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parte 1

Farmacologia

FARMACOLOGIA DAS SUBSTNCIAS PSICOATIVAS


Como funciona?
Ilza Rosa Batista Marlia Alves dos Reis

Este captulo enfatiza os principais aspectos farmacolgicos de algumas das substncias psicoativas mais comumente utilizadas. Aborda a farmacocintica, salientando aspectos de absoro das drogas de abuso, considerando as diferentes vias de administrao, os processos de distribuio corporal at a chegada ao sistema nervoso central (SNC), principal alvo dessas substncias, bem como sua biotransformao e eliminao do organismo. Tambm aborda seu mecanismo de ao, descrevendo como agem as diferentes drogas e o efeito agudo provocado pelas substncias psicoativas, incluindo, alm das apresentadas neste captulo, as descritas nos demais captulos deste livro. LCOOL O que genericamente chamamos de lcool , na verdade, etanol (frmula qumica C2H5OH). Essa substncia encontrada em todas as bebidas com teor alcolico. Logo aps a ingesto de bebidas alcolicas, surgem seus efeitos estimulantes, como euforia, desinibio e desembarao. Seguem-se, com o passar do tempo, efeitos depressores, como falta de coordenao motora, descontrole e sonolncia. Quando h o consumo exagerado, o efeito depressor exacerbado, podendo at mesmo provocar estado de coma. Esses so os efeitos em geral associados ao consumo do lcool.1

Farmacocintica
Vrios so os fatores que podem influenciar na concentrao de lcool que chega corrente sangunea, por exemplo: peso, composio corporal e a taxa de esvaziamento gstrico. Para uma pessoa com estmago vazio, 20%

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da dose da bebida alcolica podem ser absorvidos no estmago, enquanto o restante ser rapidamente absorvido pelo duodeno e pelo jejuno. Em contrapartida, em um estmago cheio, ocorrer o retardo no processo de absoro. A concentrao plasmtica de lcool mxima em homens de 20 a 60 anos ocorre entre 45 e 75 minutos aps a ingesto oral.2 No se observam diferenas na concentrao plasmtica de lcool entre homens e mulheres aps os 55 anos de idade. Ainda hoje discutvel se existe uma variao na concentrao plasmtica de lcool mxima para mulheres ao longo da vida.3 O etanol, quando absorvido pelo trato gastrintestinal (TGI), pode ser metabolizado, inicialmente, pela enzima lcool desidrogenase antes de chegar corrente sangunea (no chamado efeito de primeira passagem). Isso acontece com cerca de 2% do etanol absorvido. Em mulheres, a atividade dessa enzima menor, o que poderia indicar uma maior absoro e, em consequncia, uma maior concentrao de lcool no plasma.4 Dessa forma, as mulheres podem ser mais sensveis ao lcool, uma vez que este estaria mais biodisponvel.5 Com a idade, a atividade da lcool desidrogenase torna-se menor, ou seja, h um aumento na biodisponibilidade do lcool em idosos. A biotransformao do lcool ocorre em duas fases. Na primeira, a enzima lcool desidrogenase converte o etanol em acetaldedo. Na segunda, a enzima aldedo desidrogenase (ALDH) converte o aldedo em cido actico, que por fim convertido em dixido de carbono e gua, liberando energia. Quando o consumo de lcool exagerado e, especialmente, frequente, entra em funcionamento um sistema enzimtico denominado MEOS (microsomal ethanol oxidizing system), cuja atividade desempenhada pela famlia de isoenzimas citocromo P450, isoforma 2E1. A induo dessas isoenzimas gera desequilbrios metablicos pela formao de radicais livres, que so de grande importncia na hepatotoxicidade induzida pelo etanol, e, sobretudo, porque essa via comum a biotransformaes de outras drogas, frmacos e nutrientes, concorrendo de forma direta pela via metablica e gerando efeitos deletrios ao organismo.6 A excreo do etanol e de seus metablitos se d no apenas pela urina, mas tambm pelo ar exalado (aproximadamente 5 a 10%).

Mecanismo de ao
Por muito tempo imaginou-se que o lcool provocasse seus efeitos causando uma depresso geral em funes do crebro, o que levaria a uma desestabilizao das membranas de clulas nervosas e consequentemente a uma alterao inespecfica na transmisso de impulsos eltricos e na liberao de neurotransmissores na fenda sinptica. No entanto, como o mecanismo de ao do lcool envolve vrios neurotransmissores no SNC, ele no nico. Dentre os neurotransmissores envolvidos, os principais so: o cido g-ami-

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nobutrico (GABA), a dopamina, a serotonina, o glutamato, a acetilcolina e os opioides endgenos.7,8,9 Considerando os receptores glutamatrgicos, o etanol um potente e seletivo inibidor de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), favorecendo tambm a entrada de cloro por estmulo de receptores GABArgicos. Essa ao poderia explicar a tolerncia cruzada que o lcool apresenta com outros depressores que atuam no complexo do receptor GABA, como os benzodiazepnicos e os barbitricos. Um dos mecanismos de ao propostos para o lcool indica a estimulao de forma indireta dos opioides endgenos ao promover sua liberao (peptdeos endgenos: encefalinas e -endorfinas) para a fenda sinptica. A atividade excitatria desses peptdeos endgenos responsvel pela sensao de prazer e bem-estar relatada pelos consumidores de bebidas alcolicas, mediada pela liberao de dopamina no nucleus acumbens (ver o captulo sobre neurocincia). Esse fenmeno, junto com a ao agonista GABA do etanol e o aumento da dopamina, contribui para os efeitos de reforo positivo e dependncia alcolica observados em alguns indivduos usurios da substncia.10

Efeitos farmacolgicos
Com base em seu mecanismo de ao, que envolve a atividade glutamatrgica, dopaminrgica e GABArgica, possvel verificar os efeitos estimulante e depressor do etanol. Na realidade, o que se observa aps a ingesto de doses baixas de lcool uma reao comportamental imprevisvel, varivel de indivduo para indivduo e dependente do ambiente e das expectativas individuais. Em determinado ambiente, uma pessoa pode se tornar eufrica, agressiva ou violenta; em outro, pode se tornar sonolenta, introvertida ou deprimida. Qualquer que seja o comportamento provocado pelo lcool, as funes cognitivas que envolvem a memria e o julgamento so prejudicadas, bem como as funes psicomotoras. Perifericamente, o lcool pode provocar uma sensao de aquecimento do corpo, devido vasodilatao perifrica, e provocar rubor. Nicotina (tabaco) Com relao ao cigarro, sabe-se que na fumaa proveniente da queima do tabaco esto presentes mais de 4 mil substncias j identificadas. provvel que muitas dessas substncias estejam envolvidas no efeito de reforo positivo do tabaco, mas a maioria dos estudos demonstra que o elemento principal quando se fala em dependncia a nicotina.11 Esta , portanto, uma substncia psicoativa de alto poder aditivo que refora o hbito de fumar.

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A nicotina uma amina terciria, composta de anis de piridina e pirolidina e bastante voltil. Do ponto de vista qumico, so encontradas formas diferentes de nicotina, as chamadas formas racmicas estereoismeras. No tabaco, duas dessas formas esto sempre presentes: l-nicotina e d-nicotina. A primeira 100 vezes mais ativa farmacologicamente que a segunda.12

Farmacocintica
Cada cigarro fumado apresenta uma quantidade de nicotina entre 7 e 9mg, dos quais pouco mais de 1mg absorvido pelo fumante.13 Um fato interessante nas diferentes formas de ingerir o tabaco que a nicotina do tabaco curado, utilizado para fazer cachimbos, charutos e as gomas de nicotina, alcalina, sendo assim mais bem absorvida pela mucosa oral. J a nicotina dos cigarros mais cida e, por isso, praticamente no absorvida pela mucosa bucal, devendo ser tragada (entrada via traqueia) para que possa ser absorvida pelos pulmes.14 A nicotina assimilada com rapidez pelos alvolos pulmonares, atingindo o crebro em cerca de 10 segundos. Sua meia-vida biolgica de aproximadamente 2 horas. Sua biotransformao ocorre por enzimas hepticas da famlia que engloba o citocromo P450, de modo especfico a que inclui a isoforma CYP2A6. A cotinina um de seus metablitos que apresenta uma meia-vida longa ( 20h), podendo ser utilizada como marcador do uso de nicotina por ser detectada na saliva, no sangue e na urina. Apenas 5% da nicotina excretada de forma inalterada.13 A nicotina per se um indutor de enzimas hepticas (citocromo P450). Dessa forma, outras substncias (frmacos) que se utilizam desse substrato tm seu metabolismo acelerado, o que acarreta menores efeitos farmacolgicos, tendo em vista uma menor meia-vida biolgica. Os frmacos afetados so: codena, teofilina, heparina, warfarina, amitriptilina, imipramina, propranolol, clorpromazina, diazepam, clordiazepxido e indometacina. Pensando assim, fumantes deveriam necessitar de doses diferenciadas desses medicamentos para obter o mesmo efeito teraputico.

Mecanismo de ao
A nicotina interage com os receptores colinrgicos nicotnicos presentes na juno neuromuscular, nos gnglios autonmicos e no SNC. No SNC, ela age como agonista desses receptores, atuando de forma rpida (por estar ligada a um canal inico), ao ocasionar a abertura desses canais, provocando o influxo de clcio (Ca+ e Na++). Por estarem localizados nos neurnios pr-sinpticos, os receptores nicotnicos do SNC provocam um aumento na

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liberao de outros importantes neurotransmissores, como a noradrenalina, a acetilcolina, a serotonina e a dopamina.15

Efeitos farmacolgicos
O aumento da produo de noradrenalina provoca aumento da frequn cia cardaca, aumento do estado de ateno, nuseas e piloereo; j o aumento da acetilcolina levaria a uma melhora relativa da memria; o aumento da serotonina levaria a piora da ansiedade; e o aumento da dopamina levaria a euforia, o que reforaria o uso da nicotina (sobretudo porque os receptores nicotnicos implicados na ao da nicotina16 esto localizados no sistema dopaminrgico mesocorticolmbico). Muitos fumantes relatam sentir uma sensao de relaxamento aps fumar, mas, na verdade, a nicotina apresenta um efeito estimulante sobre o SNC. A sensao de relaxamento provocada por uma discreta diminuio no tnus muscular.1 importante ressaltar que a nicotina induz tolerncia (necessidade de doses progressivamente maiores para obter o mesmo efeito) e dependncia (desejo de consumi-la) por agir nas vias dopaminrgicas do sistema mesolmbico. Maconha (Cannabis sativa) A maconha, cuja planta tem o nome cientfico de Cannabis sativa, contm mais de 400 componentes ativos; dentre esses, pelo menos 66 so chamados de canabinoides. O mais bem estudado deles o 9-tetraidrocanabinol (9-THC).17,18 Dependendo da quantidade de 9-THC presente na planta, a maconha poder apresentar potencial diferente e, com isso, mais ou menos efeitos. Essa variao depende muitas vezes do solo onde foi plantada, do clima, da estao do ano, da poca de colheita e do tempo decorrido entre a colheita e o uso.1

Farmacocintica
Aps fumada, a maconha (9-THC) rapidamente absorvida; to rapidamente quanto por via intravenosa. J a administrao por via oral apresenta uma absoro lenta e errtica, sofrendo tambm o efeito do metabolismo de primeira passagem. Quando chega ao sangue, logo distribuda para os tecidos, podendo ficar depositada no tecido adiposo.

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A biodisponibilidade do 9-THC depende do volume inalado e da durao da tragada, ou seja, o tempo que a fumaa fica retida antes de ser expirada. Em usurios pesados, a mdia de biodisponibilidade pode chegar a 23% do 9-THC, contra uma mdia de 10% em usurios leves. Sua biotransformao ocorre no fgado, sendo mediada de forma rpida pelas enzimas do sistema citocromo P450. Porm, seus metablitos apresentam maior meia-vida biolgica, sendo lentamente eliminados. Cerca de 80 a 90% da dose excretada em cinco dias, 65 a 80% pelas fezes e 20 a 35% pela urina. O 9-THC quase no observado na urina. J seu metablito inativo THC-9-COOH e o ativo 11-OH-THC so encontrados nas amostras de urina, sendo considerados marcadores da presena da substncia no organismo.18

Mecanismo de ao
O 9-THC parece exercer seus efeitos atuando em receptores endgenos chamados de CB1 e CB2 (Figura 1.1). Localizados de forma distinta, os CB1 esto principalmente no SNC, na medula espinal e em tecidos perifricos. J os receptores CB2 esto mais presentes nas clulas do sistema imunolgico.

ncleo Terminal nervoso Canal Na+ + krox 24


MAP quinase

(9-THC) + ? + ATP Adenilato ciclase Receptor CB2 canabinoide

+ Canal Ca2+ voltagem-dependente tipo N e P/Q

protena quinase

fosforilao

cAMP Fenda sinptica

Canal K+

Canal K+ tipo A

Figura 1.1 Mecanismo de ao da maconha (9-THC).20

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Os receptores CB1 so os mais ativados quando a maconha fumada. A relao entre esses receptores e o 9-THC comprovada pela administrao do antagonista seletivo desses receptores (SR-141716), bloqueando tambm os efeitos do 9-THC.19

Efeitos farmacolgicos
Os efeitos agudos do 9-THC podem incluir hiperemia de conjuntiva (olhos vermelhos), xerostomia (boca seca) e taquicardia, alm de sensao de relaxamento, calmaria, hilaridade ou, ao contrrio, a chamada bad trip: angstia, sensao desagradvel de perda de controle, mos tremulas e midas, delrios e alucinaes.1 Existe uma importante variao individual em relao aos efeitos psquicos do 9-THC, mas a memria de curto prazo, em particular, bastante afetada. Os efeitos crnicos sero discutidos mais adiante. Cocana A cocana extrada das folhas da coca (Erythroxylum coca), planta endmica da Amrica do Sul. Aps a extrao, convertida em hidrocloreto de cocana com o auxlio do cido hidroclordrico. Esse p cristalino e branco usado insuflado, podendo tambm ser dissolvido em gua e injetado. O sal da cocana no pode ser fumado, pois perde sua atividade. J o crack, base livre de cocana, utilizado na forma de pedra e fumado em cachimbos ou em latas. Para tanto, o hidrocloreto de cocana dissolvido em gua, misturado a uma base forte (p. ex., bicarbonato de sdio ou amnia) e extrado com o auxlio de um solvente orgnico. Depois de evaporado e seco, transforma-se em pedra.21 A cocana um ster com componentes semelhantes atropina e escopolamina, sendo um potente anestsico local com propriedade vasoconstritora.22

Farmacocintica
Aps administrao por via injetvel, intravenosa, sua meia-vida biolgica varia de 60 a 90 minutos; j por via oral (mucosa) ou nasal, pode se prolongar. Quando inalada ou injetada, a cocana atinge o SNC rapidamente, em menos de 20 segundos. A limitao da absoro por via nasal caracterizada por intensa vasoconstrio provocada pela droga. Os picos de concentrao plasmtica so atingidos em 60 minutos e podem persistir por at 6 horas. Cerca de 80 a 90% da cocana metabo-

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lizada e hidrolisada de forma rpida pelas colinesterases plasmticas, as quais contribuem para a meia-vida curta dessa substncia. O produto dessa reao d origem ao primeiro metablito, a ecgonina, que eliminada sobretudo pela urina. Outro metablito, o norcaide, produzido por desmetilao, no fgado, por meio do sistema citocromo P450. A forma inalterada da cocana e seus metablitos excretada pela urina 6 a 14 horas aps a administrao.23 Infelizmente, comum observar o consumo concomitante de lcool e cocana. Os usurios relatam que o etanol prolonga as sensaes produzidas pela droga e minimiza a disforia decorrente de seu uso. Potencialmente txico, o cocaetileno o metablito produzido no fgado aps o uso da cocana associada ao lcool. Esse metablito apresenta uma meia-vida de 150 minutos (cocana 90 minutos), o que explicaria o prolongamento do efeito eufrico.24

Mecanismo de ao
Como um anestsico local, a cocana bloqueia os canais de sdio voltagem-dependentes na membrana neuronal e exibe uma ao vasoconstritora que j foi muito utilizada na teraputica. Seus efeitos podem ser explicados por sua ao em vrios receptores. A cocana bloqueia a recaptao de catecolaminas nos terminais pr-sinpticos de nervos simpticos, resultando em acmulo de catecolaminas nas fendas sinpticas que aumenta a estimulao dos receptores noradrenrgicos, serotonrgicos e principalmente dopaminrgicos no SNC. O aumento dos nveis de dopamina, noradrenalina e serotonina no encfalo explicariam seu efeito estimulante (Figura 1.5).

Efeitos farmacolgicos
Os efeitos agudos da cocana incluem hipertermia, hipertenso arterial, taquicardia, midrase, estupor e depresso respiratria e cardaca. No raro observar graves arritmias cardacas e at morte sbita.24 O uso de cocana leva a sensao de poder e disposio. Em altas doses, pode promover agitao, insnia, alucinaes e convulses. Assim como a cocana, o cocaetileno tambm causa aumento da presso arterial e da frequncia cardaca, bem como efeitos euforizantes. Os efeitos simpatomimticos de cocana e etanol juntos podem ser aditivos e contribuir para o alto ndice de mortalidade em indivduos que usam concomitantemente as duas drogas.25 Alm disso, a formao de cocaetileno inibe o metabolismo da cocana (verificado pelas altas concentraes de cocana encontradas

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em indivduos que abusam de cocana e lcool), prolongando o efeito da droga no organismo. Sedativos e hipnticos Nesta categoria de frmacos incluem-se os benzodiazepnicos e os barbitricos, usados por muito tempo como agentes ansiolticos e hipnticos e cuja indicao atual se restringe a agente antiepiltico. Ento, discutiremos aqui principalmente os benzodiazepnicos (BZDs), uma das classes de frmacos mais estudadas que atuam no SNC. Desenvolvidos nos anos 1960, os BZDs tm permitido um melhor tratamento dos transtornos de ansiedade e distrbios do sono, alm do tratamento de epilepsia, convulses e convulses associadas a abstinncia alcolica.26 Sua estrutura qumica bsica composta de uma fuso de um anel benzeno (sete carbonos) com um anel aromtico (Figura 1.2). Os BZDs possuem quatro agrupamentos substituintes que podem ser modificados sem perda de sua atividade, compartilhando, assim, do mesmo mecanismo de ao.26

Farmacocintica
Quando administrados por via oral, os BZDs possuem uma excelente absoro, podendo atingir o pico de concentrao em at uma hora. Porm h algumas excees, como o lorazepam e o midazolam, que so hidrossolveis, diferentes dos demais, e possuem uma melhor absoro quando administrados por via intramuscular. J o diazepam e o clordiazepxido so alta-

Figura 1.2 Estrutura qumica do benzodiazepnico diazepam.27

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mente lipossolveis e, quando administrados por via intramuscular, possuem uma distribuio errtica, sendo, ento, as vias oral e intravenosa as mais indicadas.28 Em situaes de emergncia, como sndrome do pnico, fobias e transtornos de ansiedade aguda, os BZDs podem ser administrados por via sublingual. Os BDZs ligam-se a protenas plasmticas, sobretudo a albumina, e se depositam com facilidade no tecido adiposo. Devido a sua alta lipossolubilidade, podem cruzar a barreira hematoplacentria e hematenceflica, difundindo-se rapidamente pelo SNC.29 A maior parte da metabolizao dos BZDs ocorre no fgado por meio de isoenzimas catalisadoras do sistema citocromo P450 (CYP-citocromo). O midazolam, o diazepam e o flumazenil so metabolizados pela CYP-P450 e depois biotransformados como conjugados glucorondeos pela CYP3A4 e CYP2CA9. J o lorazepam diretamente metabolizado e biotransformado como conjugado glucorondeo.30 Os BZDs diferem entre si em diferentes taxas de eliminao e de formao de metablitos ativos. A eliminao dos BZDs depende de sua meia-vida ou da atividade do seu metablito, sendo esses critrios utilizados para verificar o tempo de durao dos BZDs: curta durao (~< 10h: lorazepam, midazolam); durao intermediria (10 a 24h: clonazepam) ou longa durao (> 24h: clobazam, clorazepato e diazepam).26 Muitos BZDs possuem metablitos ativos, como o diazepam e o clorazepato, que durante sua longa durao so metabolizados em N-desmetildiazepam (DMD). Com doses mltiplas, os efeitos farmacolgicos e txicos do diazepam so atribudos ao DMD e a outro metablito ativo menor (timazepam e oxazepam). O DMD sofre conjugao e hidroxilao por isoenzimas catablitas especficas formando o oxazepam, que excretado pela urina.29

Mecanismo de ao
Aparentemente, o efeito ansioltico dos benzodiazepnicos est relacionado com a potencializao da neurotransmisso do GABA no SNC. No sistema lmbico, esse neurotransmissor com funo inibitria capaz de atenuar as reaes serotonrgicas responsveis pela ansiedade. O GABA um neurotransmissor inibidor pr-sinptico de grande importncia na regulao da funo neural. Os BZDs atuam seletivamente no receptor GABA A (Figura 1.3). Quando os BZDs se ligam ao stio do canal de cloro presente no receptor, agindo de modo alostrico (quando a unio de uma molcula em um stio de uma enzima afeta a sua atividade em outro stio), aumentam a afinidade do GABA pelo receptor. Logo, os BZDs facilitam a ao inibitria do GABA na neurotransmisso.26 Dessa forma, os BZDs facilitam a abertura do canal inico de cloro por meio da associao j formada entre o GABA e o stio de ligao.

Tratamentos farmacolgicos para dependncia qumica


Receptor GABA A Stio de ligao benzodiazepnico Benzodiazepnico Subunidade g Fenda sinptica

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ClGABA

Cl-

Membrana ps-sinptica Citoplasma

Figura 1.3 Mecanismo de ao dos benzodiazepnicos sobre o complexo do receptor GABA.31

Os BZDs so frmacos bastante seguros em caso de superdosagem, uma vez que dependem da liberao do GABA para que haja a abertura dos canais de cloro. No entanto, seu uso constante pode causar alguns efeitos colaterais, como sonolncia, confuso mental, amnsia e diminuio das habilidades motoras e, em caso de superdosagem aguda, pode ocasionar uma ao txica, alm de produzir efeito paradoxal em idosos e crianas, como comportamento agressivo.32 A principal desvantagem do uso dos BZDs a tolerncia (aumento da dose para obter o efeito desejado) e a dependncia.33,34 importante notar que os efeitos dos benzodiazepnicos podem ser fortemente aumentados pelo lcool, sendo a mistura lcool + benzodiazepnico bastante prejudicial. Os BZDs interagem com alguns frmacos antiepilticos (fenobarbital, carbamazepina), sedativos anti-histamnicos, opioides, antipsicticos, alm do lcool, sendo que esse ltimo pode ocasionar uma depresso respiratria grave e fatal pelo sinergismo do efeito depressor.32 Alucingenos A dietilamida do cido lisrgico (LSD) ainda hoje o prottipo das drogas alucingenas, sobretudo devido a seu amplo uso ao longo do tempo, sen-

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do o alucingeno mais bem estudado at o momento. O grupo de dro gas semelhantes ao LSD inclui o prprio LSD (Figura 1.4), a mescalina (fenilalqui lamina), a psilocibina (indolalquilamina) e outros compostos a eles relacionados, como outras triptaminas alucingenas. Esse grupo de drogas apresenta algumas semelhanas qumicas, mas, principalmente, compartilham das mesmas caractersticas farmacolgicas.35

Farmacocintica
Em geral, o LSD administrado por via oral, sendo logo absorvido pelo trato gastrintestinal. Apenas uma pequena dose da droga (~ 25 g) j suficiente para produzir seus efeitos em humanos 30 minutos aps sua ingesto. Rapidamente, o LSD distribudo por todo o organismo, e seus efeitos duram entre 6 e 12 horas. Apenas 1% da droga chega ao SNC. A substncia metabolizada pelo fgado, e seus metablitos so eliminados pela bile e intestino, excretados posteriormente nas fezes.36

Mecanismo de ao
O LSD um composto qumico semissinttico que no ocorre na natureza. Seu mecanismo de ao no est completamente esclarecido, mas envolve sobretudo o sistema serotonrgico. Essa droga interage com diversos tipos de receptores de serotonina no crebro, alm de alterar a metabolizao da serotonina (5-HT), o que possvel de ser verificado pelo aumento das concentraes cerebrais de seu principal metablito, o cido 5-hidroxiindolactico

Figura 1.4 Estrutura qumica do LSD.37

Tratamentos farmacolgicos para dependncia qumica

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(5-HIAA), que apresenta atividade agonista no receptor de serotonina.35 Tendo em vista a ampla distribuio dos receptores serotonrgicos no SNC, seus efeitos tambm so generalizados, em especial sobre a regio dos ncleos da rafe (hipocampo, gnglios da base, sistema lmbico, hipotlamo e crtex), o que influencia tambm a atividade de outros neurotransmissores no SNC, como a dopamina. O LSD atua principalmente como agonista do receptor da famlia 5-HT2, sobretudo o 5HT2C, receptor considerado um importante mediador dos efeitos alucingenos. O LSD tambm mimetiza a ao da serotonina sobre os autorreceptores 5-HT1, diminuindo a liberao de serotonina e ativando, ento, os receptores 5-HT2.35,38 A serotonina um neurotransmissor que est envolvido de forma direta com certas funes psicofarmacolgicas, como alucinaes, alteraes comportamentais, sono, viglia, humor, comportamento alimentar e controle da transmisso sensorial.

Efeitos farmacolgicos
O LSD possui um efeito alucingeno muito potente, sendo capaz de produzir desordens do pensamento, humor e distoro da percepo da rea lidade, alterando a conscincia sem deprimir ou estimular as funes cerebrais,36,39 alm de produzir efeitos simpatomimticos, pois mimetiza os efeitos das aminas que atuam no sistema nervoso autnomo simptico, causando midrase, taquicardia, piloereo e hiperglicemia. Conforme comentado anteriormente, possvel observar os efeitos imediatos mediados pelo sistema nervoso autnomo aps a administrao do LSD, como taquicardia e aumento da presso arterial, dilatao da pupila, hiper-reflexia, piloereo e sudorese. Porm, seus principais efeitos esto relacionados a emoes e sensaes, provocando tambm alteraes nos sentidos, do tipo: olfativas, auditivas, gustativas, tteis ou at mesmo uma percepo de anestesia. J foram descritos inmeros casos de psicose duradoura (dias ou meses), alm do reaparecimento espontneo de alucinaes aps um perodo de tempo sem o uso da droga.36 O uso do LSD provoca uma rpida tolerncia, contudo dura um curto perodo de tempo,40 e causa dependncia; entretanto os relatos sobre abstinncia dessa droga so incertos.35,39 Psicoestimulantes Fazem parte deste grupo de drogas as anfetaminas e seus derivados: a metanfetamina e o ecstasy. Compartilham de caractersticas qumicas seme-

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lhantes, do mesmo mecanismo de ao e dos efeitos farmacolgicos, com algumas diferenas principalmente farmacocinticas. A anfetamina pertence classe das feniletilaminas, com uma substituio de um grupo metila na posio do carbono a. Os derivados da anfetamina surgiram aps substituies na estrutura qumica da feniletilamina. Entre eles, esto o femproporex e a dietilpropiona. Hoje em dia, no Brasil, temos ouvido muito a respeito do femproporex. Alm de seu amplo uso como inibidor do apetite, regulamentado por legislao especfica, esse frmaco tem tido ampla utilizao por motoristas de caminhes e nibus devido s suas propriedades estimulantes. Popularmente conhecido como rebite, apresenta os mesmos efeitos farmacolgicos das anfetaminas. O nome popular de ecstasy refere-se ao MDMA, cujo nome qumico 3,4-metilenodioximetanfetamina. O MDMA um composto derivado da metanfetamina que apresenta propriedades estimulantes, derivadas das anfetaminas, e alucingenas, derivadas da mescalina.41 O ecstasy comercializado como comprimido ou cpsula de diversas cores e tamanhos; portanto, sua via de administrao a oral. Por ser uma droga ilcita, sua composio qumica muito varivel; assim, muitas outras substncias, alm do prprio MDMA, podem ser encontradas em um comprimido. Entre as mais comuns esto: o metablito txico do MDMA (metilenodioxianfetamina), cafena, atropina, cetamina, efedrina, difenidramina, anfetamina e metanfetamina.42 A Tabela 1.1 mostra uma relao das drogas mais comumente utilizadas em festas raves e seus nomes populares.

Tabela 1.1 Relao de drogas comumente utilizadas em raves. Club drugs, derivados de anfetaminas, agentes alucingenos, sedativos, anestsicos
Nome do agente Nome popular

MDMA (3,4-metilenodioximetanfetamina GHB (g-hidroxibutirato) Flunitrazepam Cetamina Metanfetamina Nitrato de amil 2,5 dimetoxi-4-bromoanfetamina Cloridrato de feninciclidina Dietilamida do cido lisrgico

Ecstasy Ecstasy lquido Rohypnol Ketalar Ice, cristal Poppers, rush Cpsula do vento PCP LSD

Tratamentos farmacolgicos para dependncia qumica

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Farmacocintica
Usando o ecstasy como referncia, o incio de sua ao ocorre aproximadamente 20 minutos aps a ingesto do comprimido e pode durar de 4 a 8 horas.43 O pico de concentrao plasmtica ocorre 2 horas aps a administrao oral. O MDMA tem ampla distribuio no organismo dos mamferos, atravessa com facilidade as membranas biolgicas e a barreira hematenceflica. Seu tempo de meia-vida biolgica de cerca de 8 horas. J a meia-vida biolgica

dopamina noradrenalina anfetamina

Terminal nervoso

MAO

Transportador de noradrenalina Stio de ligao das anfetaminas Transportador de dopamina

Receptor noradrenrgico Fenda sinptica Receptor dopaminrgico

Figura 1.5 Mecanismo de ao das anfetaminas e seus derivados.44

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da metanfetamina de 10 a 30 horas e sua excreo depende da pureza da droga, do pH e da quantidade consumida.45 O MDMA biotransformado no fgado pelas isoenzimas do complexo citocromo P450, especificamente a CYP2D6. Seu metablito ativo o 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA), o 3,4-metilenodiidroxianfetamina (HHA), o 3,4-diidroxianfetamina (HHMA) e o 4-hidroxi-3-metoxi-anfetamina. Todos os metablitos so excretados na urina. Visto que o MDMA metabolizado sobretudo pela isoforma CYP2D6, interaes farmacocinticas podem ocorrer com substncias que inibem a CYP2D622. Por exemplo, comprovado por estudos in vitro que a fluoxetina, a paroxetina e a cocana inibem o metabolismo do MDMA da mesma forma que outras substncias o fizeram in vivo, como a bupropiona, o haloperidol, a quinidina e o ritonavir, aumentando assim as concentraes do MDMA no organismo.

Mecanismo de ao
Usaremos como referncia a metanfetamina que conhecida por seu formato de cristal,42 pode ser ingerida, injetada, cheirada e fumada, sendo essa ltima a forma mais comum. Atua no SNC aumentando a liberao das catecolaminas (noradrenalina, serotonina e dopamina) ao impedir o armazenamento desses neurotransmissores dentro das vesculas no neurnio pr-sinptico (Figura 1.5). Alm disso, bloqueia a recaptao desses neurotransmissores para o neurnio pr-sinptico, impedindo tambm a ao da monoaminoxidase (MAO), uma das enzimas responsveis pela degradao desses neurotransmissores na fenda simptica. Essa combinao de aes resulta em um efetivo aumento dessas catecolaminas no SNC.

Efeitos farmacolgicos
Nos efeitos agudos da metanfetamina, observa-se um rush inicial de durao curta, porm intensamente prazeroso, seguido de euforia, sensao de bem-estar generalizado e de superpoderes, alm da diminuio do apetite. Esses efeitos podem durar cerca de 6 a 8 horas. Estudos tm demonstrado que administraes repetidas de altas doses so extremamente neurotxicas, provocando dano evidente no sistema extrapiramidal dopaminrgico.46 A liberao de grande quantidade de serotonina a partir de terminais nervosos serotonrgicos, induzida pela metanfetamina e pelo MDMA, tem sido considerada por alguns autores como a responsvel por um conjunto de sintomas que incluem a hipertermia (temperatura corporal de at 42 C), alterao do estado mental (confuso mental, convulses, agressividade e sintomas de psicose, como alucinaes e paranoia), instabilidade hemodinmica, hipertonia muscular, rabdomilise e insuficincias renal e cardaca.47-49

Tratamentos farmacolgicos para dependncia qumica

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GHB O GHB, cujo nome qumico g-hidroxibutirato, tambm conhecido como ecstasy lquido. produzido a partir da g-butiriliactona, um solvente industrial comumente encontrado nos esmaltes para unhas, nas ceras para limpeza de casas, entre outros produtos. O GHB um cido graxo de cadeia curta encontrado em pequenas quantidades no SNC que apresenta estrutura qumica semelhante ao GABA. Essa semelhana deve-se ao fato de o GHB ser um metablito do neurotransmissor GABA. No entanto, so distintos, pois o GABA no atravessa a barreira hematenceflica, enquanto o GHB a atravessa.50 Na Europa, foi por algum tempo utilizado como anestsico, caindo em desuso porque sua utilizao foi relacionada a convulses. Apresenta efeito depressor do SNC semelhante ao dos sedativos e hipnticos, como os barbitricos e os benzodiazepnicos.51,52 Em geral encontrado em preparaes lquidas, podendo ser misturado a bebidas, principalmente para disfarar seu sabor salgado. Alm disso, os usurios de GHB, com a inteno de prolongar seus efeitos, costumam fazer associao com outras drogas de abuso, como a maconha, a cocana, anfetaminas e, em especial, o lcool.53

Farmacocintica
Administrado por via oral, rapidamente absorvido pelo TGI, sofrendo biotransformao inicial (efeito de primeira passagem). Seus efeitos aparecem entre 15 e 30 minutos aps sua ingesto, com durao aproximada de 3 a 4 horas.52 Sua biotransformao muito semelhante do etanol. O GHB convertido em succinato semialdedo pela GHB desidrogenase, que metabolizado a succinato pela succinato semialdedo desidrogenase. Por fim, o succinato entra no ciclo de Krebs e produz CO2 e H2O. A meia-vida biolgica do GHB fica em torno de 1 hora.54 Sua eliminao dependente da dose e ocorre por via renal e pulmonar.

Mecanismo de ao
Seu mecanismo de ao no crebro humano ainda no est totalmente compreendido. Sua ao sistmica est associada ao controle do metabolismo de glicose, do consumo de oxignio e da regulao da temperatura.55 O GHB interage com diversos sistemas de neurotransmisso, sendo que sua ao parece ser secundria aos efeitos da dopamina.56 Est presente em

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altas concentraes no SNC, principalmente no hipocampo, nos gnglios da base, no hipotlamo e na substncia negra.50,51 Parece se ligar de modo reversvel a receptores endgenos especficos no SNC, sobretudo no hipocampo, no crtex e nas reas dopaminrgicas. Tambm apresenta uma fraca propriedade agonista nos receptores GABA B57 (Figura 1.6). Sendo assim, a ativao desses receptores resulta em uma ao moduladora sobre vrios outros neurotransmissores no SNC, sendo a neurotransmisso dopaminrgica a mais importante.

Efeitos farmacolgicos
Os efeitos observados com o GHB so dose-dependentes. Por isso, em baixas doses comum observar euforia, reduo dos estados de ansiedade,

Barreira hematenceflica Transportador GHB/GABA de membrana plasmtica GHB perifrico GHB Extracelular GHB GHB desidrogenase

Neurnio GABA

Mitocndria

SSADH SSA

Succinato

GABA-T GABA

Receptor GABA9

Figura 1.6 Mecanismo de ao do GHB no neurnio GABArgico.58

Tratamentos farmacolgicos para dependncia qumica

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amnsia, relaxamento e aumento da libido. Ainda apresenta um efeito anablico, promovendo um aumento na massa muscular, por isso tambm usado, de forma ilcita, como suplemento alimentar. Alguns indivduos podem ter efeitos menos positivos, como nuseas, vmitos, dores de cabea, sonolncia, tonturas, perda de controle muscular e problemas respiratrios. Doses maiores mostram efeitos mais intensos de sonolncia, tornando-se gradativamente txico com o uso de lcool e de outras drogas de abuso e podendo chegar a bradicardia, depresso respiratria, anestesia, perda da conscincia e estado de coma.52,57 CEtamina A cetamina um derivado do cloridrato de fenciclidina, chamado de PCP . Conhecida no meio das festas rave como K, Special K, Vitamina K ou P dos Anjos59. utilizada como agente anestsico em humanos, mas principalmente em veterinria. um anestsico dissociativo, pois promove uma perda sensorial marcante, analgesia e paralisia do movimento e amnsia, sem perda real da conscincia. Seu uso tornou-se constante entre os jovens, sendo consumida em festas como um potente alucingeno.60 A forma mais comum de consumo a inalatria, mas ainda pode ser apresentada na forma de comprimidos e lquida (sendo injetada), podendo tambm ser deglutida ou fumada com a maconha ou o tabaco.61

Farmacocintica
rapidamente absorvida. Seus efeitos surgem aps 15 minutos da administrao e podem ter a durao de 20 a 45 minutos. Tambm rpida sua distribuio pelos tecidos por ser altamente lipoflica. Biotransformada no fgado, apresenta uma meia-vida biolgica de cerca de duas horas.62,63

Mecanismo de ao
A cetamina um potente antagonista no competitivo do receptor NMDA e atua no stio de ligao do PCP , presente nesse canal inico. A droga no compete pelo stio de ligao do glutamato.64 A diminuio da neurotransmisso glutamatrgica mediada pelos receptores NMDA est associada a alteraes na percepo, memria e cognio. O bloqueio dos receptores

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NMDA est associado ao aumento na liberao de DA, podendo desencadear sintomas psicticos.60

Efeitos farmacolgicos
Os efeitos da cetamina so semelhantes aos do PCP , com menor durao, menor euforia e distoro sensorial. comum observar melhora no estado de humor, prejuzo no contato com a realidade, despersonalizao, alucinaes visuais, leveza, sonhos e prejuzo na habilidade de aprendizado, na ateno e na memria. Doses elevadas provocam reduo da funo motora, taquicardia ou bradicardia, hipotenso, nusea, depresso respiratria, flashbacks (que podem durar vrios dias), convulses, delrio e sintomas semelhantes a esquizofrenia.52 Solventes e inalantes Neste grupo esto substncias psicoativas bastante diferentes no aspecto qumico. Por exemplo, encontram-se aqui gasolina, cola, benzina, tintas, vernizes, esmaltes, aerossis, removedores, fluido de isqueiro, gs de botijo, benzina, inseticidas, extintores de incndio, acetonas, lana-perfume (base de cloreto de etila), cheirinho-da-lol (base de clorofrmio), entre outras (Tabela 1.2).

Tabela 1.2 Substncias psicoativas que so utilizadas como solventes e inalantes


Classe qumica Produtos comercializados

Hidrocarbonetos alifticos: Butano e hexano Hidrocarbonetos aromticos: Benzeno, tolueno e xileno Hidrocarbonetos halogenados: Cloreto de etila, clorofrmio, halotano, freon Compostos oxigenados: Acetona, xido nitroso, nitrato de isobutila, ter etlico

Fluido de isqueiro, gs de cozinha, tintas. Plsticos, detergentes, inseticidas, vernizes, cola de sapateiro, tintas, solvente de resina, cola de madeira. Removedores de manchas, anestsicos, extintores de incndio, fluido corretor. Removedor de esmalte, esmalte, aerossis desodorizantes, anestsico tpico.

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Seu uso comum entre jovens e crianas de baixa renda devido ao seu baixo custo e principalmente facilidade de acesso.

Farmacocintica
Estas substncias so utilizadas por inalao ou ingesto oral. A absoro e distribuio so bastante rpidas devido a seu carter lipoflico, atingindo imediatamente a corrente sangunea e a superfcie capilar dos pulmes. Por meio do sangue atingem os tecidos mais vascularizados, como o crebro e o fgado. A biotransformao depende da substncia utilizada, em razo da diversidade de caractersticas qumicas que cada uma apresenta.65,66

Mecanismo de ao
Em geral, o mecanismo de ao dos inalantes e solventes est relacionado a uma alterao generalizada nas funes das membranas neuronais. O mecanismo parece envolver a fluidificao das membranas celulares, alterando sua permeabilidade a ons e sua funo. No entanto, a forma como essas substncias atuam no SNC ainda permanece obscura. Aparentemente, esto relacionadas atividade do complexo do receptor GABA. Assim, h influxo de cloro atravs da membrana, levando a hiperpolarizao neuronal. Essa hiperpoloarizao provoca a inibio da propagao do impulso nervoso, ocorrendo depresso do SNC. Em doses elevadas, os inalantes bloqueiam a atividade glutamatrgica no SNC.67,68

Efeitos farmacolgicos
Os efeitos observados com o uso dos inalantes e solventes parecem ser semelhantes ao do etanol, ou seja, euforia inicial seguida de depresso. Inicialmente, ento, surgem euforia, excitao, exaltao e alteraes auditivas e visuais, podendo tambm aparecer sintomas desagradveis, como vertigens, tonturas, nuseas, vmitos, espirros, tosse, salivao, fotofobia e rubor facial. Depois desses efeitos, surgem os relacionados a depresso do SNC: confuso, desorientao, alterao da conscincia, diminuio da percepo, lentido da compreenso, leve torpor, perda do autocontrole, turvao da viso, diplopia e clicas abdominais, cefaleia, palidez, reduo acentuada do estado de alerta, dificuldade de coordenao ocular e motora, ataria, fala pastosa, reflexos diminudos e nistagmo (oscilao rtmica involuntria dos globos oculares). Em doses maiores, pode ocorrer depresso profunda ou tardia do

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SNC, levando a perda da conscincia, convulses, paranoia e comportamento bizarro. Esses sintomas so comumente observados em usurios que inalam a substncia vinda de um chumao de algodo ou de dentro de um saco plstico e que, aps certo tempo, j no conseguem afast-lo do nariz, agravando a intoxicao e podendo levar a morte por asfixia.65 Opioides O pio, cujo nome cientfico Papaver somniferum, deu origem aos opioi des, termo proposto para designar as substncias com ao semelhante da morfina, porm com uma estrutura qumica diferente.69 A partir da, surgiram as substncias naturais, semissintticas e sintticas extradas do pio. Contudo, o conceito de opioide evoluiu e passou a incluir todas as substncias naturais, semissintticas ou sintticas que interagem com os receptores opioides, quer como agonista, quer como antagonista70 (Tabela 1.3).

Farmacocintica
De um modo geral, os opioides so bem absorvidos pelo TGI, pela mucosa nasal, pelas vias areas e por via parenteral. So biotransformados no fgado em duas fases. Por meio da glucoronidao e da N-desmetilao do

Tabela 1.3 Classificao dos opioides


Opioide Indicao clnica

Naturais Morfina pio (p) Codena Sintticos Meperidina Propoxifeno Fentanil Semissintticos Herona Metadona

Analgsico Antidiarreico, analgsico Antitussgeno Analgsico Analgsico Analgsico Droga de abuso Tratamento da dependncia de morfina e herona

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origem aos metablitos morfina-3-glucorondeo (inativo) e morfina-6-glucorondeo (ativo).71 J a herona hidrolisada em 6-monoacetilmorfina e depois em morfina, dando origem aos mesmos metablitos que a morfina. Os opioides so distribudos pelo organismo de modo a atingir rins, fgado, pulmes e bao, com pequenas concentraes no crebro e msculos. Devido a sua baixa solubilidade lipdica, a morfina penetra de forma limitada no SNC, o que no ocorre com outros derivados sintticos que so mais lipossolveis, como a herona,72 ligando-se a protenas plasmticas. A eliminao de quantidade de morfina livre (inalterada) encontrada na urina, sendo a maioria como morfina conjugada. Cerca de 90% do total da droga administrada so excretados nas primeiras 24 horas, sendo que a principal via de eliminao a filtrao glomerular.

Mecanismo de ao
Os receptores opioides so classificados em k (kappa), d (delta) e (mi), de acordo com sua localizao e resposta a substncias agonistas especficas. Os receptores esto envolvidos diretamente com os efeitos da morfina e da herona (Figura 1.7), sendo assim agonistas especficos nesses receptores. Esto amplamente distribudos em todo o encfalo, e sua funo se relaciona com a integrao motora-sensorial e a percepo dolorosa.73

dopamina GABA herona morfina

Terminal nervoso no nucleus acumbens

Terminal nervoso no nucleus acumbens

receptor GABA Fenda sinptica

receptor GABA Fenda sinptica

receptor opioide (m)

receptor opioide (m) morfina

receptor dopamina membrana ps-sinptica

receptor dopamina

herona

membrana ps-sinptica

Figura 1.7 Mecanismo de ao da morfina e da herona.74

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Efeitos farmacolgicos
Os efeitos mais comuns observados so analgesia, sonolncia, alteraes de humor e confuso mental, sem perda da conscincia. Utilizada como droga de abuso, em um indivduo sem dor pode produzir uma sensao de euforia, mas os efeitos nem sempre so agradveis. Pode ocorrer disforia em vez da euforia, resultando numa leve ansiedade ou sensao de medo. Em doses elevadas, observa-se potenciao dos efeitos de sonolncia, nusea e vmito e depresso respiratria o maior problema dos opioides. Nesse caso, como a herona mais lipoflica que a morfina, seus efeitos sobre o SNC so mais rpidos e de maior intensidade.75 CONSIDERAES FINAIS A psicofarmacologia atual est caminhando para alm do mero conhecimento dos receptores, dos neurnios, das enzimas, da meia-vida das molculas, dos alvos das drogas de abuso, para uma compreenso mais ampla dos circuitos cerebrais e da captao das imagens cerebrais.64,72 Espera-se que, em um futuro breve, essa tecnologia, a qual promete revolucionar o campo das dependncias, possa permitir maior aplicabilidade na prtica clnica. Referncias
1. Centro Brasileiro de Informaes Sobre Drogas Psicotrpicas (CEBRID). So Paulo: Departamento de Psicobiologia da Universidade Federal de So Paulo; c2006-2006 [atualizada em 2009 Mar 10; acesso em 2009 mar 6]. Disponvel em: http://200.144.91.102/ cebridweb/default.aspx. 2. Jones AW, Jonsson KA, Neri A. Peak blood-ethanol concentration and the time of its occurrence after rapid drinking on an empty stomach. J Forensic Sci. 1991 Mar;36(2):37685. 3. Ferreira MP , Weems S. Alcohol consumption by aging adults in the United States: health benefits and detriments. J Am Diet Assoc. 2008;108(10):1668-76. 4. Levitt MD, Li R, DeMaster EG, Elson M, Furne J, Levitt DG. Use of measurements of ethanol absorption from stomach and intestine to assess human ethanol metabolism. Am J Physiol. 1997 Oct;273(4 Pt 1):G951-7. 5. Baraona E, Abittan CS, Dohmen K, Moretti M, Pozzato G, Chayes ZW, et al. Gender differences in pharmacokinetics of alcohol. Alcohol Clin Exp Res. 2001 Apr;25(4):502-7. 6. Lieber CS. Cytochrome P-4502E1: its physiological and pathological role. Physiol Rev. 1997 Apr;77(2):517-44.

Tratamentos farmacolgicos para dependncia qumica

49

7. Chastain, G. Alcohol, neurotransmitter systems, and behavior. J Gen Psychol. 2006; 133(4):329-35. 8. Heinz A, Goldman D, Gallinat J, Schumann G, Puls I. Pharmacogenetic insights to monoamine dysfunction in alcohol dependence. Psychopharmacology (Berl). 2004 Aug;174(4):561-70. Epub 2004 May 18. 9. Zaleski M, Morato GS, Silva VA, Lemos T. Neuropharmacological aspects of chronic alcohol use and withdrawal syndrome. Rev Bras Psiquiatr. 2004 May;26 Suppl 1:S402. Epub 2005 Jan 4. 10. Castro LA, Baltieri DA. The pharmacologic treatment of the alcohol dependence. Rev Bras Psiquiatr. 2004 May;26 Suppl 1:S43-6. Epub 2005 Jan 4. 11. Planeta CS, Cruz FC. Neurophysiological basis of tobacco dependence. Rev Psiq Cln. 2005;32 (5):251-58. 12. Focchi GRA. Tabagismo: uma reviso. Psychiatry on-line Brazil [peridico online]. 2003 Mar [capturado em 2009 Mar 6]; 8: [1 tela] Disponvel em: http://www.polbr. med.br/arquivo/artigo0303_2.htm. 13. Marques ACPR, Campana A, Gigliotti AP , Loureno MTC, Ferreira MP , Laranjeira R. Consenso sobre o tratamento da dependncia de nicotina. Rev Bras Psiquiatr. 2001 dez;23(4):200-14. 14. Balbani APS, Montovani JC. Methods for smoking cessation and treatment of nicotine dependence. Braz J Otorhinolaryngol. 2005 Nov-Dec;71(6):820-7. 15. Picciotto MR, Calderone BJ, King SL, Zachariou V . Nicotine receptors in brain: links between molecular biology and behavior. Neuropsychopharmacology. 2000 May;22(5):451-65. 16. Malin DH, Lake JR, Carter VA, Cunningham JS, Hebert KM, Conrad DL, et al. The nicotine antagonist mecamylamine precipitates nicotine abstinence syndrome in the rat. Psychopharmacology (Berl). 1994 Jun;115(1-2):180-4. 17. United Nations Office on Drugs and Crime. Global illicit drug trends 2003. Vienna, Austria: United Nations International Drug Control Programme Research Section; 2003. 18. Elkashef A, Vocci F, Huestis M, Haney M, Budney A, Gruber A, et al. Marijuana neurobiology and treatment. Subst Abus. 2008;29(3):17-29. 19. Huestis MA, Gorelick DA, Heishman SJ, Preston KL, Nelson RA, Moolchan ET, et al. Blockade of effects of smoked marijuana by the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist SR141716. Arch Gen Psychiatry. 2001 Apr;58(4):322-28. 20. Yamamoto T, Takada, K. Current perspective: role of cannabinoid receptor in the brain as it relates to drug reward. Jpn J Pharmacol. 2000;84(3):229-36. 21. Goldstein RA, DesLauriers C, Burda AM. Cocaine: history, social implications, and toxicity. Dis Mon. 2009 Jan;55(1):6-38. 22. Shanti CM, Lucas CE. Cocaine and the critical care challenge. Crit Care Med. 2003 Jun;31(6):1851-9. 23. Luft A, Mendes FF. Anestesia no paciente usurio de cocana. Rev Bras Anestesiol. 2007;57(3):307-14. 24. Boghdadi MS, Henning RJ. Cocaine: pathophysiology and clinical toxicology. Heart Lung. 1997;26(6):466-83.

50

Diehl, Cordeiro, Laranjeira & cols.

25. McCance EF, Price LH, Kosten TR, Jatlow PI. Cocaethylene: pharmacology, physiology and behavioral effects in humans. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Jul;274(1):215-23. 26. Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics. Acta Neurol Scand. 2008 Aug; 118(2):69-86. 27. Diazepam In: NetDrugs.info [acesso em 2009 maro 31] Disponvel em: http://www. netdrugs.info/images/moleculas/DIAZEPAM.gif. 28. Giovannitti JA, Trapp LD. Adult sedation: oral, rectal, IM, IV . Anesth Prog. 1991 JulOct; 38(4-5):154-71. 29. Rey E, Treluyer JM, Pons G. Pharmacokinetic optimization of benzodiazepine therapy for acute seizures: focus on delivery routes. Clin Pharmacokinet. 1999;36(6):40924. 30. Olkkola KT, Ahonen J. Midazolan and other benzodiazepines. Handb Exp Pharmacol. 2008;(182):335-60. Review. 31. Gaba A receptor [acesso em 2009 maio 31]. Disponvel em: http://www.emslive. com/content_images/1/drug_benzo.jpg. 32. Saias T, Gallarda T. Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review. Encephale. 2008 Sep;34(4):330-36. 33. Auchewski L, Andreatni R, Galdurz JCF , Lacerda RB. Avaliao da orientao mdica sobre os efeitos colaterais de benzodiazepnicos. Rev Bras Psiquiatr. 2004;26(1):24-31. 34. Puntillo K, Casella V , Reid M. Opioid and benzodiazepine tolerance and dependence: application of theory to critical care practice. Heart Lung. 1997 Jul-Aug;26(4):317-24. 35. Winter, JC. Hallucinogens as discriminative stimuli in animals: LSD, phenethylamines, and tryptamines. Psychopharmacology (Berl). 2008 Nov 1. [Epub ahead of print]. 36. Ungerleider JT, Fisher DD. The problens of LSD-25 and emotional disorder. Calif Med. 1967 Jan;106(1):49-55. Review. 37. Universidade Federal de Santa Catarina. Departamento de qumica [acesso em 2009 maro 31]. Disponvel em: http://www.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/images/ medicinal/lsd.gif. 38. Barnes NM, Sharp T. A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology. 1999 Aug;38(8):1083-152. 39. Abrahan HD, Aldridge AM, Gogia P . The Psycchopharmacology of hallucinogens. Neuropsychopharmacology. 1996 Apr;14(4):285-98. 40. Gresch PJ, Smith RL, Barrett RJ, Sanders-Busch E. Behavioral tolerance to lysergic acid diethylamide associated with reduced serotonin-2A receptor signaling in rat cortex. Neuropsychopharmacology. 2005 Sep;30(9):1693-702. 41. Sardinha LS, Garcia AL. Um estudo sobre a psicodinmica do usurio de ecstasy. Psicol: teor prat. 2000 jul/dez;2(2):70-87. 42. Moro ET, Ferraz AF, Pinheiro NS. Anesthesia and the ecstasy user. Rev Bras de Anestesiol. 2006 Mar/Abr;56(2):183-8. 43. Xavier CAC, Lobo PLD, Fonteles MMF, Vasconcelos SMM, Viana GSB, Sousa FCF. Ecstasy (MDMA): pharmacological and toxic effects, mechanism of action and clinical management. Rev Psiq Cln. 2008;35(3);96-103. 44. Ellinwood EH, King G, Lee TH. Chronic amphetamine use and abuse [acesso em maro]. Disponvel em: http://www.acnp.org/g4/GNA1000166/CH166.thm.

Tratamentos farmacolgicos para dependncia qumica

51

45. Russell K. et al Risk factors for methamphetamine use in youth: a systematic review. BMC Pediatr. 2008 Oct 28;8:48. Review. 46. Elkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Pharmacotherapy of methamphetamine addiction: an update. Subst Abus. 2008;29(3):31-49. 47. Wray JN. Psychophysiological aspects of methamphetamine abuse. J Addict Nurs. 2000;12(3):143-7. 48. Slavin S. Crystal methamphetamine use among gay men in Sydney. Contemp Drug Probl. 2004,32(3):425-65. 49. Ferigolo M, Machado AGS, Oliveira NB, Barros HMT. Ecstasy intoxication: the toxicological basis for treatment. Rev Hosp Clin S Paulo. 2003;58(6):332-41. 50. Gonzalez A, Nutt DJ. Gamma hydroxy butyrate abuse and dependency. J Psychopharmacol. 2005 Mar;19(2):195-204. 51. Maxwell JC. Party drugs: properties, prevalence, patterns and problems. Subst Use Misuse. 2005;40(9-10):1203-40. 52. Gahlinger, PM. Club drugs: MDMA, GHB, Roypnol and Ketamine. Am Fam Physician. 2004 Jun 1;69(11):2619-226. 53. Miotto K, Darakjian J, Bash J, Murray S, Zogg J, Rawson R. Gamma-hydroxybutyric acid: patterns of use, effects and withdrawal. Am J Addict. 2001 Summer;10(3):232-41. 54. Lettieri J, Fung H. Absorption and first-pass metabolism of 14C-gammahydroxybutyric acid. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1976 Mar;13(3):425-37. 55. Li J, Stokes S, Woeckener A. A tale of novel intoxication: a review of the effects of gamma-hydroxybutyric acid with recommendations for management. Ann Emerg Med. 1998 Jun;31(6):729-36. 56. Fiegenbaum JJ, Howard SG. Does gamma-hydroxybutyrate inhibit or stimulate central DA release? Int J Neurosci. 1996 Nov;88(1-2):53-69. 57. Britt GC, McCance-Katz EF. A brief overview of the clinical pharmacology of Club Drugs. Subst Use Misuse. 2005;40(9-10):1189-201. 58. Maitre M, Humbert JP , Kemmel V , Aunis D, Andriamampandry C. [A mechanism for gamma-hydroxybutyrate (GHB) as a drug and a substance of abuse]. Med Sci (Paris). 2005 Mar;21(3):284-9. 59. Cruz SL, Lpez C. Frmacos que producen dependncia fsica y adiccin. Avance y perspectiva. 2003 Oct/Dic;22:211-17. 60. Vasconcelos SMM, Andrade MM, Soares PM, Chaves BG, Patrocnio MCA, Sousa FLF, et al. Ketamine: general aspects and relationship with schizophrenia. Rev Psiq Cln. 2005;32(1):10-6. 61. Bascuana JJA, Cuartero R, Martnez JL, Redondo LC, Ro T, Foncillas B. Drogas de diseo: un nuevo paciente crtico. Manejo de las intoxicaciones por drogas consumidas en macrofiestas. Sal Rural. 2003;20(3):1-9. 62. Domino EF, Domino SE, Smith RE, Domino LE, Goulet JR, Domino KE, et al. Ketamine kinetics in unpremedicatedand diazepam-premedicated subjects. Clin Pharmacol Ther. 1984 Nov;36(5):645-53. 63. Maxwell, JC. Party Drugs: properties, prevalence, patterns and problems. Subst Use Misuse. 2005;40(9-10):1203-40. 64. Bressan RA, Pilowskv LS. Hiptese glutamatrgica da esquizofrenia. Rev Bras Psiquiatr. 2003;25(3):177-83.

52

Diehl, Cordeiro, Laranjeira & cols.

65. Pedrozo M de FM, Siqueira MEPB de. Solventes de cola: abuso e efeitos nocivos sade. Rev Sade Pbl S Paulo.1989;23(4):336-40. 66. Kurtzman TL, Otsuka KN, Wahl RA. Inhalant abuse by adolescents. J Adolesc Health. 2001 Mar;28(3):170-80. 67. Galdurz JCF. O uso de inalantes (solventes) entre estudantes de 10 e 20 graus em dez capitais brasileiras-1993 [tese]. So Paulo (SP): Universidade Federal de So Paulo- Escola Paulista de Medicina; 1996. 68. Ferigolo M, Arbo E, Malysz AS, Bernardi R, Barros HMT. Aspectos clnicos e farmacolgicos do uso de solventes. J Bras Psiquiatr. 2000 set;49(9):331-41. 69. Gozzani JL. Opioids and antagonists. Rev Bras Anestesiol. 1994 jan/fev;44(1):65-73. 70. Duarte DF. Opium and opioids: a brief history. Rev Bras Anestesiol. 2005 fev;55(1):13546. 71. Vaughan CW, Connor M. In search of a role for the morphine metabolite morphine-3glucuronide. Anesth Analg. 2003 Aug;97(2):311-2. 72. Rook EJ, Huitema AD, van den Brink W, van Ree JM, Beijnen JH. Pharmacokinetics and pharmacokinetic variability of heroin and its metabolites: review of the literature. Curr Clin Pharmacol. 2006 Jan;1(1):109-18. 73. Bloor BC, Maze M, Segal I. Interaction between adrenergic and opioid pathways. In: Estafanous FG. Opioids in anesthesia. 2nd. ed. Boston: Butterworth-Heineman, 1991. p. 34-46. 74. The mechanism of action of heroin at the delta () and kappa () opiate receptors [acesso em 2009 maro 31]. Disponvel em: http://www.cnsforum.com/imagebank/ item /moa_heroin_delta_kappa /default.aspx. 75. Rang HP , Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2003. p. 651-62.