MECANISMO DE ACCION HORMONAL La respuesta de un organismo a la administración de una hormona puede ser considerada bajo tres modalidades: función

, mecanismo de acción, y el efecto biológico. 1. La función se refiere al propósito o utilidad de la hormona respecto a la regulación metabólica o a los cambios metabólicos que produce. 2. El mecanismo de acción se refiere a como una hormona interactúa con un receptor específico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarán al efecto biológico. 3. El efecto biológico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un órgano o acción enzimática. Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenéticos de tejidos que se encuentran distantes de las glándulas endocrinas que las producen. Otras, como los andrógenos participan en la diferenciación celular, la proliferación así como en la carcinogénesis (vg. cáncer de próstata) (10). El sistema endocrino también regula el sistema inmunológico. Por ejemplo, los cambios cíclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiológica, tal como la disminución o supresión de la inmunidad mediada por células, para evitar que los espermatozoides, y el embrión pre-implantacional sean reconocidos como extraños (11), y de esta manera favorecer la fertilización y la implantación respectivamente. Mecanismo de acción para hormonas con receptores de membrana. Las hormonas con receptores de membrana actúan produciendo a nivel intracelular sustancias denominadas “segundo mensajeros”. Un segundo mensajero es una sustancia cuya concentración aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer mensajero). Su función es la de llevar la señal hormonal al interior de la célula, con la finalidad de traducirla en acción biológica. Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cíclico, el GMP cíclico, el ión calcio, el ión calcio unido a la calmodulina, el ácido araquidónico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el diacilglicerol. Los segundos mensajeros actúan fosforilando proteínas que a su vez van a actuar sobre porciones específicas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de allí ejercer la acción hormonal. AMP cíclico El descubrimiento del AMPc permitió a Sutherland obtener el premio Nóbel en Medicina en 1958, y su participación en los procesos hormonales fue ampliamente reconocida en la década de los sesenta. El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la membrana citoplasmática. Esta enzima convierte ATP en AMP cíclico en presencia de iones Mg2+. La concentración de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrólisis de AMPc en 5’-AMP. El AMPc activa una proteína kinasa. La proteína kinasa nativa está compuesta de dos subunidades: catalítica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la proteína kinasa nativa mediante su asociación con la subunidad catalítica. La activación de la proteína kinasa ocurre después que se ha liberado la subunidad catalítica de la subunidad regulatoria, por la unión del AMPc a la subunidad regulatoria de la proteína kinasa. La proteína kinasa activa (subunidad catalítica) fosforila proteínas específicas denominadas: 1. Proteína ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB) 2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM).

la hormona específica se une a un receptor en el lado externo de la membrana. Este proceso . esto conduce a un cambio conformacional en la membrana que directamente estimulará la apertura o la constitución de los canales de calcio que favorecerán el influjo de calcio. El complejo calcio-calmodulina puede ligarse a ciertas enzimas con la finalidad de activarlos. Esta familia de proteínas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la transcripción de los genes. Otra forma de aumentar el calcio intracelular es a través de su liberación de los compartimentos celulares. IV y V se encuentran en el tejido cavernoso del pene. 2.La fosforilación de estas proteínas produce cambios en sus actividades lo que les permiten interactuar con secuencias específicas del DNA denominadas ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular la transcripción del gen.15) en sistemas endocrinos y neuroendocrinos como el hipocampo. La hormona atrial natriurética y el óxido nítrico actúan a través de la activación del GMPc.14). En los efectos tróficos de respuesta prolongada. Tanto la CREB como el CREM pertenecen a una familia de proteínas ligadoras que tienen alguna homología entre sí. Por ejemplo. y regulan la erección.16). particularmente en el acoplamiento estímulo-secreción. Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calcio-calmodulina Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc Fosfodiesterasa IV: Específico para AMPc Fosfodiesterasa V: Específico para GMPc. fosforilándolo y activando a la proteína ligadora dependiente de AMPc (CREB y el elemento de respuesta dependiente de AMPc (CRE) (13. las fosfodiesterasas III. La GMPc activa la proteína kinasa G que a su vez fosforila proteínas. En este modelo. El sildenafil (viagra) actúa inhibiendo la fosfodiesterasa V y favorece la erección del pene (12). Este complejo activa una proteina kinasa en el núcleo. La GMPc es posteriormente inactivada por acción de una fosfosdiesterasa. El calcio intracelular puede activar los sistemas de secreción formando un puente de los gránulos de secreción con la membrana plasmática desarrollando el acoplamiento estímulosecreción. En el organismo se encuentran 5 tipos de fosfodiesterasas: 1. La proteína kinasa nuclear dependiente de calciocalmodulina puede funcionar como un mediador de la transcripción inducida por calcio (14. el sistema regula la síntesis proteica a nivel de la transcripción y la translación de los ácidos nucleicos. tales como el retículo endoplásmico y la mitocondria. GMP cíclico El GMPc es producido por acción de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a GMPc. CALCIO En la década de los setenta empieza a tomar impulso el rol del calcio en los procesos endocrinos. 3. 4. Las gonadotropinas en las gónadas son buen ejemplo de la activación del AMPc. 5. El calcio actúa como segundo mensajero al incrementarse como fracción libre intracitoplasmática o al unirse a la calmodulina. hipotálamo y pituitaria (14. FOSFODIESTERASAS Las fosfodiesterasas son enzimas que permiten la regulación de la concentración intracelular de AMPc y GMPc. Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares directamente o pueden ligarse a la calmodulina.

El diacilglicerol siempre tiene en el carbono 1 el ácido graso: Acido araquidónico. la serotonina a través de la vía de la ciclo-oxigenasa. que debido a su peso molecular no pueden penetrar a la célula. por su bajo peso molecular y por su naturaleza lipofílica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmática. El calcio intracelular puede participar en los procesos de exocitosis para la secreción hormonal. Según el modelo. Si el esteroide difunde dentro de la célula por difusión. y que es conocido como receptor. Esta reacción. induce la fosforilación de proteínas que favorecen la respuesta biológica u hormonal. Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vías. se puede unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de membrana y activar la formación de AMPc. La razón de esta diferencia se explica por la presencia en el núcleo de las células efectoras de una proteína de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado. la globulina ligadora de corticosteroides (CBG). sólo aquellas células que contienen receptores específicos para ellas responderán al estímulo hormonal. el fosfatidilinositol-4. Aunque los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las células del organismo. y la unión del esteroide al receptor induce a un cambio conformacional del receptor que mejora su afinidad para secuencias específicas en el DNA denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). la hormona atrial natriurética activa el sistema guanilato ciclasa-GMPc.5-trifosfato (ITP). y la albúmina. El DAG por acción de una lipasa dependiente de calcio puede liberar ácido araquidónico de la posición 1 del DAG. que a su vez procede de la hidrólisis del fosfatidil-inositol-4. permanece dentro de ella por un tiempo largo. como la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG). aunque como ya se ha dicho anteriormente. por lo que puede mantenerse una concentración intracelular aumentada. tromboxano. El ácido araquidónico puede activar la formación de GTP a GMP cíclico. En las células de los órganos blanco. FOSFOINOSITOLES El conocimiento de que el metabolismo de los fosfolípidos de membrana intervienen como reguladores de la acción hormonal aparece en la década de los ochenta. los esteroides ingresan por difusión. Mecanismo de acción para hormonas con receptores intracelulares A diferencia de las hormonas peptídicas. Varios de estos metabolitos actúan como segundo mensajeros. a pesar de que los niveles plasmáticos vayan disminuyendo.5-bifosfato es el que interviene después que la hormona se une a su receptor. o activar sistemas enzimáticos que participan en la formación de otros mensajeros. fosfatidil inositol monofosfato. El ITP actúa movilizando calcio intracelular.5-bifosfato.4. y fosfatidil inositol bifosfato) se encuentran en la cara interna de la membrana citoplasmática. el inositol trifosfato (ITP). el EGF a través de la vía de la lipo-oxigenasa. o ser metabolizada por la enzima lipo-oxigenasa para producir hidroxiperóxidos y leucotrienos. o por la enzima ciclooxigenasa para producir prostaglandinas.puede ser desarrollado por acción de un segundo mensajero. Los fosfoinositoles (fosfatidilinositol. Los esteroides son transportados en el torrente sanguíneo en forma libre o ligados a proteínas séricas. así. y prostaciclina. la insulina. la hidrólisis de este fosfolípido por acción de una fosfodiesterasa produce diacilglicerol (DAG) e inositol-1. De todos estos. La activación de una proteína kinasa C por acción de la DAG. mientras que el diacilglicerol puede activar una proteína kinasa C (PKC) o liberar ácido araquidónico. a su vez . El receptor se ubica dentro del núcleo. los esteroides y las hormonas tiroideas. la angiotensina II y las hormonas hipotalámicas actúan a través de la proteína kinasa C.

los tejidos que carecen del receptor. La asociación de esteroide al receptor precede cualquier efecto fisiológico. La secuencia de bases en la mitad 3’ del DNA parece importante pues la alteración de 1 ó 2 bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrógeno en un elemento de respuesta del grupo II. Esta familia incluye a los receptores de las hormonas tiroideas. y vitamina D. Los receptores nucleares han sido clasificados en dos categorías: Grupo I. y en esta forma producir los efectos fisiológicos (18). eje SNC-hipotálamo-hipófiso-pancreático entre otros. que parece en alguna extensión translocarse del citoplasma al núcleo después de haberse ligado a la hormona. Esto quiere decir que el SNC. eje SNC-hipotálamo-hipófiso-córtico adrenal. seguido por la síntesis proteica durante la translación. El hipotálamo es la glándula maestra a partir del cual se desarrolla la integración con la hipófisis. La mayoría de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del núcleo. hormonas tiroideas. El RNA mensajero migra hacia los ribosomas del citoplasma donde se sintetiza la proteína cuya codificación ha sido desreprimida. En conclusión. Grupo II. y que reconocen los flancos 5’ y 3’ de los elementos de respuesta del DNA. Así tenemos. más aún. eje SNC-hipotálamo-hipófisotiroideo. los esteroides modulan la transcripción de genes por su interacción con secuencias específicas de genes en el DNA. y facilitan que sintetice RNA mensajero durante la transcripción. que reconoce el flanco 5’ del DNA. progestágenos. conformado por el sistema nervioso central (SNC). el hipotálamo y la hipófisis son comunes para todos los ejes de regulación hormonal. La existencia de esta gran familia de proteínas nucleares sugiere que la acción de los esteroides en el genoma puede representar un mecanismo de control de la transcripción específico que es utilizado por la célula para diferentes propósitos además de mediar la respuesta hormonal. el eje SNC-hipotálamo-hipófiso-gonadal. La activación de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA polimerasa ocupe el sitio de iniciación para que sintetice el RNAm. no se produce la acción de esta hormona. vitamina D y ácido retinoico. REGULACION DIRECTA La regulación directa es la que ocurre de un nivel superior a otra de nivel inferior. ácido retinoico. El receptor de andrógenos pertenece a una familia de proteínas que actúan como reguladores de la transcripción de genes por ligazón a secuencias específicas del DNA (17). no responderán al estímulo hormonal. glucocorticoides y mineralocorticoides. que a través de una regulación neurocrina actúa sobre el hipotalálamo. Este es el caso del testículo femenizante donde el testículo fetal produce testosterona pero al no haber receptores para testosterona.induce cambios en la expresión de los genes que finalmente genera la síntesis de proteína y la respuesta celular. a partir de la hipófisis se diversifican las funciones. que comprende a los receptores para estrógenos. excepto el receptor de los glucocorticoides. En la Figura 2 se observa que la glándula A regula directamente la secreción de la glándula B. SISTEMA DE REGULACION HORMONAL La secreción hormonal es regulada por estímulos directos y por mecanismos de retroalimentación. Estas secuencias son conocidas como elementos de respuesta. que comprende a los receptores para andrógenos. por . Los sistemas hormonales se integran en ejes donde hay un sistema de regulación superior.

Regulación directa cuando A estimula B. la hipófisis (nivel superior) secreta hormona del crecimiento (GH). el factor de crecimiento similar a insulina-I ó IGF-I (nivel inferior). cuando el aumento de la secreción de B aumenta más la secreción de A. Este sistema permite mantener el equilibrio en la secreción hormonal para evitar que una glándula de nivel inferior se mantenga sobre-estimulada por una glándula de nivel superior. Retroalimentación negativa La retroalimentación es negativa cuando el producto final (B en la figura 2b) inhibe la secreción de la glándula A. El producto (estradiol) de la célula efectora (célula ovárica). la hormona luteinizante (LH) estimula en las células de Leydig del testículo la producción de testosterona. donde la secreción aumentada de B envía una señal negativa para disminuir la secreción de A. RETROALIMENTACION La retroalimentación es la regulación a partir de una glándula del nivel inferior hacia la glándula que la estimula y que está en un nivel superior. Por ejemplo. Un ejemplo es la liberación cíclica de gonadotropinas en la fase pre-ovulatoria de la mujer. que a su vez actúa sobre el crecimiento de los huesos.ejemplo. y ésta actúa sobre el hígado produciendo.. la cual al circular por la sangre llega a la hipófisis donde va a inhibir la secreción de LH. éste mecanismo de regulación es el que ocurre menos frecuentemente en el organismo. La retroalimentación puede ser positiva (Figura 2a) o negativa (Figura 2b) . Retroalimentación positiva La retroalimentación es positiva cuando la secreción de una célula efectora (B en la figura 2a) incrementa la secreción de la hormona que la estimula (A en la figura 2a). a. la hipófisis (Glándula A) que secreta la hormona luteinizante (LH) estimula la secreción de la testosterona por las células de Leydig en el testículo (Glándula B). Por ejemplo. que es a su vez estimulada por la hormona luteinizante (LH) y la folículo estimulante (FSH). b. retroalimentación negativa. retroalimentación positiva. La IGF-I por retroalimentación inhibe la secreción de GH. van a determinar una mayor secreción de LH y FSH por la hipófisis (pico ovulatorio de LH y FSH).. . Si no ocurriera retroalimentación. la GH seguiría actuando y se produciría crecimiento desmesurado del hueso (gigantismo).Regulación directa cuando A estimula la secreción de B. Figura 2.