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Modelli differenziali nelle scienze biomediche

Presentare in modo omogeneo i modelli matematici sviluppati in letteratura per descrivere
fenomeni biologi o medici non `e semplice a causa della diversit`a dei problemi studiati che quindi
hanno generato un quantit`a enorme di tipologie di modelli matematici, applicati gli ambiti pi` u
diversi. Per essere pi` u specifici modelli differenziali possono per esempio studiare la dinamica
delle popolazioni, la diffusione spazio-temporale di epidemie, il comportamento di uno dei tanti
organi o tessuti che compongono il corpo umano, l’evoluzione delle varie malattie (cardiache,
vascolari, tumorali, nervose, renali, respiratorie, diabetiche, muscolari), la fabbricazione di tessuti
artificiali e l’ottimizzazione dei processi coinvolti, il comportamento di aggregati di cellule e delle
singole cellule, le interazioni tra di essi, la risposta immunitaria ad agenti patogeni, la risposta
alle terapie e la loro ottimizzazione, le dinamiche subcellulari, l’attivazione di reti proteiche e
genomiche, l’interazione tra proteine e i loro cambiamenti configurazionali. Questa lista `e non solo
parziale, ma `e anche in continuo divenire in quanto la quantit`a di applicazioni e di modelli sta
crescendo quasi esponenzialmente nel tempo, tant’`e vero che in un saggio dal titolo emblematico
“Mathematics is biology’s next microscope, only better; Biology is mathematics’ next physics,
only better” [6] J.E. Cohen prospetta per questo secolo un futuro brillante per le interazioni tra
matematica e medicina. Inoltre il settore `e in continuo divenire, per cui quello che oggi `e futuribile
potrebbe diventare presto obsoleto.
1 Principi di Modellazione Evolutiva in Bio-Medicina
Ma cosa vuol dire fare un modello matematico in biologia e medicina?
La profonda complessit`a che caratterizza tutti gli organismi viventi, le innumerevoli relazioni
esistenti tra le varie popolazioni cellulari, le complesse relazioni tra proteine con i loro cambi
conformazionali rendono impossibile descrivere nella loro interezza il corpo umano, un singolo
organo, un tessuto, una cellula, la risposta sistemica ad un farmaco o un qualsiasi altro specifico
fenomeno biologico. Ci sono troppi attori in gioco che influenzano la risposta del sistema in esame.
Per arrivare quindi ad una comprensione dell’essenza di un fenomeno `e necessario approssimare la
realt`a focalizzandosi su aspetti specifici, introducendo dei modelli biologici e dei modelli matematici
capaci di descriverli. Purtroppo il modello biologico pu`o trascurare degli aspetti che possono avere
un effetto sul sistema. Allo stesso modo il modello matematico richiede l’identificazione di poche
variabili essenziali, introducendo delle ulteriori approssimazioni. Nella formulazione di un modello
si spera comunque che i fenomeni tralasciati abbiano un effetto trascurabile dal punto di vista
pratico.
Per questo motivo, probabilmente il passo pi` u difficile nella modellazione dei sistemi biologici
`e proprio il primo, quello che consiste nel passare dalla osservazione dello specifico problema
biomedico di interesse all’estrazione di quegli aspetti biologici ritenuti rilevanti, alla identificazione
delle variabili di stato considerate rappresentative del sistema e delle variabili indipendenti di
cui le variabili di stato sono funzione. Questo processo non `e banale ed ogni passo deve essere
ben ponderato. Per esempio, volendo modellare l’evoluzione di un sistema di persone o cellule,
tipicamente la loro concentrazione c dipender`a dal tempo t. Si pu`o quindi pensare che sia sufficiente
riuscire a descrivere l’evoluzione di c(t) attraverso un’equazione che descriva la sua evoluzione nel
tempo. Ma in situazioni in cui l’eterogeneit`a spaziale `e importante, diventa necessario considerare
anche lo spazio come variabile indipendente e quindi puntare alla formulazione di un modello
capace di descrivere l’evoluzione di c(t, x).
1
Figura 1 — Il ciclo di modellazione matematica in biomedicina. I diversi colori identificano le
parti principalmente sperimentali (giallo), modellistiche (arancione) e numeriche (azzurro)
In alcuni problemi biologici descrivere l’evoluzione spazio-temporale della concentrazione pu`o
non essere sufficiente perch`e ci sono delle caratteristiche della popolazione e dei comportamenti
che dipendono da altre variabili indipendenti come l’et`a della popolazione, la maturit`a sessuale,
la resistenza dei batteri agli antibiotici, o la posizione delle cellule nel ciclo cellulare, perch`e, per
esempio, determinati farmaci agiscono solo durante particolari fasi del ciclo cellulare. Quindi in
quest’ultimo caso il modello avr`a lo scopo di descrivere qual’`e la densit`a c in un certo istante di
tempo t in una posizione x in quella particolare fase del ciclo cellulare a. Ognuna di queste scelte
dar`a luogo ad una classe di modelli completamente diversa, tipicamente equazioni differenziali
ordinarie, equazioni alle derivate parziali, modelli con struttura di et`a o modelli cinetici.
Un’altra scelta fondamentale consiste nel determinare il numero di attori che partecipano al
fenomeno in maniera attiva e differenziata. Per esempio, in epidemiologia per molte malattie una
popolazione pu`o considerarsi asessuata perch`e il contagio non distingue tra uomini e donne, ma ci
sono malattie in cui tale distinzione `e necessaria o `e necessario considerare altre sottopopolazioni
come i portatori sani o gli immuni. In emodinamica pu`o essere sufficiente studiare il flusso del
sangue in vasi rigidi, ma il trattamento di alcuni fenomeni richiede di includere come variabile la
deformabilit`a dei vasi, o la deformazione del cuore, indotta a sua volta da segnali elettrici legati
alla dinamica dei canali ionici. Il trattamento di ognuno di questi fenomeni necessita di una o pi´ u
variabili di stato.
2
Una volta identificate le variabili dipendenti ed indipendenti che a parere di chi deduce il
modello sono in grado di descrivere il fenomeno, bisogna identificare quelle cause che ne influenzano
l’evoluzione. Purtroppo in medicina anche questo passo `e caratterizzato da un numero enorme
di possibili relazioni causali. D’altro canto in qualche modo bisogna limitarsi a considerarne un
numero ragionevole per poter avere un modello maneggevole.
Facendo riferimento alla Fig.1, sulla base delle ipotesi di modello fatte, si pu`o quindi dedurre il
modello matematico, cio`e quel sistema di equazioni capace di descrivere l’evoluzione delle variabili
dipendenti in termini delle variabili indipendenti. Il modello risulta tanto pi` u soddisfacente quanto
pi` u riesce ad approssimare la realt`a descrivendone sia qualitativamente che quantitativamente il
comportamento.
Un modello siffatto pu`o contribuire cos`ı alla comprensione del fenomeno biologico permet-
tendone la simulazione numerica al calcolatore (detta anche modello in silico). La simulazione
permette, per esempio, di visualizzare l’evoluzione del sistema, di focalizzare l’attenzione su carat-
teristiche specifiche, di prevedere il comportamento asintotico del sistema e la sua dipendenza dai
parametri. Il fine ultimo ´e quello di verificare il risultato ottenuto dal modello su fenomeni noti,
per arrivare a prevedere cosa succede in situazioni sperimentali non note, non ancora testate, mag-
ari non testabili. In questo modo un buon modello matematico pu`o in linea di principio aiutare ad
ottimizzare la ricerca sperimentale identificando le indagini e le strategie pi` u promettenti e quindi
a ridurre i tempi e i costi della ricerca. Ovviamente, come schematizzato in Fig. 1, un modello pu`o
essere sempre raffinato se i risultati della validazione sperimentale non sono soddisfacenti andando
a riconsiderare i passi principali della modellazione, a partire dall’osservazione fenomenologica e
dalle ipotesi di modello fatte.
Figura 2 — Interazione tra modelli matematici e modelli sperimentali bio-medici.
C’`e da tener presente che il mondo bio-medico non `e estraneo al concetto di modello, anche se
per medici e biologi la parola “modello” `e di solito sinonima di “esperimento”, sia esso in vitro, ex
vivo o in vivo. Infatti, anche la prassi medica sperimentale, sviluppandosi per passi di astrazione
e semplificazione successiva, passa dall’esperienza clinica allo studio in laboratorio allo scopo di
estrarre e comprendere quei singoli aspetti che contribuiscono ai complessi fenomeni naturali,
per poi tornare a testare i risultati ottenuti in laboratorio a livello clinico. Questo approccio `e
molto simile a quello utilizzato nella modellazione matematica. Infatti, come mostrato in Fig. 2,
dall’osservazione fenomenologica di un certo fenomeno sul paziente o sull’oggetto biologico, per
3
esempio la cellula, i ricercatori in bio-medicina cercano di sviluppare modelli biologici, in vivo (per
esempio, su cavie o embrioni di pollo) solo dopo aver sviluppato dei modelli in vitro, che risultino
pi` u maneggevoli, controllabili, riproducibili sperimentalmente e relativamente inoffensivi.
L’acquisizione di questa conoscenza `e quindi testata utilizzando varie fasi sperimentali carat-
terizzate da una crescente complessit`a per essere sperabilmente applicata alla pratica clinica;
sperabilmente perch`e solo una parte della ricerca medica e farmacologica trova applicazioni nella
pratica clinica e questo `e uno dei motivi degli alti costi della ricerca farmacologica.
E’ chiaro che questo processo presenta anche un problema etico, perch`e coinvolge progressi-
vamente esperimenti su piccoli mammiferi, grandi mammiferi, su malati terminali e non, secondo
diverse fasi di sperimentazione strettamente controllate. Si tratta di un problema che tende sempre
pi` u ad essere mitigato dai moderni strumenti informatici e dalla modellazione matematica che per-
mettono di rappresentare virtualmente il fenomeno di interesse aiutando nell’ottimizzazione degli
esperimenti portando quindi alla definizione di un ordine di priorit`a tra i possibili esperimenti o
alla eliminazione di quei test che risultano poco promettenti.
2 Alcune Pietre Miliari
Probabilmente le prime applicazioni di tecniche matematiche a problemi di origine medica risalgono
addirittura all’inizio del XIX secolo, quando nacque l’interesse nello studio della diffusione delle
epidemie ed in particolare con la discussione sull’efficacia delle vaccinazioni. Siamo all’epoca della
definizione delle leggi di crescita esponenziale di Malthus [15] (1798) o della crescita logistica di
Verhulst [20] (1838) che scrive forse la prima equazione differenziale per applicazioni biomediche:
“si la population croissait en progression g`eom`etrique, nous aurions l’`equation
dp
dt
= mp .
Mais comme la vitesse d’accroissement de la population est retard`ee par l’augmentation m`eme du
nombre des habitans, nous devrons retrancher de mp une fonction inconnue de p; de mani`ere que
la formule `a integ`egrer deviendra
dp
dt
= mp − ϕ(p) .
L’hypoth`ese la plus simple que l’on puisse fiare sue la forme de la fonction ϕ, est de supposer
ϕ = np
2
. On trouve alors int`egrale de l’`equation ci-dessus
t =
1
m
[log p − log(m − np)] + constante .”
(Da [20], si veda Figura 3b)
Coerentemente con la procedura di modellazione esposta in Figura 1, nel suo articolo Verhulst
procede anche con la validazione del modello sulla base dei dati demografici relativi alle popolazioni
di Francia, Belgio, Inghilterra e Russia. Contrariamente a quanto generalmente si pensa, quindi,
le leggi di crescita Malthusiana e logistica furono dedotte gi`a allora sulla base di motivazioni pi` u
di carattere medico che non biologico.
Il termine quadratico ϕ = np
2
presente nel modello di Verhulst pu`o essere giustificato dall’introduzione
di un legame tra proliferazione e quantit`a di cibo c a disposizione per cui
_
¸
¸
_
¸
¸
_
dp
dt
= αcp ,
dc
dt
= −ncp ,
(2.1)
dove α `ıl tasso di proliferazione ed n il tasso di consumo. Considerando che m = np + αc `e un
integrale primo per il sistema si pu`o sostituire αc nella prima equazione in (2.1) ed ottenere
dp
dt
= p(m − np) , (2.2)
4
(a) (b)
Figura 3 — I lavori originali di (a) Malthus [15] e (b) Verhulst [20].
Bisogna aspettare per`o Vito Volterra per assistere a quel gran salto di qualit`a che ha portato ad
un fiorire di modelli differenziali nelle pi` u disparate applicazioni biomediche. Gi`a nel 1900, tenendo
una conferenza in occasione dell’inaugurazione dell’anno accademico dell’Universit`a di Roma dal
titolo emblematico “Sui tentativi di applicazione delle matematiche alle scienze biologiche e sociali”
[21], Volterra aveva parlato dell’importanza delle applicazioni della matematica alla biologia ed
alla medicina. Volterra infatti credeva che, dopo la matematizzazione della meccanica e della fisica
avvenuta nei secoli precedenti, ci sarebbe dovuta essere quella della biologia.
Fu per`o solo nel 1925 che, sotto la spinta dell’esigenza sperimentale del genero Umberto
D’Ancona, Volterra entr`o nel vivo della questione deducendo l’ormai famoso modello di Lotka-
Volterra. Infatti, lo zoologo D’Ancona aveva compiuto degli studi statistici sulle popolazioni dei
pesci del mare Adriatico nel periodo a cavallo della prima guerra mondiale (1910–1923). Ci si
aspettava che la riduzione della pesca causata dalla guerra navale avrebbe portato ad un aumento
del pescato di pesce azzurro, che nella piramide alimentare rappresenta una preda. Si era invece
rilevato un aumento dei pesci predatori, per esempio pescecani. D’Antona aveva ipotizzato che
ci`o fosse dovuto all’interruzione della pesca causata dalla guerra e chiese al suocero di dimostrare
matematicamente questa ipotesi. Volterra costru`ı una teoria per studiare il caso generale della
convivenza di un numero qualsiasi di specie animali in competizione fra loro, cui diede il nome di
teoria matematica della lotta per la vita [22].
Il modello di base che descrive le concentrazioni y e z rispettivamente di prede e predatori si
5
scrive
_
¸
¸
_
¸
¸
_
dy
dt
= (A − Bz)y ,
dz
dt
= (Cy − D)z ,
(2.3)
dove i parametri sono positivi. Il sistema fu generalizzato dallo stesso Volterra ad un numero
qualsiasi di popolazioni dando luogo al sistema di equazioni differenziali ordinarie del tipo
dy
i
dt
=
_
_
A
i
+
n

j=1
B
ij
y
j
_
_
y
i
, i = 1, . . . , n. (2.4)
A partire da questa struttura, scegliendo opportunamente i coefficienti, il modello `e stato poi
utilizzato per innumerevoli applicazioni mediche a partire dai modelli di sviluppo di epidemie (per
esempio, i modelli SIR che descriveremo in seguito) ai modelli di risposta immunitaria, dalle catene
di reazioni enzimatiche alle dinamiche glucosio-insulina e molto altro ancora.
Un’altra pietra miliare nello sviluppo delle applicazioni della matematica alla medicina `e rap-
presentata dal lavoro di Hodgkin e Huxley [10] che ha aperto le porte ad una comprensione
dettagliata della trasmissione dei segnali elettrofisiologici. Il carattere innovativo del lavoro non
`e tanto legato all’utilizzo di tecniche matematiche particolari, ma all’innovazione nel metodo sci-
entifico caratterizzato da una quantit`a di raffronti sperimentali impressionante per l’epoca ed un
continuo feedback tra modello matematico ed esperimenti. Ci`o ha portato ad un risultato cos`ı
significativo dal punto di vista qualitativo e quantitativo che sulla base del modello matematico
dedotto per spiegare gli esperimenti `e stato possibile avanzare delle ipotesi di carattere biologico
successivamente verificate sperimentalmente. Tant’`e che per questo lavoro, che pu`o considerarsi il
capostipite della fisiologia matematica, gli autori hanno meritato nel 1963 il Nobel per la Fisiologia
e la Medicina
“for their discoveries concerning the ionic mechanisms involved in excitation and inhibition in
the peripheral and central portions of the nerve cell membrane”,
una motivazione in cui non compare la parola “matematica”.
Per poter entrare un po’ pi` u in dettaglio nel modello bisogna sapere che i neuroni sono carat-
terizzati da una serie di propagini filamentose chiamate assoni che hanno il compito di collegare il
corpo centrale del neurone con le altre cellule e di trasmettere le informazioni. Opportuni eventi
elettrochimici generano un’onda elettrica chiamata potenziale di azione che viaggia lungo l’assone
e rappresenta il segnale da trasmettere agli altri neuroni. All’interno ed all’esterno dell’assone c’`e
un forte accumulo di ioni la cui concentrazione cambia per il loro passaggio attraverso la mem-
brana che ricopre l’assone. Infatti, il doppio strato lipidico che costituisce la membrana `e pieno di
proteine giganti che agiscono come canali che cambiando conformazione permettono il passaggio
selettivo di ioni. I canali pi` u importanti sono quelli di sodio, potassio e di altri ioni secondari tra
cui il cloro.
Per descrivere l’evoluzione del potenziale d’azione sulla base di un modello elettrico equivalente,
Hodgkin ed Huxley proposero la seguente equazione
C
dV
dt
= g
Na
(V
Na
− V ) + g
K
(V
K
− V ) + g
L
(V
L
− V ) + I , (2.5)
dove I `e la corrente applicata e V
K
, V
L
< 0 e V
Na
> 0 sono le differenze di potenziale a riposo
attraverso i canali. Le conduttanze g
K
, g
Na
e g
L
dipendono dall’apertura dei canali ionici e quindi
da V . Hodgkin ed Huxley trovarono che piuttosto che scrivere un’equazione differenziale per le
conduttanze conveniva introdurre delle nuove variabili di stato. Per esempio, per il canale di
potassio conveniva definire n tale che g
K
= ´ g
K
n
4
con ´ g
K
costante ed n che soddisfa l’equazione
differenziale
dn
dt
= α
n
(V )(1 − n) − β
n
(V )n, (2.6)
6
dove α
n
`e il tasso di apertura delle sottounit`a del canale e β
n
il tasso di chiusura. La scelta della
quarta potenza non fu casuale e non fu nemmeno dettata da motivazioni derivanti da un’analisi
della struttura fisiologica del neurone o della membrana, ma era l’esponente che permetteva di
ottenere il migliore accordo con i dati sperimentali. La spiegazione avanzata a posteriori a mo-
tivazione della quarta potenza `e che i canali di potassio fossero composti da quattro elementi
simili che cambiano conformazione indipendentemente. Come schematizzato in Figura 4, in con-
dizione di riposo i quattro elementi sono chiusi e si aprono quando attivati. Con il miglioramento
della microscopia questa ipotesi avanzata sulla base del modello matematico `e stata confermata
sperimentalmente rappresentando cos`ı un esempio felice di come un modello matematico possa
produrre ipotesi biomediche da testare sperimentalmente.
Figura 4 — Comportamento delle sottounit`a dei canali di potassio e di sodio.
In maniera simile il canale di sodio fu descritto introducendo due diverse variabili, m ed h tali
che g
Na
= ´ g
Na
m
3
h, con ´ g
Na
costante. Le variabili m ed h che soddisfano equazioni simili alla
precedente
dm
dt
= α
m
(V )(1 − m) − β
m
(V )m, (2.7)
dh
dt
= α
h
(V )(1 − h) − β
h
(V )h, (2.8)
hanno un comportamento per`o opposto, perch`e mentre m aumenta con l’attivazione, h diminuisce.
Cio`e `e come se il canale fosse di nuovo composto da quattro sottounit`a. A riposo tre sono chiuse
ed una `e aperta. Con l’attivazione le tre tendono ad aprirsi molto rapidamente, mentre l’ultima
tende pi` u lentamente a chiudersi.
Una volta specificate le funzioni α
i
(V ) e β
i
(V ) per i = n, m, h, le equazioni (2.5, 2.6, 2.7, 2.8)
costituiscono il modello di Hodgkin e Huxley che riesce a riprodurre molto bene gli esperimenti
condotti sull’assone gigante del calamaro e che negli anni successivi ha rappresentato la base per
gran parte dei modelli di elettrofisiologia umana, incluso i modelli di comportamento del cuore,
sviluppi che probabilmente nemmeno Hodgkin e Huxley avrebbero mai potuto immaginare.
Nonostante questi esempi di successo, bisogna riconoscere che fino a pochi anni fa l’impatto
della matematica sulla medicina `e stato saltuario e modesto. Inoltre lo sviluppo `e stato frenato da
un certo scetticismo da parte di biologi e medici sulle effettive capacit`a che una scienza esatta quale
la matematica potesse avere nel descrivere i sistemi biologici in quanto questi sono tipicamente
caratterizzati da una grande complessit`a ed aleatoriet`a.
Nell’ultimo decennio questo scetticismo `e via via scemato e si `e avuta un’esplosione di interesse
nelle possibili applicazioni della matematica, della statistica e dell’informatica alla medicina. I mo-
tivi di questo cambiamento sono probabilmente molteplici. Alcuni possono essere ricondotti alla
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richiesta di oggettivazione delle osservazioni bio-mediche ed alla necessit`a di ottimizzare procedure
e protocolli, per esempio legati alla determinazione delle quantit`a e delle tempistiche ottimali di
somministrazione di farmaci o alla determinazione della combinazione ottimale di terapie, even-
tualmente tarate sul singolo paziente.
Un momento di svolta si `e avuto sicuramente con lo sviluppo e la disponibilit`a a costi con-
tenuti di mezzi informatici che hanno reso possibile la creazione di un’interfaccia comprensibile tra
matematico e biologo. Il risultato dei modelli matematici pi` u recenti quindi non sono espressi solo
in termini di equazioni o di grafici, a volte difficilmente leggibili da non specialisti, ma sono sem-
pre pi` u visualizzati utilizzando una rappresentazione grafica pi` u vicina all’oggetto reale, risultando
cos`ı pi` u intellegibili ed immediati per il mondo bio-medico.
Un altro punto di svolta `e stata la decodifica del genoma umano che ha portato alla gener-
azione di una quantit`a enorme di dati che medici e biologi devono comprendere e catalogare. E’
quindi nata in loro la necessit`a di coinvolgere nella ricerca esperti di sistemi complessi, probabilit`a,
statistica, crittografia, meccanica statistica. Lo stesso bisogno `e stato alimentato dallo sviluppo
della proteomica e dall’interesse nello studio delle reti genetiche e proteiche.
Ci troviamo in una situazione simile a quella riscontrata alla fine del XVI secolo quando Keplero
sulla base della quantit`a di dati astronomici raccolti per secoli e di quelli ancor pi` u precisi ottenuti
da Tycho Brahe ha formulato le sue leggi.
Anche nella genomica bisogna raccogliere i dati per comprendere con strumenti essenzialmente
statistici quali siano i geni che si attivano o disattivano nelle situazioni patologiche di interesse
raffrontandole con le situazioni fisiologiche. Bisognerebbe poi analizzare, ad esempio con tecniche
proprie dei sistemi dinamici su reti, come funzionino i network genici e proteici, per arrivare quindi
a capire come questi network siano legati alla produzione di proteine.
Continuando con il parallelismo astronomico, come Newton spieg`o le leggi di Keplero teoriz-
zando la legge di gravitazione universale, nella genomica un ulteriore passo fondamentale in avanti
si avr`a quando si passer`a da una descrizione statistica dei dati genomici alla comprensione se
non alla determinazione delle leggi alla base dell’espressione genica, dell’attivazione delle vie di
trasduzione del segnale chimico, del legame tra network di geni e produzione di proteine, delle
interazioni tra proteine.
Il motivo per cui la decodifica del genoma umano pu`o risultare una nuova pietra miliare nello
sviluppo dei modelli matematici in biomedicina non solo `e rappresentata dalla scoperta in s`e e dalla
conseguente nascita di nuovi settori applicativi, ma anche dal fatto che ha aperto le porte a collab-
orazioni di ricerca multidisciplinare che hanno permesso di rispondere anche ad un’esigenza di tipo
evoluzionistico da sempre presente nella ricerca in campo bio-medico. Il medico infatti avendo a
disposizione di risultati di esami diagnostici effettuati in un determinato istante dell’evoluzione del
fenomeno, o, nei casi pi` u fortunati, di una serie di dati rilevati durante un periodo di osservazione,
ha tipicamente tre esigenze:
1. Capire come si `e arrivati alla situazione patologica che viene osservata in quel momento:
matematicamente, questo si formalizza come un problema evolutivo di tipo inverso. Infatti,
dalla situazione presente si vogliono ricavare informazioni sul passato.
2. Capire cosa succeder`a in un futuro: matematicamente, questo si configura come un problema
evolutivo di tipo diretto. Infatti, da una situazione nota si vuole prevedere l’evoluzione futura
in assenza di interventi o a valle di opportune cure.
3. Capire se e come intervenire, ottimizzando il tipo di intervento: matematicamente, questo `e
un problema di ottimizzazione e controllo.
Senza la velleit`a di essere esaustivi andremo ora a presentare alcuni classi di modelli matematici
sviluppati recentemente avendo in mente applicazioni biomediche. Il primo esempio avr`a lo scopo
principale di mostrare il legame concettuale tra le scelte delle variabili dipendenti ed indipendenti
e i modelli dedotti.
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3 Modelli di Dinamica delle Popolazioni
Come abbiamo gi`a accennato, i modelli di Lotka-Volterra hanno avuto uno sviluppo notevole non
solo nello studio delle popolazioni animali, ma anche in epidemiologia ed in medicina.
Uno dei primi modelli sviluppati, ma tuttora studiati, opportunamente generalizzati ed uti-
lizzati `e il modello SIR, che descrive l’evoluzione di una malattia contagiosa non mortale in una
popolazione suddivisa in tre gruppi: le persone suscettibili S, cio`e le persone sane e sensibili al
contagio, le persone infette I, cio`e le persone che hanno la malattia e quindi risultano contagiose e
le persone recuperate R, cio`e le persone che avendo contratto la malattia in passato sono guarite.
Il modello proposto originariamente da Kermack e McKendrick [13] si scrive
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
dS
dt
= −pIS
dI
dt
= pIS − qI
dR
dt
= qI
(3.1)
dove p `e la probabilit`a di contagio dei sensibili per il contatto con gli infetti e q `e il tasso di
recupero. Questo modello `e stato per esempio applicato allo studio della diffusione delle malattie
infantili ed alla determinazione delle strategie di vaccinazione.
Successivamente `e stato generalizzato includendo opportune variazioni. Per esempio, per molte
importanti infezioni vi `e un significativo periodo di tempo durante il quale l’individuo `e stato
infettato, ma non `e ancora infettivo. L’inclusione della popolazione degli esposti E ha generato
cos`ı i modelli SEIR. Per altre infezioni, incluso il morbillo, i bambini nei primi mesi di vita sono
immuni alla malattia a causa della protezione dovuta all’assunzione di anticorpi materni durante
l’allattamento. Diventano suscettibili successivamente. L’inclusione di questa immunit`a di origine
materna ha generato i modelli MSIR, dove la M sta infatti per materno. Infine, alcune infezioni
comuni, come il raffreddore, non conferiscono alcuna immunit`a di lunga durata per cui gli individui
guariti R sono ancora suscettibili. Si hanno cos`ı i modelli SIS [4, 8].
Facendo riferimento al par. 1, si pu`o osservare che tutti questi modelli differiscono per le
variabili di stato scelte per descrivere il fenomeno. L’unica variabile indipendente `e sempre il
tempo, per cui i modelli si strutturano come sistemi di equazioni differenziali ordinarie.
Una semplice generalizzazione dei modelli utilizzati in dinamica delle popolazioni si ha quando
si considera che il passaggio tra le varie popolazioni o in genere l’effetto di una azione non `e istanta-
neo, ma avviene con un certo ritardo, dovuto ad un periodo di gestazione o di incubazione. Questo
d`a luogo ai cosiddetti modelli con ritardo che sono caratterizzati da una nonlocalit`a temporale. Il
modello si pu`o scrivere cos`ı
dy
i
dt
(t) = f
i
(t, y
1
(t), . . . , y
n
(t), y
1
(t − τ
1
), . . . , y
n
(t − τ
n
)) , i = 1, . . . , n.
Per fare un esempio banale anche nel modello logistico (2.1) o (2.2) si pu`o banalmente intro-
durre un semplice ritardo considerando il fatto che dalla decisione di concepire un figlio in base
alle condizioni economiche attuali alla nascita passano generalmente nove mesi durante i quali le
condizioni di vita possono cambiare.
In alcuni problemi il tempo non `e sufficiente a descrivere l’evoluzione di una popolazione. In
effetti, la fertilit`a e la mortalit`a dipendono ovviamente dall’et`a. Per includere questi effetti bisogna
aggiungere l’et`a a come variabile indipendente necessaria a caratterizzare la popolazione. Si hanno
cos`ı i modelli con struttura d’et`a [11] che si strutturano come sistemi di equazioni del trasporto
∂n
∂t
(t, a) +
∂n
∂a
(t, a) = −µ
a
(a)n(t, a) ,
9
dove µ `e il tasso di mortalit`a. L’equazione necessita di una condizione al contorno per a = 0 di
tipo integrale che descrive le nascite
n(t, a = 0) =
_
+∞
0
β(α)n(t, α) dα,
dove β(α) `e legato alla fertilit`a della popolazione di et`a α.
Ovviamente il modello pu`o essere generalizzato. Per esempio nel caso dei modelli SIR in (3.1)
si ha
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
∂s
∂t
(t, a) +
∂s
∂a
(t, a) = −µ
a
(a)s(t, a) − s(t, a)
_
+∞
0
k(a, α)i(α, t) dα,
∂i
∂t
(t, a) +
∂i
∂a
(t, a) = s(t, a)
_
+∞
0
k(a, α)i(α, t) dα − µ
i
(a)i(t, a) − ν(a)i(t, a)
∂r
∂t
(t, a) +
∂r
∂a
(t, a) = ν(a)i(t, a) − µ
r
(a)r(t, a) ,
(3.2)
dove k(a, α) `e la probabilit`a di transizione di un suscettibile di et`a a in infetto per l’interazione
con un infetto di et`a α, µ
a
, µ
i
e µ
r
sono i tassi di mortalit`a e ν il tasso di guarigione. Le condizioni
al contorno sono
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
s(t, a = 0) =
_
+∞
0

s
(α)s(t, α) + β
i
(α)i(t, α) + β
r
(α)r(t, α)] dα
i(t, a = 0) = 0 ,
r(t, a = 0) = 0 ,
(3.3)
dove β
j
(α), j = s, i, r sono le fertilit`a degli individui con et`a α e si `e supposto che non possano
nascere bambini infetti (quindi, per esempio, non si sta parlando di AIDS).
Infine volendo esplicitare un legame tra le variabili in (3.1) e quelle in (3.2) si ha
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
S(t) =
_
+∞
0
s(t, α) dα,
I(t) =
_
+∞
0
i(t, α) dα,
R(t) =
_
+∞
0
r(t, α) dα.
(3.4)
Un’ultima estensione si ha quando si aggiungono quelle dinamiche spaziali necessarie a trattare
la diffusione geografica delle epidemie. Molti dei modelli succitati vengono cos`ı modificati inclu-
dendo dei termini diffusivi [17, 18].
4 Scale di Modellazione e Modelli Evolutivi a Livello Sub-
Cellulare
In biologia ed in medicina, la descrizione dei fenomeni di interesse e quindi la deduzione dei modelli
matematici relativi dipendono dalla lente di ingrandimento utilizzata nel descrivere i fenomeni di
interesse. Per esempio, ci si pu`o focalizzare sui fenomeni che avvengono all’interno della cellula,
sia a livello genomico che proteomico, sul comportamento della singola cellula, sull’interazione tra
le cellule, sul comportamento del tessuto, e cos`ı via.
Un’altra fonte di difficolt`a che si incontra nel simulare il corpo umano `e legata al fatto che
i fenomeni sono intrinsecamente multiscala. Nel senso che, come vedremo nell’ultimo paragrafo,
10
anche se alla fine il medico `e interessato a descrivere il comportamento di un tessuto, quello che
succede a livello macroscopico dipende da come si comporta la singola cellula, come si duplica,
come interagisce con il tessuto circostante, quali stimoli produce e a quali stimoli `e sensibile o
insensibile. Tutto ci`o dipende dai fenomeni chimici che avvengono all’interno della cellula con
l’attivazione o l’inibizione di cascate proteiche ed a livello genomico con l’espressione di particolari
geni.
Dal punto di vista matematico le cascate proteiche formano una sistema complesso strutturato
in una rete di interazioni come mostrato in Figura 5. Infatti, l’interno della cellula `e piena di
una quantit`a innumerevole di proteine che ne influenzano il comportamento e che decidono le
azioni da intraprendere: dividersi, muoversi, attivarsi, differenziarsi, riprodursi, morire, eccetera.
La concentrazione delle varie proteine `e regolata da un numero enorme di reazioni chimiche tutte
concatenate tra loro in una rete molto intricata paragonata, a volte, ad una rete stradale o ad
internet.
Figura 5 — Network proteici.
E’ estremamente interessante che le reti proteiche, cos`ı come la rete telematica internet ed
alcune strutture delle connessioni neurali presenti nel cervello, in alcuni casi sembrino obbedire
ad una legge di potenza per la distribuzione di probabilit`a del numero di connessioni del tipo
P(c) ¯ ca, che caratterizza molte strutture che si formano in modo spontaneo, come nel caso
dei grafi liberi da scale. In queste situazioni vi sono relativamente pochi nodi dotati di elevata
connettivit`a e molti con connettivit`a molto bassa. Si pu`o dire che la formazione di grafi con
questa struttura sia spiegabile come il frutto di un’auto-organizzazione della rete, che attribuisce
a pochi nodi importanti la capacit`a di smistare un grande traffico di informazione e a molti di
agire in tal senso solo su scala locale e in modo assai pi` u limitato. Per spiegare le cause della
formazione spontanea di questi grafi privi di scala, si pensi allo sviluppo di internet, cos`ı come alle
reti formate dalle connessioni sinaptiche nel cervello. Si tratta di sistemi che devono garantire un
flusso di informazione che non venga interrotto da eventuali ostacoli sul suo cammino.
Attribuendo a ciascuna connessione del grafo un gradiente (cio`e la propensione di un cammi-
natore a dirigersi preferenzialmente lungo quella connessione per raggiungere un nodo posto pi` u
in basso di quello di partenza) si scopre che nei reticoli casuali si vengono a formare dei percorsi
in cui il camminatore resta inevitabilmente intrappolato senza poter mai raggiungere nodi arbi-
trariamente distanti da quello di partenza. Nel caso di un grafo libero di scala, invece, quasi tutti
i percorsi si propagano indefinitamente. Da questo si pu`o facilmente comprendere quale sia il
vantaggio evolutivo che determina la creazione di tali strutture e, pertanto, la spontanea selezione
11
di strutture libere di scala.
La deduzione di opportuni modelli matematici per lo studio della dinamica delle reazioni
chimiche, porta all’identificazione delle propriet`a topologiche essenziali e dei meccanismi di fun-
zionamento. Questo serve ad individuare, per esempio, i punti critici su cui puntare l’attenzione
per identificare la cura di una particolare malattia andando a cercare il farmaco pi` u adatto. In-
oltre, i modelli matematici contribuiscono alla individuazione del percorso seguito da un segnale
chimico nell’andare dalla membrana al nucleo, in modo da capire se `e possibile interferire con quel
segnale, che cosa succede se si blocca una sua via di trasduzione e se ci sono percorsi alternativi.
I modelli matematici relativi tendenzialmente si scrivono come un sistema enorme di equazioni
differenziali ordinarie, caratterizzate dal fatto che molti coefficienti non sono noti. Nonostante
questo l’importante `e che dal sistema sia possibile identificare le propriet`a essenziali del sistema e
quale sotto-sistema o modulo `e responsabile nel determinare un dato comportamento.
4.1 Un esempio: Meccanismi di Retroazione
Una caratteristica delle reti di proteine `e la presenza di meccanismi di retroazione e di inter-
connessioni che rendono il sistema da una parte molto complesso e dall’altra molto robusto. In
particolare, certi interruttori azionati chimicamente permettono di attivare o disattivare delle
reazioni a catena in modo netto. Infatti una caratteristica di molti sistemi biologici `e quella di non
mostrare alcuna indecisione nei processi intrapresi e di portarli avanti fino a compimento, anche a
dispetto di eventuali cambiamenti nelle situazioni ambientali. Per esempio, il cuore deve battere
forte per funzionare. Un segnale nervoso o parte o non parte. Una cellula o si divide o non si
divide. Pertanto, se ha avviato il processo di suddivisione, lo porta a termine. Se ha deciso invece
di suicidarsi per mancanza di nutrienti o dei necessari stimoli per la sopravvivenza e innesca il
programma di autodistruzione continuer`a a percorrere la strada a senso unico intrapresa, anche
se nel frattempo la disponibilit`a di nutrienti o la presenza di fattori di crescita cambiano.
Sembra oramai chiaro che questo meccanismo sia legato alla presenza di meccanismi di retroazione
all’interno della rete proteica che fanno s`ı che l’insieme di reazioni chimiche si comporti come un
interruttore azionato chimicamente.
Figura 6 — Bistabilit`a in meccanismi di retroazione positivi.
Semplificando in maniera estrema i meccanismi di retroazione positiva sono caratterizzati dalla
presenza di due attori che si attivano a vicenda, per cui la presenza di una molecola X promuove
la produzione di una molecola Y, che a sua volta promuove la produzione di ulteriori molecole
X, e cos`ı via. Alla fine le molecole saranno o entrambe presenti o entrambe assenti. In termini
matematici questo viene per esempio espresso dal seguente sistema di equazioni differenziali
_
¸
¸
_
¸
¸
_
dx
dt
= p
x
(y) − δ
x
x,
dy
dt
= p
y
(x) − δ
y
y ,
(4.1)
12
dove x ed y sono le concentrazioni delle proteine X ed Y, δ
x
e δ
y
i loro tassi di degrado ed i tassi
di produzione sono per esempio dati da leggi di tipo Hill, ossia p
y
(x) = f(x) e p
x
(y) = f(y) con
f(z) =
α
y
z
m
K
m
z
+ z
m
, con m > 1 . (4.2)
In questo caso la determinazione grafica delle posizioni di equilibrio porta all’esistenza di una o
tre posizioni di equilibrio, a seconda del valore dei parametri (si veda la Figura 6). Quella banale
`e sempre stabile. Le altre due, quando esistono, sono una instabile ed una stabile.
Quindi per α > α

ho contemporaneamente due posizioni di equilibrio stabile, una in cui il
sistema `e disattivato e l’altra in cui il sistema `e attivato. Un’influenza esterna ad hoc pu`o quindi
far saltare il sistema da uno stato all’altro.
L’identificazione nella rete di moduli grafici simili a quelli esposti in Figura 6a o di moduli grafici
ad esso riconducibili o parallelamente l’identificazione nel sistema differenziale di un modulo con
propriet`a simili a quelle del sistema (4.1) permette di identificare l’interruttore biologico su cui
agire dal punto di vista medico.
Altri meccanismi di retroazione che sembrano rivestire un ruolo ancora pi` u importante sono
i meccanismi mutuamente inibitori. In questo caso, l’attivazione di una molecola X ostacola la
formazione del suo controllore Y per cui ancora pi` u X vengono attivati. In linea di principio `e
quindi comprensibile come questo meccanismo possa portare ad una amplificazione del segnale
promotore con contemporaneo smorzamento del suo inibitore o viceversa.
Figura 7 — Bistabilit`a in meccanismi di retroazione mutuamente inibitori.
Per fare un esempio semplice di un sistema di questo tipo, `e utile ricordare che all’interno
della cellula molte proteine possono assumere configurazioni diverse, per esempio, tramite un
processo chiamato fosforillazione, che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosfato alla molecola.
Questo processo reversibile pu`o attivare e disattivare una proteina. E’ chiaro che se le proteine si
trasformano soltanto ma non vengono prodotte o degradate, la loro quantit`a totale x
tot
si conserva.
Quindi se chiamiamo x la quantit`a di molecole di tipo X nella forma attiva, la concentrazione della
sua forma inattiva sar`a x
tot
− x e si pu`o scrivere il seguente sistema
_
¸
¸
_
¸
¸
_
dx
dt
= α
x
(x
tot
− x) − I
x
(y)x,
dy
dt
= α
y
(y
tot
− y) − I
y
(x)y ,
(4.3)
dove α
x
ed α
y
sono i tassi di attivazione e I
x
(y) = f(y) e I
y
(x) = f(x) descrivono gli effetti
mutuamente inibitori dell’altra proteina.
13
Studiando la stabilit`a delle posizioni di equilibrio si ha anche in questo caso la presenza di una
situazione bistabile, per cui variando il parametro di biforcazione tramite uno stimolo esterno si
pu`o passare in maniera repentina da uno stato in cui il sistema `e in uno stato “off a quello in qui
il sistema `e allo stato “on al superamento di un valore critico (α
2
in Fig. 7) e si spegner`a di nuovo
se lo stimolo decresce al di sotto di un altro valore critico (α
1
in Fig. 7).
5 Modelli Matematici a Livello Cellulare
Per descrivere il comportamento di un numero moderato di cellule, focalizzandosi sul compor-
tamento delle singole cellule,ultimamente sono stati sviluppati i cosiddetti Individual Cell-Based
Models (abbreviati IBMs). Alcuni di questi consistono nello schematizzare la singola cellula come
una sfera (o meglio con il suo centro) che viene esplicitamente seguita nel piano o nello spazio
ed interagisce meccanicamente con le altre sfere, rispondendo sia chimicamente alla presenza di
molecole che diffondono all’esterno delle cellule sia meccanicamente alla presenza di altre cellule
in modo da descrivere il movimento di una singola cellula, l’interazione tra cellule troppo vicine,
l’adesione tra cellule adiacenti o con il substrato. E’ possibile anche includere i processi di dupli-
cazione e di morte.
Il grosso vantaggio di questi modelli `e di essere computazionalmente relativamente semplici,
ma al momento si possono simulare situazioni con un numero moderato di cellule (dell’ordine di
10000, corrispondente nel piano ad uno strato di cellule delle dimensioni di un millimetro e nello
spazio ad una sferetta di raggio dell’ordine di pochi decimi di millimetro), quindi non del tutto
soddisfacenti per la descrizione di un tessuto.
Un’altra classe di modelli va sotto il nome di Cellular Potts’ Model [1]. In questi modelli la
cellula `e rappresentata da un insieme di quadratini (o cubetti) contigui. Viene quindi definita
una sorta di energia che descrive non solo i legami di adesione tra le cellule contigue e la risposta
della cellula agli stimoli circostanti, ma definisce anche quanto una cellula vuole essere grande
o lunga (nel caso di cellule non sferiche). Per simulare i movimenti cellulari ad ogni passo di
tempo viene scelto un elemento di una cellula e si cerca di estenderlo ad un elemento contiguo
della griglia. Si controlla quindi se questa variazione `e conveniente dal punto di vista energetico
o meno. Ripetendo questo procedimento per ogni elemento che costituisce la cellula e per ogni
cellula, si riesce a generare un movimento in grado di mimare il comportamento di insiemi di
cellule. In figura 8 un Cellular Potts’ model `e utilizzato per descrivere l’attraversamento da parte
di una cellula tumorale di uno strato di cellule mesoteliali.
Quando il numero di cellule diventa eccessivo non `e pi` u conveniente utilizzare i modelli Individual-
Based, ma `e pi` u efficiente dare una descrizione statistica delle popolazioni cellulari utilizzando dei
modelli cinetici. Questi descrivono l’insieme di cellule di un determinato tipo tramite una densit`a
di probabilit`a su alcune variabili interne capaci per esempio di descrivere il grado di attivazione
delle cellule (si pensi per esempio alla risposta immunitaria), l’aggressivit`a delle cellule tumorali,
la capacit`a di una cellula di attuare un determinato programma funzionale, la differenziazione di
una cellula staminale, la sensibilit`a ai farmaci.
Guardando per esempio alla popolazione di cellule tumorali `e possibile realizzare che il loro
comportamento non `e sempre lo stesso e che anche dal punto di vista morfologico presentano delle
differenze peculiari, per esempio presenza di recettori specifici sulla membrana o di organelli al
loro interno.
Entrando pi` u nello specifico, la progressione di una cellula normale in una cellula tumorale
comporta il passaggio di diversi passaggi chiave e l’attivazione di alcuni meccanismi. Per esempio,
uno dei processi evolutivi consiste nell’acquisizione sequenziali delle seguenti caratteristiche
1. Insensibilit`a ai segnali che controllano la crescita;
2. Produzione di segnali promotori della crescrita;
3. Capacit`a di evitare l’apoptosi, cio`e la morte naturale delle cellule;
4. Acquisizione di una capacit`a illimitata di replicazione;
14
Figura 8 — Simulazione della attraversamento del mesotelialo da parte di una metastasi
dell’ovaio utilizzando un modello Cellular Potts.
5. Produzione dei segnali che stimolano l’angiogenesi;
6. Indipendenza dal legame di adesione con altre cellule, invasione del tessuto circostante e
distacco di metastasi.
In alcuni casi questi stadi sono ben identificati e correlati ognuno ad uno specifico meccanismo
sub-cellulare che viene ad essere alterato, come evidenziato in Figura 9 per il caso di un tumore
al colon.
Come le cellule tumorali, anche le cellule del sistema immunitario sono soggette a maturazione
ed attivazione. Per poter tener conto di queste caratteristiche `e necessario introdurre nel modello
matematico una nuova variabile indipendente che abbia il compito di descrivere lo stato intrinseco
(o gli stati intrinseci) delle cellule e la dipendenza del loro comportamento da tale stato.
Partendo da queste osservazioni, la collaborazione tra un matematico (N. Bellomo) ed un im-
munologo (G. Forni) ha cos`ı generato una nuova classe di modelli capace di descrivere l’evolversi
della popolazione i-ma tramite una funzione di distribuzione f
i
sulla variabile interna u che rap-
presenta l’attivit`a (o le attivit`a) specifiche della popolazione [2].
I passi chiave nella modellazione del processo di progressione sono quindi la selezione delle
popolazioni cellulari di interesse per l’evoluzione, l’identificazione delle loro attivit`a specifiche e
la descrizione dei loro meccanismi di progressione intrinseca ed indotta e delle loro interazioni
distruttive e proliferative. Naturalmente, il comportamento delle cellule dipende dal loro stato di
15
Figura 9 — Modello di Fearson-Vogelstein per la progressione del cancro al colon.
attivazione e dal livello di progressione. La struttura del modello `e quindi la seguente
∂f
i
∂t
+

∂u
[c
i
(t, u)f
i
(t, u)] = S
i
+ f
i
(t, u)
n

j=1
_
1
−1
p
ij
(u, w)f
j
(t, w) dw
+
n

j=1
_
_
1
−1
_
1
−1
η
ij
(v, w)Ψ
ij
(v, w; u)f
i
(t, v)f
j
(t, w) dv dw (5.1)
− f
i
(t, u)
_
1
−1
η
ij
(u, w)f
j
(t, w) dw
_
,
dove il secondo termine a primo membro rappresenta l’operatore di evoluzione intrinseco che
descrive come evolverebbe la progressione delle cellule in assenza di interazioni e di prolifer-
azione e morte. Il secondo termine a secondo membro `e l’operatore di proliferazione stimolata
dall’interazione con altre cellule o morte dovuta all’azione citotossica delle altre cellule. Gli ultimi
due termini sono legati alle interazioni che cambiano solo lo stato delle cellule che interagiscono.
η
ij
(v, w) denota il numero di incontri per unit`a di volume ed unit`a di tempo tra coppie di cellule
delle popolazioni (i, j) con stati v e w, rispettivamente e ψ
ij
(v, w; u) denota la probabilit`a di tran-
sizione della cellula della popolazione i allo stato u, dato il suo stato iniziale v e lo stato w della
cellula della popolazione j con cui ha interagito. Infine S
i
`e un termine di sorgente o pozzo che
pu`o essere sia di tipo esterno (per esempio, produzione di cellule del sistema immunitario da parte
del midollo osseo, azione chemioterapica o radioterapica) o interna (per esempio, duplicazione e
morte naturale delle cellule) S
i
= γ
i
(t, u)f
i
(t, u).
Anche se inizialmente questi modelli sono stati dedotti avendo in mente come applicazione
l’interazione tra tumore e sistema immunitario e la validazione di immunoterapie, la tipologia di
modelli pu`o applicarsi ad altri sistemi che coinvolgono il sistema immunitario.
Modelli cinetici sono stati sviluppati anche per descrivere il moto di insiemi di cellule nella rete
di fibre che costituisce la matrice extracellulare di collagene ed elastina che permea la maggior
parte dei tessuti. In genere questa rete `e eterogenea ed anisotropa. La densit`a e l’orientamento
delle fibre pu`o essere descritta attraverso una funzione di distribuzione m(x, n) dove n `e il versore
che rappresenta l’orientamento delle fibre ed
M(x) =
_
S
m(x, n) dn,
rappresenta la densit`a di fibre. La popolazione di cellule viene descritta invece dalla densit`a di
16
probabilit`a p(t, x, v) e
ρ(t, x) =
_
R
n
p(t, x, v) dv ,
risulta essere la densit`a delle cellule.
Si pu`o quindi scrivere un modello cinetico del tipo
∂p
∂t
(t, x, v) +v · ∇p(t, x, v) = J
m
(t, x, v) + J
c
(t, x, v) , (5.2)
dove J
m
e J
c
sono gli operatori collisionali che descrivono come cambia la velocit`a delle cellule
nell’interazione con la matrice extracellulare e con le altre cellule. Per esempio, si sa che le cellule
tendono a muoversi seguendo le fibre della matrice. Una forma ipotizzata in [5] per questi operatori
`e la seguente
J
m
(t, x, v) = η
m
M(x)
_
ρ(t, x)ψ(|v|)
m(x, ˆ v)
2M(x)
_
1 + B(t, x, ˆ v)
¸
− p(t, x, v)
_
, (5.3)
J
c
(t, x, v) = η
c
ρ(t, x)
_
ρ(t, x)
ψ(|v|)
V
d
_
1 + B(t, x, ˆ v)
¸
− p(t, x, v)
_
. (5.4)
dove ˆ v = v/|v|, η
m
ed η
c
sono i tassi di incontro tra cellule e matrice extracellulare e tra cellule,
ψ(|v|) `e la distribuzione tipica della velocit`a delle cellule dopo un’interazione e B rappresenta
l’effetto di uno stimolo esterno che pu`o influenzare il riorientamento delle cellule dopo l’incontro
con le fibre, per esempio dovuto a fenomeni chemotattici.
6 Modelli a Livello Tissutale
I modelli matematici utilizzati per studiare dal punto di vista macroscopico il comportamento dei
tessuti si basano principalmente su equazioni di bilancio di massa, equazioni di reazione-diffusione
ed in genere sugli strumenti della meccanica dei fluidi e dei solidi.
Tra le varie patologie, nell’ultimo decennio quelle che stanno destando maggiore interesse dal
punto di vista delle applicazioni della matematica sono le malattie cardio-vascolari e quelle tu-
morali. Questo `e dovuto da una parte all’indiscutibile impatto sociale che queste malattie hanno
purtroppo sulla comunit`a e dall’altro dalla loro complessit`a che si presta allo studio di molteplici
problemi matematici.
Per quanto riguarda lo studio delle malattie cardio-vascolari, dobbiamo distinguere i modelli
emodinamici da quelli elettro-meccanici legati al comportamento del cuore. I primi tendono a
descrivere il flusso del sangue nelle arterie o all’interno delle cavit`a cardiache, il comportamento
alle biforcazioni dei vasi, la formazione di placche arteriosclerotiche o simulano il comportamento
di stent e by-pass. Alcuni modelli includono l’interazione tra sangue e pareti vascolari utilizzando
un modello fluidodinamico per il primo ed un modello di membrana visco-elastica per il secondo,
arrivando a studiare la formazione di aneurismi. I modelli matematici per lo studio del cuore spesso
trascurano la fluidodinamica interna focalizzandosi sul comportamento delle fibre muscolari ed alla
propagazione del segnale nervoso che ne stimola la contrazione.
Per quanto riguarda lo sviluppo di tumori l’interesse `e anche legato alla complessit`a inttrinseca
del fenomeno che nasce dal fatto che il tumore `e una malattia multifattoriale, nel senso che ha
diverse cause, a volta anche concomitanti. Quindi dal punto di vista matematico `e possibile in
linea di principio sviluppare un modello diverso per ogni singola causa o studiare le interazioni tra
diverse cause carcinogeniche.
Inoltre il tumore coinvolge vari attori che ne influenzano la progressione. Il tumore stesso non
`e costituito da cellule che si comportano tutte allo stesso modo, ma `e multiclonale.
Infine, nel processo di sviluppo si possono identificare varie fasi di crescita ognuna delle quali
pu`o essere studiata con opportuni modelli matematici. Ci si pu`o per esempio focalizzare
• sulla genesi della prima malformazione tumorale, la cosiddetta carcinogenesi;
17
• sulle prime fasi della crescita in cui il tumore e’ molto piccolo (meno di un decimo di mil-
limetro) senza una rete vascolare propria, per cui si parla di fase avascolare;
• sulla fase in cui il tumore stimola la formazione di nuovi capillari in modo da avere pi` u
nutrienti a disposizione, la cosiddetta angiogenesi;
• sulla fase di crescita intorno ai vasi sanguigni, la fase vascolare;
• sull’invasione dei tessuti circostanti ed i processi legati al passaggio di cellule tumorali nei
vasi sanguigni e linfatici che sono alla base della formazione di metastasi.
• sull’ottimizzazione di terapie, eventualmente tarate sullo specifico paziente.
6.1 Un Esempio: Modelli Multifase di Crescita Tumorale
La maggior parte dei modelli utilizzati per descrivere i processi di crescita di masse tumorali `e
basata su equazioni di bilancio di massa per il rapporto di volume φ
j
occupato dai diversi tipi di
cellule,
∂φ
j
∂t
+ ∇ · (φ
j
v
j
) = Γ
j
, j = 1, . . . , n, (6.1)
dove v
j
(t, x) `e la velocit`a della j-ma popolazione, Γ
j
il corrispondente tasso di proliferazione e
morte e si `e supposto per semplicit`a che la densit`a di tutte le componenti siano uguali.
Di solito, i termini presenti in (6.1) dipendono dalla concentrazione u
i
di alcune sostanze
chimiche, come ossigeno, glucosio, fattori di crescita o di inibizione dalla crescita, chemoattraenti
e chemorepellenti la cui evoluzione `e descritta in genere da equazioni di reazione-diffusione che si
possono scrivere come
∂u
i
∂t
= ∇ · (Q
i
∇u
i
) + G
i
− D
i
u
i
, i = 1, . . . , m, (6.2)
se gli effetti di trasporto legati al moto del fluido interstiziale sono trascurabili. In (6.2) Q
i
`e
il coefficiente di diffusione, G
i
`e il tasso di produzione della sostanza chimica e D
i
il tasso di
degradazione o assorbimento.
A questo punto per poter applicare il modello costituito da (6.1) e (6.2) al problema specifico,
bisogna tra le altre cose specificare i termini Q
j
, G
j
, D
j
, Γ
j
, ma soprattutto bisogna determinare
come v
j
dipende dalle altre quantit`a in gioco, il che vuol dire descrivere come le cellule si muovono.
I primi modelli di crescita avascolare, a partire dai modelli di Greenspan [9], sono stati svilup-
pati ipotizzando che la massa tumorale avesse una forma sferica e fosse occupata da cellule di un
solo tipo che mantengono una densit`a sempre costante
¯
φ
T
. La simmetria sferica permette di lavo-
rare in coordinate sferiche in modo che la velocit`a abbia un’unica componente, cio`e , v
T
= v
T
(r)e
r
dove e
r
`e il versore radiale. L’introduzione di queste ipotesi permette di semplificare l’equazione
di bilancio di massa per le cellule tumorali in
1
r
2

∂r
(r
2
v
T
) =
Γ
T
(u
1
, . . . , u
m
)
¯
φ
T
, per r ∈ [0, R(t)] , (6.3)
dove R(t) `e il raggio del tumore. Questa equazione pu`o formalmente essere integrata determinando
come e quanto cresce il tumore. Infatti, R(t) si muove insieme alle cellule tumorali che sono sulla
superficie, cio`e con velocit`a
dR
dt
(t) = v
T
(R(t)) . (6.4)
L’integrazione di (6.3) valutata in R(t) d`a
1
3
dR
3
dt
(t) =
1
¯
φ
T
_
R(t)
0
Γ
T
(u
1
(r, t), . . . , u
m
(r, t))r
2
dr . (6.5)
18
Quindi, una volta dati il tasso di crescita e l’evoluzione dei fattori di crescita che la influenzano,
la crescita `e immediatamente fornita da un’equazione differenziale ordinaria di origine puramente
geometrica.
Purtroppo questa tecnica non funziona n`e quando si rilassa l’ipotesi di simmetria sferica, n`e
quando `e necessario considerare pi` u popolazioni cellulari e non.
Per esempio, nel primo caso, la (6.3) diventa
∇ · v
T
=
Γ
T
(u)
¯
φ
T
, (6.6)
che non `e sufficiente da sola per determinare v
T
. Per far ci`o bisogna ipotizzare un legame tra v
T
ed uno scalare, per esempio,
v
T
= ∇Ψ, (6.7)
come molti hanno fatto [3, 14, 19] ottenendo un modello semplice ma molto descrittivo. La
sostituzione di (6.7) in (6.6) porta in questo caso al problema al problema a frontiera libera
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
¸
_

2
Ψ =
Γ
T
(u)
¯
φ
T
in Ω(t) ,
Ψ = 0 su ∂Ω
1
(t) ,
n · ∇Ψ = 0 su ∂Ω
2
(t) ,
n ·
dx
dt
= n · ∇Ψ su ∂Ω
1
(t) ,
(6.8)
dove ∂Ω
1
`e il bordo libero di muoversi e ∂Ω
2
`e il bordo fisso che le cellule tumorali non possono
attraversare.
Nel caso di n popolazioni, le ipotesi che permettono di rendere risolvibile (6.1) sono l’ipotesi
di saturazione
n

j=1
φ
j
(t, x) = Φ, (6.9)
con Φ costante e la condizione che n
1
componenti sono fisse
v
j
= 0, j = 1, . . . , n
1
,
ed n − n
1
si muovono secondo la legge
v
j
= K
j
∇Ψ, (6.10)
per esempio, tutte allo stesso modo (K
j
uguali). Queste due ipotesi permettono di scrivere il
seguente modello
_
¸
¸
_
¸
¸
_
∂φ
j
∂t
= Γ
j
, j = 1, . . . , , n
1
,
∂φ
j
∂t
+ ∇ · (φ
j
K
j
∇Ψ) = Γ
j
, j = n
1
+ 1, . . . , , n,
(6.11)
associato al vincolo di saturazione aggiuntivo (6.9).
Dobbiamo dire che questi modelli sono oramai obsoleti e i modelli di crescita tumorale e di
comportamento dei tessuti in genere negli ultimi anni sono sviluppati utilizzando la teoria delle
miscele e dei sistemi multifase partendo dalla osservazione che i tumori, come la maggior parte
dei tessuti del corpo umano, sono composti da diverse componenti: cellule di vario tipo, matrice
extracellulare (per esempio, collagene ed elastina), liquido extracellulare, reti linfatiche e vascolari.
Le equazioni di bilancio di massa (6.1) vengono cos`ı associate alle equazioni di bilancio della
19
quantit`a di moto o delle forze, in quanto nella maggior parte dei casi i termini inerziali possono
essere trascurati, ottenendo cos`ı
∇ · T
j
+m
j
= 0, j = 1, . . . , n, (6.12)
dove T
j
sono i tensori degli sforzi parziali ed m
j
sono le forze di interazione del costituente j-mo
della miscela con gli altri costituenti. Questa equazione permette di decrivere il comportamento
meccanico dei tessuti ed i meccanismi di adesione tra le vaie componenti della miscela.
Figura 10 — Crescita di un tumore lungo una rete vascolare. In colore la disponibilit`a di
nutriente.
Un aspetto che negli ultimi tempi sta destando molta attenzione `e l’interazione meccanica
del tumore con l’ambiente circostante e viceversa l’influenza della composizione e della struttura
dell’ambiente circostante sulla crescita dei tumori.
La crescita, il rimodellamento e il deperimento delle varie componenti che formano i tumori
ed il tessuto circostante `e sempre legato alla presenza di una quantit`a notevole di proteine che
influenzano il comportamento delle cellule e che vengono descritte con equazioni di tipo reazione-
diffusione.
La maggior parte dei lavori tende a trattare i tumori come liquidi, il che chiaramente `e una sem-
plificazione. In alcuni casi `e invece importante conferire al tumore una struttura solida. A questo
punto compaiono delle difficolt`a teoriche che spiegano anche perch`e molti trattano l’insieme di
cellule tumorali come un liquido. Infatti, le cellule si duplicano e muoiono, il tumore cresce, anche
la matrice extracellulare di rimodella continuamente ed anche in assenza di fenomeni di dupli-
cazione e morte, le cellule si riorganizzano continuamente, fenomeno fondamentale che interviene
nella dinamica della formazione di metastasi.
La presenza di questi fenomeni rende necessaria una rivisitazione di alcuni concetti basilari
della meccanica dei continui, quali il significato di configurazione di riferimento e di deformazione.
Infatti, contrariamente a quanto si fa con la materia inerte, quando si tratta con la materia vivente
non `e completamente chiaro qual’`e la configurazione naturale, perch`e il materiale cambia sempre.
Non `e quindi nemmeno chiaro rispetto a quale configurazione misurare la deformazione che genera
gli sforzi interni. Uno dei metodi introdotti recentemente per superare questo empasse `e il concetto
20
di evoluzione della configurazione naturale (si veda, per esempio, [16]) che in qualche modo deve
essere legata alla dinamica del sistema e quindi sia a fenomeni di nascita e morte che a fenomeni
di riorganizzazione interna dell’insieme di cellule.
7 Uno Sguardo al Futuro: Modelli Multiscala e Modelli
Ibridi
`
E chiaro che il comportamento a livello tissutale dipende dal comportamento a livello cellulare e
dalle interazioni che il sistema ha con l’ambiente circostante e che a sua volta tutto ci`o dipende
dalla biochimica della cellula. Supponendo anche di essere solamente interessati alla descrizione
di fenomeni macroscopici, quali la dinamica del cuore, la fisiologia dei polmoni, la crescita di tu-
mori, il flusso del sangue, `e importante tener conto del fatto che in un dato ambiente le cellule
interagiscono con altre cellule, dello stesso tipo o di tipo diverso, e con altre strutture, quali la
matrice extracellulare, i fluidi e le sostanze chimiche che diffondono in essi. Il risultato finale
dell’interazione `e alla fine deciso a livello sub-cellulare, per esempio con l’espressione di particolari
proteine e l’attivazione di cascate proteiche, che risultano essere governate dalle caratteristiche
genetiche della cellula e dalla particolare espressione genica. Quindi il comportamento macroscop-
ico dipende da eventi microscopici che a loro volta possono dipendere da fenomeni che conviene
descrivere dal punto di vista macroscopico, per esempio, diffusione di molecole o stato tensionale.
Per questa ragione i modelli differenziali in biomedicina prestano sempre pi` u attenzione ai
fenomeni che avvengono dentro la cellula, legando il modello macroscopico o mesoscopico con
uno o pi` u moduli che descrivono i fenomeni alla scala microscopica, soprattutto grazie alle ultime
scoperte nel campo della proteomica e della genomica. In quest’ottica i modelli che operano alla
scala cellulare sembrano pi` u flessibili e adatti per inserire un meccanismo chimico all’interno di
ogni cellula virtuale. Per i modelli continui, il salto concettuale `e pi` u grande, in quanto bisogna
legare i parametri che compaiono nelle equazioni alle derivate parziali con i modelli che descrivono
le reti proteiche. Ci`o `e comunque possibile. Per fare un esempio, in una situazione fisiologica una
popolazione di cellule cresce su un vetrino fin quando le cellule non si toccano formando cos`ı un
monostrato, un fenomeno noto come inibizione della crescita da contatto. Questo processo pu`o
essere descritto introducendo nel bilancio di massa un termine di crescita che si annulli quando la
densit`a delle cellule `e opportunamente alta. Ma per poter descrivere la situazione patologica in cui
le cellule continuano a duplicarsi anche quando hanno formato il monostrato bisogna introdurre il
meccanismo sub-cellulare per cui la singola cellula diventa insensibile ai segnali di inibizione della
crescita trasmessi all’interno della cellula quando aderisce alle cellule vicine. In questo modo una
alterazione genica influenza l’output della cascata proteica e quindi il comportamento della singola
cellula e dell’intero tessuto.
L’ultima frontiera della modellazione matematica `e quindi lo sviluppo di modelli annidati
che legano in maniera verticale modelli che operano su scale diverse, per esempio reti Booleane
in automi cellulari o modelli individual based, oppure moduli per descrivere il comportamento
cellulare e sub-cellulare che determinano i coefficienti dei modelli macroscopici. Il fine ultimo
`e quello di legare modelli di tipo diverso per trasferire informazioni tra scale spaziali differenti.
Infatti, tipicamente un dato modello opera ad una scala particolare e si presenta la necessit`a di
inglobare, per quanto possibile, informazioni provenienti dalle altre scale di interesse.
La modellazione della circolazione sanguigna presenta invece un altro aspetto multiscala pi` u
legato alla geometria del sistema. Infatti, nel viaggiare dal cuore ai capillari periferici il sangue
attraversa le arterie elastiche, le arterie muscolari, le arteriole ed i capillari che costituiscono una
rete gerarchica di vasi con dimensioni decrescenti da 2.5 cm per le arterie elastiche come l’aorta
e l’arteria polmonare a 5-10 micron per i capillari. La circolazione capillare dipende da quanto
succede nei vasi superiori e viceversa.
Tutto ci`o rende necessario non solo l’utilizzo di diversi modelli a seconda della dimensione dei
vasi sanguigni, ma anche l’interfacciamento di modelli diversi operanti ai diversi livelli. Infatti,
anche se il sangue `e un fluido non-Newtoniano e le pareti dei grossi vasi sono molto elastiche, il
21
Figura 11 — Modello geometrico multiscala del sistema cardiovascolare.
flusso sanguigno nelle arterie superiori pu`o essere in prima approssimazione descritto risolvendo
in domini indipendenti dal tempo le equazioni di Navier-Stokes
_
¸
_
¸
_
ρ
_
∂v
∂t
+v · ∇v
_
= −∇p + ∇ · [µ(∇v + ∇v
T
)] +f ,
∇ · v = 0 ,
(7.1)
dove v `e la velocit`a, p la pressione, ρ la densit`a, µ la viscosit`a del sangue ed f `e il termine forzante.
Quando le dimensioni dei vasi diventano cos`ı piccole da poter assumere che il flusso abbia una
sola componente assiale, come avviene nelle arterie muscolari che hanno un diametro di qualche
millimetro, `e possibile utilizzare un modello denominato unidimensionale del tipo
_
¸
¸
¸
_
¸
¸
¸
_
∂A
∂t
+
∂Q
∂z
= 0 ,
∂Q
∂t
+ α

∂z
_
Q
2
A
_
+
A
ρ
∂P
∂z
+ β
Q
A
= f ,
(7.2)
dove A `e la sezione dell’arteria, Q =
_
A
v · kdA `e il flusso attraverso la sezione e P =
_
A
p dA e la
pressione media.
A livello dei capillari il diametro dei vasi diventa cos`ı piccolo da diventare paragonabile alla
grandezza degli stessi globuli rossi per cui la struttura continua del sangue pu`o essere addirittura
messa in discussione. Inoltre la geometria non `e del tutto nota e dipende certamente da indi-
viduo ad individuo.. In questo caso si preferisce trattare la rete dei capillari come un insieme di
compartimenti la cui dinamica `e regolata da un sistema di equazioni algebriche e differenziali del
tipo
_
¸
_
¸
_
dq
dt
= A(q, p, t)q +B(p) ,
Cp = Dq +f ,
(7.3)
che presenta molte analogie con i sistemi che si incontrano nella descrizione dei circuiti elettrici.
Infatti q e p rappresentano i flussi (correnti) e le pressioni (voltaggi) dei diversi compartimenti,
22
la viscosit`a del sangue `e rappresentata da resistenze, la massa del sangue da induttanze e la
deformabilit`a delle pareti dei vasi da condensatori.
Ovviamente, per simulare l’intero sistema vascolare bisogna collegare in maniera opportuna il
modello tridimesionale di Navier-Stokes con quello monodimensionale e con quello che Quarteroni
e collaboratori chiamano modello zero-dimensionale [7].
Un’altra tipologia di modelli che si sta cercando di sviluppare va sotto il nome di modelli
ibridi. Questi tentano di legare tipologie di modellazione diverse, come modelli continui e modelli
individual-based in modo da sfruttare i vantaggi che offrono le due modalit`a ed andare quindi alla
scala della singola cellula solo dove e quando `e necessario, utilizzando le tecniche computazionali
pi` u convenienti al livello di dettaglio strettamente necessario. L’idea dietro i modelli ibridi `e quindi
quella di utilizzare i modelli come un microscopio focalizzandosi sul livello cellulare e sub-cellulare
dove e quando `e importante esaminare in dettaglio cosa succede e sfocare quando questa dettaglio
non serve [14].
Il primo passo per rendere questo passaggio possibile consiste nel paragonare per lo stesso
fenomeno biologico i risultati ottenuti attraverso modelli diversi. In questo modo `e possibile sup-
portare in passaggio multiscala ed avere un’idea della relazione tra quei parametri che non `e facile
da paragonare. Il passaggio successivo `e quello di paragonare il comportamento meccanico ot-
tenuto dai vari modelli e con i dati di esperimenti classici in modo da ottenere come output i
parametri da utilizzare nelle equazioni costitutive per simulare il tessuto di interesse e per essere
sicuri che passando da una descrizione ad un’altra (per esempio, da modelli multifase a modelli
individual based e viceverza) si conservino le propriet`a meccaniche del materiale in esame. Nonos-
tante agli albori, questo campo sembra molto promettente e contribuir`a, mio parere, ad avvicinare
la ricerca matematica e quella medica.
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