biochem. J. Res. Lennard. Sci. Y. 111 (1996). K. Pui. J. Van Loon. Res. K. N. J. Mannervik. Otterness. Felix et al. 101. 24. 335 (1998). 24. K. M. 20. Elion. J. Ekstrom. Rev. Clin. B. Sci. 847 (1998). Sci. V. Diasio. Invest. Am. Res. Weinshilboum. MacKenzie et al. Pharmacogenetics 7. Pharmacol. A. S. R. 4). J. Hirata. Cell 53 . Arch. Ther. Exp. H. R. J. A. J. Acad. Pharmacogenetics 8. A. D. Commun. J. J. A. 76 (1999). 16. Lilleyman. Commun. D. G. P. S. B. Whitfield et al. P. Ann. N. Crit. 88.. 161 (1997). Pharmacol. J. A. J. Ther. Nakamura et al. Ross.. Kriegler. 13176 (1998). Rothman et al. V. Wang. Ther. 439 (1997). Mutat. N. L. A. Drug Monit. M. C. 14. S. Schulz. Wormhoudt. E. 8. Rev. Biehl. Spielberg. B. Black et al. Hancock. Tuberc. Vermeulen. 47 (1988). T.. Clin. Kioka et al. S. 16 . J.90. Res. J. Gelbart. Pharmacokinet. Preuss et al. D. Weinshilboum. 22. Biochem. D. 255 (1997). V. M. L. Acad. Ther. 53X. 20. T. Biopharm.S. 15. M. 29. U. 13. A.. Blood 91 . B. Aarbakke. 36 . J. Mol. K. Hum. 233 (1998). Beutler. Schmidt.. A. 1225 (1998). 2 . Hsieh. Evans. Pharmacol . E. Demina. 34 (1999). M. Biopharm. Janka-Schaub. Pharmacokinet. P. 325 (1995). U. Toxicol. J. Roninson. L. 271 (1999). D. W. Wood. 81 .A. 63. Strautnieks et al. 2839 (1997). Genet. 239. I. 791 (1997). I. L. Pharmacogenetics 9. Natl.. 11 (1998). O. E. Res. Chen. V.. 453 (1998). Eur. Schinkel. Am. J. 5237 (1991). M. Biophys. Allergy 29 . P. Choi. Pharmacol. Suppl. Ando et al. 527 (1998). S. Sci. R. S. B. 25 (1997). M. Y. Mickley et al. H. Pharmacol. M. Raftogianis. Kinnula. M. Semin. Biophys. H. Cancer Biol. Evans.. H. 95 . J. Wong. B. Genet.-H. 18. J. T. C. 2817 (1999). E. Blum. 274..S. C. Commandeur. Schmitz-Drager. 519 (1988). A. N. H. 1. 59 (1999). Commun. L. Pharmacogenetics 8 . Sies. U. Med .. Lancet 354. 17. Johansson. Sakakura. 845 (1998). D. Lennard. Takeuchi. Kinnula. 3 (1997). A.. H. Widersten. J. 18 (1987). Gonzalez and P. F. Clin. Fernandez-Salguero. Proc. M.A. 30. Blood 93 . J. Weinshilboum. J.. A. 29. Res. Biochem. Nature Genet. Rivera-Calimlim.. Raivio. S. Relling et al. Proc. Alcohol Clin. Clin. L. 361. J. Clin. 61 (1997). 113 (1999). Biochem.. 21. L. Demierre. 60 . Jones. J.A. Cheng. Iyer et al. Vandenbergh et al. D. J. L. R. Ukai.S. D. Evans. 8170 (1998). J. Br. 18. 19. Manley. Natl. 266 (1954). 485 (1960). Grove et al. M. McGuinness. L. R.. Natl. D. Biochem. T. Med. 278 (1980). C. 336. 324. Grant. Boyett. 420. 95 . Sci. Exp. 12. A. 223 (1998). J. C. G. 22. A. S. L. M. Heim. Satoh et al. Hughes. Biochem. Exp. Weinshilboum et al. 376. Reilly. Juchau. Raftogianis. Aksoy. Am. Krynetski and W. 70. H. 1099 (1995). I. R. Beavers. McKusick. Carpenter. Linnainmaa. 26. Rosinger. Cancer 77 . 548 (1996).. W. K. 716 (1998). L. J. Seidegard and G. Van Loon. Environ. H. Ross. Du. M. 162. R. Proc. 20 . Cancer Res. K. W. 28 . B. Meyer. 3 (1997). Trends.

Med. J.. 100. Hypertens. 99. Sears. 3184 (1997). B. U.A.. 42. M. 44. M. J. J. Invest. Kidney Int. J. 51. Padfield. 11 . Hughes et al. Drazen et al. Jedlitschky.. J. J. Martinez et al.. 66 (1998). F. Nephron 75 . Clin. Neuroreport8. 55. Arranz et al. McCreadie. 852 (1999). 144 (1998). Martinelli et al. 48. N. Smeraldi. Aziz. 168 (1999). 34. Deeley. A. Eur. G.. 1048 (1999). R. 284 (1998). D. 50. Natl. Bioessays 20. Kuivenhoven. J. F. A. Circulation92.. 12260 (1995). Pharmacol. R.. E. Hansen et al. J. J. 674 (1999). 56. 22 . 519 (1999).A.. Cardiol83.31. Sci. Acad. 54. I. Clin. D. 66. S. J. Suppl. 47. Circulation99. M. Abbott et al. Briggs et al. 63 . Gillard et al. M. 259 (1998). P. 988 (1998). J. 43. ibid96 . Am. P. Metab83 . Y.. Channer. P. R. J. K. J. 37 . Cardiovasc. Psychiatry41. 508 (1998)... Acad. 2).. 598 (1998). S. Endocrinol. Ther. Pharmacogenetics 8 . Nakao. Yoshida et al. Nature Med. Joober et al. Sodhi. Clin. Transplant. S. Kidney Blood Press. S. Priori et al. Mol. 378. J. J. 301 (1999). N. Med . Proc. 53. R.. Hypertens. Diabetes47. Bond et al. Psychiatry3. S23 (1997).. 86 (1998). 3381 (1995). J. 39. J. S. 589 (1999). Nature Genet.. Invest. Science 242. Am.S. M. 1064 (1997). Essen et al. Huizenga et al. G. Proc. C. M. 931 (1998). Clin.. Res. Cole and R. Mizuiri et al. 169 (1995). S.. 38. G.. 92. Neuroreport7. 787 (1997). Stewart. Nature Genet. Eur. Genomics 13 .J. 12 (suppl. A. 1403 (1996). de Maat et al. Biol.. 127 (1997). I. Hematol. P..S. 297 (1997). R. L. 1793 (1998). 45. MacEwan. 40. Cell 97. Respir. Engl. C. P. 14. M. Mayer et al.D. C. Lancet 346. 310 (1997).. 338. U. 2547 (1997). A. O'Toole. P. 2162 (1995).. van der Kleij et al. W. 175 (1999). Nephrol. Pharmacol. M. Steen. Sasaki et al. Pharmacol366. Keppler. Schuetz et al. Chest 115. H. 52. J. G. Hall. R. 10 . T. 37. J. ibidBiol. D. 20. S. 35. 32. 281 (1995). Steen et al. J. Lancet 347. Leier. Poirier. F. 95. M. 9608 (1998). V. Sci. P.. 36.. Natl. 5. J. 32 . 1702 (1988). Engl. Nakano et al. M. I.. 324 (1999). 141 (1999). C. I. 65 . V. J. G. Crabbe. 49. R. Deeb et al. Schwartz et al. 1247 (1992). Lima et al. 21. 96. V. G. Dial. Invest. E. J.. 827 (1997).. 42 (1997). Chem. 338. J. J. Hancox. N. G. Lipworth.. Tan. Lovlie. Taylor. 33.. 94 (1996). G. Psychiatry Neurosci24 . Haas et al. M. F.. T. 2778 (1997). van der Kleij et al. Donger et al. Clin. 1081 (1996)... 46. Hypertension28. G. Benetos et al. S. 41. Malloy et al.

(A) base nitrogenada. presencia de dos copias de cada cromosoma. Exón. una copia idéntica de una especie biológica: ADN. región de un gen que codifica para una secuencia de proteína. se aparea con guanina (G). compuesto químico. En humanos hay 22 autosomas numerados del 1 al 22 en base a su tamaño. Clon. Cromosoma . proceso tecnológico mediante el cual copias idénticas de secuencias de ADN. estructura compuesta de ADN y proteínas que contiene la información genética. el estudio de la diversidad génica aplicada a la variabilidad en la respuesta farmacológica a drogas. Adenina. la condición de contener una copia de cada cromosoma. Gametas. Célula somática. determinados por la interacción del genotipo y el medio ambiente. (G) base nitrogenada. Dominante . rasgos observables. todas las células del organismo menos las gametas. Haploide. (C) base nitrogenada. Las células germinales son haploides. Heterocigota . ARNm. Autosoma. contienen un genoma haploide. unidad básica de la herencia. Haplotipo. transferencia de información genética de padres a hijos. Los humanos tienen 22 pares de autosomas y un par sexual (XX. XY). ARN mensajero. Codón. arreglo lineal de alelos de marcadores genéticos presentes en forma consecutiva en un cromosoma. se aparea con timina (T). célula u organismo. Farmacogenómica . Diploide. se aparea con citocina (C). físicos y bioquímicos característicos de un organismo. células u organismos genéticamente idénticos son producidos.GLOSARIO ADN. patrón de herencia de un alelo recesivo presente en un autosoma. Fenotipo. Guanina. Secuencia ordenada de ADN ubicada en posiciones específicas dentro de un cromosoma. Todas las células del organismo excepto las gametas y los glóbulos rojos son diploides. un alelo que determina el fenotipo aún cuando está presente en una sola copia. molécula que contiene la información genética y es la base estructural de los genes. molécula transcripta del ADN que se usa como templado para la síntesis de proteínas. Herencia . Aminoácido . Autosómico dominante. Contiene la información necesaria para la síntesis de proteínas o de ARN funcional. ácido desoxiribonucleico. células reproductivas: esperma u óvulos. secuencia de tres nucleótidos que especifica para un aminoácido. base estructural de las proteínas. patrón de herencia de un alelo dominante presente en un autosoma. Farmacogenética . Gen. cromosoma que no es uno sexual. 38 . Autosómico recesivo . Clonado. estudio de la expresión génica diferencial aplicada al descubrimiento y optimización de drogas nuevas. Citosina. forma alternativa de un gen o marcador genético consecuencia de variaciones a nivel del ADN. presencia de diferentes alelos en un locus. Alelo .

uso del ADN como templado para la síntesis de nuevo ADN. variación de una única base en un locus particular.Homocigota . PCR. complementario al original. Ligada al X. se aparea con adenina (A). cada uno de los cuales existe en una frecuencia igual o mayor al 1 %. río arriba de la región codificante. Mutación. un azúcar (desoxiribosa en al ADN y ribosa en el ARN). síntesis de proteínas utilizando ARNm como templado. Polimorfismo. presencia de alelos idénticos en un locus. relativo a la posición y dirección (5’ a 3’) en la secuencia de ADN. ubicación de un gen o región de ADN en un cromosmoma. reacción en cadena de la polimerasa. cambio permanente en un segmento de ADN. bp. un alelo que se expresa en el fenotipo. reemplaza a timina en el ARN. G). gen en el cromosoma X o un fenotipo que resulta de la herencia de un gen en el cromosoma X. Pares de base. síntesis de ARN desde ADN. Proyecto Genoma Humano. un individuo que tiene un alelo normal y otro recesivo mutado y no está afectado. Secuencia de ADN. Intrón. región 3’. Recesivo. sólo cuando dos copias del alelo están presentes en el genoma. Portador. Uracilo . donde se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripción. megaproyecto internacional para mapear y secuenciar todo el ADN de los cromosomas. segmento de ADN que tiene más de un alelo. Locus. Transcripción. Son los polimorfismos más frecuentes en el genoma. molécula estructural del ADN. Río arriba . región no codificante de un gen. Las mutaciones en las gametas son permanentes y transmitidas a las generaciones siguientes. convencionalmente hacia la derecha. región 5’. un par de bases complementarias unidas por puente de hidrógeno: AT o GC. Traducción. y un grupo fosfato. Nucleótido. base nitrogenada. Replicación de ADN. 39 . Timina (T). Cada nucleótido consiste de una base nitrogenada (A. relativo a la posición y dirección (5’ a 3’) en la secuencia de ADN. región del ADN. polimorfismo de base única. C. Promotor. Río abajo . orden relativo de bases en la molécula de ADN. SNP. convencionalmente hacia la izquierda. T. (U) base nitrogenada.