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ARTIGO SÍNTESE DE AMINOGLICOSÍDEOS, PRECURSORES DE PSEUDO-DISSACARÍDEOS POTENCIALMENTE ATIVOS Ivone Carvalho * Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto

- Universidade de São Paulo - 14040-903 - Ribeirão Preto - SP Alan H. Haines School of Chemical Sciences - University of East Anglia - NR4 7TJ - Norwich - Great Britain Recebido em 16/11/98; aceito em 27/7/99

SYNTHESIS OF AMINOGLYCOSIDES AS PRECURSORS OF POTENTIALLY ACTIVES PSEUDODISACCHARIDES. This work describes the syntheses of O-protected aminoglycosides as an important block building for the preparation of potential bioactive pseudodisaccharide. The new O-protected methyl 3-amino-3-deoxy-α -D-glycopyranoside 4 and methyl 2-amino-2-deoxy-α -D-glycopyranoside 5 were prepared, respectively, in five and four steps. All compounds were obtained in good yield and characterized by spectral data (1H and 13C NMR, MS, IR) and elemental analysis. Keywords: aminoglycosides; amino-sugars, O-protected methyl 3-amino-3-deoxy-α -D-glycopyranoside; O -protected methyl 2-amino-2-deoxy-α -D-glycopyranoside.

INTRODUÇÃO Durante muitos anos as proteínas e ácidos nucleicos foram considerados os únicos constituintes de organismos vivos simples, como os vírus. Com o avanço científico da Glicobiologia, este conceito foi rapidamente modificado e os carboidratos, paralelamente aos lipídios, passaram também a ser reconhecidos como componentes essenciais de todos os seres vivos 1. Nos sistemas biológicos, os carboidratos exercem pelo menos três funções fundamentais, (i) suporte para estabilização mecânica e proteção da integridade estrutural da célula; (ii) reserva de carbono, facilmente mobilizado, como fonte de energia e bloco de construção para produção de outras classes de produtos naturais e (iii) na forma de glicoconjugados, como agentes que alteram as propriedades químicas e físico-químicas dos constituintes das células e da matriz extracelular e funcionam como marcadores moleculares na superfície de células e microrganismos para possível interação no caso de reconhecimento celular2. O vírus HIV, em seu processo de infecção, possui grande afinidade pelos linfócitos T4 do hospedeiro devido ao alto grau de complementaridade estrutural existente entre a capa glicoproteica do vírus e a membrana celular. De fato, os carboidratos, com a sua complexidade estrutural na forma de glicoproteínas, são os responsáveis pelo armazenamento de informações na superfície do vírus e desempenham papel fundamental no reconhecimento e consequente adesão seletiva à célula normal. A gp120 é a glicoproteína essencial da capa externa do vírus HIV, formada a partir do processamento de oligossacarídeos celulares imaturos pela ação de enzimas denominadas glicosidases3. O produto natural, acarbose 14 e os pseudo-dissacarídeos sintéticos 25 e 36 possuem, em sua estrutura química, unidades glicosídicas ligadas por um átomo de nitrogênio que fornecem produtos muito semelhantes a determinadas porções de substratos endógenos, clivadas pelas glicosidases. Produtos desta natureza apresentam atividade inibitória de glicosidase e podem, por esta razão, bloquear o processamento e a formação de carboidratos essenciais à biossíntese da glicoproteína gp120 e, consequentemente, alterar a composição da superfície do vírus e interromper seu ciclo de vida na célula.
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Derivados aminoglicopiranosídeos, como 3-amino-3-desoxiα-D-glicopiranosídeo de metila 4 e 2-amino-2-desoxi-α-D-glicopiranosídeo de metila 5 são unidades monossacarídicas interessantes porque podem ser usadas na geração de pseudodissacarídeos potencialmente ativos e, adicionalmente, são unidades estruturais presentes em diversas substâncias bioativas da classe de proteoglicanas7 e antibióticos aminoglicosídeos 8, de fundamental importância, respectivamente, na manutenção da função celular e do efeito terapêutico.

e-mail: carronal@usp.br

Sob o ponto de vista sintético, a presença de grupo amino livre em 4 e 5 pode ser desejada para acoplamento e ligação a outras unidades de açúcar, através de um átomo de nitrogênio, e geração de pseudo-dissacarídeos. Alternativamente, a proteção dos grupos hidroxila pode ser necessária para obtenção de compostos solúveis em solventes orgânicos, mais adequados para aplicação em reações de condensação convencionais. Neste trabalho, são descritas algumas estratégias para preparação dos derivados O-protegidos de 4 e 5, com geração regiosseletiva de grupos amino livres.

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produzindo majoritariamente o isômero indesejado altro (2. mesmo após vários dias de reação.5:1.15:1. foi satisfatória para geração do produto O-protegido 16 em alto rendimento (79%). o produto 15 como mistura de anômeros α/β24 com os deslocamentos químicos de RMN 1H dos grupos OMe. Descrevemos uma nova estratégia. corresponde a 9 (ataque no C3). Esta transformação havia sido descrita por Richtmyer12. que realizou a reação a temperatura ambiente. Finalmente. é de 65%. 1. cloridrato de glicosamina 13. removemos o grupo 4.7:1 quando tratado com azida de sódio11. CF3SO3H. gerado in situ pela reação de cloreto de acetila com metanol: o anômero desejado α 15 foi isolado como único produto da reação. em larga escala. semelhante a 10 (proporção 15:1). 23(1) (2000) . dois procedimentos básicos estão descritos na literatura19. cat. mais simples. Com base na integral relativa destes sinais. Cromatografia em silicagel foi empregada em seguida apenas para remoção de traços de impureza do produto desejado 3-glico 9. iv: Zn. iii: tricloroacetimidato de benzila. O correspondente derivado carbamato 14 foi gerado na forma de mistura anomérica α/β na proporção de 3:1 23. A proteção temporária e seletiva do grupamento amino 13 com grupos resistentes a condições ácidas e básicas seria necessária para a respectiva Esquema 1. Experimentamos esse método e. muito empregado em química de carboidratos21. por sua vez. Esquema 2. nessas circunstâncias. obtivemos misturas de isômeros absolutamente semelhantes às obtidas na síntese acima descrita. as rotas apresentadas possuiam grande número de etapas.20. v: PPh3. ii: MeOH/ HCl. quando utilizam grupos protetores adequados e condições de reação especiais. conformacionalmente bem mais flexível do que 7.3-diaxial). MeOH. mas a estrutura rígida de 7 leva ao ataque principalmente no C2 (abertura trans-diaxial do anel epóxido). geração do centro α anomérico e benzilação dos grupos hidroxila. selecionado em função da sua maior propriedade lipossolúvel. a partir do reagente comercialmente disponível. A metilação do centro anomérico. a adaptação de um dos procedimentos descritos11 permitiu a preparação do composto 12 em apenas cinco etapas (Esquema 1) com grupo Bn (benzila). As dificuldades encontradas na separação. Em ambos os casos. Bn. DMF. grande número de etapas e dão origem a produtos com hidroxila livres. porém. Rendimentos semelhantes do composto 12 (75%) foram também obtidos a partir da redução de 11 na presença de LiAlH418. Entretanto.6-O-benzilideno de 7. mesmo sob condições de transferência de fase. e o rendimento máximo.2-dicloroetano. porém. A abertura do anel epóxido de 7 por ataque nucleofílico com azida de sódio apresenta um problema de regioquímica: o produto desejado glico (2. Finalmente.6-O-benzilideno-α-D-glicopiranosídeo de metila. o grupo Troc (tricloroetoxicarbonila) foi selecionado devido a dois fatores fundamentais. conforme demonstrado pela integral relativa dos protons H-1 ou H-4. Um resultado muito superior. o que possibilitou a eliminação do isômero indesejado 2-altro 10.2 h) para que o material de partida seja totalmente consumido. Neste sentido. alegando que temperaturas mais elevadas conduzem à abertura do anel de epóxido do produto. Morikawa e colaboradores11 descrevem a separação cromatográfica dos isômeros 9 e 10 na proporção de 2.17. O derivado di-tosílico 6. iv: NaH. dos isômeros em coluna cromatográfica foram contornadas através da recristalização da mistura em acetato de etila. devido a transformação incompleta do material de partida 6.46 ppm.3-diequatorial). obtido a partir do produto comercialmente acessível 4. tampão fosfato. respectivamente. foi obtido utilizando HCl anidro.28 ppm e 3. ao contrário do afirmado pelos autores. que afirmam obter apenas o produto desejado. o método alternativo de O-benzilação com o reagente tricloroacetimidato de benzila 25. verificamos que à temperatura ambiente o rendimento de 7 foi de apenas 50%. que não servem para emprego em reações de condensação em solvente orgânico. na presença de NaH e PhCH2Br15. resistência a ácido e remoção seletiva na presença de Zn/AcOH 22. normalmente. ii: H2SO 4 0. os produtos eram isolados na forma de mistura anomérica α/β e em baixo rendimento. Essas estratégias envolvem. Apesar das inúmeras tentativas de O-benzilação de 15 em condições clássicas (NaH. empregando condições de catálise ácida. para a preparação de 17 em quatro etapas (Esquema 2).01 N. inferior ao obtido no trabalho. DMF. Em nossos experimentos. mas a desproteção seletiva do grupo amino na última etapa (Esquema 2). e o intermediário 813. H2O.RESULTADOS E DISCUSSÃO Na literatura já foram descritas três estratégias básicas para sintetizar 3-amino-glicosídeos como 49-11. o grupo Troc não se mostrou suficientemente resistente. em diversas condições reacionais. o grupo Troc foi removido de acordo com o método modificado de 38 QUÍMICA NOVA. que ataca o tosilato do C2 gerando o alcóxido que. Reagentes i: ClCO2CH2CCl3. seguido de tratamento com trifenilfosfina/THF/H 2O (reação de Staudinger) para redução seletiva do grupo azido de 11 (70%)16. PhCH2Br). como esperado. No entanto. o derivado 3-amino O-protegido 12 foi preparado a partir da reação de benzilação convencional do derivado 3-azido 9 (Esquema 1). foi possível observar a elevação constante da proporção α/β com o aumento do tempo e temperatura da reação até o valor máximo de 2. na presença de grupos O-protetores Bn. iii: NaN3. Para modificar esta proporção desfavorável. em 3. THF. NaHCO3 sat. Reagentes i: NaOMe. desloca o tosilato de C3. é necessário aquecer a 80oC (por apenas 1. poderia ser desvantajosa uma vez que o método clássico de hidrogenólise removeria ambos os grupos Cbz e Bn. forneceu 9 e 10 em proporção de 2. forneceu. THF. Na série de derivados 2-aminoglicosídeos O-protegidos. com rendimento de 75%. Estas propriedades poderiam ser preenchidas pelo grupo Cbz (benziloxicarbonila). É interessante observar que um método alternativo foi descrito por Wu e colaboradores14. foi convertido no epóxido 7 por tratamento com metóxido de sódio.

7 Hz. 137. (lit.32 (C-1).0-127. 18.17 (C-5).10. Os solventes foram removidos em evaporador rotatório e a mistura obtida foi purificada em coluna cromatográfica (silicagel 60) usando inicialmente éter de petróleo para remoção do excesso de brometo de benzila. PARTE EXPERIMENTAL As análises de RMN 1H e 13C foram realizadas em espectrômetro JEOL EX270 FT.6 (c 1. J2. 4.f. 4. 3. J6a. 128. IV νmaxfilme/cm-1 2100 (N3).52 (1H. azida de sódio (1.9 Hz.3-anidro-α-D-alopiranosídeo de metila 8 (1. J5.80 (OCH2Ph).66-3. 68. 68. 0. Saunders na Universidade de East Anglia.2 Hz. 4.3 Hz.0-107. H-5. 3.20 (OCH 3). 129.6b= 5.190. [α]D+58. dd.4. CD3OD) δ 3. quando as placas CCD indicavam o completo desaparecimento do material de partida.6 Hz. RMN 1H (270 MHz. 0. c 1.7ºC (lit. 890 (epóxido). O solvente foi removido e o sólido formado foi recristalizado em 1.42 (3H. H-3). 12 199. J6a. 750 e 690 (Ar). RMN 1H (270 MHz. J5.3-Anidro-4.5 g) foi adicionado para tornar a solução alcalina.6b= 11. 128.8%). 66. 125. d. RMN 1H (270 MHz.50.2%) na forma de um líquido viscoso incolor. 138. OCH 3).52 (C1). d. 2.14 g (0. 56. 135.80 (C-2 ou C-3). 203 mg (0.61 mmol.6 Hz.21 (C-3). metanol). J2. 3.56 (C-1). p. 27. J3.2= 2.6a= 4.74 (2H.6 (C-2).7 Hz. Rend. seguido da mistura hexano-acetato de etila 7:3 para eluição do produto. t.4= 1. J3. H-2. 63. De forma diferente da literatura13.1 Hz. RMN 13 C (67. 3.1.58 (1H. A camada aquosa foi concentrada e etanol (60 mL) foi adicionado ao sólido formado.55 (1H. 4. H-2). J5. H 6. d largo. [α]D +162.68 (1H.08 mmol) em DMF.49 (1H.12 (18C.0 Hz.0 Hz.0 ºC). H2-6b). 71.13 105.53 (1H. RMN 13C (84.6 Hz. 73. modelo 298 e as amostras na forma de filme foram analisadas em janela de NaCl. 4. J1.3= 4. H-1).67 (1H. 17. J6a. 55. CDCl3) δ 3. dd.41 (6C. J4.08 mmol). 137. 2.6b= 11. 71.60.3 MHz. s. 5. 61. H2O) (lit. dd. 73.73 mmol).6 Hz.6 Hz. na presença de Zn ativado/THF/tampão fosfato e o produto desejado 17 foi isolado em alto grau de pureza.6b= 2. H26a).49 (1H.33 (3H.6b= 12.2 Hz. 3. J= 3. dd.39 (15H. J2.54 (C-4).45. 3-Azido-3-desoxi. 3. 97. hidreto de sódio (110 mg.45. 3.6 Hz.6-O-benzilideno-α-D-alopiranosídeo de metila 7 (5. 77.57. 0. CDCl 3) δ 55.8 (c 1. A uma solução de 3-azido-3-desoxi. CDCl3) δ 3. 53. J3. 4.17 (OCH2Ph). 2120 (N3).11 +178. A mistura foi mantida sob agitação por 10 min no banho de gelo e 10 min a temperatura ambiente. d.89 (1H. dd. Após este período.64 (C-6). 95.5= 9. 85. dd.9 Hz.9 mmol) em metanol (30 mL) e ácido sulfúrico (100 mL. OCH3).6a= 4. H-3).35-7. s. J4. c 1. dd. OCH3). 3. 23(1) (2000) 39 . 0. 4.6 Hz. J= 2.6-193.65 (1H.01N) foi refluxada por 1.06 (C-6). 138. CD3OD) δ 55. Após este período.12 +140.86 (1H. 67. J5. 2100 (N3). H2-6a).3= 4. H-3). C 68.25. H2-6a).17 mol) em metanol (90 mL) foi gotejada sobre uma solução de 4. 127.38 (1H.6a= 10.18 (C-1). 128.06 (OCH3).42 mmol. m. Espectros de massa de alta resolução foram obtidos no EPSRC Mass Spectrometry Service Centre na Universidade College of Swansea. dd.9 MHz. 127.80 (2H. 3.43 (1H.3 Hz. t. J6a. 3. CD3OD) δ 55. 1080 (COC).0 Hz.O -benzil-3-desoxi. H26a).9 MHz. Uma suspensão de 2.73 (C-5). foi vigorosamente agitada e aquecida sob refluxo a aproximadamente 110ºC.37.4= 1. 128.09 (1H. J= 12.2 Hz. dd. QUÍMICA NOVA.66 (1H. 3. dt.58.47 (3H. [α]D +62. sob atmosfera inerte. CDCl3) δ 50. 7. CD3OD) δ 56. Rend. 4. J5.82 (C-2). H1).80.57 (1H. m. 99.9g.88.58 (1H. J4.0 Hz. J5. A mistura foi agitada durante 40 min e foi resfrida em banho de gelo para adição lenta de brometo de benzila. c 1. Composto 10: Rend.77 g. foi recristalizado a partir de acetato de etila para separação do isômero 10.46 mmol) em DMF (2 mL). 69.2 (c 1. OC H2Ph) . Ar-C). N 8. 1080 (C-O-C). J= 2.91 (1H.9 Hz. foi adicionado em pequenas porções. ddd.5 ºC (lit11 126.2 Hz.52 (5H. J6a. 4. 91.7 Hz. ddd. 3x Ar-C). 72. H-5).6-O-benzilideno-α-D-alopiranosídeo de metila 7.96 (1H. H-3). H-2).48. a suspensão obtida foi filtrada em nova camada de celite e o filtrado concentrado. p. dd.83 (C-3). CHCl3) (lit. IV νmax(nujol)/cm-1 3350 (OH).6b= 5. J1. s. ddd.3 Hz.3 Hz. Análise Elementar C28H31N3O5 Teor. J2.9 (C-1).2= 3. 3.6 Hz. J6a. 78. W.23.58 (O CH 2Ph).75. 101.3-di-O-tosil-α-D-glicopiranosídeo de metila 6 (20g.6 Hz.06 (C-4).3%). J= 9. OCH3).0 ºC (lit.2-dicloroetano (300 mL).5-126. Rend. H2-6b). 2.7 (C-6).9 Hz.43 (C-2).5 h até desaparecimento do sólido da mistura. H-2). J5.4%). 4. 7.13 (C-4). 3300 (OH).3 Hz. J= 9.99 (1H. contendo os dois isômeros.11 138. [ α ]D+133 (c 2. 900 (epóxido). OCH 3). 3. 103.6 Hz.0 Hz.1 (c 1. H2O). 69. H2-6b). As medidas de rotação ótica foram realizadas a temperatura ambiente em polarímetro Perkin-Elmer modelo 141. 76.8ºC subl.Carson26. MeOH). 4. 1100 (COC).3-anidro-4.6-O-benzilideno2. metanol (0. 0.13 +154. 4.3 MHz. IV νmax(nujol)/cm-1 3420 (OH).5= 9. mantida a 0ºC.00 (OCH3). OCH 2Ph).α-D-glicopiranosídeo de metila 9 e 2azido-2-desoxi-altropiranosídeo de metila 10. t.37 (1H.09 (C-6).4.2-dicloroetano (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos foram combinados e secos com cloreto de cálcio.0 g. após atingir a temperatura ambiente. 129. 69. foi aquecida a 80ºC por 1.3 Hz. J = 3. 6.2= 3.9 Hz.5 ºC).17. 128.06 (OCH3). 4. CHCl3). H-1). 3. J= 9. 3.6a= 3.64. 62.85. J5.6b= 4. 70.46 (C-3). 3. H-1). CD3OD) δ 3. J1. s.335g (1. H 6. 60. RMN 1H (270 MHz. 3-Azido-2. RMN 1H (270 MHz.64 (C5).1 Hz.3 Hz.3= 4. d. c 2. contendo principalmente o produto 9. respectivamente.27.3= 4. acompanhado com placas de cromatografia de camada delgada (CCD). J2. d.2%).6 Hz. dd. previamente lavado em hexano anidro.62 (2H. Uma mistura de 2.28 (1H. H-5 e H2-6b). Hidróxido de bário (0.46 (3H.5 (C-5). O óleo obtido.4= 1. O desaparecimento do material de partida e a gradual formação de dois novos componentes foi acompanhado por placa CCD (acetato de etila). H-5).90.88 (C-4). J1. 730 and 700 (Ar). 126.5= 9. H-5).47. 64.79 (2H. m. 2x H2-6).84 g (16. o composto 8 foi totalmente consumido em 3 h. 4. A mistura resultante foi filtrada através de uma camada de celite e o filtrado foi concentrado.3 Hz. 3.79 (1H.9 MHz. H-1).23 (C-2 ou C-3).3 Hz.0 Hz. N 8.58.43. s.7 Hz.7 (C-3).0-139. 3. H-4). H2O) (lit11 +69. o produto bruto foi recristalizado em diclorometano.6 mL) foi adicionado lentamente sobre a mistura.6 Hz.0 Hz. H-4). Uma solução resfriada de sódio (3.0ºC). CHCl3).58. s largo.7-105. J = 12.2 g. a 270 MHz e 67.80 (1H.α -D-glicopiranosídeo de metila 11 .51.2 Hz.5= 9. 67. p.3= 9.034 mol) em 1.58 (1H. 56.89 (1H.6b= 4. Água (150 mL) foi adicionada à mistura reacional e as fases formadas foram separadas. foi purificado em coluna cromatográfica contendo silicagel e fase móvel diclorometano-tolueno-metanol 10:3:1.9 MHz. 74.00. CD3OD) δ 2.f.6b= 11. A água-mãe obtida foi concentrada e o resíduo.5= 9. p.0-138. RMN 13C (84.65-3.2.6a= 5.f.65. 4.24 (1H.0ºC). J4. 3.6 g. J4.6b= 12. 3. J5.2 Hz. 4. t. IV νmax(nujol)/ cm-1 3480.24 (C-2). OCH 2Ph). IV νmax(nujol)/cm -1 1075 (C-O-C). m. H-4).88 (6H.6-tri. Os espectros de IV foram obtidos no aparelho Perkin-Elmer.0-200.00 (CHPh). J= 10. 4. Ar-H). 103.2 mmol) e sulfato de amônio (1. 3.18-7.0 Hz.00 (2H. RMN 13C (67. s. 47.α-D-glicopiranosídeo de metila 9 (100mg. 3. RMN 13 C (67. R. .2 h até o completo desaparecimento do material de partida. dd. 73.6b= 10. C HPh).94 g (4.023 mol.76. 96.3-Anidro-α-D-alopiranosídeo de metila 8. MeOH) (lit.00 (C-5). 129. a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluida com acetona (60 mL). OH). 2. 0. 9.2-dicloroetano. 65. J5. J= 10.f. 4.4 (OCH3). 129. 3. H-2). [α]D +177. A mistura final foi filtrada através de camada de celite e o filtrado obtido foi extraído com diclorometano e a fase orgânica foi descartada. H-3.2= 2.1 mmol. J5. 3. 1100 and 1040 (COC).04 (C-6). 9.3= 9. H-4. Análise elementar foi realizada por A.42 (3H.44.42. A fase aquosa foi extraída com 1.3 mmol. 4.6 (C-4).7 Hz.69. Composto 9: Rend.7 Hz. t. A solução resultante foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada até a metade do volume original.6b= 2.57 (1H. J= 3. H-4). J= 9. dispersão oleosa 60%. Os resultados de análise elementar e espectrometria de massa de alta resolução confirmaram as estruturas dos compostos inéditos. 3x Ar-H). J2. O banho de gelo foi removido e a mistura. Obtido C 68.40.

que cristalizava lentamente. 1695 (CO). 78.89 (OCH2CCl3).60 (C-6).25 mL.2. 1050 (COC).6-Tri-O-benzil-2-desoxi-2-(2.65 (2H.2 Hz.0ºC.07. CD3OD) δ 3.03 (C-1).64. mantida sob agitação.3 Hz.08 mmol). solução de NaOH 15% (0.76 (C-3).15. OCH2Ph). 137. 3.87 (C-2). H-2). RMN 13C (67. 4.9 MHz. dd. 62. Método b A uma suspensão de LiAlH4 (30 mg. 3. OCH2Ph). [α]D +101.14 (OCH3).2 Hz.8 mmol) e bicarbonato de sódio (3. solução de 3-azido-2.5 Hz.6b= 2. H-4. 138. 3.6 Hz. 2-Amino-3.91.2 Hz.95 (C-4).3.9 MHz.82.34 mmol) e H2O (0.6-tri-O-benzil-2-desoxi-2(2'. 4.0 Hz. 7.17.86 (C-5).47 (1H. 0. CDCl3) δ 1.80. d. A mistura resultante foi mantida sob agitação a temperatura ambiente durante 9 h e.63 (C-3 β). 3.8 ml).60.12 (18C. 4.6-tri-O-benzil-3-desoxi-α-Dglicopiranosídeo de metila 11 (224 mg.4.0-189. 14. m. 73. 3. 4.73.0 Hz. 137.01 mL). 4.4 Hz. 69. 99. IV νmaxnujol/cm-1 3350 (OH. obtido como um óleo viscoso transparente. 740. 72.72.02 (C-6).84. 4. A mistura foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 2.67.00 (18C.64 (2H. A mistura reacional foi concentrada e purificada em coluna cromatográfica contendo silicagel 60 e eluente éter etílico-trietilamina 10:1. RMN 1H (270 MHz. 128. H-1). 4. 4.2.0 o C. CDCl 3) δ 53. J= 9.9 mL) foi introduzido zinco em pó ativado (1. s. 2. H-4).2 (c 0. lavada com NaHCO3 saturado e seca com MgSO4 anidro. H5. 1730 (CO). 127. 94.37. resfriada a 0oC.1 Hz. RMN 1H (270 MHz.20 (C-3 ou C-4). 825 (CCl3).35 (C-4).2-tricloroetoxicarbonilamino)-D-glicopiranose 14. d. 2. 4.35. J= 3. J= 2. 3x Ar-C). 3.69 (OCH2CCl3).4 Hz. H-2 and H3). A mistura foi mantida sob agitação em banho de gelo por 30 min e o precipitado formado foi separado por filtração e o sólido foi lavado sucessivamente com éter etílico. 4. 71. (lit.2. RMN 1H (270 MHz.00. 187. CDCl3) δ 3. NH2). 158.7 mL). A solução foi concentrada e o material bruto obtido foi rediluído em diclorometano e piridina (0. 128. 78%).83 (2H. 80.f. 3x Ar-H). 75%).4 g. H-6). 74. CDCl3) δ 1.2α= 3. 4.f. dd.82. 68. NH2). OC H2 CCl 3). H-4).3= 9. A mistura foi agitada em banho de gelo por 2 h e a temperatura ambiente por 19 h. 4.f. 74. 0.2= 3.61 (C-1). 4. Após atingir a temperatura ambiente. 3.60-3. Rendimento 135 mg (0.0 Hz. OCH3).55 (1H. de carbonato de chumbo (1.2-tricloroetoxicarbonilamino)-α-D-glicopiranosídeo de metila 16. Análise Elementar C28H33NO5 Teor.61 (CO).54. N 3. Após filtração e concentração o produto bruto foi purificado em coluna cromatográfica usando silicagel 60 e mistura de eluentes hexano-acetato de etila 9:1.03 mL).9 MHz.73 (1H. 2-Desoxi-2-(2. 100.53 (O CH2Ph).61 (C-5).40 (OCH2Ph).95 (C-4β).69 (C-5). Rendimento 4. a mistura foi filtrada. N 3. 64.8.83 (C5α).47. 127.5.72.72. 79. 97. H-5). CDCl3 + CD3OD) δ 3.09 g). 3x Ar-C). d.64-3. OCH2CCl3).4. 62.6-tri. J= 12.9 Hz. 3. 4. H-3.6b= 11. 3. H2-6a). p. 4. com auxílio de seringa.45 (C-2). 23 183. m. m.62 mmol) em cicloexano-diclorometano (2:1. s.2= 3. J= 9.86-4. então filtrada em celite com auxílio de THF. J5.84 (C-1 β). 127. 74. 2.12 (OCH2Ph).0 mL. 75.03 (OCH3 e C-2). p. A uma solução de cloridrato de D-glicosamina 13 (3.5 mmol) em H2O (50 mL). A mistura foi refluxada por 1 h com eventual reposição de solvente para manutenção do volume original. OCH3). J2. IV νmaxfilme/cm-1 3350 (NH).32 mmol. A suspensão resultante foi filtrada em placa porosa contendo celite e o filtrado concentrado. m. H-5. RMN 13C (67. 4. dd. 3. 40.2tricloroetoxicarbonilamino)-D-glicopiranose 14 (1g. NH). A mistura foi agitada durante 2 h.49.1 mL).53 (O CH 2Ph).0-184.3-Amino-2.36 (OCH2CCl3).9 Hz.38 (2H. 4. 128. 127. J1. J= 9. H-3 ou H-4). CDCl 3) δ 55.4 g.38. 3.53. s largo.85. J= 11. 4.3. 40 QUÍMICA NOVA.α -D-glicopiranosídeo de metila 12 Métoda a A uma solução de 3-azido-2. decomp. 77.7 Hz.68. 74. 0. H-2). CDCl3 + CD3OD) δ 55.56 (1H.34 (1H.O-benzil-3-desoxi-αD-glicopiranosídeo de metila 11 (160 mg.). 4. 154.80 (2H. lentamente. 3. de 2-desoxi-2-(2. 4.35 (C-6).425 mmol.2.80. 4. A solução etérea foi concentrada e o resíduo viscoso obtido foi submetido a cromatografia em coluna (silicagel 60) e eluído com mistura de solventes éter etílico-trietilamina 10:1.60-3. RMN 13 C (67.55.4 (c 0.97. 74.2. A uma solução de 3.39 (OCH3). 4. 820 (CCl3). H-4).82 mmol) em metanol anidro (20 mL) foi adicionado.5 Hz. RMN 1H (270 MHz. 4.05. 0. 127.69 mmol) em THF (9.02. 70.33-3. H-3 ou H-4). [α]D +49. 137. 4.49. 98.17 (CO).47 (C-3α).53-3.34 (3H.6-tri-O. H-2. O produto bruto 4. 3.79 mmol) em éter etílico anidro (0.7 Hz.61. 740 and 700 (Ar). [α]D +51.80. J5. c 0. 7. metanol).9 Hz. 138. J= 11.4 mg. H-3. 1.33 mmol) em éter etílico anidro (0.46 (1H.41 g) e a agitação foi mantida por 1 h. 127. a mistura reacional foi resfriada a 0ºC e o excesso de LiAlH4 e outros sais presentes foram precipitados pela adição sequencial de H2O (0. 4. J5. 23(1) (2000) . J1. A uma suspensão de 2-desoxi-2-(2.2.44 (C3 ou C-4). 830. 5. J= 12.63.2 Hz.2 Hz. metanol) (lit.80 (5H. OCH2Ph). 2x H2-6). 0.3= 10. 3x Ar-H).34 (3H.36 (OCH2CCl3).67.46 (2H.35 (15H. 72. 1.65.4. OCH2Ph). 4.4. foi adicionado lentamente cloroformato de 2. NH). H-1). 65%) na forma de cristais brancos.54 (C1α). O produto bruto foi obtido na forma de cristais. 720 (CCl3). Após este período. t. 2-Desoxi-2-(2. m.18-7. [ α] D +57. H-2). 78.63 (1H. OCH3). seguido de hexano-acetato de etila 7:1.4. 73. p. RMN 1H (270 MHz. m. 4.2-tricloroetoxicarbonilamino)-α-D-glicopiranosídeo de metila 15. 4.2 Hz. s.10 (1H.4 (c 0. 95. J1. J5.0ºC.27 (C-2β).85 (2H.6b= 2.63 (C-2α). 4.46.5 h. RMN 13 C (67. 138.4 mL) e tampão fosfato KH2PO4 1 M (1.59 (OCH2Ph). 138.70 (2H. 335 (3H. H-1). OCH2CCl3).46 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado trifenilfosfina (352 mg. 4. H2-6b). isolado como um óleo incolor. 98. 128. 4.2 Hz. 1100 and 1030 (COC). s. 73.94. 1735 (CO). H 7. t. levemente amarelos com 91% de rendimento do anômero predominantemente α. m. 68.0 g. 77.6a= 5. A solução resultante foi aquecida a 92 ºC por 8. m.2-tricloroetoxicarbonilamino)-α-D-glicopiranosídeo de metila 15 (100 mg.77. m. s largo.4.21 mmol.15 (C-4α). 3.63 (CO).α -D-glicopiranosídeo de metila 16 (440 mg.643.30 mL. 4.68 (2H.50.52. 1055 (COC). 113 mg (0.4 (c 0.18 (C-1). H-3). metanol).4 mL). 4.2'-tricloro-etoxicarbonilamino).77 (3H. J= 10.53 (C-6). dd. 75.12 (OCH2CCl3).75. 55.0-141.39 (3H. 62%). J= 12. OC H2Ph).67 g foi recristalizado em etanol. J2. 127. seca em sulfato de magnésio e novamente concentrada. 4.24 mmol.33 (15H. a mistura reacional foi neutralizada pela introdução em porções.4. Rend.7 mL) foi adicionado lentamente. 127. C 72.39 (C-3).6 mmol). 79.2-tricloroetila (5. 128. 1055 (COC). 128. 3. J= 11.78. 2x H2-6).85 (1H. foi adicionado quantidade catalítica de ácido tríflico (0. 148 mg (0. H-5. s.84. t.82 (4H.7 Hz. H 7.77.α -D-glicopiranosídeo de metila 17.75 (1H. cloreto de acetila (1.23 +50.64 (2H.03 mL) e novamente H2O (0. 3. 23. OCH3). Recristalização do produto bruto em tolueno forneceu 678 mg (1. (0. O produto bruto foi purificado em coluna cromatográfica contendo sílicagel 60 e eluente éter etílico-trietilamina (5:1). decomp. O precipitado branco formado foi separado por filtração e lavado com H2O e éter etílico.63 (1H. 56. OCH2Ph).benzil-3-desoxi. A fase orgânica foi lavada com H2O. A uma suspensão.0-62. 4. m.16-7. 72 % (predominantemente anômero α) (lit.5 h e a reação acompanhada por placa CCD.60.0⋅C. CHCl3). 740 and 700 (Ar).9 Hz.67. Rendimento 197. A mistura resultante foi mantida sob agitação e aquecimento a 80ºC durante 7 horas.23 87%).67 (2H.6b= 11. IV νmaxfilme/cm-1 3380 (NH2). J= 9.9 MHz. 72.5 (c 0.01.73 (1H. J6a. [α ] D +75. Rend. J6a. t.81 (O CH 2Ph). Após este período.84 mmol.3 mmol.42-3.3 Hz.7 mL).72 (C-5 β).59 (1H.81 (1 H.49. CD3OD) δ 59.84 (2H. J= 10.6-tri-O-benzil-2-desoxi. 70%). H-1). CHCl3).53. 128. O produto foi isolado como líquido incolor. 705 (Ar). 3. d. CHCl3).2'.271 mmol) e tricloroacetimidato de benzila (0. IV νmax nujol/cm-1 3350 (OH. 95.84 (OCH2CCl3). Obtido C 72. 59. 4. 74. IV νmaxfilme/cm-1 3400 (NH).12 (1H.76. 15.80 (2H.6a= 5. 155.02 g (11.

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