BUKU AJAR BIOKIMIA

METABOLISME XENOBIOTIK
PETUNJUK UNTUK MAHASISWA KEDOKTERAN

Amallia N. Setyawati Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro

BUKU AJAR

METABOLISME XENOBIOTIK
Petunjuk untuk Mahasiswa Kedokteran

Disusun oleh : Amallia N Setyawati

BAGIAN BIOKIMIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO SEMARANG

Harapan penulis bahwa dengan mempelajari buku ini dan mengikuti petunjuk serta saran yang ada dalam buku ini. September 2011 Penulis . mahasiswa dapat memahami prinsip-prinsip Biokimia di dalam regulasi Metabolisme Xenobiotik dan dapat mengaplikasikannya pada pemahaman konsep klinis. yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan buku ajar: Metabolisme Xenobiotik yang merupakan bagian dari seri bahan ajar kuliah Biokimia. Penulis menyadari bahwa tak ada gading yang tak retak. Buku ini kami susun dengan tujuan untuk membantu mahasiswa kedokteran di tingkat semester awal dalam mempelajari mata kuliah Biokimia. Akhirnya penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu dalam penulisan buku ini. Semarang. bahwa segala sesuatu ada kekurangannya termasuk buku ini.KATA PENGANTAR Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan YME. Oleh karena itu sangat diharapkan berbagai saran dan kritik dari pembaca untuk menyempurnakan buku ini.

interaksi e. serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik. Latihan soal Umpan balik dan tindak lanjut Ringkasan Kunci Jawaban Tugas Mandiri Membaca bahan ajar dengan seksama. berbagai proses. Senarai h. toksikologi. h. . Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip. 2. 1. dasar reaksi. Deskripsi singkat subpokok bahasan metabolisme xenobiotik diselenggarakan dengan tatap muka 2x50 menit pada semester III (Biokimia II). dan Biokimia I. Petunjuk bagi mahasiswa untuk mempelajari bahan ajar : a. i. konsep serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik. managemen kanker dan kecanduan obat. farmasi. managemen kanker dan kecanduan obat. farmasi. i. di dalam tatap muka mahasiswa diberikan materi dasar digesti. konsep 1. Kimia Kedokteran. setelah mengikuti mata kuliah mahasiswa diharapkan dapat memahami dan menjelaskan tentang struktur.TINJAUAN SUB POKOK BAHASAN 1. 5. Susunan atau urutan bahan ajar : a.Reaksi toksik metabolisme xenobiotik f. tujuan. Intisari reaksi metabolisme xenobiotik c. Kegunaan subpokok bahasan metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat mengerti dasar-dasar xenobiotik yang berguna tubuh manusia. fungsi dan peran berbagai molekul penyusun tubuh manusia. dasar reaksi. enzim yang berperan. Daftar Pustaka h. enzim yang berperan. tujuan. toksikologi. h. Tujuan Intruksional umum. Prasarat mengikuti mata kuliah ini mahasiswa harus telah mengikuti mata kuliah Biologi Kedokteran. interaksi d. Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip. Pendahuluan metabolisme xenobiotik b. berbagai proses.

.b. Membuat skema hubungan pada masing-masing subtopik.

c.undip.c.ac. Pertanyaan/ketidak-jelasan dalam materi dapat merujuk pada buku ajar referensi atau dengan mengirim email pertanyaan ke: amallianuggetsiana@yahoo. Mengerjakan dan mengumpulkan tugas mandiri sebelum ujian akhir semester.id/fk/amallia setyawati/ . e. Materi tutorial tersedia online pada weblog staf: http://staff.com. Mengerjakan latihan soal di akhir bahan ajar. (Tes disajikan dalam bahasa Inggris dan bahasa Indonesia dengan tujuan memperkenalkan istilah kepada mahasiswa ketika mempelajari naskah text book).

.

dasar reaksi. tujuan. enzim Fase II metabolisme xenobiotik: prinsip. enzim Senarai Daftar Pustaka PENUTUP Tes formatif MCQ & clinically oriented cases Umpan balik Tindak lanjut Ringkasan Kunci jawaban tes formatif Tugas mandiri SUPLEMEN KORELASI KLINIS XENOBIOTIK . tujuan. dasar reaksi. indikator PENYAJ IAN BAHAN AJAR Pendahuluan metabolisme xenobiotik Intisari reaksi metabolisme xenobiotik Fase I metabolisme xenobiotik: prinsip.DAFTAR ISI PENDAHULUAN Deskripsi singkat mata kuliah Relevansi mata kuliah Standar Kompetensi Dasar Standar Kompetensi Khusus Kompetensi dasar.

toksikologi. 2 MANFAAT MATA KULIAH: Manusia dewasa ini semakin rentan terhadap berbagai paparan senyawa kimia termasuk di antaranya obat. toksikologi. 2. Mahasiswa dapat menjelaskan kepentingan biomedis metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat mengidentifikasi organ yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menyebutkan fase-fase dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase I metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase I metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan isoform sitokrom P450 dan hubungannya dengan interaksi antar obat Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase II metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang terlibat dalam fase II metabolisme xenobiotik 3. dasar dalam Pemahaman metabolisme xenobiotik merupakan menjelaskan prinsip farmakologi dan terapeutik. managemen kanker dan kecanduan obat. 5. 4. Pemahaman mengenai bagaimana xenobiotik ditangani pada level seluler penting di dalam mempelajari bagaimana suatu kerusakan kimiawi dapat muncul sebagai akibat paparan senyawa asing tersebut. managemen kanker dan kecanduan obat. 1. berbagai proses. 1.3 TUJUAN INSTRUKSIONAL UMUM : Setelah menyelesaikan subpokok bahasan mata kuliah (akhir semester) Anda diharapkan sudah mampu menjelaskan struktur. farmasi. 8. 6.4 TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS 1.PENDAHULUAN 1. fungsi dan peran berbagai molekul penyusun tubuh manusia. konsep serta prinsip biokimia yang berlaku serta mengaplikasikannya di dalam farmakologi dan terapeutik. polutan. 1.1 DESKRIPSI SINGKAT : Subpokok bahasan ini mengajak Anda memahami prinsip-prinsip Biokimia yang erat hubungannya mengenai dengan metabolisme senyawa asing (xenobiotik). 7. . farmasi. penyedap makanan.

hidroksilasi 2. menyebutkan menyebutkan reaksi lainnya seperti deaminasi. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi utama fase II UDP-glucoronosyl transferase (UDPG transferase). managemen kanker dan kecanduan obat Mahasiswa dapat menyebutkan organ yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menunjukkan lokasi organ tempat terjadinya metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat definisi/kegunaan fase 1 Mahasiswa dapat definisi/kegunaan fase 2 Mahasiswa dapat reaksi utama. dehalogenasi. Menyebutkan kepentingan metabolisme xenobiotik (additif. 1. dan imunologik) 10. Mahasiswa dapat menyebutkan karakteristik enzim monooksigenase atau sitokrom P450 Mahasiswa dapat xenobiotik yang berperan dalam induksi/inhibisi enzim sitokrom P450 dapat Mahasiswa dapat menjelaskan sitokrom hubungannya Mahasiswa dapat menjelaskan biokimia P450 dan isoform 2. fase II metabolisme xenobiotik Mahasiswa prinsip 1. toksi kologi. Mahasiswa dapat menyebutkan reaksi lain fase II: Asetilasi. epoksidasi. peroksigenasi dan reduksi. 1. 1. desulfurasi. konjugasi glutation 1. hidroksilasi 2. peroksigenasi dan Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan dalam reaksi lainnya seperti deami nasi. 2. metilasi 1. karsinogenik. 1. Mahasiswa dapat menjelaskan reaksi terhadap xenobioti k (farmakodi nami k. farmasi. glukuronidasi. 1. Mahasiswa menyebutkan menyebutkan Mahasiswa dapat mengidentifikasi organ yang terlibat dalam Mahasiswa dapat menjelaskan fase-fase dalam metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan prinsip biokimia fase I metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan enzim yang terlibat dalam fase I metabolisme xenobiotik 1. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan terhadap reaksi utama fase II UDP-glucoronosyl transferase dapat menyebutkan enzim yang . desulfurasi. 2. dst) Menyebutkan keterkaitan metabolisme xenobiotik terhadap farmakologi dan terapeuti k.9. polutan. epoksidasi. sulfasi. Mahasiswa dapat menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik 1. dehalogenasi.5 KOMPETENSI DASAR dan INDIKATOR KOMPETENSI DASAR Mahasiswa dapat menjelaskan kepentingan biomedis metabolisme xenobiotik INDIKATOR 1.

berikatannya hapten. sulfasi. transferase). glukuronidasi. Mahasiswa dapat menyebutkan enzim yang berperanan reaksi lain fase II: Asetilasi. dan mutasi Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh metabolisme xenobiotik di dalam aplikasi klinis khususnya pada pengaruh interaksi antar obat . konjugasi glutation 2. meti lasi Mahasiswa dapat menyebutkan pengaruh metabol isme xenobioti k yang dapat mengakibatkan cedera sel.metabolisme xenobiotik Mahasiswa dapat menjelaskan reaksi terhadap Mahasiswa dapat menjelaskan aplikasi klinis metabolisme xenobiotik .

gangguan gastro flora usus. mereka transpor aktif. Xenobiotik (Gk xenos “asing”) merupakan semua senyawa yang asing bagi tubuh (obat. lain-lain). Digesti Inhalasi Transdermal I ntravena Rute Masuk Metabolisme Gambar 1. usia. Fase pertama reaksi berupa reaksi oksidasi satu meliputi reaksi reduksi. dan tingkat disolusi. hidrolisis dan fasekedua berupa sulfasi. napas feses. Skema ilustrasi masuknya senyawa asing ke dalam tubuh .PENYAJ IAN METABOLISME XENOBIOTIK Xenobiotik adalah bahan kimia yang ditemukan dalam organisme. Xenobiotik yang dimetabolisme oleh biotransformasi atau reaksi detoksifikasi dan mereka dikelompokkan ke dalam fase satu dan fase dua reaksi. dan keringat. Terdapat lima proses kemungkinan penyerapan usus xenobiotik. difusi pasif. Ekskresi terjadi melalui urin xenobiotik. metilasi dan konjugasi dengan asam glukuronat. asetilasi. motilitas usus. filtrasi melalui "pori-pori" dan penyerapan limfatik. Sejumlah faktor yang dapat mengubah tingkat penyerapan xenobiotik yang meliputi diet. pinositosis. atau mereka adalah bahan kimia yang ditemukan dalam konsentrasi yang lebih tinggi dari biasanya. glutation dan glisin. perubahan dalam laju pengosongan lambung. tetapi tidak diharapkan untuk diproduksi atau terdapat di dalamnya. zat aditif.

Gambar 2. Beragam zat/senyawa asing yang dapat masuk ke dalam tubuh .

Golongan enzim yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik . Terdapat kurang lebih 30 jenis enzim berbeda yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik. Banyak dari persenyawaan ini yang dimetabolisme di dalam hati. Gambar 3.000 persenyawaan yang dihasilkan oleh lingkungan. Terdapat lebih dari 200. dan beragam senyawa lainnya seperti polychlorinated biphenyls (PCBs) dan insektisida tertentu. karsinogen kimiawi.Kelas utama xenobiotik antara lain obat-obatan.

Metabolisme xenobiotik terbagi menjadi dua fase: .

Gambar 4. Intisari skematis metabolisme xenobiotik INTISARI REAKSI METABOLISME XENOBIOTIK .

(2) Fase-2. atau metilasi. epoksidasi. Hidroksilasi dapat menghentikan aksi obat. walaupun tidak selalu.(1)Fase I.Konjugasi pada fase II juga dapat meningkatkan aktivitas biologis xenobiotik. Xenobiotik yang hidrofobik akan bertahan di dalam jaringan adiposa tanpa batas waktu kecuali diubah menjadi bentuk yang lebih polar. desulfurasi. Reaksi yang melibatkan juga proses hidrolisis (dikatalisis oleh esterase) dan terdapat juga beberapa reaksi non P-450 yang tidak muncul pada fase-1. Selain reaksi hidroksilasi terdapat beberapa reaksi lainnya seperti deami nasi. glutation. Pada kasus tertentu. yang dikatalisis oleh beberapa monooksigenase atau sitokrom P450. dehalogenasi. peroksigenasi dan reduksi. FASE I METABOLISME XENOBIOTIK Hidroksilasi Monooksigenas e Sitokrom P450 Hidroksilasi Deami nasi Dehalogenasi Desu lfurasi Epoksidasi Peroksigenasi Reduksi . asam amino. Tujuan keseluruhan dari dua fase metabolisme xenobiotik adalah untuk meningkatkan kelarutan di dalam air ( water solubility/hidrofilik) dan dengan demikian akan mempermudah ekskresi melalui ginjal. reaksi utamanya berupa hidroksilasi. reaksi metabolik fase 1 akan mengubah xenobiotik dari senyawa inaktif menjadi senyawa aktif biologis. senyawa yang terhidroksilasi pada fase-1 kemudian dikonversi dengan enzim khusus menjadi beragam metabolit polar dengan konjugasi terhadap asam glukoronat.

Merupakan reaksi detoksifikasi dan aktivasi Isoform sitokrom P450 melaksanakan serangkaian xenobiotik pada metabolisme fase-1 1.Gambar 5. Enzim yang bertanggung-jawab dikenal sebagai monooksigenase atau sitokrom P450. genom manusia mengkode paling tidak sejumlah 14 famili dari enzim ini. Terdapat sejumlah 35-60 sitokrom yang berbed. Reaksi fase I mengubah xenobiotik dari inaktif menjadi senyawa aktif. Reaksi ini dikatalisis oleh monooksigenase (sitokrom P450) sesuai dengan reaksi sebagai berikut: .

Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi. tetapi diperkirakan ada pada seluruh jaringan.RH: di atas mewakili sejumlah xenobiotik termasuk obat. produk petroleum. hadir pada membran . Sistem nomenklatur sebagai yang famili: dipergunakan bila memiliki adalah:CYP(famili)Y(subfamili). eikosanoid. Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O 2 yang melepas 1 atom oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. dan polutan (seperti campuran PCB). Hal ini tersedia dan luas dipergunakan berdasarkan struktur homologi. sedangkan subfamili yang sama (2) (3) (4) Seperti hemoglobin. Dinyatakan homologi kemiripan sekuensing sebesar 40%. Pada liver dan jaringan lainnya. Simbol CYP menunjukkan singkatan sitokrom. dikenal sebagai biokatalis yang paling luas bekerjanya. dikenal sebagai biokatalis yang paling luas bekerjanya.Telah ditunjukkan bahwa penggunaan 18O 2 yang melepas 1 atom oksigen memasuki R-OH dan 1 atom memasuki air. karsinogen. (1) Karena sejumlah besar isoform telah ditemukan. senyawa endogen. asam lemak. Sitokrom P450. Terdapat dalam jumlah terbanyak di liver dan usus halus. tersusun atas hemeprotein. seperti steroid. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut: Reduced cytochrome P450 Oxidized cytochrome P450 RH + O2 R-OH + H2O Isoform Sitokrom P450 menyusun superfamili heme yang mengandung enzim. bila memiliki kemiripan 55%. Berikut ini beberapa hal terkait dengan sitokrom P450. Senyawa lainnya. Reaksi yang dikatalisis oleh sitokrom P450 dapat ditunjukkan sebagai berikut: Substrat yang ada umumnya bersifat lipofilik dan menjadi hidrofilik melalui reaksi hidroksilasi. Terdistribusi luas pada beragam spesies. diperlukan adanya sistem nomenklatur yang sistematis untuk isoform P450 dan ge-nya. Sitokrom P450. pestisida. dan retinoid.

(5) Paling tidak terdapat sejumlah enam sitokrom P450 yang ada di dalam retikulum endoplasma di liver manusia. (6) (7) (5) Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi. Jika pada saat yang bersamaan. beragam enzim hidroksilase yang ada dalam organ memiliki peran dalam biosintesis kolesterol dan steroid. Hal ini tentunya akan menjadi permasalahan di kemudian hari saat fenobarbital tiba-tiba dihentikan. pasien tersebut juga mengkonsumsi fenobarbital akan tetapi tidak mendapatkan penyesuaian dosis warfarin. NADPH dan bukan NADH yang terlibat dalam mekanisme reaksi sitokrom P450. isoform P450 terlibat dalam biosintesis steroid yang lebih terbatas dalam spesifisitas substratnya. Sebagai tambahan. Lipid juga merupakan komponen sistem sistem sitokrom P450. sebagai contoh pemberian fenobarbital dari obat lainnya dapat menyebabkan hipertrofi smooth endoplasmic reticulum dan kenaikan jumlah sitokrom dalam kurun waktu 4-5 hari. ditemukan di mitokondria sama seperti pada retikulum endoplasma. level CYP2C9 di dalam hati akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak cukup. Pada kelenjar adrenal. adalah ketika pasien mengkonsumsi antikoagulan warfarin untuk mencegah terjadinya cendalan darah. adrenodoxi n reduktase dan protein besi-sulfur non-heme. sebab . Pasien akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin dosis tinggi tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya. di mana lipid terutama terdapat pada membran retikulum endoplasma. yang menyusun bagian fraksi mikrosomal. Sebagai gambaran. Enzim yang menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitokrom P450. Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam pemahaman akan interaksi obat. Sehingga dosis harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. Obat ini dimetabolisme oleh CYP2C9. Lipid yang sesuai merupakan jenis fosfatidilkolin. sitokrom P450 tersusun atas 20% dari total protein. Pada sistem mikrosomal hepatik.halus retikulum endoplasama. Maka kurang-lebih dalam 5 hari. Sistem mitokondrial sitokrom P450 berbeda dari sistem mikrosomal menggunakan NADP yang berikatan dengan NADP-flavoprotei n. Mekanisme induksi telah dipelajari secara khusus dan meluas dan pada banyak kebanyakan kasus dapat meningkatkan jumlah sitokrom P450 dalam 4-5 hari.

Contoh lainnya adalah induksi enzim CYP2E2. yang terlibat dalam metabolisme nikotin. mungkin karena pada mereka darah dan otak dan konsentrasi nikotin tetap ditinggikan lagi dibandingkan individu dengan alel wild type. Polycyclic aromatik hidrokarbon (PAH) dan terkait molekul. tertentu menyebabkan metabolisme yang menurun dan berbagai obat-obatan lainnya sehingga mereka dapat terakumulasi dalam tubuh. P450 menunjukkan dan polimorfisme (obat obat adalah CYP2D6. Polimorfisme lain yang menarik adalah bahwa dari CYP2A6. Telah dilaporkan bahwa individu dengan alel null. sehingga dapat terjadi konsekuensi tak diinginkan. Menjadikan pemikiran untuk membantu. mencegah. Orang-orang ini memiliki konsentrasi asap nikotin kurang. yang memiliki gangguan metabolisme nikotin. yang diinduksi oleh konsumsi etanol. Sehingga jika aktivitas CYP2E1 meningkat akibat induksi menjadikan peningkatan resiko karsinogen sebagai akibat paparan terhadap zat tersebut. yang tampaknya lebih tergantung rokok. Tiga alel CYP2A6 telah diidentifikasi: jenis wild dan dua null atau alel tidak aktif. dan mengurangi ketergantungan nikotin. dan yang terlibat dari dalam (sebuah CYP2D6 metabolisme antiarrhythmic debrisoquin antihipertensi Polimorfisme sparteine oxytoxic). Hal ini menjadi perhatian ketika P450 juga memetabolisme zat-zat yang dikenal sebagai karsinogen.bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun segera. karena alasan ini mereka sebelumnya disebut aromatik hidrokarbon hydroxylases (AHHs). .

induser dan inhibitornya . Isozim sitokrom P450.Tabel 1. subtrat.

UDP-glukuronat Asam adalah donor glucuronyl. benzoat asam. Hal ini membuat lebih larut dalam air. derivatif ini terkonjugasi dengan molekul seperti asam glukuronat. sulfat. atau glutation.FASE II METABOLISME XENOBIOTIK Pada tahap 1 reaksi. dan berbagai glucuronosyltransferass. akibatnya. xenobiotik umumnya dikonversi lebih polar. dan pada akhirnya diekskresikan dalam urin atau empedu. meprobamate (obat penenang). reaksi dimana xenobiotik yang terglukuronidasi pada dasarnya sama. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua . adalah katalis. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas. termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia. Semua hemoprotein. Terlibat dalam atas metabolisme banyak banyak senyawa endogen (Misalnya. dan steroid. sehingga bertindak senyawa. mungkin mengkatalis sekitar 60 jenis reaksi. derivatif dihidroksilasi. steroid). A. P450 berbeda mungkin mengkatalisasi pembentukan produk yang sama. fenol. Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme xenobiotik. GLUKURONIDASI Bilirubin glukuronidasi dibahas dalam bab Biokimia sebelumnya. Katalis yang serbaguna. Molekul seperti 2acetylaminofluorene (karsinogen). Pada tahap 2 reaksi. anilin. hadir dalam kedua endoplasma retikulum dan sitosol.

arylamines. dan paru-paru. Reaksi glukuronidasi Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya. Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria (hormon steroidogenik). Semua hemoprotein. sehingga . glukosaminoglikan. sirosis). otak. genotipe profil P450 pasien (misalnya. atau belerang kelompok substrat yang digunakan. Memiliki banyak massa molekul sekitar 55 kDa. Sering menunjukkan spesifisitas substrat yang luas. Terlibat dalam metabolisme banyak senyawa endogen (Misalnya. sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat. Banyak diinduksi. untuk mendeteksi polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan sebagai glukoronida. Donor sulfat dalam dan lainnya terlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya. B.5’phosphosulfate (Pap) . ini senyawa yang disebut "sulfat aktif. termasuk mungkin 50% dari obat yang diberikan untuk manusia." Sifat-sifat dari sitokrom 450 antara lain: Terlibat dalam tahap I dari metabolisme xenobiotik. sulfation steroid. dan fenol adalah sulfat.jaringan. mempengaruhi metabolisme obat. dan glikoprotein) adalah adenosin 3’-fosfat. Dalam beberapa kasus. Gambar 6. steroid). nitrogen. Glukuronat yang mungkin melekat pada oksigen. glycolipids. produk mereka mutagenik atau karsinogenik. SULFASI Beberapa alkohol. termasuk usus kecil. Glukoronidase merupakan reaksi yang paling sering terkonjugasi pada fase II.

mempengaruhi metabolisme obat. dan glikoprotein) adalah adenosin 3’-fosfat. Aktivitas dapat berubah dalam jaringan yang sakit (misalnya. Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria (Hormon steroidogenik). atau belerang kelompok substrat yang digunakan. arylamine. asam amino yang kemudian terhidrolisis dari kompleks dengan GSH dan yang GSH . Glukoronidase merupakan reaksi yang paling sering terkonjugasi pada fase II. P450 berbeda mungkin mengkatalisasi pembentukan produk yang sama. produk mereka mutagenik atau karsinogenik. Konjugasi sulfat Reaksi ini membantu mentransfer asam amino tertentu di seluruh membran plasma. Banyak diinduksi. B.asam amino glutamil + Cysteinylglycine Gambar 7. SULFASI Beberapa alkohol. dan fenol adalah sulfat. sulfation steroid. Katalis yang serbaguna. Glukoronat yang mungkin melekat pada oksigen. akibatnya.5’phosphosulfate (Pap) . genotipe profil P450 pasien (misalnya. otak." Asam amino+ GSHγ asam amino . Memiliki banyak massa molekul sekitar 55 kDa. Dalam beberapa kasus. Donor sulfat dalam dan lainnyaterlibat dalam reaksi sulfasi biologis (misalnya. ini senyawa yang disebut "sulfat aktif. sehingga merupakan salah satu penyebab interaksi obat. glycolipids. Ditemukan di sebagian besar di hati tapi juga pada semua jaringan.bertindak atas banyak senyawa. glukosaminoglikan. untuk mendeteksi polimorfisme) mungkin di masa depan terapi obat steroid banyak yang diekskresikan sebagai glukoronida. termasuk usus kecil. mungkin mengkatalis sekitar 60 jenis reaksi. sirosis). dan paru-paru. nitrogen.

Sejumlah dari xenobiotik elektrofilik berpotensi beracun (seperti karsinogen tertentu) adalah konjugasi ke nukleofilik GSH dalam reaksi yang dapat direpresentasikan sebagai berikut: R+GSH R-S-G dimana R = sebuah elektrofilik xenobiotik. dan dalam retikulum endoplasma dari hepatosit.yang diresintesis dari cysteinylglycine. . sistein. Sebuah variasi glutation-transferase S hadir dalam jaringan manusia. Enzim mengkatalisis reaksi atas adalah γglutamyltransferase (GGT). seperti beberapa obat-obatan dan karsinogen. sitosol dan dalam jumlah yang lebih rendah di jaringan lain. mereka akan bebas untuk berikatan kovalen dengan DNA. Enzim-enzim katalis reaksi ini disebut Stransferase glutation dan hadir dalam jumlah tinggi di hati. Hal ini hadir dalam plasma membran sel tubular ginjal dan sel ductal empedu. enzim memiliki nilai diagnostik karena dilepaskan ke darah dari sel-sel hati pada berbagai penyakit hepatobilier. dan glisin (Glutation yang biasa disingkat GSH (karena kelompok sulfhidril dari sistein nya. RNA. KONJUGASI DENGAN GLUTATION Gl utation (γ-glutami l-cystei nylglyci ne) adalah sebuah tripeptide terdi ri dari asam glutamat. C. atau protein sel dan dapat sehingga menyebabkan kerusakan sel yang serius. yang merupakan bagian molekul). GSH Oleh karena itu sebuah mekanisme pertahanan penting terhadap racun tertentu senyawa. Mereka menunjukkan kekhasan substrat yang berbeda dan dapat dipisahkan dengan teknik ektroforesis dan lainnya. Jika xenobiotik berpotensi beracun tidak terkonjugasi untuk GSH.

D.CoA) ditambahkan ke grup amino dari sisa cysteinyl bagian. dan pengaruh laju pembersihan obat-obatan seperti isoniazid dari darah. Adapun asetilasi lain reaksi. digunakan dalam pengobatan TB. Reaksi LAINNYA Dua reaksi lainnya yang paling penting adalah asetilasi dan metilasi. termasuk golongan asetilasi. sirosis hati) dapat mempengaruhi aktivitas obat-metabolisme enzim. Metilasi Sedikit xenobiotik yang dikenakan metilasi oleh methyltransferase. khususnya hati.Metabolit atau merangsang kegiatan enzim metabolisme xenobiotik. asetil-KoA (asetat aktif) adalah donor asetil. 1. Senyawa yang dihasilkan adalah mercapturic asam. kadang-kadang yang memerlukan penyesuaian berbagai dosis obat untuk pasien dengan gangguan ini. Sekali lagi. xenobiotik tertentu dapat menghambat menyebabkan induksi enzim. yang kemudian diekskresi kan dalam urin. Polimorfik jenis acetyltransferase ada.Gambar 8. sehingga individu yang diklasifikasikan sebagai acetylators cepat atau lambat. Reaksi-reaksi ini dikatalisis oleh acetyltransferase hadir dalam sitosol dari berbagai jaringan. . Asetilasi: X + Asetil-KoA X + Asetil-KoA Asetil transferase X: reaksi xenobiotik Sifat polimorfisme enzim  TOKSIK X + Asetil-KoA Asetil-X + KoA dimana X merupakan xenobiotik. Glutation memiliki fungsi penting lainnya dalam sel manusia terlepas dari perannya dalam metabolisme xenobiotik. ini dapat mempengaruhi dosis obat-obatan tertentu yang diberikan kepada pasien. Konjugasi glutation Gugus glutamil dan glycinyl milik kelompok glutation dikeluarkan oleh enzim khusus. menggunakan S1. sebuah konjugasi L-acetylcysteine. adenosylmethionine sebagai donor metil. Berbagai penyakit (misalnya. dan kelompok asetil (sumbangan dari asetil. Obat isoniazid.

. Efek samping xenobiotik dapat dibagi menjadi 3: Yang pertama adalah sel cedera (sitotoksik). ada beberapa xenobiotik. yang dapat mengakibatkan kematian sel. Di sisi lain. sianida). Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation peroksidase) Xenobiotik tertentu sangat beracun bahkan pada tingkat yang rendah (Misalnya.RESPON METABOLISME XENOBIOTIK Benzo[α]pi ren memerl ukan aktifasi Monooksigenase  Karsinogeni k (tidak langsung) Senyawa yang mengalami Alkilasi  langsung bereaksi dengan DNA (Karsinogenik langsung) Monooksigenase Substrat Prokarsinogen________________ Epoksida + H2O______________ reaktif) Epoksida hidroksilase Senyawa Epoksida Dihidrodiol (tidak Gambar 9. termasuk obat. Ada banyak mekanisme di mana xenobiotik melukai sel-sel.

benzo [α] pyrene) memerlukan aktivasi oleh monooxygenase dalam retikulum endoplasma untuk menjadi karsinogenik (Disebut karsinogen tidak langsung). protein atau enzim yang terlibat dalam beberapa fungsi seluler kritis seperti fosforilasi atau pengaturan dari permeabilitas dari membran plasma. Ketiga. dan protein. Jika makromolekul untuk yang mengikat xenobiotik reaktif sangat penting bagi kelangsungan hidup sel jangka pendek. reaksi spesies diaktifkan karsinogen kimia dengan DNA dianggap sangat penting dalam karsinogenesis kimia. Kedua. maka efek pada tingkat seluler bisa jadi lebih berat. Kegiatan dari monooksigenase dan lainnya enzim yang memetabolisme xenobiotik dalam . Antibodi yang dihasilkan kemudian dapat merusak sel. molekul kecil yang dengan sendirinya tidak merangsang sintesis antibodi tapi akan tetapi bergabung dengan antibodi bila terbentuk. Reaksi toksik xenobiotik Keterangan Gambar: * Pengikatan kovalen dengan Makromolekul Sel  Merusak DNA. * * Sasaran ini mencakup makromolekul DNA. spesies reaktif dari xenobiotik mungkin mengikat protein. mengubah antigenisitas nya. Xenobiotik juga dapat menghasilkan hapten. Beberapa bahan kimia (misalnya. RNA dan Protein Hapten merangsang produksi Antibodi  Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA Kanker. misalnya.Gambar 10. RNA.

SENARAI DNA DNA (bahasa Inggris deoxyribonucleic acid). Senyawa yang dapat berikatan dengan air karena Hidroksilase bentuknya yang polar. Suatu reaksi kimiawi pada metabolisme yang melepaskan gugus amina dari molekul senyawa asam amino. berbagai agen alkylating) dapat bereaksi secara langsung (direct karsinogen) dengan DNA tanpa menjalani aktivasi intraseluler. Salah satu dari kelompok enzim yang mengkatalisis pembentukan gugus hidroksil pada substrat dengan penggabungan satu atom Desulfurasi Hidrofilik .retikulum endoplasma dengan demikian membantu untuk menentukan apakah senyawa tersebut menjadi karsinogenik atau "didetoksifikasi. Epoksida sangat reaktif dan mutagenik atau karsinogenik atau keduanya. Proses penghilangan unsur belerang (sulfur). juga ada pada membran RE. adalah sejenis asam nukleat yang tergolong biomolekul utama penyusun berat kering setiap organisme. obat-obatan akan dibuat khusus untuk individu berdasarkan profil genetik mereka. Enzim epoksida hidroksilase penting untuk diketahui suatu efek protektif terhadap karsinogen tertentu. Produk monooksigenase pada beberapa substrat prokarsinogen adalah epoksida. DNA probe mampu mendeteksi mereka akan disintesis. Tindakan untuk menghilangkan halogen dari bahan kimia berbahaya atau terkontaminasi dengan membuat menjadi kurang beracun." Bahan kimia lainnya (Misalnya. memungkinkan skrining individu untuk polimorfisme yang berpotensi membahayakan sebelum memulai terapi obat. Sebagai struktur protein yang relevan dan polimorfisme mereka diungkapkan. Di dalam Deaminasi Dehalogena si sel. DNA umumnya terletak di dalam inti sel. Pada setidaknya sampai batas tertentu. Hidrolase epoksida seperti sitokrom P450. membangun model dan teknik lainnya akan mengizinkan desain obat yang memperhitungkan normal protein target dan polimorfisme mereka. Era baru rancangan obat dibangun di atas informasi yang diperoleh dari genomik dan proteomik.

2.. Marks D. et al. 2000. Publications. dengan delokalisasi elektron yang sesuai. Smith C.. Penerbit Buku Kedokteran EGC. D.. Appleton & Lange.B. Devlin T. L.M.... 6.. D. Gilbert H. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation Sixth Edition... 2005. Alih Bahasa Pendit B. The McGraw – Hill Companies Inc.(monooxygenase) atau dua atom (dioxygenase) oksigen dari O2. Basic Concepts in Biochemistry. 2000. Smith C. K. Lieberman M. 1996. F. Marks A. 4. Murray R. The McGraw – Hill Companies Inc. Inc. 1998. 3. Marks’ Basic Medical Biochemistry A Clinical Approach Second Edition. Konjugasi Reaksi di mana terbentuknya ikatan ganda atau triple dalam senyawa kimia. U. bagian dari molekul.. DAFTAR PUSTAKA 1. Marks A. Biochemistry Fourth Edition.. Zubay G. 5.. Lippincott Williams & Wilkins. Peroksidase Suatu hidrogen enzim yang mengkatalisis transfer oksigen dari peroksida untuk substrat yang sesuai dan dengan demi kian mengoksidasi substrat. Willey Liss A John Willey & Sons. 2006. M. Harper’s Biochemistry 25th ed. .. Biokimia Kedokteran Dasar.

A... Polymorphic (allelic variants) D. A. Gangguan pembentukan dihydrodiol merupakan penyebab kasus ini D. A. B & C are true E. Cytochrom P450 B.. Terbentuknya elektrofil toksik sebagai intermediet metabolit P450 B. Acetyltransferase E. 40 tahun datang ke UGD RS dengan keluhan muntah. S-adenosyl methionine B.1TES FORMATIF LATIHAN SOAL Berikut ini benar untuk reaksi flavoprotein monooksigenase: A. A. A & C are true 1. A& C benar E. Konjugasi C. Produksi semiquinone imine akan memperbaiki kondisi pasien tersebut C. A. & C benar 2. Oksidasi. Reaction is located in smooth endoplasmic reticulum A. nyeri perut. Memiliki inti heme C. These characteristic are true regarding to the phase II of xenobiotik metabolism. Below are the characteristics of multiple enzym in xenobiotic metabolism. Oksidasi. Hidrolisis 3. A. Alkilasi E. Pada anamnesis didapatkan riwayat konsumsi obat sakit kepala yang sering dan konsumsi alkohol. B. Broad specificity C. B & C are true Soal Kasus 4-5 Nyonya Sri. Substantial decrement in hydrophilicity B. Berikut ini benar untuk menjelaskan proses patologis di atas. Neutralization of active metabolic intermediates C. A & B benar 6. Hidrolisis. Di bawah ini yang termasuk reaksi xenobiotik type I adalah... Hidrolisis. . Hidrolisis B. A& B benar E.. tampak kuning. Berdasarkan ilustrasi di atas proses enzimatik metabolisme xenobiotik apakah yang dominan terganggu...PENUTUP 3.. Sulfotransferase 5. Gluthathione S-transferase A. Inducible B. Asetilasi D. Katalisis reaksi sama dengan P450 B. Oksidasi.. 4.. Dapat dikarakterisasi melalui puncak gelombang yang terhenti oleh CO D. A.

Hal tersebut dapat berjalan melalui rute sekresi urine. 3. The statements below are describing the chemical carcinogenesis in xenobiotic metabolite A. The activation of benzo[α]pyrene takes place in smooth endoplasic reticulum C. CYP450 monooxygenases b. diikuti dengan ekskresi dalam empedu atau urin. Benzo[α]pyrene requires activation by monooxygenase B.. The enzyme(s) is/are classified as microsomal metabolic. feses. Sebuah contoh dari kelompok enzim yang terlibat dalam metabolisme hepatik mikrosomal xenobiotik adalah sitokrom P450. dan keringat.. dan kemudian metabolit sekunder konjugasi aktif dengan glukuronat atau asam sulfat. Peroxidases e. 3. Ini terdiri dari deaktivasi dan sekresi xenobiotik.E. Apabila kurang dari 80% maka mahasiswa diharapkan mempelajarikembali dengan mengacu pada buku rujukan dalam penulisan buku ajar ini. B. dan terjadi terutama di hati. Enzim hepatik bertanggung jawab atas metabolisme xenobiotik dengan mengaktifkan pertama mereka (oksidasi. a. The importance is to determine whether such compound is to become carcinogenic or detoxified D. A. A. Monoamine and diamine oxidases d. Enzim yang memetabolisme xenobiotik sangat penting untuk . C are true E. and C are true 3. reduksi. Aldehyde dehydrogenase c. napas. hidrolisis dan / atau hidrasi xenobiotik). atau glutation. Above all are true 8.4 RINGKASAN Tubuh manusia menghilangkan xenobiotik oleh metabolisme xenobiotik.3 TINDAK LANJUT Apabila mahasiswa sudah dapat menjawab pertanyaan secara benar dengan penguasaan 80% sampai dengan 100% maka dapat melanjutkan pada materi selanjutnya. A & B are true 7.2 UMPAN BALIK Mahasiswa dapat menjawab 80% pertanyaan dari test formatif di atas.

6. E 3. A. Factors associated with drug absorption that can result in incomplete absorption A. dan C benar C.. C are true Penjelasan soal 3. B. 3. A dan B benar B. Hakkola J. E A E A A B 7.5 KUNCI JAWABAN 1. Asam benzoat E. 3. drug stability in gastric acid A. B. Pelkonen O. Metabolit obat di bawah ini termasuk yang mengalami perubahan menjadi sulfat aktif . Phenol Penjelasan soal 2. Pasanen M. Anilin D.. karena mereka bertanggung jawab atas kerusakan yang diinduksi obat. . 2.6 TUGAS MANDIRI (dikumpulkan sebelum ujian semester pada bagian Biokimia FK Undip) Nama : NIM : 1. A. Raunio H. 5. A 8. 4. B are true E. A. drug hydrophilicity (opposite of lipophilicity) B. drug metabolism by gastrointestinal flora A.industri farmasi.

Slow acetylators are more subject to certain toxin effect B. initiation of birth defects. Acetyltransferase E.. The class of oxygenases which has requirements for both an oxidant (molecular Oxygen) and a reductant (Reduced NADP) is. Maternal cigarette smoking may induce CYP B. C are true E. Cysteinylglycine B. Genetic polymorphism of acetyltransferase in xenobiotic metabolism . C are true Penjelasan soal 4. including in utero death. the adrenal. contain small amount of CYP enzymes B. S-adenosyl methionine C. are known to cause unwanted effects in the embryo or fetus. A.28(1 ):35-72. A. Dihydrodiol A.. 40.. Many xenobiotics. A.. Significant xenobiotic metabolism occurs also during organogenesis (after 8 weeks of gestation)... The enzyme epoxide can exert a protective effect against certain carcinogens. Gluthathione S-transferase B. Semiquinone imine E. Active sulfate C. and production of functional abnormalities. Abstract: Practically all lipid-soluble xenobiotics enter the conceptus through placental transfer. Cytochrom P450 A. A. by reaction catalyzation to become. Crit Rev Toxicol 1998 Jan. including a number of clinically used drugs.Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in the human feto-placental unit: role in intrauterine toxicity. There should be dose increment for slow acetylators . Fetal extrahepatic tissues. Mercapturic acid Penjelasan soal 6. B. A. Sulfotransferase Penjelasan soal 5.. It influences clearance rate of drugs C. The statement (s) below is/are true to explain the finding of abstract review above: A.

uspharmacist. Trends Pharm Sci. Brunner LJ. Hankins GDV. Contraceptive effectiveness: Cytochromes and induction. 1999 . 2000 5. Glistrap LC. Shader RI. Gant NF.D. 20th ed. M. and Munar MY. 2. Clin Psychopharmacol. 20:119. Mc Guinnes ME. Oscaron M. White PC.20:342. Steiser PW. Leveno KJ. J. A. Ingelman-Sundberg. 2000 Cunningham FG. Mac Donald PC. Meyer MM.com) 3. Clark SL. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drug treatment.125 1. Chapter 6 p. Acute acetaminophen toxicity during alcohol chronic use. East Norwalk: CT: Appleton and Lange.B. and Oesterheld JR. A&B are true D. US Pharmacist. Endocr Rev 21:245. C are true Penjelasan soal TUGAS MENYUSUN ESAY (2 halaman) dengan memilih 1 bahan rujukan topik di bawah ini 1. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. (http://www. 1997. The placental hormones in: William Obstetrics. and McLellan RA.

Beberapa obat yang menginduksi metabolisme dikarenakan rokok termasuk teofilin (bronkodilator). Interaksi farmokdinamik juga telah dijelaskan. stimulan). dengan perbedaan dalam sekuen DNA pada kelompok individual atau populasi termasuk di antara SNP (single nucleotide).SELAMAT BELAJAR SUPLEMEN KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 1 Interaksi obat pada perokok tembakau Perokok masih menunjukkan prevalensi tinggi di berbagai negara. β-blocker). dan diduga terkait dengan peningkatan aktivasi trombosis terkait rokok dengan naiknya ikatan heparin dengan antitombin III. Ruj ukan: . PAH (Polisiklik aromatik hidrokarbon) pada rokok tembakau dipercaya bertanggung-jawab atas induksi sitokrom P450 (CYP) 1A1. CYP1A2 dan juga diduga untuk CYP2E1. pentazoci ne (antagonis narkotik. CYP1A2 merupakan enzim hepar yang bertanggung jawab atas sejumlah obat dan aktivasi beberapa prokarsinogen. Vasokonstriksi kutan dengan nikotin juga dapat memperlambat absorbsi insulin setelah pemberian subkutan. yang kebanyakan menunjukkan efek stimulan nikotin. dengan beberapa bukti menunjukkan kemampuan induksi yang lebih tinggi pada pasien kanker paru. Selain itu komponen rokok lainnya termasuk karbon monoksida dan kadmium terhadap enzim CYP. haloperidol (anti-psi koti k). sedasi kurang untuk preparat benzodiazepine dan kurangnya efek analgesi untuk beberapa jenis opioid. Terdapat polimorfisme genetika pada kemampuan dalam menginduksi CYP1A1. CYP1A1 merupakan enzim ekstrahepatik yang ditemukan pada paru dan plasenta. Individu perokok dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamika obat. kafein (alkaloid xantin. propranolol (anti hipertensi. Akibat perokok perlu untuk dipertimbangkan dalam perencanaan dan penilaian terapi obat. Senarai: Polimorfisme genetika: variasi genetika normal > 1% pada populasi. opioat). berulangnya sekuen. tacrine (antikolinesterase). delesi dan rekombinasi. Enzim yang diinduksi oleh rokok dan dapat meningkatkan resiko kanker dengan menigkatkan aktivasi metabolik karsinogen. insersi. imipramine (anti depresi). flecainide (anti aritmia) dan estradiol ( sex hormone). Terjadi dapat sebagai akibat proses probabilitas genetika atai diinduksi oleh agen eksternal (seperti virus atau radiasi). Perokok dikaitkan dengan efek penurunan tekanan darah dan heart rate yang lebih rendah dengan pemberian obat hipertensi golongan beta bloker. CYP2E1 juga memetabolisme beberapa obat juga mengaktivasi beberapa karsinogen. Juga ditemukan bahwa perokok menunjukkan kliren heparin yang lebih cepat. Perokok juga perlu secara khusus dipelajari dalam percobaan klinis golongan obat baru.

obat imunosupresi siklosporin. . Sehingga wanita yang mengkonsumsi ethinyl estradiol sebagai pilihan kontrasepsinya perlu untuk dengan penyesuaian kenaikan dosis ataupun juga melengkapi dengan metode kontrasepsi lainnya. Drug interactions with tobacco smoking. induksi oleh CYP3A4. John’s adalah tanaman herbal. ethinyl estradiol. Selain itu agen herbal St. keletihan.36(6):425-38. obat statin (anti kolesterol). pada kasus depresi. kehilangan nafsu makan. KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 2 INDUKSI SITOKROM P450: INTERAKSI OBAT DAN EFEK SAMPING Induksi spesifik sitokrom P450 dapat menurunkan efek terapeutik obat dikarenakan peningkatan level P450 yang dapat menurunkan metabolisme obat dikarenakan peningkatan level P450 menaikkan rate metabolisme dan dengan demikian inaktivasi dan/atau ekskresi obat. Obat obatan yang dapat terganggu metabolisme di dalam tubuh antara lain adalah kontrasepsi oral (ethinyl estradiol). Contoh lain obat yang juga menginduksi CYP3A4 juga adalah preparat antikonvulsan.Zevin S. kecemasan. Senarai: St. Rebusan bunga dan daunnya digunakan untuk pengobatan. Clin Pharmacokinet. Johnson’s wart: St. oleh suatu preparat obat anti TB. Johnson’s wart juga menginduksi aktivitas CYP3A4. fenitoin dan karbamazepin. 1999 J un. rifampin dapat meningkatkan eliminasi preparat kontraseptif oral. Benowitz NL. yang memberikan level plasma obat sub-efektif dan akhirnya dapat berakibat kegagalan kontrasepsi. Induksi sistem P450 dapat memberikan efek samping obat akibat dari terbentuknya metabolit toksik Sebagai contoh. obat anti protease HIV. An update.

berderbar-debar. Ruj ukan: .kesulitan tidur. dan seasonal affective disorder (SAD). obsessive-compulsive disorder (OCD). attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD).

C. dan kodein (anti nyero golongan narkotika). Kurang lebih 5-10% populasi Kaukasia. Pada kodein. 0. serta 3% populasi Kaukasia kekurangan bentuk aktif CYP2C19.A. dextromethorphan (anti batuk). yang memiliki resiko terbentuknya clot yang mengancam hidup. Dryer DA. dan 1% populasi Asia memiliki defisiensi lokasi katalitik aktif. kematian. individu yang normal akan mengubah 10% kodein menjadi morfin dengan katalisasi demeti lasi-O. amitryptiline (anti depresan trisiklik). 2000. 0. Clin Pharmacol. Shader RI. dan dapat . Level plasma obat harus dipertahankan dalam range spesifik karena jumlah yang berlebih juga mengakibatkan perdarahan yang tak terkontrol dan kemungkinan. St John’s wort: Effect on CYP3A4 activity. 8% Afrika. Terdata kurang lebih 14-22% orang Asia. Sebagai tambahan terhadap debrisoquine (anti hipertensi).D.20:1 19. Individual dengan defisiensi CYP2D6 fungsional tidak mampu melakukan reaksi ini dan tidak dapat mencapai efek analgesik kodein Beberapa contoh polimorfisme yang disampaikan di atas menggarisi bahwa polimorfisme genetika dapat menghasilkan protein P450 dengan gangguan. Kantor E. dan Afrika Amerika. and Oesterheld JR. Contraceptive effectiveness: Cytochrome and induction. CYP2C19 melakukan hidroksilasi C4 dari enansiomer S untuk inaktivasi efek fisiologis. Anderson G. sparteine (anti aritmia).Roby. 67: 451. Clin Psychopharmacol. and Burstein AH.2000 KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 3 POLIMORFISME GENETIKA ENZIM CYP450 Polimorfisme CYP2C9 terjadi pada <0. Polimorfisme genetika dikaitkan dengan CYP2C19 telah ditunjukkan pada individu dengan kemampuan metabolisme mefenitoin yang digunakan pada pengobatan epilepsi. J. CYP2C9*3 merupakan variasi allel di mana asam amino isoleusin disubstitusi oleh leucin pada residu AA ke-359 dan berakibat pada kehilangan aktivitas enzim yang substansial.08% Asia. Warfarin diketahui dimetabolisme oleh CYP2C9 untuk eliminasi. Ther.003% populasi Afrika atau Afrika-Amerika. obat yang dikonsumsi per-pral pada kasus stroke iskemik atau serangan jantung iskemik.36% populasi Kaukasia. Metabolisme buruk dari obat ini memberikan efek sedasi yang lebih berat dari dosis normalnya. Absennya CYP2C9 pada metabolisme Swarfarin. 4-7% orang Afrika dan Afrika-Amerika.

Clin Pharmacol Ther. 1999 PERANAN CYP2E1 PADA ACETAMINOPHEN YANG MENGINDUKSI TOKSISITAS LIVER Acetaminophen merupakan obat yang dikonsumsi luas di masyarakat dan termasuk jenis obat over the counter. Acetaminophen digunakan sebagai agen analgesik dan antipiretik.memberikan permasalahan terapeutik berupa akumulasi obat yang tidak dapat dimetabolisme. M. pemilihan waktu konsumsi alhohol dan acetaminophen ditengarai juga dapat memberikan keuntungan. CP2E1 terinduksi dan jumlah Nacetyl-p-benzoquinoeimine (NAPQ1 )-lihat gambar di bawah. 20:342. Hal yang sebaliknya terjadi bila acetaminophen diminum beberapa jam (tidak lebih dari 7 jam) setelah konsumsi alkohol. Diketahui bahwa NAPQ1 merupakan metabolit elektrofilik toksik bagi hepatosit.akan mengalami kenaikan. bila konsumsi alkohol dan acetaminophen dilakukan pada saat yang bersamaan dengan menggunakan landasan pemikiran kompetisi ikatan. Thummel KE. hal ini justru akan mengakibatkan kenaikan produksi senyawa NAPQ1. The complex interaction between alkohol and acetaminophen. Senarai: Alel:Setiap variasi gen yang dapat menempati posisi yang sama (lokus) pada suatu kromosom Rujukan: Ingelman-Sandberg. Namun demikian. Sep. Sci. sehingga bila pada saat yang bersamaan dengan dengan konsumsi alkohol yang bersamaan maka metabolisme acetaminophen pada individu tersebut akan tertunda akibat kompetisi ikatan. Nelson SD. Konsumsi alkohol akan meningkatkan 22% CYP2E1. Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: An opportunity for individualized drig treatment. yang meningkatkan resiko kerusakan sel hepar (lihat gambar) Ruj ukan: Slattery JT. Trends Pharm.60(3):241-6 KOTAK KORELASI KLINIS METABOLISME XENOBIOTIK 4 . Pada konsumsi alkohol kronik. Oscarson M and Mc Lellan RA. Konsumsi al kohol (ethanol) dan acetaminophen merupakan substrat metabolisme bagi CYP2E1. 1996.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful