Intervenciones no quirúrgicas para la cistitis tardía por radiación en pacientes que han recibido radioterapia radical de pelvis

Denton AS, Clarke NW, Maher E J
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................4 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................6 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................7 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................7 RESULTADOS.............................................................................................................................................................7 DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................11 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................12 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................12 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................12 FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................12 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................12 TABLAS......................................................................................................................................................................16 Characteristics of included studies.....................................................................................................................16 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................16 Table 01 Results of the cumulative search strategy from electronic searches....................................................24 Table 02 Results of all searches.........................................................................................................................24 Table 03 Methodological quality of studies.........................................................................................................25 CARÁTULA................................................................................................................................................................25 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................26 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................27 01 El efecto del extracto placentario en la cistitis tardía por radiación...............................................................27 01 Mejoramiento clínico de la cistitis por RT con el extracto placentario....................................................27 02 Mejoramiento en la mucosa vesical en la cistitis tardía por RT posterior al tratamiento con el extracto placentario...................................................................................................................................................27 02 El efecto de dosis diferentes de flavoxato en los parámetros clínicos y urodinámicos..................................28 01 Cambios en la puntuación clínica para 600 mg y 1200 mg de flavoxato................................................28 02 Cambios en la presión en la vejiga en el primer deseo miccional pre y post tratamiento con dosis de flavoxato.......................................................................................................................................................28 03 Cambios en el volumen del líquido en la vejiga en el primer deseo miccional pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato........................................................................................................................................28 04 Reducción de la presión vesical a la capacidad pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato...........29 05 Cambios en el volumen vesical relacionados con la capacidad pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato.......................................................................................................................................................29

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Denton AS, Clarke NW, Maher E J
Esta revisión debería citarse como: Denton AS, Clarke NW, Maher E J. Intervenciones no quirúrgicas para la cistitis tardía por radiación en pacientes que han recibido radioterapia radical de pelvis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 14 de diciembre de 2000 Fecha de la modificación significativa más reciente: 16 de marzo de 2002

RESUMEN Antecedentes La cistitis crónica por radiación ocurre al menos tres meses después de la finalización de la radioterapia pélvica y representa un rango de síntomas clínicos para los cuales no existe hasta ahora tratamiento estándar recomendado. Objetivos El objetivo de esta revisión era identificar las diversas opciones no quirúrgicas para el tratamiento de la cistitis crónica y tardía por radiación, y evaluar las pruebas. Estrategia de búsqueda Los sinónimos para la radioterapia y para el espectro de toxicidad de la radiación en la vejiga, tanto en el texto como en los términos MeSH, se combinaron y aplicaron a un rango de bases de datos sin restricciones relacionadas con el año de publicación, la metodología o los idiomas. Criterios de selección Los criterios de inclusión identificaron estudios de intervenciones para el tratamiento no quirúrgico de todos los grados de cistitis tardía por radiación. Recopilación y análisis de datos De 80 estudios relevantes, no había ECA que cumplieran con los criterios de inclusión, pero se encontraron tres series de casos prospectivas y dos ensayos sin asignación al azar que evaluaban intervenciones diferentes y no eran comparables. Resultados principales Sesenta y tres informes cumplieron con los criterios de inclusión establecidos. La mayoría eran series de casos predominantemente retrospectivas, con excepción de dos ensayos que eran estudios sin asignación al azar y sin cegamiento, con un grupo de control para la comparación del efecto. A pesar de que estos dos ensayos, Micic 1988, (extracto placentario intravesical) y Milani 1988 (flavoxato), proporcionaron las pruebas más sólidas; éstos no tenían una asignación al azar y resultaron, esencialmente, estudios controlados aislados. Conclusiones de los autores Para tal trastorno relativamente raro, se presentan dificultades evidentes para identificar un número suficiente de pacientes que participen en un ensayo controlado aleatorio. El número de informes publicados es un reflejo del grado de interés médico que existe para brindar soluciones terapéuticas a la cistitis tardía por radiación. Sin embargo, a pesar de los dos estudios con pruebas de nivel IIA, la ausencia de ensayos controlados aleatorios hace imposible establecer cualquier conclusión firme.


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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Ninguna prueba con respecto a los efectos de los tratamientos no quirúrgicos para la cistitis tardía por radiación, y más investigación de importancia En algunas personas, la radioterapia para el cáncer aplicada en la pelvis puede lesionar la vejiga, lo cual puede resultar en una cistitis tardía por radiación. Esto puede provocar problemas urinarios como dolor, hematuria y una reducción en la capacidad vesical. Pueden ocurrir un ciclo de hemorragias, infecciones y, en ocasiones, complicaciones potencialmente mortales. Las opciones incluyen el tratamiento de las infecciones, las transfusiones sanguíneas, el cateterismo, fármacos insertados en la vejiga y la intervención quirúrgica. Esta revisión no encontró pruebas en los ensayos que determinasen los efectos de los tratamientos no quirúrgicos para la cistitis tardía por radiación, aunque probablemente algunos fármacos insertados en la vejiga resulten beneficiosos.


ANTECEDENTES La cistitis tardía por radiación representa un espectro de síntomas y características clínicas que ocurren, por definición, al menos tres meses después de la finalización de la radioterapia pélvica. Debido a la proximidad de órganos importantes en la pelvis, los ajustes de campo que producen en la vejiga la toxicidad tardía por radiación, a menudo, ocurren conjuntamente con cambios similares en el recto. Las manifestaciones clínicas de la cistitis tardía por radiación son polaquiuria, tenesmo, disuria (dolor o dificultad en la micción), hematuria (sangre en la orina), una posible disfunción del esfínter, una reducción en la capacidad vesical, ulceración y la posibilidad de perforación y fistulación (perforación en un órgano adyacente). Incidencia, frecuencia y riesgo actuarial La toxicidad retardada por radiación en la vejiga se desarrolla en una pequeña pero significativa proporción de la población tratada, con frecuencias citadas entre un 5% y un 10% que dependen de las series, el sistema de clasificación y el método de cálculo que se han empleado. A pesar de que en un estudio, la incidencia cruda de los efectos secundarios tardíos que afectaban a la vejiga era del 6,5%, el cual abarcaba todos los grados de gravedad; el riesgo actuarial de la hematuria era del 5,8% a cinco años y aumentaba al 9,6% a 20 años. El período de latencia promedio antes del desarrollo de este trastorno es de 35 meses luego de la finalización del tratamiento [Levenback 1994]. Factores de riesgo El desarrollo de complicaciones posteriores es multifactorial e incluye factores de predisposición relacionados con el paciente, el tumor y la técnica de radiación. Los trastornos médicos preexistentes tales como la diabetes, la hipertensión y las intervenciones quirúrgicas abdominales no relacionadas son una consideración importante para la toxicidad potencial. El grado de desarrollo del tumor, especificado a través de la evaluación y clasificación clínica, determina el volumen irradiado. Además, la intervención quirúrgica, las complicaciones postoperatorias y la quimioterapia son también de importancia en la evaluación del riesgo inicial, el cual puede contribuir al desarrollo de una morbilidad tardía por radiación. Los detalles precisos acerca de la radiación que incluyen el volumen tratado, la dosis vesical total y el fraccionamiento (tasa a la cual se administran los tratamientos de radioterapia), el haz externo, el componente de la braquiterapia (radioterapia de una fuente cercana al tejido en tratamiento), el punto de prescripción, los tratamientos simultáneos y la radiosensibilidad son claramente considerados como factores de predisposición para el desarrollo de efectos secundarios tardíos [Marks 1995]. Patología, presentación y tratamiento de la toxicidad aguda La lesión por radiación aguda resulta principalmente en un daño que posteriormente se extiende a una rápida división de células como la mucosa vesical (recubrimiento). Esto ocurre generalmente durante el tratamiento y persiste durante un período corto. Las principales características histológicas son la eliminación de la mucosa con una respuesta inflamatoria y un edema (hinchazón) tisular. Los síntomas son disuria, polaquiuria y tenesmo, que resultan esencialmente autolimitantes. Ocasionalmente, la reacción a la radiación aguda puede ser prolongada y continuar en una reacción tardía. Patología, presentación y tratamiento de la toxicidad tardía Existe un período sumamente variable entre la finalización de la radioterapia y la manifestación de la toxicidad tardía en la vejiga. Éste puede variar entre un mínimo de tres meses a un período de dos a tres años, o más. La patología subyacente de los efectos adversos tardíos es muy diferente a la encontrada en la reacción aguda. Los tejidos de respuesta tardía como los vasculares (que conciernen los vasos sanguíneos) y los tejidos conectivos tienen una lenta tasa de recambio, de manera que aunque sufren el daño por la radiación durante el tratamiento, esto no se manifiesta hasta que se intenta la división repetida de células. El fracaso de la exitosa regeneración de la célula madre se manifiesta posteriormente y explica el intervalo en el desarrollo de los síntomas clínicos. La submucosa es el lugar principal de la lesión tardía por radiación, con daños microvasculares y pérdidas de células que producen una insuficiencia vascular, fibrosis (formación de tejido cicatricial) y ulceración. La hipoxia tisular (carencia de oxígeno/oxigenación deficiente) y las fibrosis posteriores

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pueden progresar hasta la necrosis (muerte celular) y la fistulación (apertura anormal entre una cavidad corporal y la superficie/otra cavidad corporal). Debido a que la submucosa se torna fibrótica, se reduce la capacidad vesical y se desarrolla una telangiectasia vascular (dilatación permanente de los vasos sanguíneos generalmente en la piel o en las membranas mucosas). La isquemia (bajo nivel de oxígeno debido a un inadecuado flujo sanguíneo en los tejidos) a partir de una endarteritis obliterante inducida por radiación ha sido considerada como generadora de una nueva vasculatura que resulta frágil y propensa a las hemorragias [Stewart 1986]. Investigación La evaluación requiere un análisis de orina y de cultivo para la infección y una cistoscopia/IVP para la evaluación de los cambios estructurales. Éstos son procedimientos útiles para identificar los puntos de hemorragia, la recidiva tumoral y el bloqueo ureteral. Si se identifican las anomalías estructurales, puede realizarse una evaluación adicional de la función renal. Si hay una sospecha de que el tumor puede recurrir, se realiza una biopsia vesical, la cual presta una especial atención al riesgo potencial de la perforación de la pared vesical irradiada [Cheng 1992]. Sistema de clasificación Los sistemas de puntuación para la gravedad de la toxicidad poseen criterios variables de acuerdo con el sistema utilizado. Éstos incluyen el glosario Franco-Italiano [Chassagne 1993] y el LENT-SOMA [Pavy 1995] en donde una intensa hematuria prolongada, que no responde al tratamiento convencional, es calificada como una complicación grave. En general, la documentación de la toxicidad es a menudo contradictoria; de esta manera, se torna dificultosa la evaluación de las respuestas a los tratamientos cuando no hay puntuación objetiva alguna para la comparación. Opciones para el tratamiento de la morbilidad por radiación tardía en la vejiga Los principales aspectos de la cistitis por radiación en los que se centró esta revisión eran las intervenciones para los componentes isquémicos, ulcerosos e inflamatorios que producen tenesmo, polaquiuria, disuria y hemorragia. Un ciclo vicioso de hemorragias, una retención de coágulos, una uropatía obstructiva (trastorno que involucra al tracto urinario), la sepsis y una disfunción renal pueden resultar en una alta morbilidad y mortalidad. El tratamiento para la cistitis grave por radiación puede requerir hidratación, tratamiento de la infección, transfusión de sangre e irrigación vesical. Los otros tratamientos utilizados han incluido: Agentes intravesicales (dentro de la vejiga) i. Irrigación de alumbre: El alumbre funciona a través de la precipitación de proteínas cuando la hemorragia es leve, de esta manera alivia el sangrado capilar. En una hemorragia profusa, el precipitante tiende a coagularse a pesar de las sondas de irrigación colocadas en tres direcciones distintas, lo cual resulta

en una retención de coágulos, distensión y más hemorragia [Arrizabalga 1987]. ii. Instilación de formalina: Esto raramente se realiza, pero cuando ocurre se lo lleva a cabo bajo anestesia general o regional luego de que el reflujo vesicoureteral (reserva de orina en el riñón) haya sido excluido. La formalina es tóxica aun en una solución sumamente diluida al 1% y un efecto adverso reconocido es que el reflujo puede producir una pionefrosis bilateral (distensión del riñón con formación de pus) con sepsis mortal [Dewan 1993]; por consiguiente, la utilización de este agente debe estar restringida al tratamiento de la hemorragia intratable cuando la vejiga ha sido desviada para prevenir el impacto del reflujo. Tratamientos sistémicos i. La d-glucosamina es un precursor de los glucosaminoglicanos (GAG). El polisulfato de pentosan es un polisacárido sulfatado semisintético que sirve como un GAG sintético, y se cree que éste se adhiere a la superficie vesical que complementa la capa natural defectuosa GAG [Parsons 1986]. ii. Se ha observado que los estrógenos poseen un efecto en el control de la hemorragia en la cistitis tardía por radiación y se postula que esto está relacionado con la estabilización de la fragilidad vascular. Procedimientos e intervenciones radiológicas Se recomienda una cistoscopia temprana con diatermia de los puntos de hemorragia antes de que la mucosa vesical haya sufrido lesiones como consecuencia de los repetidos lavados vesicales, infecciones, retención de coágulos de edema e instilaciones. Una cistodiatermia retardada no puede resultar tan efectiva [Ravi 1994]. Si la hemorragia continúa y no logra responder al tratamiento médico, se han informado las siguientes intervenciones: la interrupción de las arterias ilíacas internas, las nefrostomías percutáneas bilaterales (drenaje a través de un catéter insertado en la piel) y la derivación ileal. En vista de la deficiente curación tisular, el empleo de esta opción terapéutica es limitado en el grupo irradiado. Una desvascularización de este tipo posee el riesgo de complicaciones isquémicas adicionales en un área ya comprometida. Tratamientos que intentan revertir los cambios ocasionados por la radiación i. Los análogos del superóxido de dismutasa, que se genera naturalmente y que inhibe la producción radicales libres, han sido empleados en el tratamiento de la cistitis por radiación no sólo para el edema y la necrosis sino también para el componente fibrótico que reduce la capacidad vesical [Marberger 1981]. ii. Se informó que la pentoxifilina contribuye en la curación de las lesiones tardías por radiación a través de mejorías en el flujo sanguíneo del tejido comprometido; aunque se evaluará si existen pruebas de este efecto en la cistitis [Dion 1990]. iii. El oxígeno hiperbárico (OHB) se documentó por primera vez en 1986 y puede resultar eficaz debido a su efecto

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angiogénico (que promueve la regeneración de vasos sanguíneos), el cual incrementa la densidad vascular y la curación de los tejidos dañados por radiación hipóxica. Esto requiere varios tratamientos diarios y es claramente inapropiado para aquellos con hemorragias activas [Bevers 1995]. Una cuestión práctica para este tipo de tratamiento es que las cámaras hiperbáricas se encuentran disponibles en solamente un número limitado de establecimientos. OBJETIVOS No se define el tratamiento óptimo para este tipo de problema clínico y el resultado del tratamiento médico puede ser decepcionante. En esta revisión, acerca de las intervenciones para las manifestaciones de la cistitis tardía por radiación, se han evaluado las intervenciones de las opciones de tratamiento no quirúrgico para la disuria, el tenesmo, la polaquiuria y los componentes hemorrágicos de la cistitis y se analizaron las pruebas que sostienen la eficacia. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios La revisión sistemática incluyó estudios que cumplieron con los siguientes criterios: Ensayos controlados aleatorios en donde la asignación al azar se definió como estudios que eran descritos por el (los)autor(es) como aleatorios en algún lugar del manuscrito. Ensayos cuasialeatorios en los cuales los participantes son asignados a través de métodos que no son verdaderamente al azar Estudios de cohorte en los cuales se estableció la comparabilidad de las cohortes o en donde se ajustaron los factores de confusión en existencia. Estudios de casos y controles de buen diseño, en donde las pruebas demuestran que el sesgo de selección y las variables de confusión han sido abordadas o consideradas. Encuestas longitudinales o historias de casos. Se incluyeron estudios publicados en cualquier idioma. Todos los ensayos identificados, publicados y no publicados, fueron elegibles. Las conclusiones establecidas a partir de los datos sin asignación al azar y no controlados se pusieron en consideración en la sección de resultados, pero se las excluyó en preferencia de los ensayos controlados aleatorios. Tipos de participantes Población: Pacientes con cáncer pélvico que recibieron un tratamiento con radioterapia. El desarrollo posterior de cistitis tardía por radiación de todos los grados.

Los síntomas posteriores a la RT durante al menos tres meses o que ocurren luego de más de tres meses de la finalización de la radioterapia. Tipos de intervención La revisión de la bibliografía sugiere que varios tratamientos han resultado exitosos en distintos niveles con respecto al estudio de los diferentes aspectos de la cistitis por radiación. Los estudios incluidos eran aquellos que involucraban un ensayo de los agentes que presentaban datos de los pacientes como resultados de los tratamientos relacionados con lo que sigue: disuria y polaquiuria hemorragia mejoramiento de la isquemia Preguntas formuladas: 1) ¿Cuán efectivos resultaron los agentes en la reducción de la inflamación y la hemorragia? 2) ¿Cuán efectivas resultaron las intervenciones en la reducción de la cistitis y la hemorragia? 3) ¿Cuáles eran los riesgos de estas intervenciones? Tipos de medidas de resultado Las medidas de resultado primarias se determinaron por los cambios en los síntomas de acuerdo con lo registrado retrospectiva o prospectivamente por medio de diarios y sistemas de puntuación en lo que se refiere a la disuria, la hematuria, la polaquiuria, el tiempo hasta la desaparición de los síntomas y la duración de la respuesta. Se evaluaron las medidas de resultado secundarias por medio de la utilización de lo siguiente: mortalidad morbilidad puntuaciones de la calidad de vida Cuando el estudio en consideración no incluía las medidas de resultado, se estableció contacto con el (los) autor(es) individual(es) para determinar si había datos sobre estos resultados y si estos podían ser suministrados. Los estudios se incluyeron en una tabla de comparaciones que comparaba el tratamiento versus placebo/nada o los tratamientos entre si. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver: Estrategia de búsqueda del Grupo Colaborador de Revisión (Collaborative Review Group). Conceptos A. Sinónimos para la radioterapia B. Sinónimos para el espectro de toxicidad vesical y urinaria C. Los conceptos A y B se combinaron con el operador booleano "AND" No se utilizaron filtros debido al amplio rango de intervenciones buscadas y también porque, inicialmente, se consideró cualquier tipo de estudio sin restringir la búsqueda a los ensayos controlados aleatorios.

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Antes de ser aplicada a una secuencia de bases de datos, esta estrategia básica se amplió a texto y términos MeSH. Se modificó esta estrategia de acuerdo con las bases de datos específicas. Se realizaron búsquedas manuales en las distintas entradas para identificar las referencias más significativas. Luego se aplicaron los criterios de inclusión para determinar qué estudios estaban incluidos en la revisión sistemática. Bases de datos Con el objetivo de ser lo más exhaustivas posible, las estrategias de búsqueda anteriores se emplearon con el fin de identificar todos los estudios relevantes independientemente de sus idiomas. Los estudios anteriores a 1966 no se buscaron sistemáticamente. Búsqueda electrónica Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas por medio de las estrategias de búsqueda desarrolladas en estrecha colaboración con un bibliotecario calificado de la Unidad de entrenamiento en Revisiones Sistemáticas (Systematic Review training Unit). Las búsquedas iniciales en MEDLINE por medio del empleo de las combinaciones de títulos MeSH y palabras de texto libres proporcionaron muchas referencias, la mayoría de las cuales resultaron irrelevantes. Las dificultades surgieron al crear una estrategia de búsqueda que fuese tanto sensible como específica en la identificación de todo el material importante. No se emplearon filtros en las bases de datos debido al requerimiento del estudio de que debía ser considerado cualquier ensayo que utilizara una intervención no quirúrgica. 1. MEDLINE - en OVID. Búsquedas desde 1966 hasta 2000. Esto se realizó por medio del empleo de la estrategia de búsqueda mencionada junto con una combinación de los conceptos a través del uso del operador booleano "AND". La búsqueda combinó los términos MeSH y una extensa búsqueda de texto libre. 2. EMBASE - en OVID. Búsquedas desde 1980 hasta 2000. Los conceptos en la búsqueda se combinaron y desarrollaron de la misma manera que en MEDLINE. 3. CANCERLIT - en Silver Platter. Búsquedas desde 1980 hasta 2000. Los conceptos de la estrategia de búsqueda se combinaron y desarrollaron de igual forma que en MEDLINE pero se emplearon solamente términos de texto libre. 4. SCIENCE CITATION INDEX en BIDS ISI desde 1991 a 2000. Los conceptos de la estrategia de búsqueda se combinaron y desarrollaron de igual forma que en MEDLINE pero se emplearon solamente términos de texto libre. 5. CINAHL - on OVID. Búsquedas desde 1982 hasta 2000. Los conceptos en la búsqueda se combinaron y desarrollaron de la misma manera que en MEDLINE. 6. Base de datos del Registro de ensayos controlados (CENTRAL / CCTR Cochrane Library 2000, Número 1). Los conceptos en la búsqueda se combinaron y desarrollaron de la

misma forma que en MEDLINE pero con modificaciones apropiadas. La estrategia de búsqueda utilizada en MEDLINE y adaptada para las otras bases de datos era: #1 exp Radiotherapy/ #2 Radiotherapy/ or "radiotherapy".mp. #3 exp Radiation injuries/ #4 "rt".fs. #5 radiat$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #6 radiotherap$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #7 (radio$ adj1 therap$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #8 exp Urination disorders/ #9 (urin$ adj3 frequency).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #10 (urin$ adj3 urgency).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #11 ((bladder or vesic$) adj3 fibro$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #12 exp Hematuria/ #13 haematur$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #14 hematur$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #15 exp Fistula/ #16 ((bladder or vesic$) adj3 fistul$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #17 ((bladder or vesic$) adj3 ulcer$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #18 exp Urethritis/ #19 urethrit$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #20 exp Urethral stricture/ #21 ((bladder or vesic$ or uret$) adj3 strict$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #22 exp Hydronephrosis/ #23 hydronephro$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #24 exp Urinary incontinence/ #25 (urin$ adj3 incont$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #26 exp Cystitis/ #27 cystitis.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #28 exp Bladder neck obstruction/ #29 (bladder neck adj5 obstruct$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #30 exp Telangiectasis/ #31 telangiect$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #32 Ureteral obstruction/

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#33 ((bladder or vesic$) adj5 obstruct$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #34 (uret$ adj5 obstruct$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] #35 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 #36 #8 or #9 or #10 or #11 or #12 or #13 or #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #27 or #28 or #29 or #30 or #31 or #32 or #33 or #34 #37 #35 and #36 Literatura gris - Búsquedas electrónicas. 1. Resúmenes de Tesis - en Silver Platter. Búsquedas desde 1961 hasta 2000. Esto se buscó por medio de las estrategias de búsqueda anteriores tal como fueron desarrolladas para MEDLINE pero a través del empleo de términos de texto libre. 2. The National Health Service National Research Register por medio de un CD-ROM marzo de 2000. La búsqueda en éste se realizó a través de los términos MeSH y términos de texto libre de la misma manera que en el CENTRAL/CCTR. 3. Index to Scientific and Technical Proceedings - en BIDS ISI. Búsquedas desde 1982 hasta 2/2000. Este se examinó en cuanto a Resúmenes de Tesis. 4. SIGLE - por medio de BLAISE Line British Library Current Edition. Este se examinó en cuanto a Resúmenes de Tesis. 5. Las conferencias del Boston Spa - por medio de BLAISE Line British Library Current Edition. Este se examinó en cuanto a Resúmenes de Tesis. 6. Congresos internos - por medio de BLAISE Line British Library Current edition. Este se examinó en cuanto a Resúmenes de Tesis. Búsqueda manual 1. Revisión de las listas de referencias de los estudios identificados 2. También se realizaron búsquedas de las listas de referencias de libros relevantes. El tratamiento del cáncer (Treatment of Cancer), Price y Sikora, Tercera edición; Principios sobre el cáncer y la práctica de la oncología (Cancer Principles and Practice of Oncology), De Vita y cols.; quinta edición; Oxford Textbook of Oncology, Peckham M, Pinedo H, Veronessi U, Oxford University Press 1995. Contacto personal 1. Contacto personal con los autores individuales de los estudios relevantes. Se envió una carta al primer autor con la lista de los estudios incluidos en la que se le solicitaba información acerca de los estudios publicados y no publicados no mencionados en la misma. 2. Se envió una carta a cada miembro del UK Link-Gynaecolgical Oncology Group en la cual se le solicitaban datos no publicados. 3. Se estableció contacto a través de cartas con los miembros del grupo EORTC Gynaecological Oncology en la que se les solicitaban datos no publicados.

4. Las cartas que explicaban la revisión y solicitaban los datos no publicados se presentaron en "Oncología clínica" y "Medicina paliativa". 5. Contacto con el Grupo Colaborador de Revisiones Cochrane de Cáncer Ginecológico (Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group). World Wide Web Se visitaron los siguientes sitios de Internet y en ellos se realizaron búsquedas por medio de palabras de texto. Doctors Guide to the Internet Health on the Net Foundation Cancer News on the Net NCI Cancer Net Info Los resultados de las búsquedas acumulativas a partir de las búsquedas electrónicas pueden ser encontrados en la Tabla 01 Los resultados de todas las búsquedas fueron que había 80 referencias elegibles que pueden ser encontradas en la Tabla 02 MÉTODOS DE LA REVISIÓN Todos los registros de cada una de las bases de datos anteriores se importaron al paquete bibliográfico Reference Manager y se fusionaron en una base de datos central en donde todos los títulos, palabras clave y resúmenes podían ser inspeccionados para determinar su relevancia. Se obtuvo el texto completo de todos los artículos relevantes para una evaluación adicional. En Reference Manager, se creó una lista final que incluía todos los artículos potencialmente relevantes. Dos revisores, de manera independiente y por medio de los criterios de inclusión anteriormente mencionados, evaluaron este grupo de estudios para determinar qué artículos iban a ser incluidos en la revisión. En los casos en donde se presentaban diferencias, éstas se resolvieron por consenso y de ser necesario a través de una consulta con un tercer revisor. En esa etapa se documentaron las razones para la exclusión de los estudios. Resumen de los datos Para la revisión, se diseñó un formulario de obtención de datos. Los siguientes datos se obtuvieron de forma independiente y con un cegamiento con respecto a la publicación de revistas, autoría y lugar en donde se realizó la investigación. El objetivo era evaluar críticamente: 1. Características de la calidad de los ensayos 2. Participantes: número de sujetos al inicio del estudio, sexo, edad promedio 3. Intervenciones: categoría del agente utilizado, método de administración y dosis 4. Datos de resultado 5. Factores potenciales de confusión: cualquier evaluación de tratamientos anteriores La evaluación de la calidad metodológica de los ensayos incluidos se realizó de acuerdo con lo descrito en el Manual de

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la Colaboración Cochrane (Cochrane Collaboration Handbook). Cada ensayo se clasificó de acuerdo con la calidad de la asignación y las categorías de ocultamiento. Categoría A: ocultamiento adecuado Categoría B: incierto, indicación de adecuación Categoría C: ocultamiento inadecuado Categoría D: no empleado Las diferencias en la obtención de datos se resolvieron por medio de la consulta de los artículos originales y a través de un consenso entre los dos revisores. En los casos en donde era necesario, se solicitó información a los autores del estudio primario que pudiese aclarar la información que faltaba. Los datos dicotómicos, es decir, la desaparición de los síntomas relacionados con la cistitis, se expresaron como odds-ratio y se calculó un odds-ratio común con un número necesario a tratar derivado, el cual ayudaba a aclarar el grado de beneficio; por otra parte, la incertidumbre para cada tratamiento se expresó por medio de los intervalos de confianza. Los datos continuos, es decir, las puntuaciones de los síntomas se convirtieron a las diferencias de medias ponderadas (DMP) y, con los errores estándar, se calculó una diferencia de medias ponderada general. Se utilizó el programa informático Cochrane Review Manager (RevMan) para calcular los efectos generales del tratamiento/metanálisis de los resultados. Se utilizó tanto el modelo de efectos fijos como el de efectos aleatorios para calcular un promedio ponderado de los efectos del tratamiento entre los estudios en revisión. Los análisis de sensibilidad incluyeron la calidad de los estudios (calidad del ocultamiento de la asignación), el año de publicación, el tipo de medidas de resultado y, si era apropiado, los modelos de efectos aleatorios y fijos. Los estudios se calificaron de acuerdo con los criterios para la calidad de la investigación empleados por el ejecutivo de NHS: Grado I (Pruebas sólidas) Ensayo controlado aleatorio o revisión de los ensayos controlados aleatorios IA:Cálculo del tamaño de la muestra y definición exacta y estándar de las variables de resultado IB:Definición exacta y estándar de las variables de resultado IC:Ninguno de los anteriores Grado II (Pruebas bastante sólidas) Estudio prospectivo con un grupo de comparación (ensayo controlado no aleatorio o estudio de observación apropiado) IIA:Cálculo del tamaño de la muestra y definición exacta y estándar de las variables de resultado IIB:Uno de los anteriores IIC:Ninguno de los anteriores Grado III (Pruebas débiles) Estudio retrospectivo IIIA:Grupo de comparación, cálculo del tamaño de la muestra y definición exacta y estándar de las variables de resultado IIIB:Dos de los criterios anteriores

IIIC:Ninguno de los anteriores Grado IV (Pruebas débiles) Estudio transversal (cross sectional) DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Se identificaron 3508 referencias, de éstas, 80 eran elegibles. Los estudios se describen en la Tabla 03. CALIDAD METODOLÓGICA De los 80 estudios relevantes, dos eran ECA pero se los excluyó debido a que abordaban el tratamiento o la prevención de la cistitis por radiación aguda. Dos estudios eran controlados pero no aleatorios y se incluyeron en la revisión (Milani 1988; Micic 1988). Tres eran series de casos prospectivas (Bevers 1995; Dion 1990; Srisupundit 1999), éstas se mencionan brevemente en la sección de resultados pero no se las incluyó en el análisis estadístico. Había 59 series de casos retrospectivas que también se mencionan brevemente en la sección de resultados pero no se analizan en detalle y, debido a que no son aleatorios ni controlados, se presentan en la tabla de estudios excluidos. El resto eran revisiones. Los dos estudios controlados mencionados no son aleatorios pero tienen grupos de control simultáneos y se encuentran incluidos en el análisis, ya que cumplen con los criterios de inclusión. Por consiguiente, estos estudios no poseen un ocultamiento de la asignación. RESULTADOS La estrategia de búsqueda identificó varios estudios con un rango de intervenciones que se enumeran a continuación. A pesar de que la mayoría son series de casos y están excluidas del análisis estadístico, éstas se mencionan en la sección apropiada y en la tabla de los estudios excluidos. Se enviaron cartas a los autores de los estudios controlados que solicitaban datos importantes o datos no publicados; sin embargo, ninguna información adicional estuvo a disposición. AGENTES INTRAVESICALES Distintos agentes han sido administrados intravesicalmente (en la vejiga) con el fin de aliviar los síntomas asociados con la cistitis tardía por radiación. Aunque existen diferentes mecanismos potenciales de acción, el principio esencial es la esterilización, el lavado y la detención de los puntos de hemorragia focal. El aluminio, que se clasifica farmacológicamente como un astringente, actúa por medio de la precipitación de proteínas en la superficie celular y en los espacios intersticiales acompañado de una contracción, plegamiento y blanqueo de la superficie. La sustancia de cemento del endotelio capilar se endurece de manera tal que el movimiento transcapilar de la proteína plasmática es inhibido y el edema local, la inflamación y la exudación son reducidas.

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Se sabe que el extracto placentario, sin descripción previa en la bibliografía, posee un efecto en la epitelización de las úlceras venosas cuando se la aplica tópicamente, y debido a sus propiedades para la curación de heridas, ésta ha sido informada en este contexto. Los factores de crecimiento y los angiogénicos han sido aislados en la placenta temprana y por este motivo se los relaciona con el efecto curativo en la mucosa. Las prostaglandinas han demostrado proteger las mucosas gástrica y yeyuno-ileal contra la ulceración a través de un potencial incremento en los niveles de AMPc y en la estimulación del transporte activo de sodio. Se estima que éstas trabajan de la misma manera con la ulceración vesical al reducir el edema y la respuesta inflamatoria. La estrategia de búsqueda empleada identificó diez informes que abordaban esta sección, ocho estaban redactados en inglés, uno en español y uno en japonés. Ocho de estos estudios cumplían con los criterios de inclusion. Sólo uno de los estudios incluidos, Micic 1988 era un ensayo no aleatorio de 35 pacientes con un grupo de control simultáneo (nivel de pruebas IIA), el resto eran series o informes de casos retrospectivos en donde se utilizaba una variedad de agentes terapéuticos. Los odds-ratios para los dos resultados en Micic 1988, demuestran el beneficio del extracto placentario intravesical en comparación con un control salino, y la duración del efecto es de 12 meses. No se informó la morbilidad y no hubo mortalidad relacionada con el tratamiento. Los resultados de las series de casos no se presentan debido a la deficiente metodología y calidad de los datos. En ninguna de las referencias se evaluó el tema de la calidad de vida. TRATAMIENTO INTRAVESICAL CON FORMALINA La formalina es empleada terapéuticamente cuando hay una hemorragia vesical grave que no ha logrado responder a otros tratamientos. Localmente en la vejiga, la formalina provoca una precipitación de las proteínas celulares en la mucosa, lo que produce una acción oclusiva y de fijación en el tejido telangiectásico y en los capilares pequeños. Por este motivo se debe tener un cuidado especial con la técnica de administración, que incluye una adecuada protección de la piel para prevenir una irritación cáustica. La difusión posterior de la formalina en los capilares suburoteliales y en los vasos telangiectásicos abiertos resulta en una cistitis química, la fijación de la musculatura vesical y puede dar lugar a una pequeña contracción vesical. La formalina también puede causar la fijación del uréter intramural, con el consiguiente reflujo u obstrucción y la posterior hidronefrosis. Las complicaciones para la administración intravesical de este agente son proporcionales a la concentración de la solución utilizada. El volumen, la presión y la duración de la instilación pueden tener consecuencias sobre el grado de reflejo vesicoureteral que puede resultar en el desarrollo de necrosis tubular, anuria (supresión de formación de orina) o hidronefrosis (aumento anormal del volumen del riñón). Por consiguiente, la formalina intravesical sólo debería emplearse cuando la vejiga

ha dejado de funcionar como consecuencia de una derivación urinaria. La estrategia de búsqueda mencionada identificó 24 referencias en esta sección. Diecinueve cumplieron con los criterios de inclusión y se excluyeron cinco. Veintidós se encontraban publicados en inglés y dos estaban disponibles en francés y japonés. Todas eran series de casos. De los 19 informes, todos eran series de casos retrospectivas y publicadas entre 1973 y 1997. En 127 casos se describía la utilización del tratamiento intravesical con formalina. Doce estudios utilizaron la formalina al 10% y el resto empleó concentraciones más débiles. A pesar de que existe la impresión de que este tratamiento puede ser efectivo en el control de la hemorragia intratable de la cistitis por radiación, los informes no pueden ser analizados para dar una estimación general del efecto y, de igual manera, la duración promedio del efecto no puede ser calculada debido a la metodología y la calidad de estos datos. La toxicidad parecía incrementarse con el aumento en la concentración del tratamiento con formalina, y la hidronefrosis y la fibrosis vesical se informaron en ocho de los estudios que empleaban el tratamiento con formalina al 10% y en cuatro de los que utilizaban concentraciones más débiles. Por consiguiente, la morbilidad se ve afectada con esta intervención y podría resultar potencialmente mortal. Ninguna de estas referencias brindó datos acerca de la calidad de vida. TRATAMIENTO TÉRMICO La coagulación endoscópica con láser puede realizarse bajo anestesia local y es un método alternativo de control de la hemorragia vesical que surge de la telangiectasia o la neovasculatura. Esta forma de tratamiento es inespecífica y los efectos se logran a través de la coagulación térmica de la mucosa sangrante, lo que permite que el tejido coagulado se desprenda y abandone la ulceración de la mucosa que se reconstituirá luego con la reepitelización. La mucosa vesical se presenta en general fibrótica. En los casos leves se encuentran sólo unas pocas áreas discretas de vasos telangiectásicos, aunque los casos más graves pueden comprometer toda la mucosa vesical. Por medio del empleo de la mencionada estrategia de búsqueda, se identificaron ocho referencias en esta categoría. Todas menos una se encontraban publicadas en inglés, con un informe publicado en español. Cinco de los estudios cumplían con los criterios de inclusión y se excluyeron tres. Todos los estudios incluidos eran series de casos retrospectivas (nivel de pruebas IIIC) que presentan el tratamiento de 82 casos con una forma de tratamiento de coagulación con láser entre 1970 y 1994. Los instrumentos empleados son variados, una referencia de 1970 menciona la electrocoagulación, dos dan cuenta del uso de la cistodiatermia y dos detallan la utilización del rayo láser YAG. Dada la metodología, los resultados de estas series no pueden ser analizados; sin embargo, cuatro de los cinco informes sí demostraron un efecto beneficioso. Sólo se informó un caso de morbilidad en el cual el tratamiento resultó en el desarrollo de una fístula vesicorrectal (perforación que produce una comunicación entre la vejiga y el recto) que provocó la muerte.

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Se informaron seis defunciones en total, pero éstas se deben a hemorragias persistentes en lugar de causas relacionadas con el tratamiento. En ninguno de los estudios se observan análisis estadísticos o evaluaciones de la calidad de vida. RADIOLOGÍA DE INTERVENCIÓN Si la hematuria causada por la cistitis tardía por radiación no ha logrado responder a otros tratamientos, entonces puede considerarse una embolización percutánea. La embolización percutánea selectiva de ambas arterias vesicales es un tratamiento alternativo para controlar la hematuria grave causada por la radiación, con el reconocido potencial de que tal forma de desvascularización en una pelvis ya comprometida, luego del desarrollo de las complicaciones tardías por radiación, bien puede provocar cambios isquémicos francos. A través de la utilización de la estrategia de búsqueda antes mencionada, se identificaron dos informes que abordaban esta sección, uno de los cuales estaba publicado en español y el otro en francés. Una inspección más detallada demostró que ninguno de ellos cumplía con los criterios de inclusión. Por consiguiente, no es posible en este estadio realizar observaciones acerca de la efectividad de esta intervención. TRATAMIENTOS SISTÉMICOS Los cambios tardíos producidos por la radiación en la vejiga deterioran en última instancia la función del epitelio, que no puede mantener la integridad de la interface vejiga-orina, lo que permite un escape de sustancias que pueden resultar en una inflamación, que a su vez aumenta la destrucción vesical. Basados en este principio, se han empleado diversos agentes sistémicos con el objetivo de mejorar la integridad de la capa polisacárida, ya sea por medio de la provisión de mayor antiadherencia o de una compensación para otros deterioros epiteliales, o de una reducción en la fragilidad vascular. Parcialmente, la superficie vesical contiene un glucosaminoglicano (GAGS) que parece tener una función importante en la superficie celular. Cuando este polisacárido se encuentra presente en la superficie vesical, actúa sin especificación como un factor antiadherente capaz de bloquear la unión de las bacterias, proteínas e iones. Esta capacidad de bloquear la adherencia de muchas sustancias potencialmente nocivas en la orina constituye un importante mecanismo de defensa. Los estudios han demostrado que este polisacárido superficial puede ser destruido por los efectos de los daños tardíos de radiación y también ser reemplazado por muchos sustitutos que pueden resultar tan o más efectivos. Los agentes empleados en este ámbito son: -La glucosamina que es un precursor de los GAGS -El polisulfato de pentosan que es un polisacárido sulfatado y del cual se excreta en la orina entre el 3% y el 5% de la dosis administrada. Éste es uno de los heparinoides, pero posee mucha menos actividad anticoagulante que la misma heparina. Experimentalmente, se ha demostrado que reduce las lesiones de las células transitorias por medio de las citotoxinas. -Se ha demostrado que el estrógeno en su forma conjugada normaliza el tiempo de hemorragia prolongada y mejora la

hemostasia (interrupción de la hemorragia) en una insuficiencia renal avanzada. A pesar de que éste no es el modo de acción en la cistitis tardía por radiación, se piensa que el estrógeno conjugado puede tener un efecto sobre la pared capilar que resulta en una reducción en la fragilidad vascular. -TCDO es una matriz de clorito químicamente estabilizada con acciones farmacológicas que incluyen la promoción de las funciones inmunológicas y la reparación tisular a través de los macrófagos. Existen pruebas de que el TCDO provoca un efecto positivo en distintos trastornos inflamatorios crónicos que incluyen los daños producidos por la radiación. -Otros agentes incluyen el flavoxato, que es un agente antimuscarínico utilizado en el tratamiento de la polaquiuria; Los nuevos agentes anticolinérgicos incluyen la oxibutinina y la terodilina; estos agentes aumentan la capacidad vesical por medio de la disminución de las contracciones inestables del músculo detrusor. Por medio de la estrategia de búsqueda mencionada, se identificaron ocho referencias en esta sección, de las cuales tres no lograron cumplir con los criterios de inclusión. De las cinco referencias incluidas, todas estaban publicadas en inglés. Cuatro eran series de casos retrospectivas (nivel de pruebas IIIC) y una era una serie de casos prospectiva, Srisupundit 1999 (nivel IIC). Un estudio era una comparación no controlada y no cegada de dos dosis del mismo agente, Milani 1988 (nivel IIA). Las pruebas más sólidas provienen de Milani 1988 quien comparó el efecto de dos dosis de flavoxato sobre los parámetros clínicos y urodinámicos en la cistitis tardía por radiación en un estudio no cegado y sin asignación al azar de 34 casos, el resto son series de casos prospectivas o retrospectivas. Las toxicidades sólo se informaron en un estudio realizado por Milani y cols. en donde cinco casos notificaron náuseas y pirosis. En ninguno de estos informes se evaluó formalmente el impacto sobre la calidad de vida y tampoco se informaron casos de mortalidad relacionados con el tratamiento. AGENTES DE SUPERÓXIDO DE DISMUTASA El mecanismo de los cambios tardíos por radiación se relaciona con la generación de los radicales libres. El radical superóxido desempeña una función principal en el inicio y mantenimiento de los daños biológicos y es responsable de la producción de otros radicales libres y lipoperóxidos. De esta manera, se presume que el desarrollo y crecimiento del tejido fibrótico resultan de la acción de los radicales superóxido y que la vinculación cruzada de condroproteínas y macromoléculas (que brinda esta solidificación) es limitada en un estado de equilibrio. Las observaciones in vitro demuestran que la orgoteína, un agente de superóxido de dismutasa (SOD), protege los lisosomas contra el calor o el deterioro enzimático. Se ha demostrado, in vivo, que moviliza las células polimorfonucleares y que las protege contra el deterioro a través de la liberación del superóxido radical. La orgoteína es una metaloproteína análoga del SOD, una enzima neutralizadora que cataliza la destrucción de los radicales del anión superóxido formados por la radiación.

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El efecto antiinflamatorio depende de la eliminación de los radicales superóxido citotóxicos que se encuentran en el tejido. Otro método de abordaje del tratamiento de la necrosis por radiación ha sido por medio del uso de agentes que mejoran el flujo sanguíneo a través de la microvasculatura reducida. Uno de dichos fármacos es la pentoxifilina, un fármaco empleado para tratar los trastornos oclusivos vasculares. Este agente es capaz de mejorar el flujo sanguíneo a través de los capilares pequeños, al incrementar la deformación de los glóbulos rojos por medio de la liberación de prostaciclina estimulante. Por consiguiente, el daño vascular que puede asociarse con los cambios tardíos de radiación puede ser abordado de esta manera. A través de la utilización de la estrategia de búsqueda mencionada, se identificaron diez referencias en esta sección. Se excluyeron tres, debido a que abordaban el tema del tratamiento y la prevención de la cistitis por radiación aguda, y de éstos, dos eran ensayos controlados aleatorios. De los siete informes incluidos, uno estaba publicado en alemán y el resto en inglés. Todos estos eran series de casos, una era prospectiva, Dion 1990 (nivel IIC) y el resto eran retrospectivas. Los siete informes en esta sección describieron los efectos de la orgoteína en seis casos y de la pentoxifilina en el resto. Todos los informes se publicaron entre 1974 y 1990 y presentan los efectos sobre un total de 72 casos. Es importante remarcar el hecho de que las tres primeras referencias por Marberger y cols. (Marberger 1974; Marberger 1975; Marberger 1981) son esencialmente actualizaciones sobre una población acumulativa con un grado de superposición. Sólo tres de los informes utilizaron un sistema de puntuación para evaluar objetivamente la respuesta al tratamiento. Las tasas de respuesta estaban disponibles para cada uno de los estudios pero, debido a que éstos no tenían asignación al azar y el nivel predominante de las pruebas era IIIC, estas tasas de respuesta no podían ser combinadas; lo mismo ocurrió con la duración de la respuesta que estaba solamente disponible en cinco de los informes. En sólo un caso se observó una toxicidad relacionada con el tratamiento (shock anafiláctico). Ningún informe presentó datos acerca de la mortalidad relacionada con el tratamiento, así como en ninguno de ellos se evaluó la calidad de vida. OXIGENOTERAPIA HIPERBÁRICA La fisiopatología de la lesión tardía por radiación es la misma en todos los órganos y se debe a una lesión en los vasos pequeños con daños endoteliales, inflamación, fibrosis, isquemia y necrosis. En teoría, el oxígeno hiperbárico posee un efecto sobre el tejido isquémico comprometido al aumentar la tensión de oxígeno tisular necesaria para sustentar la neovascularización y promover la formación del tejido de granulación (tejido altamente irrigado que reemplaza al coágulo inicial en una herida). El efecto ha sido sin duda muy exitoso en la osteorradionecrosis (necrosis de huesos posterior a una lesión de radiación) de la mandíbula y ha sido extendido a otros sitios con daños tardíos por radiación.

Por medio de la estrategia de búsqueda mencionada, se identificaron 20 referencias en esta sección, de las cuales 19 cumplían con los criterios de inclusión. De éstas, dos se encontraban publicadas en japonés (que requirieron traducción) y el resto estaba publicado en inglés. Todos los informes eran series de casos y sólo una era una serie prospectiva, Bevers 1995 (nivel IIC). En esta sección se incluyeron 19 series de casos que detallaban el tratamiento con oxigenoterapia hiperbárica para la cistitis tardía por radiación en informes publicados entre 1985 y 1999. El nivel de las pruebas que representan estos datos es esencialmente IIIC, con excepción de una serie de casos prospectiva de 40 pacientes. Debido a la selección, el sesgo de publicación y la metodología de estos estudios, estos informes no pueden ser unificados para producir una tasa de respuesta general, pero la respuesta mínima informada para esta intervención era del 60%, con una duración mínima de dos meses. Ninguno de estos informes utilizó un sistema de puntuación formal y el impacto que tal tratamiento intensivo produce en la calidad de vida se evaluó informalmente en sólo un informe. Generalmente, el tratamiento resultó bien tolerado y sólo tres informes mencionaron 13 casos de toxicidades relacionadas con el tratamiento que provocaron un leve barotrauma (traumatismo relacionado con el tratamiento hiperbárico) auditivo y visual. No había informes acerca de las muertes relacionadas con el tratamiento. Estudios de nivel IIA 1. Micic 1988 Yugoslavia. La cistitis posterior a la radiación mejoró por medio de la instilación temprana del extracto placentario en solución salina. Éste es un estudio observacional prospectivo con un grupo de control simultáneo sin asignación al azar. Se discuten 35 mujeres con una establecida cistitis tardía por radiación y, a pesar de que el tumor primario no se describe, todas habían desarrollado polaquiuria, disuria y hematuria intermitente entre al menos tres a seis meses luego de la finalización de la radioterapia pélvica. No se menciona el uso de tratamientos anteriores pero el diagnóstico se confirmó a través de la cistoscopia y se calificó de acuerdo con la apariencia de la mucosa. El brazo de tratamiento consistía en 21 casos que recibían extracto placentario disuelto en solución salina e instilado en un catéter colocado en la vejiga durante al menos dos horas. Esto se repitió tres veces a la semana durante el primer mes y luego semanalmente durante dos meses, con cistoscopias mensuales durante cuatro meses, y luego a los seis meses y al año. El brazo de control recibía el mismo tratamiento pero solamente con solución salina instilada en la vejiga. No se informa el cegamiento de los pacientes o de los médicos, ni tampoco el proceso de selección. Se realizó una evaluación del mejoramiento clínico así como de la apariencia de la mucosa. Los hallazgos en la cistoscopia inicial se agruparon de acuerdo con tres títulos amplios: A - enrojecimiento o edema generalizado de la mucosa vesical en la región del trígono y la pared vesical posterior B - Además de A, la presencia de telangiectasia

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C - la presencia de A y B, pero con una naturaleza más grave, más incrustaciones pronunciadas de la mucosa Todos los pacientes en el grupo de tratamiento habían informado sobre el mejoramiento clínico de sus síntomas a los tres meses. A los 15 meses posteriores al comienzo del estudio, todos estuvieron libres de los síntomas urinarios. En el grupo de control, ocho presentaron una respuesta inicial a los dos y a los seis meses, pero seis (calificados B y C) todavía presentaban polaquiuria y disuria. El programa Cochrane Metaview brinda un odds-ratio (OR) correspondiente al efecto del extracto placentario sobre el mejoramiento clínico de los síntomas de 32,9 [IC del 95%: 1,66 a 650,0] En cuanto al estado de la mucosa vesical luego de 12 meses, 18 de 21 en el grupo de tratamiento habían mejorado, mientras que sólo cinco de 14 lo habían hecho en el brazo de control. El programa Cochrane Metaview demuestra que el OR correspondiente al efecto del extracto placentario en el mejoramiento de la mucosa vesical es de 10,8 [IC del 95%: 2,1 a 55,7]. No se observaron efectos secundarios y los datos acerca de la calidad de vida no se encontraban a disposición. 2. Milani 1988, Italy. Clorhidrato de flavoxato para la micción imperiosa posterior a la radioterapia pélvica: Comparación de dosis diarias de 600 mg versus 1200 mg. Éste es un estudio piloto prospectivo de 34 casos divididos en dos grupos que recibieron dosis diferentes del mismo agente. Todas eran mujeres y habían recibido radioterapia para el cáncer cervical en los seis meses anteriores. Luego de la radioterapia, todas presentaron trastornos de micción (pasaje de la orina) y micción imperiosa. Se evaluaron como parámetros clínicos iniciales y urodinámicos. Los síntomas que incluían el tenesmo, la disuria, la incontinencia y la polaquiuria nocturna se calificaron de acuerdo con una escala de 0 a 2. Los criterios de inclusión eran mujeres mayores a 18 años, que habían desarrollado incontinencia urinaria sensorial o motora luego de la radioterapia para el cáncer cervical y que habían brindado su consentimiento. Se excluyeron a las mujeres con incontinencia por estrés, insuficiencia premórbida renal y hepática y aquellas que tomaban una medicación concomitante que pudiese afectar la función urinaria y la continencia. Los casos eran abandonados si no se consideraban adecuados o desarrollaban un efecto secundario intolerable o presentaban un criterio de exclusión. Este estudio no era cegado ni tenía asignación al azar. Veintiún participantes recibieron 600 mg diarios de flavoxato y se administró 1200 mg diarios a 13 mujeres durante un período de cuatro semanas. Las características iniciales en ambos grupos eran similares de acuerdo con lo evaluado por la prueba t de student no apareada. La respuesta se evaluó por medio del cambio en la puntuación clínica (prueba de rango de Wilcoxon dentro del grupo y la prueba de la U de Mann-Whitney entre los grupos) y se analizaron los parámetros urodinámicos según

la varianza por medio del empleo de la prueba de Tukey. Una disminución total en la puntuación mayor al 75% se clasificó como una curación. Las puntuaciones de los síntomas clínicos, comparadas con las iniciales, mostró disminuciones altamente significativas en ambos grupos. Las respuestas completas ocurrieron en ocho de 13 en el grupo de 1200 mg y en nueve de 21 en el grupo de 600 mg. La diferencia entre los grupos no resultó estadísticamente significativa. Esto también se confirmó con el odds-ratio que cruza a uno. El efecto sobre los parámetros urodinámicos indicó que el volumen y la presión con respecto a la capacidad de la vejiga resultaron clínica y estadísticamente superiores en la dosis de 1200mg. Se ingresaron estos valores en el programa Cochrane Metaview, el cual permitía el hecho de que los grupos no estuviesen cegados ni tuvieran una asignación al azar. Los cuatro parámetros comparados con los evaluados al inicio del estudio eran los siguientes: El cambio en la presión vesical en el primer deseo miccional no resultó estadísticamente significativo para ambos grupos, con una diferencia de medias ponderada (DMP) de -2,0 [IC del 95%: -3,76 a -0,24] que favorece un aumento de presión con 600 mg de flavoxato. El volumen de líquido en la vejiga en el primer deseo miccional se incrementó significativamente con ambas dosis, pero resultó superior con los 1200 mg de flavoxato y una DMP de 27 [IC del 95%: 14,67 a 39,33]. La reducción en la vejiga con respecto a la capacidad resultó estadísticamente significativa sólo para el grupo de 1200 mg con una DMP de 8,3 [IC del 95%: 1,2 a 15,39]. El aumento de volumen vesical con respecto a la capacidad resultó estadísticamente significativo sólo en el grupo de 1200 mg con una DMP de 34,0 [IC del 95%: 9,72 a 58,28] Cinco mujeres experimentaron efectos secundarios menores como náuseas y pirosis (tres en el grupo de 600 mg y dos en el grupo de 1200 mg), y no se encontraron disponibles datos acerca de la calidad de vida. DISCUSIÓN En total, se incluyeron 63 estudios. La mayoría eran series de casos retrospectivas a excepción de dos ensayos que eran estudios sin asignación al azar con un grupo de control para la comparación de los efectos. A pesar de que estos dos ensayos, Micic 1988, (extracto placentario intravesical) y Milani 1988, (flavoxato) proporcionan las pruebas más sólidas, éstos han evaluado parámetros muy diferentes y no pueden ser comparados. Las complicaciones tardías por radiación que afectan a la vejiga se presentan de manera variada y son afectadas por el tipo de tumor tratado, su estadio, otras intervenciones como la cirugía y la quimioterapia, enfermedades concomitantes y, desde luego, factores técnicos como la dosis biológicamente efectiva, la tolerancia tisular y los puntos de radiación en el volumen tratado. Idealmente, esta información debería estar disponible para aplicar alguna justificación al grado de morbilidad que se

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ha desarrollado, pero ésta rara vez se encuentra documentada en los estudios publicados. Las características clínicas de las complicaciones vesicales tardías por radiación no son únicas y pueden ser producidas por un tumor recurrente o infección; por consiguiente, los procesos empleados para establecer el diagnóstico de la toxicidad de la RT deben ser claramente especificados, así como la gravedad de la toxicidad de radiación por medio de puntuaciones validadas como el glosario Franco-Italiano (FIGO), RTOG y LENT-SOMA; no obstante, esta información es rara vez presentada. Además, en una afección crónica y debilitante como la cistitis tardía por radiación, en donde los cambios pueden ser potencialmente irreversibles, el efecto sobre la calidad de vida es de suma importancia y debe ser interpretado formalmente con los efectos físicos del tratamiento. Todos los estudios incluidos omitieron esta información. Esta falta de precisión en la calidad de presentación de los detalles afecta la interpretación del efecto del tratamiento e impide la combinación de los casos. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Para un trastorno relativamente raro, se presentan dificultades evidentes para identificar un número suficiente de casos que participen en un ensayo controlado aleatorio. El número de informes publicados es un reflejo del grado de interés médico que existe para proporcionar distintas opciones para el tratamiento de la cistitis tardía por radiación. Lamentablemente, los números reducidos en las series de casos y la metodología muestran que los datos derivados, aunque notables, son de un bajo nivel de pruebas y que a pesar de su interés, no poseen una suficiente relevancia como para influenciar las tendencias actuales en la práctica médica distintas de las basadas en el conocimiento anecdótico y experimental. Sin embargo, podrían formar la base de un ensayo controlado aleatorio multicéntrico que proporcionara las pruebas para una posterior implementación de cambios e hiciera recomendaciones. Esto requeriría un consenso en la opinión de un grupo multidisciplinario de médicos con experiencia en este campo para establecer las características específicas para el diagnóstico de la cistitis tardía por radiación, la utilización de un sistema de puntuación universalmente aceptado y una jerarquía de las

opciones de tratamiento más efectivas de aquellos enumerados en la revisión. Implicaciones para la investigación Una manera de aumentar el número de casos confirmados de cistitis tardía por radiación que puede resultar apropiada para el tratamiento con las intervenciones mencionadas sería crear una base de datos para tales casos con un registro central, evaluaciones iniciales uniformes y una clasificación estandarizada de la toxicidad. En tal situación, las intervenciones podrían ser administradas en un ensayo multicéntrico de manera que los números pequeños de casos por centro podrían ser combinados para proporcionar resultados con evaluaciones de resultado sistemáticamente realizadas y con una significativa repercusión clínica. Dadas las implicaciones de la toxicidad tardía por radiación, ésta sería una oportunidad ideal de recopilar datos paralelos con respecto al efecto que el tratamiento ofrecido provoca en los diferentes aspectos de la calidad de vida, pero para poner esto en práctica se requeriría de un apropiado reconocimiento, financiamiento, recursos humanos y compromiso. AGRADECIMIENTOS Systematic Review Training Unit, Institute of Child Health, London. Beca Cullimore POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno conocido FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos • Royal College of Radiologists (Cullimore Fellowship) UK Recursos internos • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible


REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Micic 1988 {published data only} *Micic S, Genbacev O. Post-irradiation cystitis improved by instillation of early placental extract in saline. European Urology 1988;14:291-3. Milani 1988 {published data only} Milani R, Scalambrino S, Pezzoli P, Ruffmann R. Flavoxate Hydrochloride for urinary urgency after pelvic radiotherapy: Comparison of 600 mg versus 1200 mg daily dosages. The Journal of International Medical Research 1988;16:71-4.

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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Micic 1988 This is a prospective observational study with a control group 35 F with late radiation cystitis 21 in the treatment arm and 14 in the control arm The treatment arm received placental extract in saline instilled into a catheter retained in the bladder for at least 2 hours given 3 times a week for the first month and then weekly for 2 months with monthly cystoscopies for 4 months and then at 6 months and 1 year. The control arm was treated in the same way but with saline alone instilled into the bladder. All in the treatment group had clinical improvement in their symptoms by 3/12 and 15/12 after the beginning of the study with all being free of urinary symptoms. In the control group, 8 showed an initial response by 2 months and at 6 months, but 6 were still troubled by frequency and dysuria Concurrent control group No side effects reported D Milani 1988 Prospective pilot study where the group received different doses of the same agent. 34 F Post-RT They all had micturition disorders and urinary urgency. 21 were given 600 mg daily of flavoxate and 13 were given 1200 mg daily, for a period of 4/52. Baseline characteristics were comparable as assessed by the unpaired Student's t test. The clinical symptom scores showed sig. reductions in both groups. Cures in 8/13 in the 1200 mg group and 9/21 in the 600 mg group. The volume of fluid in the bladder at first desire increased sig. with both doses but more so with the 1200 mg. The reduction in the bladder at capacity was sig. only for the 1200 mg group. The increase in bladder volume at capacity was only sig. for the 1200 mg. Five had minor side effects of nausea and heartburn (3 at 600 and 2 at 1200) D

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment

Characteristics of excluded studies Study Akiyama 1994 Reason for exclusion Grade IIIC Hyperbaric oxygen therapy in the successful treatment of two cases of radiation-induced hemorrhagic cystitis. This is a retrospective report of 2 cases that were treated with HBO-2 ata 90 minutes a day for 30 sessions, with good control of the bleeding. No side effects were noted. Grade IIIC Treatment of massive haematuria with aluminous salts. An isolated retrospective case report of a female with late radiation cystitis treated with 1% AlSO4 as a continuous intravesical lavage with good effect and no relapse.

Arrizabalga 1987

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Characteristics of excluded studies Aubert 1977 Grade IIIC La formalisation intra-vesicale, Apropos de 3 observations. This is a retrospective report of 2 cases who presented with RT cystitis and were treated with intravesical formalin 4%. Both responded initially but one relapsed requiring retreatment with 10% formalin resulting in hydronephrosis. Grade IIIC Hyperbaric oxygen treatment for radiation ulcer of the bladder. This is an isolated retrospective case report of a female who developed a radiation induced bladder ulcer which was treated with HBO 3ata 90 mins/day for 20 sessions with complete resolution. No side effects were noted. Grade IIIC Management of massive intractable haematuria: A Simple Method. This is a retrospective report of 2 cases both treated with 150 ml 10% formalin solution for radiation cystitis. Both required retreatment and one responded well while the other developed bilateral hydronephrosis. Grade IIIC Treatment of haemorrhagic radiation cystitis with formalin. This is a retrospective report of 2 cases with late radiation cystitis where both were treated with 60-80 mls of 10% formalin. In both cases haemorrhage ceased within 48 hours of the instillation. Grade IIIC Intravesical installation of formalin for haemorrhagic cystitis secondary to radiation for gynaecological malignancies. This is a retrospective series of 10 cases with RT cystitis who were treated with 100-150 ml, 5% solution of formalin. 9 had good control of bleeding and at follow up 1 case had worsening of hydronephrosis, 2 had reduced bladder capacity and 1 had worsening of incontinence. Grade IIC Hyperbaric oxygen treatment for haemorrhagic radiation cystitis. This is a prospective study of 40 patients with severe haemorrhagic radiation cystitis treated with HBO 20 sessions at 3 ata for 90 minutes, 5-6 times in the week. 30 out of 40 had a reduction in the bleeding and symptoms and 9 relapsed. No side effects were noted. Grade IIIC Intraperitoneal spillage of formalin after intravesical instillation. This is an isolated retrospective case report of a patient who underwent bladder biopsy for haemorrhagic radiation cystitis and was then treated with 100 ml of 10% intravesical formalin with 15 minutes contact time. On unclamping the formalin did not drain due to the development of a colovesical fistula and the patient died of complications 4 weeks later. Grade IIIC Bladder irrigation with Aluminium solution for the control of massive hematuria. Retrospective series of 7 cases treated with 1% Al SO4 as an intravesical lavage with good control of bleeding in all cases. Grade IIIC Management of severe chronic radiation cystitis. This is a retrospective series of nine cases with severe haemorrhagic radiation cystitis who were referred for cystodiathermy and had an average of 2.7 sessions. All failed to respond to diathermy and 6 developed obstructive uropathy needing bilateral percutaneous nephrostomies.

Baert 1998

Barakat 1973

Belis 1976

Benham 1983

Bevers 1995

Capen 1982

Castillo 1989

Cheng 1992

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Characteristics of excluded studies Chugh 1977 Acute tubular necrosis following intravesical installation of formalin. This is a retrospective isolated case report of a male who presented with hamorrhagic RT cystitis and was treated with intravesical formalin 100 ml of 10% formalin. The bleeding was controlled and then relapsed requiring retreatment. Shortly after this the patient became oliguric and developed ATN culminating in death from sepsis 2 months later. Grade IIIC Treatment of radiation induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen: long-term follow up. This is a retrospective series of 11 cases of late radiation cystitis treated with HBO 2 ata 90 minutes 5 days a week for 40 sessions. 3 experienced long term control and 8 required urinary diversion for definitive control of their haematuria. There were 3 episodes of aural barotrauma. Grade IIIC Intravesical formalin for haemorrhagic cystitis following irradiation for cancer of the cervix. This is a retrospective series of 35 females who all developed late haemorrhagic RT cystitis and were treated with 1%, 2% and 4% intravesical formalin with passive irrigation. There were 31 CR, 2 PR and 1 failure at both 1% and 4% concentrations. 7 of the CRs relapsed but only 2 required re-treatment. There were 6 major complications in the group treated with 4%. Grade IIC Preliminary results of a pilot study of pentoxyfillene in the treatment of late radiation soft tissue necrosis. This is a prospective series including one case with a suburethral radionecrotic ulcer which was treated with 400 mg tds of oral pentoxyfillene for a period of 6 months with good effects so that the pain had resolved at 8 weeks with complete healing of the ulcer at 10 weeks. Grade IIIC Formalin in the treatment of massive bladder haemorrhage. Techniques, results and complications. This is a retrospective series of 14 cases with late haemorrhagic radiation cystitis treated with 1% formalin instilled intravesically. 10 stopped bleeding after 1 session and 4 required retreatment but none were reported to have side effects. Grade IIIC Ureteral complications after intravesical formalin instillation. This is a retrospective series of 27 cases treated for haemorrhagic radiation cystitis with 100 ml of 3% formalin solution instilled over a period of 10 minutes. Bleeding stopped within 48 hours of administration in 25/27 cases but 3 required retreatment. Side effects reported included 11 cases of urinary diversion as a result of progressive fibrosis. Grade IIIC Sodium pentosan polysulphate in the management of haemorrhagic cystitis: experience with 13 patients. This is a retrospective series of 13 cases presenting with haemorrhagic radiation cystitis who were treated with sodium pentosan polysulphate (SPPS) 100 mg tds until the haematuria had settled and then the dose was reduced or discontinued as appropriate. 9/13 had control of their symptoms without side effects. Grade IIIC Control of persistent vesical bleeding due to RT cystitis by intravesical application of 15(S)15-Methyl PGF2-alpha. Isolated case report of bleeding cystitis treated with 1 mg 15-Me-PGF2 alpha, 100 mls in saline intravesically daily for 3/7. Bleeding stopped intially and then relapsed but responded to retreatment with PGF2 in cellulose gel.

Del Pizzo 1998

Dewan 1993

Dion 1990

Fair 1974

Fall 1979

Hampson 1994

Hemal 1989

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Characteristics of excluded studies Hornak 1976 Grade IIIC Hydrostatic Pressure Technique and intravesical instillation of Formalin: New methods for the control of severe bleeding from the bladder. This is a retrospective series of 3 cases with late RT cystitis with intractable vesical haemorrhage treated with 100-150 ml of 5% formalin. All responded well without relapse or complications. Grade IIIC Results of a multicentre orgotein study in radiation induced and interstitial cystitis. This is a retrospective series which includes 14 cases of late radiation cystitis who were treated with intramural orgotein. In all cases the symptom score fell and all the parameters including bladder capacity and micturition frequency showed a beneficial effect. There were no side effects noted. Grade IIIC Papillary necrosis. Results of intravesical instillation of Formalin. This is a retrospective case report of a case with refractory haemorrhagic cystitis that was treated with intravesical 10% formalin on 3 occasions within 5 weeks because of relapse. This was complicated by the development of anuria due to papillary necrosis which resolved within 3 weeks. Grade IIIC Intravesical or intrarectal instillation of maalox for the treatment of radiation cystitis or proctitis. Retrospective series of 3 cases treated with intravesical Maalox 50-100 ml 50% clamped for 30-60 minutes. In all 3 cases the bleeding stopped with relapse at 1 year that responded to retreatment. Grade IIIC Intravesical formalin for the control of intractable bladder haemmorrhage secondary to cystitis or cancer. This is a retrospective series of 6 cases with established radiation cystitis that were treated with 10-30 ml of 10% formalin solution was instilled into the bladder and clamped for 15 minutes. All 6 cases responded well with cessation of bleeding and no side effects were reported. Grade IIIC Treatment of delayed intractable haemorrhagic cystitis following radiation or chemotherapy. This is a retrospective case report of a male who developed late haemorrhagic radiation cystitis and received laser electrocoagulation over the bleeding areas with good effect and rapid control of bleeding without side effects. Grade IIIC Hyperbaric oxygen therapy in hemorrhagic radiation cystitis: a report of 20 cases. This is a retrospective series of 20 cases presenting with haematuria, urinary urgency and frequency, treated with HBO 2.5 ata 100 minutes, 6/week for an mean of 44 sessions. 17/20 had complete resolution of the bleeding or urgency and 2 had a partial response while 1 failed. No side effects were noted. Grade IIIC Hemorrhagic cystitis post RT for Ib carcinoma of the cervix. Retrospective case series of 23 cases treated with 1% acetic acid treated with continous bladder irrigation. 16 responded and 7 failed. Grade IIIC Intravesical formalin for the control of intractable bladder haemorrhage secondary to radiation cystitis or bladder cancer. This is a retrospective series including six cases with haemorrhagic radiation cystitis. The intervention used was the removal of clots and debris followed by instillation of 100-150 ml of 10% formalin. All 6 cases had a rapid cessation of bleeding without the devlopment of side effects.

Kadrnka 1981

Kalish 1973

Kawagoe 1989

Kumar 1975

Lapides 1970

Lee 1994

Levenback 1994

Likourinas 1979

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Characteristics of excluded studies Liu 1990 Grade IIIC Treatment of radiation or cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis using conjugated estrogen. This is a retrospective series including four cases with late haemorrhagic radiation cystitis who had failed to respond to other treatments and were subsequently treated with oral conjugated oestrogens at a loading then maintenance dose. Three out of the 4 cases had resolution of their symptoms for 15 months without side effects. Grade IIIC Endoscopic topical placement of formalin soaked pledgets to control localised haemmorrhage due to radiation cystitis. This is a case report of a male presenting with haemorhagic radiation cystitis treated with direct application of cotton swabs to the bleeding mucosa after soaking in 5% formalin. Bleeding stopped immediately without side effects. Grade IIIC Urologic complications following curative radiotherapy of gynaecologic cancers. This is a retrospective series of 79 cases of patients with urological complications following radiotherapy.The intervention used in 23 of these cases was intramural orgotein (peroxinorm). The cases received an average of 2.9 treatments (range 1-7) at a dose of 20 mg over a period of 1.2 years. 19 had a good or partial response and 4 were lost to follow up. The only side effect was 1 episode of anaphylaxis. Grade IIIC Orgotein: a new anti-inflammatory metalloprotein drug: evaluation of clinical efficacy and safety in inflammatory conditions of the urinary tract. This is a retrospective series of 21 cases with chronic radiation cystitis presenting with suprapubic pain, bladder spasm, low back pain, dysuria, incontinence and haematuria. The treatment administered was orgotein into the bladder wall with good effect in 20 cases although 5 relapsed responding to retreatment. No side effects were noted. Grade IIIC Orgotein: a new drug for the treatment of radiation cystitis. This is a retrospective series of 22 cases. All had presented with chronic radiation cystitis and were treated with intramural orgotein. 13 were free of symptoms after treatment, 17 had an increase in voiding volume and all showed an improvement in the cystocopic appearance. Grade IIIC Orgotein: a new drug for the treatment of radiation cystitis. This is a retrospective series of 30 cases with late radiation cystitis presenting with pain, dysuria, incontinence and haematuria and treated with intramural orgotein. 25 cases were noted to have improved cystoscopic and clinical improvement in their symptoms. 20 cases had increased volume capacity measurements. Side effects were not recorded. Grade IIIC Hyperbaric oxygenation therapy for radiation induced haemorrhagic cystitis. This is a retrospective series of 17 cases treated with HBO 2-2.5 ata for 90 minute sessions 5/week for a minimum course of 20 treatments. 11/17 had complete resolution of their haematuria and no side effects were reported. Grade IIIC This is retrospective case series of 9 cases with late RT cystitis of whom 5 were treated with intravesical formalin. The intervention used was 10% formalin solution infused intravesically, at a volume of 40-80 ml for a period of 15 minutes. 4 of the cases had complete cessation of their bleeding without complications.

Lowe 1997

Maier 1986

Marberger 1974

Marberger 1975

Marberger 1981

Mathews 1999

McGuire 1974

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Intervenciones no quirúrgicas para la cistitis tardía por radiación en pacientes que han recibido radioterapia radical de pelvis

Characteristics of excluded studies Melman 1978 Grade IIIC Bilateral renal loss resulting from intravesical formalin installation. This is a retrospective case report of a female who was treated with 10% formalin solution with a contact time of 15 minutes, for severe haemorrhagic radiation cystitis. Although bleeding stopped within 1 week she became oliguric and was found to have bilateral hydronephrosis requiring stent insertions. The main side effect here was of progressive fibrosis of the pelvicalyceal systems and destruction of the renal parenchyma despite ureteral replacement. Grade IC Orgotein (superoxide dismutase): a drug for the amelioration of radiation-induced side effects. A double-blind, placebo-controlled study in patients with bladder tumours. This RCT from Sweden looked at the prevention of radiation toxicity at the inception of RT. The trial demonstrated a significant reduction in the acute toxicity in the bladder and the bowel. This study has been excluded as its aim is preventative and not for the management of established disease. Grade IIIC Effective hyperbaric oxygenation with prostaglandin E1 for radiation cystitis and colitis after pelvic radiotherapy. This is a retrospective case report of a female who was treated for haemorrhagic radiation cystitis with a combination of HBO 2 ata 60 minutes with 30 sessions over a period of 6 weeks and PGE1 which was maintained after completion of HBO. Haematuria stopped rapidly and no side effects were noted. Grade IIIC Hyperbaric oxygen therapy for radiation-induced hemorrhagic cystitis This is a retrospective series of 10 cases presenting with haematuria and urgency who were treated with HBO 2 ata 75 mins, 3-5 per week. The urgency improved in 7 cases and the haematuria and cystoscopic appearance improved in all 10 cases although there were 3 relapses. No side effects were noted. Grade IIIC Successful hyperbaric oxygenation for radiation cystitis due to excessive irradiation to uterus cancer. This is a retrospective series of six cases all presenting with gross haematuria, pain and an irritable bladder and treated with HBO 90-120 mins daily, at 2 ata for an average of 45 sessions. 5/6 cases had both a symptomatic and objective improvement and no side effects were noted. Grade IC Orgotein in radiation treatment of bladder cancer. A report on allergic reactions and lack of radioprotective effect. This RCT from Denmark again looks at the prevention of radiation toxicity from pelvic RT and not the treatment of established complications. For this reason it was excluded. Grade IIIC A case of shock following intravesical formalin installation. This is a retrospective case report of a female with haemorrhagic radiation cystitis that was treated with 10% formalin solution 150 ml for 15 minutes exposure. Although there was cessation of the bleeding the patient developed anaphylactic shock which responded to the appropriate treatment. Grade IIIC Hyperbaric oxygen therapy for radiation-induced hemorrhagic cystitis. This is a retrospective series of 14 cases presenting with vesical haemorrhage, urgency and pain who were treated with HBO 2.4 ata 90 mins, 5-6 days/week for 28 sessions. 10/14 had a complete or partial response and 4 cases of aural barotrauma were noted.

Menander-Huber 1978

Miura 1996

Miyazato 1998

Nakada 1992

Nielson 1987

Nishimura 1992

Norkool 1993

Página 21

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Characteristics of excluded studies Parsons 1986 Grade IIIC Successful management of radiation cystitis with sodium pentosan polysulfate. This is a retrospective series including 5 cases with haemorrhagic radiation cystitis. 4 of these cases also had significant urgency and frequency. They were all treated with sodium pentosan polysulphate 100 mg tds for 3 -12 months. All 5 had control of their vesical haemorrhage for intervals of more than 2 years, all 4 with significant urgency had good relief of symptoms (reduction of symptoms by at least 50%). No side effects were reported. Grade IIIC Management of postoperative radiation injury of the urinary bladder by hyperbaric oxygen. This is a retrospective series of three cases who presented with urge incontinence, progressive frequency and nocturia and were treated with HBO 2.4 ata 90 min/day for 20-40 treatments. All 3 cases had improvement of their symptoms and no side effects were reported. Grade IIIC Haemorrhagic chronic radiation cystitis--following treatment of pelvic malignancies.This is a retrospective series of 29 cases with haemorrhagic radiation cystitis who were treated with cystodiathermy. 11 required a single treatment while the remainder required further sessions. 27 responded with good control of bleeding while 2 failed. Side effects were not recorded. Grade IIIC Preoperative hyperbaric oxygen therapy for radiation induced injuries. This is a retrospective series of 5 cases who had developed late radiation complications of the bladder requiring surgery but received pre and postoperative HBO, 2 ata, 90 min., 30 tx preop. and 10 postop. The response was based on the healing of the revision operation and all had uneventful recoveries. An additional procedure was necessary in 2 cases but they healed with fewer RT related problems. There was one case of aural barotrauma. Grade IIIC Fatal complication of intravesical formalin during control of intractable haemorrhage from radiation cystitis. This is a retrospective isolated case report of a male who developed late haemorrhagic radiation cystitis and received 100 ml of 4% intravesical formalin therapy with a short effect. On relapse he was retreated with 300 ml of 10% formalin instilled for 15 minutes. Within 48 hours he was anuric due to renal parenchymal damage with ATN. Haemodialysis was started and the patient died three months later of a septic episode. Grade IIIC Endoscopic neodymium:YAG laser treatment of radiation-induced hemorrhagic cystitis. This is a retrospective series of 42 cases who presented with late haemorrhagic radiation cystitis. All had failed conservative treatment with clot evacuation and saline irrigation and were treated with Nd:YAG laser therapy following clot evacuation. There were 41 CR and 1 failure to respond without the development of side effects. Grade IIIC Treatment of ulcus simplex vesicae and post irradiation ulcer of the bladder with superoxide dismutase. This is a retrospective series which includes 4 cases of radiation cystitis with an associated ulcer of the bladder. They were treated with intramural injections with orgotein and in 3 cases there was a subjective and objective improvement and in one case although the symptoms improved the cystoscopic appearance was unchanged. No side effects were noted. Grade IIIC Successful treatment of radiation cystitis with hyperbaric oxygen. This is a retrospective series of 10 cases who presented with haemorrhagic radiation cystitis and were treated with HBO 3 ata, for 90 min 5-6/wk, for 20-40 sessions. In 6 cases there was complete resolution of haematuria and in 4 there was a reduction of haematuria. No side effects were noted.

Peusch-Dreyer 1998

Pillay 1984

Pomeroy 1998

Rao 1978

Ravi 1994

Reuss 1983

Rijkmans 1989

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Characteristics of excluded studies Rodriguez 1991 Grade IIIC Intestinal perforation after treatment of radiation cystitis using the neodymium:YAG laser. This is an isolated case report of a female with late radiation cysitits with a haemorhagic component treated with the Nd:YAG laser therapy with good control for 7 months. Retreatment occured with relapse but conicided with the development of a fistula which proved fatal. Grade IC Prevention of radio induced cystitis by Orgotein: a randomised study.This Spanish randomised prospective study looked at the prevention of acute RT induced toxicity following treatment for bladder cancer. SOD appeared to be effective in decreasing acute radiation reactions. There was no reference to late reactions, prevention or treatment and therefore the study was excluded. Grade IIIC Treatment of radiation cystitis with hyperbaric oxygen. This is a retrospective case report of a female who 11 years after RT presented with progressive urinary frequency, nocturia, incontinence,haematuria and clot retention and was found to have a vesico-cutaneous fistula. She was treated with HBO 105 minutes at 2 ata once or twice daily for 19 treatments with healing of the fistula and resolution of the presenting symptoms. No side effects were noted. Grade IIIC Formalin treatment for intractable haemorrhagic cystitis: a review of the literature with 16 additional cases. This is a retrospective series of 8 adults who had developed haemorrhagic radiation cystitis and were treated with a 1-4% solution of formalin instilled into the bladder and clamped for 10-20 minutes. 6 out of the 8 cases responded but 1 was completely incontinent and another developed hydronephrosis requiring stent insertion. 2 failed requiring surgery. Grade IIIC Intravesical epsilon aminocaproic acid in treatment of intractable bladder hemorrhage. Retrospective series of 14 cases treated with intravesical EACA 200 mg/L. as continuous bladder irrigation. 13/14 had good control of bleeding. Grade IIC The efficacy of chemically-stabilised chlorite-matrix (TCDO) in the management of late post-radiation cystitis. This is a prospective observational study of 20 females with haemorrhagic radiation cystitis treated with TCDO iv 0.5 ml/kg over 4 hours for 5 consecutive days. 18 responded and maintained their control for 9 months without the development of side effects. Grade IIIC Successful treatment of radiation cystitis with hyperbaric oxygen therapy: resolution of bleeding event and changes of histopathological findings of the bladder mucosa. This is a retrospective series of 3 cases with late haemorhagic radiation cystitis treated with HBO 2 ata 60 mins, 40 treatments, 5 per week. In all 3 cases there was complete cessation of haematuria and no side effects were reported. Grade IIIC Evaluation of intravesical alum irrigation for massive bladder haemorrhage. Retrospective case series of 4 cases treated with 1% AlSO4 irrigation. The control of bleeding was effective in 2 cases only. Grade IIIC Hyperbaric oxygen treatment for radiation induced haemorrhagic cystitis.This is a retrospective series of 4 cases with late radiation cystitis with a haemorhagic component treated with HBO for 90 min at 2 ata. In the early phase cases were treated twice daily and then daily with a mean of 40 sessions. 3 responded well and there were no side effects noted.

Sanchiz 1996

Schoenrock 1986

Shrom 1976

Singh 1992

Srisupundit 1999

Suzuki 1998

Takashi 1988

Velu 1992

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Characteristics of excluded studies Weiss 1985 Grade IIIC Treatment of radiation-induced cystitis with hyperbaric oxygen. This is a retrospective series of three cases who presented with late haemorhagic radiation cystitis and were treated with HBO 2 hours at 2 ata, for 60 treatments. All 3 had resolution of their bleeding and cystoscopic improvement and no side effects were reported. Grade IIIC Hyperbaric oxygen: primary treatment of radiation-induced hemorrhagic cystitis. This is a retrospective series of 8 cases who presented with haematuria or urgency, pain and incontinence. All were treated with HBO 2 ata 2 hours/day for 60 sessions. 7 out of 8 had resolution of their symptoms with cystoscopic improvement although in 1 responder there was no change suggesting that the effect was on the sphincter mechanism. There were no side effects. Grade IIIC Primary treatment of radiation-induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen: 10-year experience. This is a retrospective series of 13 cases presenting with haematuria and/or symptoms of frequency, urgency and pain. All were treated with HBO 2 ata 2 hours/day for 60 sessions and 12/13 had resolution of their symptoms with cystoscopic improvement. During the follow up period there were 3 relapses but no side effects.

Weiss 1989

Weiss 1994

TAB LAS ADICIONALES Table 01 Results of the cumulative search strategy from electronic searches Database source Medline Embase Cancer CD Central CCTR SCI Cinahl No. hits 3508 2702 966 87 251 57 Merged 3508 0 0 0 0 0 2 99 12 0 0 0 3621 Eligible 79 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 79

Dissertation Abstracts 2 SIGLE ISTP Boston Spa Inside Conferences NRR Total Table 02 Results of all searches Method Electronic Hand Personal contact Database Major Eligible 79 99 12 0 0 0

References 0 0
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Table 02 Results of all searches WWW Total 0 79

Table 03 Methodological quality of studies Ref type RCT Controlled Propsective series Total 2 2 3 Included Excluded 0 2 0 0 0 2 0 3 59 14

Retrospective series 59 Reviews 14

CARÁTULA Titulo Intervenciones no quirúrgicas para la cistitis tardía por radiación en pacientes que han recibido radioterapia radical de pelvis Denton AS, Clarke NW, Maher E J Ambos correvisores participaron en la obtención de los datos y la modificación de los borradores secuenciales de esta revisión sistemática La información no está disponible

Autor(es) Contribución de los autores

Número de protocolo publicado inicialmente Número de revisión publicada inicialmente Fecha de la modificación más reciente" "Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente Cambios más recientes Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos

2002/3

14 diciembre 2000

16 marzo 2002 El autor no facilitó la información El autor no facilitó la información

El autor no facilitó la información

El autor no facilitó la información

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Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores Dirección de contacto

El autor no facilitó la información

Dr Arshi Denton Specialist registrar in clinical oncology Centre for Cancer Treatment Mount Vernon Hospital Rickmansworth Rd Northwood HA6 2RN Middlesex UK Télefono: + 44 1923 826 111 E-mail: arshidenton@blueyonder.co.uk CD001773 Cochrane Gynaecological Cancer Group HM-GYNAECA

Número de la Cochrane Library Grupo editorial Código del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 El efecto del extracto placentario en la cistitis tardía por radiación Resultado 01 Mejoramiento clínico de la cistitis por RT con el extracto placentario 02 Mejoramiento en la mucosa vesical en la cistitis tardía por RT posterior al tratamiento con el extracto placentario Nº de estudios 1 No.de participantes 35 Método estadístico Odds-ratio (Fijos) IC del 95% Odds-ratio (Fijos) IC del 95% Tamaño del efecto 32.88 [1.66, 650.04]

1

35

10.80 [2.10, 55.67]

02 El efecto de dosis diferentes de flavoxato en los parámetros clínicos y urodinámicos Resultado 01 Cambios en la puntuación clínica para 600 mg y 1200 mg de flavoxato 02 Cambios en la presión en la vejiga en el primer deseo miccional pre y post tratamiento con dosis de flavoxato 03 Cambios en el volumen del líquido en la vejiga en el primer deseo miccional pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato Nº de estudios 1 No.de participantes 34 Método estadístico Odds-ratio (Fijos) IC del 95% Tamaño del efecto 2.13 [0.52, 8.76]

1

32

Diferencia de medias -2.00 [-3.76, -0.24] ponderada (Efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias 27.00 [14.67, 39.33] ponderada (Efectos fijos) IC del 95%

1

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02 El efecto de dosis diferentes de flavoxato en los parámetros clínicos y urodinámicos 04 Reducción de la presión vesical a la capacidad pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato 05 Cambios en el volumen vesical relacionados con la capacidad pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato 1 34 Diferencia de medias 8.30 [1.21, 15.39] ponderada (Efectos fijos) IC del 95% Diferencia de medias 34.00 [9.72, 58.28] ponderada (Efectos fijos) IC del 95%

1

34

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 El efecto del extracto placentario en la cistitis tardía por radiación
01.01 Mejoramiento clínico de la cistitis por RT con el extracto placentario

01.02 Mejoramiento en la mucosa vesical en la cistitis tardía por RT posterior al tratamiento con el extracto placentario

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Fig. 02 El efecto de dosis diferentes de flavoxato en los parámetros clínicos y urodinámicos
02.01 Cambios en la puntuación clínica para 600 mg y 1200 mg de flavoxato

02.02 Cambios en la presión en la vejiga en el primer deseo miccional pre y post tratamiento con dosis de flavoxato

02.03 Cambios en el volumen del líquido en la vejiga en el primer deseo miccional pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato

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02.04 Reducción de la presión vesical a la capacidad pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato

02.05 Cambios en el volumen vesical relacionados con la capacidad pre y post tx con diferentes dosis de flavoxato

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