You are on page 1of 30

Enfermedad de Wilson: Aspectos clínicos y epidemiológicos

Ana Colmenero Hernández MIR. Pediatría. Hospital Universitario de Getafe

Enfermedad de Wilson
” ”

Degeneración hepatolenticular Cobre: elemento traza esencial parte de múltiples proteínas con actividad enzimática. En c.n.: contenido organismo adulto: 30100 mg Kinnier Wilson (1912) Prevalencia: 1/30.000-1/100.000 RN vivos. Herencia AR Aparición de los síntomas: 2ª-3ª década de vida Disminución excreción biliar Cu

” ” ” ”

Acúmulo de Cu en distintos órganos (hígado, SNC,…)

Enfermedad de Wilson: Patogenia
ATPasa Cu dependiente Gen ATP7 (cr. 13) Proteina de membrana (ATP7B) Función de síntesis y excretora. Paso de Cu al aparato de Golgi Incorporación Cu a ceruloplasmina (excreción por bilis) Acúmulo de Cu en hígado.

Liberación Cu a plasma cerebro).

Acúmulo en otros órganos/sistemas (SNC:

Acúmulo Cu + disminución ceruloplasmina circulante = Aumento Cu libre en sangre

Enfermedad de Wilson: Patogenia Cu dieta 1 mg/día Vena porta Intestino Hepatocito (CTR1) ATOX1: transporte hacia proteina ATP7B Introduce Cu + holoceruloplasmina en aparato Golgi Vesículas Bilis .

2007 . Vol 369 February 3.Wilson’s disease Lancet.

Hepatocito H1069Q/H1069Q ATP7B En reticulo endoplásmico: Interrumpido tránsito a aparato de Golgi Más de 300 mutaciones China: R778L (34–38%) Población India: no H1069Q ni R778L Arabia Saudí: 4193delC .Enfermedad de Wilson: Patogenia Mutación más común (pacientes europeos): sustitución de histidina por glutamato en aminoácido 1069 (H1069Q): 37–63% en estudios de poblacion blanca.

Enfermedad de Wilson: Clínica Infancia tardía Adolescencia Inicio de edad adulta Hepática 1 42 Neurológica Hematológica Psiquiátrica 34 Endocrinológica Renal Inicio síntomas: 12-23 años 10 15 12 .

*Hipertensión hipoalbuminemia . ascitis.Enfermedad de Wilson: Clínica Enfermedad hepática: Clínica: asintomática / Anorexia. coagulopat ía). Pruebas de función hepática: Hipertransaminasemia (a veces: hallazgo casual) Leve aumento de bilirrubina (4-5 mg/dl) Episodios repetidos de hepatitis aguda hepatitis crónica si no diagnóstico: cirrosis Sospechar si: En otros pacientes: Presentación inicial con fallo hepático portal. valorar trasplante transaminasas por Fulminante: paso de grandes cantidades de Cu trasplante hepático a sangre . fatigabilidad. varices esofágicas. (ictericia. aumento de Normalmente asocian anemia hemolítica Moderado: fármacos.vómitos hemáticos (urgencia médica) Típicamente: pacientes más jóvenes. Leve: tratamiento farmacol ógico *Trombopenia / leucopenia.

… Funciones superiores suelen estar conservadas . Pacientes de más edad que presentación hepática (15-30 años) Contenido de cobre en sangre relación con la gravedad de los hallazgos neurológicos Clínica: Trastornos de movimiento (alteración coordinación por daño en ganglios basales): a) Cuadro parkinsoniano con acinesia y rigidez b) Temblor. de reposo o de actitud c) Disartria d) Distonías Sospechar EW si aparición en menores de 50 años Otros: ataxia. micrografia.Enfermedad de Wilson: Clínica Alteración neurológica: Presentación 40% pacientes. corea. cefalea. disfagia.

No afectan visión. .Enfermedad de Wilson: Clínica Cambios oculares: Revierten con tratamiento Anillo de Kayser-Fleischer: ” ” ” ” Depósito granular de Cu en membrana de Descemet (córnea) Lámpara de hendidura para su detección Pacientes con síntomas neurológicos (puede estar ausente en pacientes asintomáticos / afectación hepática) No patognomónicos de Wilson (enfermedades con colestasis crónica) Cataratas en girasol: Visibles con lámpara de hendidura.

. hepática Cambios de carácter. psicosis (infrecuente en niños). trombopenia: en relación con grado de I. depresión.Otras alteraciones: Crisis de hemólisis por liberación brusca de Cu a sangre Puede preceder en años a otras manifestaciones Descartar EW en adolescente con anemia hemolítica Coombs negativo Otras: leucopenia. ansiedad.

osteoartrosis amenorrea. Trastorno función tubular síntomas articulares proximal renal. glucosa. RX: signos de ginecomastia. espinales/grandes tubular distal retraso maduración articulaciones sexual. . acidosis hipoparatiroidismo.Otras alteraciones: Intolerancia a Frecuente osteopenia.

serologias para virus hepatotropos negativas Hepatitis crónica Cirrosis: Si menor de 50 años.Enfermedad de Wilson: Diagnóstico ¿En qué pacientes con enfermedad hepática debe sospecharse? Hepatitis: Aumento de transaminasas. sin diagnóstico definitivo Cirrosis alcohólica si menor de 50 años Hepatitis C. menor de 50 años (Wilson puede acelerar cirrosis) Fallo hepático: Si menor de 50 años sin diagnóstico definitivo ALTERACIÓN HEPÁTICA SIN CAUSA CONOCIDA .

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico ¿En qué pacientes con síntomas neurológicos debe sospecharse? Todo paciente menor de 50 años que presente: Disartria Temblor Distonia Incoordinación Considerarlo en menores de 50 años si presenta: Rigidez Disdiacocinesia Micrografia Disfagia Bradiquinesia Diplopia ALTERACIONES DE MOVIMIENTO EN PACIENTE JOVEN .

Fleischer Niveles de ceruloplasmina descendidos (Ausencia de anillos de K-F NO descarta diagnóstico: ausente 2% pacientes con síntomas neurológicos) .Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Pruebas complementarias: ” ” ” ” ” ” Historia clínica Exploración física Función hepática Hemograma Concentración sérica de cobre y ceruloplasmina Excreción de Cu en orina de 24h Diagnóstico Síntomas neurológicos Anillo de Kayser.

. Pacientes en que clínica/pruebas sugieran enfermedad pero inespecíficas. Mejor test bioquímico diagnóstico. >de 250 µg/g de peso seco: posible homocigoto.Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Concentración de cobre sérica Cu libre: aumentado Eliminación urinaria Cu (normal: 80-160 microg/dl) (normal 15-60 microg/24h) < de 20 mg/dl Ceruloplasmina: Niveles normales: 20-60 mg/dl sospecha Wilson Cobre hepático: Contenido normal de cobre en hígado: < de 55 µg/g de peso seco.

cuerpos de Mallory. fibrosis. patrón mixto macro/micronodular. infiltración linfocitaria portal. Cirrosis macronodular. Patrón histológico NO diagnóstico de Wilson ¡Depósitos de cobre! .Enfermedad de Wilson: Clínica Biopsia hepática: Cambios grasos. glucogenización del núcleo. Hepatitis crónica activa.

> 100 microgr (excepto en fallo hepático) Anillos K-F: suele estar ausente: NO útil para diagnóstico Ceruloplasmina sérica: Descendida: sospecha EW Valores normales en 25% pacientes presentación hepática (reactante de fase aguda) Diagnóstico definitivo: Biopsia hepática. concentración Cu hepático .Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Si presentación hepática: Pruebas de función hepática Excreción Cu orina: Fiable.

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Si presentación neurológica: Si: ceruloplasmina disminuida y presencia de anillo K-F (lámpara de hendidura): diagnóstico 2%: No anillo K-F: Pruebas de función hepática Ceruloplasmina sérica Biopsia hepática. e incluso en corteza cerebral y sustancia blanca. concentración Cu hepático Pruebas de imagen: RMN cerebral: Lesiones en ganglios basales: putamen. tálamo. núcleo caudado. . globo pálido.

Enfermedad de Wilson: Diagnóstico Pacientes presintomáticos: Pacientes detectados en screening familiar (posibilidad de un 25% en hermanos de paciente homocigoto) o por aumento de transaminasas como hallazgo casual: ” ” ” Excreción Cu orina > 100 microg. 30-40%: anillo K-F (lámpara de hendidura) Ceruloplasmina sérica: no útil: 50% hermanos de paciente con EW: portadores heterocigotos (20% tienen valores normales) ” Análisis genético .

Enfermedad de Wilson: Tratamiento Objetivo: 1. ” Agentes quelantes de cobre: Disminuye afinidad de proteínas por cobre Permite al fármaco unirse al cobre para eliminarlo. Favorecer la excreción del Cu ” Zn: disminuir su absorción. ” Si fallo hepático que no responde a tto: Trasplante hepático. Impedir su reabsorción (mantenimiento). Inicial: eliminar exceso de Cu 2. .

O. neutropenia. supresión M. hemograma completo. syndrome lupus-like. elastosis serpinginosa . trombocitopenia. enfermedades intercurrentes. proteinuria. linfadenopatías Tardíos: Nefrotoxicidad. (trombocitopenia y aplasia). mujeres embarazadas. rash.Enfermedad de Wilson: Tratamiento Agentes quelantes Penicilamina: Dosis inicial: Adultos:1000–1500 mg/ día en 2-4 dosis (1h o 2h antes de comidas) Niños: 20-30 mg/kg/día 2-3 tomas Monitorizar: Cu libre en suero. complicaciones cutáneas: aftas. Efectos secundarios: 10–20% pacientes: Agudos (1-3 semanas): Fiebre. malnutrición. progeria. estomatitis. excreción urinaria de proteínas Afecta a metabolismo de piridoxina: vitamina B6 (50 mg/semana): niños.

Menor frecuencia de deterioro neurológico. reacciones de hipersensibilidad. 2-3 dosis (1h previo a comidas). No alteraciones renales.Enfermedad de Wilson: Tratamiento Agentes quelantes Trientina: = Efectividad que penicilamina Menores efectos secundarios Dosis inicial: Adultos:1200–1800 mg/día. . Niños: 500-750 mg/día Monitorizar: Cu libre Efectos secundarios: rara vez pancitopenia.

”Igual efectividad que penicilamina en pacientes con sintomatología neurologica ”En pacientes con enfermedad hepatica severa: como tratamiento de mantenimiento tras agente quelante. . 25mg/12h (<16 años) Monitorizar: Eliminación Cu orina (50-125 mc/24h). peor absorción si se toma con las comidas.Enfermedad de Wilson: Tratamiento Zinc: Disminuye absorción del Zn en intestino (disminución absorción + aumento excreción = balance negativo de Cu) Dosis Adultos: 150 mg/día en 3 dosis. Niños: 25 mg/ día (<5 años). Uso: ”Pacientes asintomáticos/presintomáticos. Efectos secundarios: dispepsia.

menores efectos secundarios que trientina?) Efectos secundarios: anemia. leucopenia.Enfermedad de Wilson: Tratamiento Tetratiomolibdato de amonio: ” ” Previene la absorción de Cu complejos: proteinas. Se absorbe: en sangre se une a albúmina y Cu. metabolismo hepático: excreción por bilis (tomado entre las comidas) En estudio (¿Más efectivo. aumento transaminasas: resolución con la disminución de la dosis.Cutetratiomolibdato (con comida). .

Zn Fallo hepático: Trasplante hepático Leve/moderado: Penicilamina. Trientina +/. trientina (25% riesgo desarrollo enfermedad) Mujeres embarazadas: Zn/ trientina NO PENICILAMINA (teratógeno) Niños: Inicial: igual que adultos Mantenimiento: Zn. trientina Tetratiomolibdato TERAPIA DE MANTENIMIENTO Pacientes sintomáticos. Trientina + Zn Enfermedad neurológica: Penicilamina (riesgo empeoramiento). respuesta a quelantes: Disminuir dosis de quelante o sustituir por Zn Pacientes presintomáticos: Zn.Zn Cirrosis: Trientina.Enfermedad de Wilson: Tratamiento TRATAMIENTO INICIAL: Enfermedad hepática: Hepatitis: Penicilamina. Trientina (500-750 mg/día) .

Rechazo alimentación. EF: No ictericia ni hepatomegalia. cefalina: 47.1 seg (26-40) ” αfetoproteína. en seguimiento por dolor abdominal crónico inespecífico. GammaGT: 109 U/L (7-50). LDH: 702 U/L (230-460) ” Coagulación: INR: 1.02 UI. T. antiLKM. ANA. antigliadina. TP: 90. . GPT: 446 U/L (3-50). Clínica: Decaída. astenia. irritable.5% (75-120). Aumento de transaminasas de 4 meses de evolución con serologías a virus hepatotropos negativa. antiendomisio: Negativos.Caso clínico Niña de 6 años. Normal por aparatos Pruebas Complementarias: ” BQ: GOT: 345 U/L (3-50).

Abundante necroinflamación ENFERMEDAD DE WILSON lobulillar. 4 veces/día (1h previa a comidas) Piridoxina 25 mg 3 veces/semana Dieta pobre en Cu .1 mg/dl (20-60) Biopsia hepática: Hepatopatía crónica (fibrosis). Dos patrones histológicos: Hepatitis periportal y esteatosis. hasta 20 mg/kg/día. Técnica de demostración de Cu: (+) con rodamina Concentración de Cu hepático: 1681 microg/g de peso seco (10-35) Tratamiento: D-Penicilamina 10mg/kg/día.Caso clínico Cu sérico total: 42 microg/dl (80-160) Excreción de Cu en orina de 24h: 209 microg/24h (15-60) Ferroxidasa: 4.

HG: Normal Coagulación: INR: 0.5 mg/dl . Digestivo por DAR ENFERMEDAD DE WILSON EF: normal por aparatos PC: BQ: GOT: 310 U/L.96 . GPT: 506 U/L.Caso clínico Screening familiar: Hermana gemela: sospecha de enfermedad de Wilson Aumento de transaminasas Clínica: En seguimiento en C. LDH: 781 U/L. TTPA: 40 seg TRATAMIENTO: Dieta pobre en Cu Ferroxidasa: 3.2 cc /3 veces por semana BiopsiaConductasa hepática: Hepatopat ía crónica con esteatosis. compatible con EW Cu hepático: 1833 mcg/g de peso seco . TP: 101%. Excreción D-Penicilamina Cu orina 24h: 98 mcg/24h 20 mg/kg/día c/6h 1. Cu sérico: 37 microg/dl.