You are on page 1of 17

SMF/LAB.

ILMU PENYAKIT SYARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MULAWARMAN

REFERAT

MIGREN

DISUSUN OLEH: APRILINI FITRISIA NIM. 0808015062 PEMBIMBING: DR. YETTY HUTAHEAN, SP. S

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK SMF/LABORATORIUM ILMU PENYAKIT SYARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MULAWARMAN 2013

2 Migren merupakan nyeri kepala primer. Dapat disertai mual dan atau muntah atau fonofobia dan fotofobia Banyaknya dan frekuensi serangan sangat beraneka-ragam. Diperkirakan 9% dari laki-laki. Nyeri kepala biasanya terasa berdenyut di satu sisi kepala (unilateral) dengan intensitas sedang sampai berat dan bertambah dengan aktivitas. 1.1 . dari tiap hari sampai satu serangan per minggu atau bulan. Dua perseratus dari kunjungan baru di unit rawat jalan penyakit saraf menderita nyeri kepala migren. dan 3-4% dari anak-anak menderita migren.BAB I PENDAHULUAN 1. 16% dari wanita.1 LATAR BELAKANG Migren merupakan penyakit yang sering terjadi di masyarakat baik mulai dari anak-anak sampai dewasa. akan tetapi jarang setelah umur 40 tahun.

umumnya disertai anoreksia. Migren dapat terjadi pada semua usia. 2.migren terjadi pada hampir 30 juta. Migren tanpa aura umumnya lebih sering dibandingkan migren disertai aura dengan persentase sebanyak 90%. 8. Stres Faktor fisik Rangsang sensorik (seperti cahaya yang silau.1 DEFINISI Menurut The Research Group On Migraine and Headache of the World Federation of Neurology migren merupakan gangguan yang bersifat familial dengan karakteristik serangan nyeri kepala yang berulang-ulang. khususnya pada fase luteal siklus menstruasi. natrium nitrat). penduduk Amerika Serikat. 6. mual dan muntah. Makanan yang bersifat vasodilator (anggur merah. 7.1 2. 5. . vasokonstriktor (keju. 4. Riwayat penyakit migren dalam keluarga Perubahan hormon (estrogen dan progesteron) pada wanita.3 ETIOLOGI Beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya migren adalah sebagai berikut :3 1. tetapi biasanya muncul antara usia 10-40 tahun dan angka kejadiannya menurun setelahusia 50 tahun.2 2. yang intensitas.BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2. coklat). frekuensi dan lamanya sangat bervariasi. 75 % diantaranya adalah wanita. bau menyengat) Alkohol Merokok 3. Nyeri kepala biasanya bersifat unilateral. serta zat tambahan pada makanan.2 EPIDEMIOLOGI Dari hasil penelitian epidemiologi.

Status migren (serangan migren dengan sakit kepala lebih dari 72 jam) -Tanpa kelebihan penggunaan obat -Kelebihan penggunaan obat untuk migren b. Migren dengan aura yang khas b.4 KLASIFIKASI Menurut The International Headache Society (1988). misalnya gangguan . Migren retinal 5. Gangguan seperti migren yang tidak terklasifikasikan Dahulu dikenal adanya classic migraine dan common migraine. Migren aura tanpa nyeri kepala f. Migren dengan aura a. Migren tanpa aura 2. klasifikasi migren adalah sebagai berikut:1. Migren dengan lumpuh separuh badan (familial hemiflegic migraine) d. Migren oftalmoplegik 4. Migren dengan basilaris e. Infark migren 7. Classic migraine didahului atau disertai dengan fenomena defisit neurologik fokal. Migren dengan komplikasi a. Migren dengan awitan aura akut 3.2. Migren yang berhubungan dengan gangguan intrakranial 6. Migren dengan aura yang diperpanjang c.2 1.

mereka menemukan penurunan aliran darah pada . menjadikan pendapat yang menganggap migraine sematamata hanya merupakan suatu vascular headache tidak lagi dapat dipertahankan. bersama dengan bukti langsung yang menunjukkan bahwa suplai oksigen lokal ternyata lebih dari adekuat. Temuan tersebut. Sedangkan common migraine tidak didahului atau disertai dengan fenomena defisit neurologic fokal. dapat menerangkan tumbuhnya aura pada migren klasik.penglihatan. Gelombang oligemia tersebut didahului oleh fase pendek hiperemia yang sangat mungkin berhubungan dengan gejala seperti melihat kilatan cahaya. Penekanan aktivitas sel neuron otak yang menjalar dan meluas (spreading depression dari Leao) Teori depresi yang meluas Leao (1944).2 2. atau wicara. Oleh Ad Hoc Committee of the International Headache Society (1987) diajukan perubahan nama atau sebutan untuk keduanya menjadi migren dengan aura untuk classic migraine dan migren tanpa aura untuk common migraine. Jadi sama dengan perjalanan aura pada migren klasik. Perjalanan dan meluasnya gelombang oligemia sama dengan yang terjadi waktu kita melempar batu ke dalam air. Ini didasarkan atas tiga percobaan binatang:1 1. Sedangkan kelainan di pembuluh darah sekunder. sensorik. Oligemia merupakan respon dari adanya penurunan fungsi neuronal (depressed neuronal function) yang kelihatan jelas masih berlangsung ketika keluhan nyeri kepala mulai muncul.5 PATOFISIOLOGI Dulu migren oleh Wolff disangka sebagai kelainan pembuluh darah (teori vaskular). Sekarang diperkirakan kelainan primer di otak. Ia menemukan bahwa depresi yang meluas timbul akibat reaksi terhadap macam rangsangan lokal pada jaringan korteks otak. Percobaan ini ditunjang oleh penemuan Oleson. Leao pertama melakukan percobaan pada kelinci. Depresi yang meluas ini adalah gelombang (oligemia) yang menjalar akibat penekanan aktivitas sel neuron otak spontan. Pada waktu serangan migren klasik. Kecepatan perjalanannya diperkirakan 2-5 mm per menit dan didahului oleh fase rangsangan sel neuron otak yang berlangsung cepat. Larsen dan Lauritzen (1981). dengan pengukuran aliran darah otak regional pada penderita-penderita migren klasik.

NKA. misalnya tak ada fase vasodilatasi pada pengamatan pada manusia. waktu serangan migren kadar serotonin dalam plasma meningkat. Sistem trigemino-vaskular Pembuluh darah otak dipersarafi oleh serat-serat saraf yang mengandung. Mosegor®) bekerja pada sistem ini untuk mencegah migren.bagian belakang otak yang meluas ke depan dengan kecepatan yang sama seperti pada depresi yang meluas. Meskipun demikian. Juga dengan pembuluh darah otak yang letaknya lebih tinggi dan sumsum tulang daerah leher yang letaknya lebih rendah. Seperti diketahui. substansi P (SP). 3. eksperimen perubahan aliran darah memberi kesan bahwa manifestasi migren terletak primer di otak dan kelainan vaskular adalah sekunder. Pemikiran sekarang mengatakan bahwa serotonin bekerja melalut sistem trigemino-vaskular yang menyebabkan rasa nyeri kepala dan pelebaran pembuluh darah. Mereka mengambil kesimpulan bahwa penurunan aliran darah otak regional yang meluas ke depan adalah akibat dari depresi yang meluas. Rangsangan pada inti-inti ini menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah otak sesisi dan vasodilatasi pembuluh darah di luar otak. lnti-inti syaraf di batang otak Inti-inti saraf di batang otak misalnya di rafe dan lokus seruleus mempunyai hubungan dengan reseptor-reseptor serotonin dan noradrenalin. Terdapat persamaan antara percobaan binatang oleh Leao dan migren klinikal. akan tetapi terdapat juga perbedaan yang penting. dan aliran darah yang berkurang berlangsung terus setelah gejala gejala aura. Selain ltu. Obat-obat anti-serotonin misalnva cyproheptadine (Periactin®) dan pizotifen (Sandomigran®. neurokinin-A (NKA) dan calcitonin-gene related peptid (CGRP). 2. Dulu kita mengira bahwa serotoninlah yang menyebabkan penyempitan pembuluh darah pada fase aura. Selain itu terdapat penekanan . dan CGRP menimbulkan pelebaran pembuluh darah arteri otak. Semua ini berasal dari ganglion nervus trigeminus sesisi SP. rangsangan oleh serotonin (5hydroxytryptamine) pada ujung-ujung saraf perivaskular menyebabkan rasa nyeri dan pelebaran pembuluh darah sesisi.

Selain itu. lesu. tidur berlebihan. depresi. Terdapat 4 fase umum yang terjadi pada penderita migren. diketahui mempengarui timbulnya migren. gangguan salah satu sisi lapang pandang. Fase ini dialami 40-60% penderita migren. gangguan visual homonim. manifestasi klinis penderita migren bervariasi pada setiap individu. Teori ini menerangkan vasokonstriksi pembuluh darah di dalam otak dan vasodilatasi pembuluh darah di luar otak. misalnya di pelipis yang melebar dan berdenyut. Dimana faktor eksintrik seperti stress (emosional maupun fisik atau setelah istirahat dari ketegangan). Fase ini muncul bertahap selama 5-20 menit. dan makanan yang mngandung bahan pengawet). letih. keju. alkohol. Fase Prodormal. Faktor pencetus timbulnya migren dapat dibagi dalam faktor ekstrinsik dan faktor intrinsik. atau euphoria. lingkungan.6 MANIFESTASI KLINIS Secara keseluruhan. adanya factor genetik. persepsi adanya cahaya berbagai warna yang bergerak pelan (fenomena positif). tetapi semuanya tidak harus dialami oleh tiap individu. Kedua fenomena ini dapat muncul bersamaan dan berbentuk zig- . Fase Aura. Gejala ini muncul beberapa jam atau hari sebelum fase nyeri kepala. motorik. Aura adalah gejala neurologis fokal kompleks yang mendahului atau menyertai serangan migren. Aura ini dapat berupa sensasi visual. Sedangkan faktor intrinsik. menginginkan jenis makanan tertentu (seperti coklat) dan gejala lainnya. perasaan lemah.reseptor-reseptor nyeri yang letaknya lebih rendah di sumsum tulang daerah leher. Gejalanya berupa perubahan mood. Fase ini member pertanda kepada penderita atau keluarga bahwa akan terjadi serangan migren. atau kombinasi dari aura-aura tersebut. dan juga cuaca. irritable. 2. Aura visual muncul pada 64% pasien dan merupakan gejala neurologis yang paling umum terjadi. sensorik. Fase-fase tersebut antara lain: 1. misalnya perubahan hormonal pada wanita yang nyerinya berhubungan dengan fase laten saat menstruasi. 2. Yang khas untuk migren adalah scintillating scotoma (tampak bintik-bintik kecil yang banyak). Kelainan visual lainnya adalah adanya scotoma (fenomena negatif) yang timbul pada salah satu mata atau kedua mata. makanan tertentu (coklat.

dari sedang sampai berat. Nyeri kepala migren biasanya berdenyut. Nyeri kepala diperberat dengan adanya aktivitas fisik. KRITERIA DIAGNOSIS MIGREN TANPA AURA A. berdenyutdenyut dengan intensitas sedang sampai berat dengan disertai mual. dan fase postdormal. 2. Sekurang-kurangnya 10 kali serangan termasuk B-D B. dan kadang sangat mengganggu pasien dalam menjalani aktivitas sehari-hari. yaitu fase prodormal. kemudian setelah 1-2 jam menyebar secara difus kea rah posterior. walaupun ada yang melaporkan tanpa periode laten. fonofobia. sangat khas yaitu nyeri kepala unilateral. konsentrasi menurun. irritable. 4. fase nyeri kepala.zag. unilateral dan awalnya berlangsung didaerah frontotemporalis dan ocular. Serangan berlangsung selama 4-72 jam pada orang dewasa. sedangkan yang lainnya merasa depresi dan lemas. Migren tanpa aura Migren ini tidak jelas penyebabnya (idiopatik). Akan tetapi beberapa orang merasa “segar” atau euphoria setelah terjadi serangan. dan fotofobia. Intensitas nyeri bervariasi. 3. Fase Postdormal. dan terjadi perubahan mood. sedangkan pada anak-aak berlangsung selama 1-48 jam. Serangan nyeri kepala berlangsung antara 4-72 jam (tidak diobati atau pengobatan tidak adekuat) dan diantara serangan tidak ada nyeri kepala . Aura pada migren biasanya hilang dalam beberapa menit dan kemudian diikuti dengan periode laten sebelum timbul nyeri kepala. hanya ada 3 fase saja. Gejala diatas tersebut terjadi pada penderita migren dengan aura.7 KRITERIA DIAGNOSIS 1. Fase Nyeri Kepala. sementara pada penderita migren tanpa aura. Pasien mungkin merasa lelah. bersifat kronis dengan manifestasi serangan nyeri kepala 4-72 jam.

disfagia. Sekurang-kurangnya ada satu dari yang tersebut di bawah ini: 1. Lokasi unilateral 2. Fase ini biasanya berlangsung 4-72 jam atau sama sekali tidak ada. atau gabungan dari gejala diatas. atau tanpa fotofobia biasanya langsung mengikuti gejala aura atau setelah interval bebas serangan tidak sampai 1 jam. pemeriksaan fisik dan neurologik tidak menunjukkan adanya kelainan organik 2. Migren dengan aura Nyeri kepala ini bersifat idiopatik. Nyeri kepala yang terjadi sekurang-kurangnya dua dari karakteristik sebagai berikut: 1. Riwayat. Mual atau dengan muntah 2. Diperberat dengan kegiatan fisik D. gejala hemisensorik. Riwayat. Intensitas sedang sampai berat 4. Aura dapat berupa gangguan mata homonimus.C. Neri kepaala. Selama serangan sekurang-kurangnya ada satu dari yang tersebut di bawah ini: 1. pemeriksaan fisik dan neurologik diduga adanya kelainan organik. mual. kronis dengan bentuk serangan dengan gejala neurologik (aura) yang berasal dari korteks serebri dan batang otak. Sifatnya berdenyut 3. Fotofobia atau dengan fonofobia E. biasanya berlangsung 5-20 menit dan berlangsung tidak lebih dari 60 menit. . tetapi pemeriksaan neuro tetapi pemeriksaan neuro imaging dan pemeriksaan tambahan lainnya tidak ditemukan kelainan 2. hemifaresis.

Riwayat.KRITERIA DIAGNOSIS DENGAN AURA A. tetapi pemeriksaan neuro imaging dan pemeriksaan tambahan lainnya tidak menunjukkan kelainan 3. Kriteria klinik sama dengan yang diatas dengan tambahan dua atau lebih dari gejala aura seperti berikut ini: . Sekurang-kurangnya terdapat satu dari yang tersebut dibawah ini: 1. Sekurang-kurangnya satu gejala aura berkembang lebih dari 4 menit. Migren basilaris Migren dengan aura yang jelas berasal dari batang otak atau dari kedua lobi oksipitales. Sekurang-kurangnya terdapa 3 dari 4 karakteristik tersebut dibawah ini: 1. durasinya lebih lama nyeri kepala mengikuti gejala aura dengan interval bebas nyeri kurang dari 60 menit. pemeriksaan fisik dan neurologik tidak menunjukkan adanya kelainan organik 2. Riwayat. Sekurang-kurangnya 2 serangan seperti tersebut dalam B B. Tidak ada gejala aura yang berlangsung lebih dari 60 menit. pemeriksaan fisik dan neurologik diduga adanya kelainan organik. tetapai kadang-kadang dapat terjadi sebelum aura C. bila lebih Dari satu gejala aura terjadi. Satu atau lebih gejala aura yang reversible yang menunjukkan disfungsi hemisfer dan/atau batang otak 2. atau 2 atau lebih gejala aura terjadi bersama-sama 3. Migren Hemiplegik familial Migren dengan aura termasuk hemiparesis dengan criteria klinik yang sama seperti diatas dan sekurang-kurangnya salah satu anggota keluarga terdekatnya mempunyai riwayat migren yang sama 4.

nyeri kepala teradi selama 4-72 jam (bila tidak diobati atau dengan pengobatan tetapi tidak berhasil). Migren dengan awitan aura akut Migren dengan aura yang berlangsung penuh kurang dari 5 menit. selama nyeri berlangsung sekurangnya disertai dengan mual atau muntah. dimana gejala neurologik (aura) terjadi seketika lebih kurang 4 menit. 6. . Migren aura tanpa nyeri kepala Migren jenis ini memiliki gejala aura yang khas tetapi tanpa diikuti oleh nyeri kepala. Migren oftalmoplegik Migren jenis ini dicirikan oleh serangan yang berulang-ulang yang berhubungan dengan paresis satu atau lebih saraf otak okular dan tidak didapatkan kelainan organik.• Gangguan lapangan penglihatan temporal dan nasal bilateral • Disartia • Vertigo • Tinitus • Penurunan pendengaran • Diplospi • Ataksia • Parastesia bilateral • Parestesia bilateral dan penurunan kesadaran 5. fonofobia/fotofobia. 7. Kriteria diagnosisnya sama dengan kriteria migren dengan aura. Untuk menyingkirkan TIA maka dilakukan pemeriksaan angiografi dan pemeriksaan jantung serta darah. Biasanya terdapat pada individu yang berumur lebih dari 40 tahun.

Pemeriksaan oftalmologik normal di luar serangan. Nyeri kepala bisa tidak muncul apabila penderita mempunyai jenis migren lain atau mempunyai 2 atau lebih keluarga terdekat yang mengalami migren. C. Migren yang berhubungan dengan gangguan intrakranial Migren dan gangguan intrakranial berhubungan dengan awitan secara temporal. Gangguan ocular dan vascular tidak dijumpai. Sekurang-kurangnya terdapat satu jenis migren B. Aura dan lokasi nyeri kepala berhubungan erat dengan lesi intracranial. Skotoma monokular yang bersifat reversibel atau buta tidak lebih dari 60 menit. IV. Adanya emboli dapat dapat disingkirkan dengan peneriksaan angiografi. 9. Dapet berhubungan dengan nyeri kepala atau tidak. dan dibuktikan dengan pemeriksaan selama serangan atau penderita menggambarkan gangguan lapangan penglihatan monokular selama serangan tersebut. CT scan. Nyeri kepala yang mengikuti gangguan visual dengan interval bebas nyeri tidak lebih dari 60 menit. Keberhasilan pengobatan lesi intrakranial akan diikuti oleh hilangnya serangan migren. B. KRITERIA DIAGNOSIS MIGREN DENGAN GANGGUAN INTRAKRANIAL A. Gangguan intracranial dibuktikan dengan pemeriksaan klinik dan neuro imaging C.Kriteria diagnosis terdiri dari sekurang-kurangnya 2 serangan disertai paresisi saraf otak III. pemeriksaan jantung dan darah. KRITERIA DIAGNOSIS MIGREN RETINAL Sekurang-kurangnya terdiri dari 2 serangan sebagaimana tersebut di bawah ini: A. 8. tetapi kadang-kadang lebih dari 60 menit. Migren retinal Terjadi serangan berulang kali dalam bentuk skotoma monokular atau buta tidak lebih dari satu jam. Terdapat satu atau keduanya dari: . dan VI serta tidak didapatkan kelainan serebrospinal.

8 PEMERIKSAAN PENUNJANG Pemeriksaan penunjang bertujuan untuk menyingkirkan diagnosis banding. e. CT scan dan MRI kepala 2. Lokasi aura dan nyeri sesuai dengan lokasi gangguan intracranial D. Medikamentosa untuk terapi migraine dapat dibagi menjadi: obat yang diminumkan setiap hari tidak tergantung dari ada atau tidak nyeri kepala yang bertujuan mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan serangan (terapi preventif). Bila pengobatan gangguan intracranial berhasil maka migren akan hilang dengan sendirinya 2. dan d. Terapi nonfarmakologis meliputi: a. Mencegah puncak stres melalui relaksasi. Makan yang teratur g. Olahraga h. Tidur yang teratur f. mekanisme penyakit c. Awitan migren sesuai dengan awitan gangguan intrakranial 2. Pungsi lumbal 2. serta mencegah makanan pemicu.9 TERAPI Pendekatan terapi migraine dapat dibagi kedalam terapi nonfarmakologis dan farmakologis.1. 1. edukasi kepada penderita mengenai penyakit yang dialaminya b. . pendekatan terapeutik. mengubah pola hidup dalam upaya menghindari pemicu serangan migraine. dan obat yang diminumkan untuk menghentikan serangan saat kemunculannya (terapi abortif).

Sebenarnya penggunaan opiat saat ini dihindari karena hanya meredam nyeri tanpa menekan mekanisme patofisiologi yang melatarbelakangi serangan. yang dapat menimbulkan gangguan vaskular yang merugikan.Terapi untuk menghentikan serangan akut (terapi abortif) dapat dibagi menjadi: terapi nonspesifik dan terapi spesifik migraine (migraine-specific treatments). Opiat . Kekurangannya adalah aspek farmakologinya yang kompleks. Yang tergolong kedalam terapi nonspesifik seperti: a. Sedangkan terapi spesifik yang meliputi: a. Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) d. efek vasokonstriktor menyeluruhnya yang bersifat poten dan menetap. penggunaannya juga dapat menimbulkan adiksi. serta adanya resiko tinggi terjadinya overuse syndromes dan rebound headaches. Aspirin b. Acetaminophen c. dan seringkali menimbulkan gangguan kognitif. farmakokinetiknya yang sulit diperhitungkan (erratic pharmacokinetics). serta pada sebahagian besar penderita tidak memberikan khasiat yang melebihi obat spesifik untuk migraine (migraine-specific therapy). kurangnya pembuktian mengenai dosis yang efektif. Derivat Ergon Kelebihan umum dari derivat ergot (ergotamine dan dihydroergotamine) adalah biaya pengobatan yang rendah dan pengalaman dari sejarah panjang penggunaannya. Analgetik Kombinasi juga dipergunakan untuk mengatasi beragam gangguan nyeri. . e.

terutama menghindari faktor pencetus. 2. golongan triptan memiliki banyak kelebihan terutama. berhubungan dengan .b. Kekurangan yang paling penting dari golongan triptan adalah biaya pengobatan yang tinggi dan keterbatasan penggunaannya pada keadaan adanya penyakit kardiovaskular termasuk perdarahan subarachnoid dan menginitis. akan lebih aman mengalami serangan. farmakologi yang bersifat selektif. dan tingkat keamanan pemakaian yang telah diketahui (well-established safety record). Migren pada akhirnya dapat sembuh sempurna. farmakokinetik yang jelas dan konsisten. Terutama pada wanita yang sudah memasuki masa menopause. aturan penggunaan yang telah menjalani pembuktian (evidence-based prescription instructions).masa penyembuhan sangat penting.10 PROGNOSIS Bagi banyak penderita migren. Triptan Dibandingkan dengan derivat ergot. efikasi yang telah dibuktikan melalui sejumlah uji klinis (well-designed controlled trials). efek samping berderajat sedang.

Nyeri biasanya sesisi (unilateral). dan gangguan seperti migren yang tidak terklasifikasikan. intensitas nyerinya sedang sampai berat. diperberat oleh aktivitas. Migren diklasifikasikan menjadi. fotofobia. migren yang berhubungan dengan gangguan intracranial. migren dengan komplikasi. terapi farmakologi dan non farmakologi dan terapi preventif yang disarankan untuk penderita yang tidak mengalami perbaikan dengan obat-obatan serangan akut (terapi abortif). dan fonofobia. sifatnya berdenyut. migren dengan aura.BAB III KESIMPULAN Migren adalah nyeri kepala vaskular berulang dengan serangan nyeri yang berlangsung 4-72 jam. Diagnosis migren dapat ditemukan dengan memperhatikan cirri-ciri khusus dari beberapa klasifikasi migren diatas. dan dapat disertai dengan mual dan atau muntah. migren oftalmoplegik. migren tanpa aura. Penatalaksaan migrain secara garis besar dapat dilakukan dengan mengurangi faktor resiko. Selain itu dibutuhkan pemeriksaan CT scan dan MRI untuk menyingkirkan diagnosis banding. migren retinal. .

BAB IV DAFTAR PUSTAKA 1. Soemarmo Markam. Penuntun Neurologi. Prof. edisi kedua. 2008. jakarta . 2007. Yogyakarta 2. Dr. Harsono. Kapita Selekta Neurologi. Gajah Mada University Press. Binarupa Aksara. edisi keempat. 2005. Gajahmada University Press. edisi kedua. Yogyakarta 3. Harsono. Buku Ajar Neurologi Klinis.