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Apoptosis

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Saltar a navegación, búsqueda La apoptosis es una forma de muerte celular, que está regulada genéticamente. La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animales pluricelulares (metazoa). En animales, la forma de muerte celular programada más corriente es la "apoptosis". Cuando una célula muere por apoptosis, empaqueta su contenido citoplasmático, lo que evita que se produzca la respuesta inflamatoria característica de la muerte accidental o necrosis. En lugar de hincharse y reventar -y, por lo tanto, derramar su contenido intracelular dañino enzimatico, hacia el espacio intercelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan conformando vesículas pequeñas que contienen el material citoplasmático. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.

Contenido
[ocultar] • 1 'Control del suicidio' celular o 1.1 Pervivencia[1]
o • • •

1.2 Proceso

2 Ejecución del programa genético 3 Apoptosis y necrosis 4 Mecanismo
o o

4.1 Vía extrínseca 4.2 Vía intrínseca o mitocondrial

5 Funciones de la apoptosis
o o o o

5.1 Eliminación de tejidos dañados o infectados 5.2 Desarrollo 5.3 Homeostasis 5.4 Regulación del sistema inmunitario

La unidad biológica no es capaz de sostener la homeostasis.• • • • • • • 6 Patologías vinculadas con la apoptosis 7 Actualidad de la apoptosis 8 Fuentes consultadas 9 Referencias 10 Bibliografía 11 Véase también 12 Enlaces externos 'Control del suicidio' celular [editar] Una sección del hígado de un ratón mostrando una célula apoptósica indicada con una flecha Pervivencia1 [editar] En los ciclos metabólicos. se las denomina Señales de Pervivencia. Proceso [editar] Cuando el medio no es propicio. se ejecuta un programa de suicidio celular denominado apoptosis. y son las responsables de mantener a la unidad biológica en un estado óptimo. En las comunicaciones celulares. Este programa produce la muerte de la célula de manera controlada. A estas señales. Las células más viejas cuentan con mitocondrias más dañadas. las células reciben y emiten moléculas. por lo que la capacidad de aportar ATP se ve mermada. el resultado es evidente: Las más viejas son las que menos se . estas señales están encaminadas a informar a la población celular cuando el medio no es propicio. si a eso le unimos las condiciones del medio.

daño implica desde oxidación por radicales libres que la célula evalúa como irreparable hasta el acortamiento de telómeros debido a sucesivos ciclos de división celular. Como función necesaria para evitar la sobreproducción celular se sospechaba de su existencia. Por ejemplo. produciendo la expresión de genes que desemboca en la apoptosis.y anti-apoptóticos. dinámico e interactivo. la ralentización de los ciclos metabólicos descompensa otras funciones celulares.alimentan en un medio precario. y lo que antes tenía una cancelación de cargas favorable para la vida. pero es un proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por ello difícil de captar. y formación de cuerpos apoptóticos. Kerr y col. ahora ha de recurrir a otras formas de cancelar la carga. en megacariocitos con citoplasma agotado por producción excesiva de plaquetas. Ejecución del programa genético [editar] La apoptosis se caracteriza por: activación de caspasas. reducción del volumen celular. Está estimulada cuando existen células envejecidas. Es muy significativo su rol homeostático en la médula ósea. Se ha estudiado esta condición en neutrófilos envejecidos. donde debe destruir de manera constante la mitad de una inmensa cantidad de células que sólo en leucocitos significa 5 x 1011 cada 24 h. estudiando orgánulos en células neoplásicas. puesto que en este contexto. en que el tejido mamario aumenta su masa celular. Está en equilibrio respecto de la mitosis en los tejidos adultos sanos. En 1972. neoplásicas o no neoplásicas. o bien de factores internos en los que la célula expresa metabólicamente su programa de muerte celular como consecuencia de un daño celular. ninguno de los cuales sería suficiente para suspender el programa (en su caso hablaríamos de célula tumoral. en última instancia. A su vez. es decir. durando en tales cultivos menos de una hora. está frenada durante el desarrollo de espermatogonias. detectaron que muchas células desaparecían en los cultivos. en la atresia folicular del ovario. alteradas por tóxicos y las que están en proceso de metamorfosis o atresia. La ejecución en sí depende bien de factores externos a la célula (generalmente variaciones de concentración de factores de crecimiento. aquella que debiendo ejecutar su programa de apoptosis no lo hace y continúa dividiéndose). Existen mecanismos pro. produciría daño genético por pérdida de información en caso de nuevas divisiones celulares. fragmentación nuclear (cariorrexis). estimulos para la permanencia en el tejido o bien estímulos apoptóticos directos desde linfocitos) activando el ligando de FAS en la membrana celular. que actúan de forma activa (pues consumen energía) y equilibrada. La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental. en equilibrio o estimulada.. en las criptas de las glándulas intestinales (que es un epitelio de crecimiento rápido) y durante la lactancia en su período preparatorio. Apoptosis y necrosis [editar] . lo cual. Esto llevó al estudio de imágenes cinemáticas que mostraron mediante microscopía electrónica las alteraciones que sufre la célula en un proceso que es de corta duración. pasando esta definición de "daño" por todos los que generan apoptosis. Se debe matizar "daño". La apoptosis puede estar frenada. regulados genéticamente. exposición del lípido fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática. mutadas. en folículos pilosos en evolución y en la mama durante la involución post-lactancia. permanente.

En el citoplasma se produce granulación fina. Se han descrito 11 caspasas en células humanas que provocan una degradación proteica bien definida hasta llegar a la formación de cuerpos apoptóticos. establecer claras diferencias. fase de control celular G1. temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. la granulación fina del contenido citoplasmático. Finalmente. actuando sobre endonucleasas que son las responsables . en especial las mitocondrias que tienen un rol interactivo importante. que si algo de material apoptótico escapa a la acción de los fagocitos es captado por células vecinas. en la mayoría de los tejidos. lo que impide el escape al espacio extracelular de su contenido resultando un proceso "silencioso" sin inflamación. En el mecanismo molecular que controla la apoptosis actúan varios agentes. El proceso de apoptosis dura entre 30 minutos y varias horas en células en cultivo. en algunas células como las neuronas. y la integridad de la membrana celular. El estudio e identificación específico de cuerpos apoptóticos se ha logrado con tinciones derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a uridina). En tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptóticos. al menos en tejidos epiteliales.Dos formas de muerte celular son habituales en el organismo: necrosis y apoptosis. síntesis de ADN (S) y fase de control G2. A nivel nuclear la cromatina se condensa. Este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia. Sin embargo. con conservación de algunos orgánulos. fagocitos captan la célula en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible. Algunas caspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" del proceso catalítico. no necesariamente contiguas. Se ha demostrado. En el ciclo celular hay cuatro fases: mitosis (M). En la apoptosis el proceso afecta a determinadas células. y no a todas en un área tisular. A diferencia de la apoptosis. La membrana celular no se destruye. la uridina tiñe también tejidos necróticos perdiendo la especificidad. es muy importante su relación con el ciclo celular. La membrana celular se recoge sobre las eminencias globuliformes que forman los elementos deteriorados del citoplasma y núcleo. La participación de células vecinas en este proceso se manifiesta además por la capacidad de éstas de enviar señales moleculares a la célula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la célula misma cuando se determina molecularmente su autodestrucción. como las mitocondrias. de los cuales uno de los más importantes y mejor estudiados es el complejo de cisteinil-aspartato proteasas (caspasas). Las características morfológicas de ambas permiten. la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo. la persistencia de algunos orgánulos hasta el final del proceso. Mecanismo [editar] Dado que la apoptosis actúa como oponente a la mitosis. La apoptosis puede iniciarse en el tercio final de G1 para impedir que una célula dañada ingrese a la fase de síntesis de manera que las mutaciones no se reproduzcan durante la replicación del ADN y en la fase G2 para impedir que las células que no hayan llegado a la madurez entren en mitosis. La imagen que da la apoptosis al microscopio electrónico se caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes.

La activación de las caspasas. Se han descrito varios cientos de sustratos de caspasas.directas de la fragmentación del ADN. es decir. que activa directamente a la caspasa-9. Vía extrínseca [editar] La vía extrínseca o de los "receptores de muerte" establece conexiones con el espacio extracelular. ésta activa a las caspasas efectoras como la caspasa-3. Dos familias de receptores se han identificado con estas características: la proteína Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF). Las proteínas de la familia de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su acción sobre la mitocondria. estimulan el ciclo celular y la mitosis. La activación de proteínas pro-apoptóticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas proteínas del espacio intermembrana. es decir. Pero si se asocian a otro complejo llamado Traf (TNF receptor associated factor) activan proteín-kinasas y estimulan la proliferación celular. La proteína transmembrana Fas en su porción intracelular enlaza con un factor intermedio denominado FADD (factor associated death domain). Esta característica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar otros factores. se produce por diversas vías en que participan varios complejos moleculares. Su porción intracelular conecta con proteínas como Tradd (TNF receptor associated death domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas "iniciadoras" de la apoptosis. recibiendo señales proapoptóticas desde el exterior y de las células vecinas. proteína que actúa como detonador que enciende una vía en que sólo las caspasas están inactivas y el resto de la cadena está preparado para recibir el enlace exterior. si la parte interna de la molécula se asocia a otro factor llamado DaXX. Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Las proteínas de la familia de Bcl-2 se agrupan en tres familias: la familia de las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2. activa un complejo proteico llamado "apoptosoma". Bcl-Xl. la familia de proteínas proapoptóticas de tipo . Vía intrínseca o mitocondrial [editar] Otra vía de inducción de apoptosis es la vía llamada mitocondrial. lo que desencadena las últimas fases de la apoptosis. El citocromo c. Una vez que la caspasa-9 está activada. Mcl-1 y otras). En cambio. una vez en el citosol. que existen en calidad de pro-caspasas inactivas. Esta vía Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el enlace con un cofactor llamado ligando Fas. activando las caspasas-8 y -10. se activan proteín-kinasas que conducen al efecto contrario. el efecto contrario. nombre que sólo señala que está comprometido con la zona de la molécula Fas que participa en la muerte celular. La cadena de degradación proteica tiene sucesivos clivajes dependientes de la ubicación del ácido aspártico que se repite en la estructura de la enzima. el citocromo c. entre ellas.

o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus). Desarrollo [editar] Durante el desarrollo embrionario la apoptosis regula el crecimiento celular y tisular. lo que indica que probablemente son suficientes para formar el poro mitocondrial que permite la liberación del citocromo c. crucial en el mantenimiento de la integridad genómica. Las proteínas tipo BH3-only activan a estas proteínas. . poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP1). Funciones de la apoptosis [editar] Eliminación de tejidos dañados o infectados [editar] La apoptosis puede ocurrir. resultando en un tumor que puede ser de carácter canceroso."multidominio" (Bax y Bak) y las proteínas proapoptóticas de tipo "BH3-only" (Bid. cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada. del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmune. Además de la salida de citocromo c desde la mitocondria. Así se tiene una vía en la que la caspasa efectora está libre de actuar (dado que sus inhibidores fueron neutralizados por SMAC/DIABLO). La "decisión" de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma. otra proteína llamada SMAC/DIABLO. como parte del "secuestro" del sistema genético de la célula llevado a cabo por los virus del papiloma humano (VPH). esta caspasa activa a la proteína Bid. debido a una mutación). Bad y otras). vital para la ruta apoptótica. o cuando ha sido infectada por un virus. pueden inducir a la célula a comenzar un proceso apoptótico. ya que una vez activada la caspasa-8 por dichos receptores. Una ejemplo sería la apoptosis mediada por la enzima nuclear. y las antiapoptóticas inhiben la formación del poro. Un activación masiva de dicha enzima puede vaciar la célula de nucleótidos ricos en energía. Las proteínas tipo multidominio pueden producir poros por si solas en liposomas. desde la desaparición de las membranas interdigitales para el desarrollo normal de los dedos hasta la apoptosis en el ojo para la correcta formación del cristalino y los párpados pasando por multitud de procesos en estudio. por ejemplo. Por ejemplo. La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de receptores de muerte. que es inhibidor de los inhibidores de caspasas (IAPS) sale de la misma. provocando una cadena de transducción de señales del núcleo a la mitocondria que iniciaría la apoptosis. Bim. la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción. También condiciones de stress como la falta de alimentos. lo que provoca la apertura del poro mitocondrial y la activación de la caspasa-9. Estas proteínas son los reguladores más importantes del proceso de apoptosis. así como el daño del ADN provocado por tóxicos o radiación. un gen denominado E6 se expresa originando un producto que degrada la proteína p53. Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo.

por ejemplo. Homeostasis [editar] En un organismo adulto. Las células se dividen más lentamente de lo que mueren. los linfocitos T citotóxicos pueden ser activados por fragmentos de proteínas expresadas inapropiadamente (derivadas. durante la metamorfosis. muchas podrían volverse autorreactivas y atacar células sanas. Para llevar a cabo su trabajo. Regulación del sistema inmunitario [editar] Ciertas células del sistema inmunitario. aunque algunos autores e investigadores han sugerido homeocinesis como un término más preciso y elocuente. induciendo una respuesta de muerte celular programada. proliferar y reconocer las células afectadas. gracias a la especialidad de sus receptores. son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. produciéndose un grave trastorno de pérdida celular. Esto significa que muchas de estas células inmaduras pueden no ser efectivas (porque su receptor no sea capaz de unir ningún antígeno conocido) o ser peligrosas para el propio organismo porque sus receptores sean capaces de reconocer con elevada afinidad antígenos propios. ninfa. son sofisticados agentes de la respuesta defensiva del organismo frente a infecciones así como células propias que hayan adquirido o desarrollado algún tipo de malignidad. A este proceso se le conoce como homeostasis. El mecanismo por el que el sistema inmune regula este proceso es la eliminación tanto de los no efectivos como los potencialmente autorreactivos mediante apoptosis. mientras se desarrollan y . sino por procesos aleatorios de elevada capacidad para generar variabilidad. esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células. juvenil. todos los tejidos dependen de una continua recepción de señales de supervivencia. desarrollando un tumor. Ambos estados pueden ser fatales o potencialmente dañinos. Los receptores de las células B y T inmaduras no se generan por procesos de una elevada precisión. Después de activarse tienen la capacidad de migrar. por ejemplo. Por lo tanto. la cantidad de células que componen un órgano o tejido debe permanecer constante. la desaparición de la aleta caudal de los renacuajos. En el caso de las ranas la apoptosis controla. de una mutación maligna) o por antígenos extraños producidos como consecuencia de una infección intracelular. La homeostasis se logra cuando la relación entre la mitosis y la muerte celular se encuentra en equilibrio. Si estas células fuesen liberadas sin otros procesamientos.En los animales que pasan por distintos estadios la apoptosis que regula el desarrollo controla además el paso de un estadio de crecimiento al siguiente (larva. etc. adulto. En el caso de las células T. Si este equilibrio se rompe. dentro de ciertos límites. Como se ha descrito en los anteriores apartados. pueden ocurrir dos cosas: • • Las células se dividen más rápido de lo que mueren. De hecho. los linfocitos B y linfocitos T. Las células de la sangre y de piel.). las células B y T deben tener la habilidad de discriminar lo propio de lo extraño y lo sano de lo enfermo.

y aquellas que reconocen estos antígenos con elevada afinidad son eliminadas de la misma manera. Sida 2. daño hepático por alcoholismo Actualidad de la apoptosis [editar] La apoptosis ha sido tema de creciente atención en la Biología celular y en el estudio del desarrollo de los organismos.maduran en el timo. retinitis pigmentosa. Podemos destacar el cáncer. degeneración cerebelosa 3. Adenovirus 1. tumores hormono-dependientes 2. así como en la investigación de enfermedades tales como el cáncer. Infecciones virales: Herpesvirus. apoplejía. 1. . Daño isquémico: infarto de miocardio. Por lo tanto. Las supervivientes son testadas a su vez frente a antígenos propios. esclerosis lateral amiotrófica. malformaciones. Patologías vinculadas con la apoptosis [editar] La apoptosis es una función biológica de gran relevancia en la patogenia de varias enfermedades estudiadas hasta el momento. son eliminadas por apoptosis. Enfermedades asociadas a inhibición de apoptosis 1. neuropatías. Síndromes mielodisplásicos (MDS): anemia aplástica 4. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada" (véase [1]). lesiones miocárdicas y trastornos del sistema inmunitario. enfermedad de Parkinson. H. las señales de supervivencia dependen de su capacidad para reconocer antígenos extraños. daño por reperfusión. glomerulonefritis autoinmunitaria 3. Así lo demuestra el hecho que el premio Nobel año 2002 para Fisiología y Medicina fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaña). Aquellas que no superan esta prueba. Poxvirus. el desarrollo de un sistema inmune maduro y efectivo depende de una serie de reguladores positivos y negativos de las vías de apoptosis. Enfermedades asociadas a aumento de apoptosis 1. Robert Horvitz (EE. Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso sistémico. trastornos metabólicos.) y John E. Enfermedades neurodegenerativas: enfermedad de Alzheimer. carcinoma (p53 +). alrededor de un 97 % de las células T producidas. UU. Cáncer: linfoma no Hodgkin folicular (Bcl-2 +).

Temas 11: Biología del envejecimiento. J. Véase también [editar] • • • • • • • • Apaf-1 Bcl-2 Cáncer Caspasa Inmunología p53 Autolisis Angiogénesis .. Temas 11. Marx. Adaptación para wikipedia Bibliografía [editar] • Miller. Introduction to series of articles on apoptosis. ↑ Biología del envejecimiento.Fuentes consultadas [editar] Investigación y Ciencia. L. 4-17. Referencias [editar] 1. 281:1301. Investigacion y Ciencia. Apostosis. Jean-Claude Ameisen y Natalia López Moratalla. Science. Pag. 1998. J.