You are on page 1of 15

METASTAZELE CEREBRALE-PREZENT SI VIITOR

INTRODUCERE

Metastazele cerebrale reprezintă o cauză importantă de morbiditate și mortalitate a pacienților cu cancer. Metastazele cerebrale apar ca rezultat al diseminării hematogene, la 10 – 30% dintre pacienţii cu neoplazii în cursul vieţii şi sunt descoperite în 25 – 40% din cazuri la necropsie. Metastazele cerebrale sunt mai frecvente decât tumorile cerebrale primare fiind cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la adult . Incidența lor a crescut în timp ca urmare a creșterii supraviețuirii globale in multe tipuri de cancer și a detectiei crescute, datorate folosirii imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM). La adult, tumorile primare cu potențialul cel mai ridicat de a da metastaze cerebrale sunt localizate, in ordine descrescatoare, in plămân (minim 50%), săn (15-25%), piele (melanomul) (5-20%), colon-rect , rinichi si prostata dar în principiu orice tumoră malignă poate să dea metastaze cerebrale. Localizarea primara este necunoscuta in pana la 15% din pacienti. Metastazele cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienții cu tumori maligne cunoscute (prezentare metacronă). Mai rar (in pana la 30% din cazuri), metastazele cerebrale sunt descoperite fie la momentul diagnosticului tumorii primare (prezentare sincronă), fie înaintea descoperirii acesteia (prezentare precoce). Cei mai importanți factori de prognostic favorabil sunt statusul functional crescut , prezenta metastazei cerebrale unice, absența metastazelor sistemice, tumora primară controlată și vărsta sub 60-65 ani [1,2]. Pacientii cu cel mai bun prognostic supravietuiesc in medie 8-24 luni[3] Diagnostic Cele mai frecvente simptome de prezentare sunt cefaleea (40-50%), deficitele neurologice focale (30-40%%) și crizele epileptice (15-20%). O mică parte din pacienți au un debut acut al simptomelor asemanator unui AVC, cel mai adesea legat de o hemoragie intratumorală (melanom, coriocarcinom si carcinom renal). Pacientii cu metastaze cerebrale multiple și/sau hipertensiune intracraniană pot prezenta alterarea stării mentale sau o tulburare cognitivă asemănătoare celor dintr-o encefalopatie metabolică. IRM cu substanță de contrast este mai sensibila decât CT cu contrast (inclusiv cea cu administrare de contrast în doză dublă și examinare întârziată) si decât IRM nativ in detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate în fosa posterioară sau de dimensiuni foarte mici [4] La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trasaturi patognomonice care sa le diferentieze de tumorile cerebrale primare (mai frecvent glioame maligne și limfoame) sau de alte suferinte non-neoplazice (abcese, infecții, boli demielinizante și leziuni vasculare). Localizarea periferică, forma rotundă, captarea inelara cu edem perilezional important și

leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatica; aceste caracteristici sunt utile dar nu si diagnostice, chiar si pentru pacientii cu un istoric pozitiv de cancer.[5] Abordarea terapeutica actuală in cazul metastazelor cerebrale include rezectia chirurgicală , radioterapia cerebrală globală, radiochirurgia stereotaxică, chimioterapia si terapia tintită molecular.Tratamentul metastazelor cerebrale necesită o abordare multidisciplinară, adaptată fiecarui pacient, ce depinde de numerosi factori ca: varsta pacientului, prezenta sau absenta simptomelor neurologice ,statusul functional, comorbiditatile asociate, tipul tumorii primare, numarul ,dimensiunea si localizarea leziunilor cerebrale ,extinderea extracranială a bolii, terapia urmata anterior, si nu in ultimul rand de optiunile terapeutice disponibile in clinica respectivă. Tratamentul suportiv Majoritatea neurologilor folosesc dexametazona pentru controlul edemului cerebral, in mare parte datorita efectului sau mineralocorticoid minim și a timpului de înjumătățire lung. Dozele initiale sunt in general de 4-8 mg pe zi [6] (recomandare de clasa a II-a). Până la 75 % din pacienții cu metastaze cerebrale prezintă o ameliorare neurologică marcată in primele 24-72 de ore de la inițierea tratamentului cu dexametazonă. Orice alt corticosteroid este eficient dacă se administrează in doze echipotente. Efectele secundare ale administrării cronice de dexametazonă, inclusiv miopatia, sunt frecvente și contribuie la invaliditate. Când este folosită ca singura formă de tratament, dexametazona produce o remisiune a simptomelor de aproximativ o lună și crește ușor supraviețuirea mediana la 4 la 6 săptămâni, comparativ cu pacienții care nu primesc nici un tratament [7]. Nevoia de tratament anticonvulsivant este certă pentru pacientii care au avut deja o criza convulsiva pana la momentul diagnosticului tumorii lor cerebrale. Deși multi clinicieni prescriu de rutină tratament anticonvulsivant profilactic pacientilor cu metastaze cerebrale, dovezile (de clasa I) nu sustin aceasta practica. Subcomitetul pentru Standarde de Calitate al Academiei Americane de Neurologie (AAN) a emis un raport cu privire la profilaxia anticonvulsivanta la pacienții cu tumori cerebrale nou diagnosticate, inclusiv metastaze cerebrale [8]. Capacitatea profilaxiei cu anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital, acid valproic) de a preveni o prima criza a fost investigata in 12 studii însă nici unul nu a demonstrat eficacitatea acestei terapii. Pacienții cu tumori cerebrale au avut extrem de frecvent nivele subterapeutice de anticonvulsivante, iar severitatea efetelor adverse a fost mai mare (20-40%) prin comparatie cu populația generală care primește antiepileptice, probabil datorita interacțiunilor medicamentoase (recomandare de clasa a II-a). Fenitoinul, carmabazepina și fenobarbitalul stimulează sistemul citocromului P 450 și astfel accelereaza metabolismul corticosteroizilor și al chimioterapeuticelor de tip nitrozouree, paclitaxel, ciclofosfamidă, topotecan, irinotecan, tiothepa, adriamicină și metotrexat, reducandule astfel eficienta. Rolul profilaxiei anticonvulsivante rămâne să fie investigat specific pe subgrupuri de pacienți cu risc crescut de a dezvolta crize epileptice, cum ar fi cei cu melanom

metastatic, leziuni hemoragice și metastaze multiple. Pentru pacienții care au suferit o intervenție neurochirurgicală, eficacitatea profilaxiei nu a fost demonstrată [9] (recomandare de clasa a II-a); AAN recoamandă retragerea tratamentului antiepileptic la o săptămână de la intervenția chirurgicală. Eficacitatea noilor antiepileptice (levetiracetam, topiramat, gabapentin, oxcarbazepin și lamotrigin) în controlul crizelor epileptice nu a fost investigata extensiv.

Tratamentul anticoagulant este terapia standard recomandata pacientilor cu tromboembolism venos acut si cancer. In terapia inițiala, heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) sunt la fel de eficiente și de sigure ca si heparina nefracționată administrata intravenos [10] (recomandare de clasa I). HGMM sunt mai eficiente decât tratamentul anticoagulant oral (warfarin) în prevenția recurentei tromboembolismului venos la pacientii cu cancer [11] (recomandare de clasa I). Durata tratamentului anticoagulant nu a fost specific invest igată la pacientii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu heparina nefracționata, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos al pacienților cu cancer supuși unor intervenții chirurgicale majore (recomandare de clasa a II-a). Rezecția chirurgicală Rezecția chirurgicală trebuie luată în considerare la pacientii cu boala sistemica ce e controlată ,cu indice functional Karnofsky bun si cu speranta de viata de cel putin 6 luni ce prezinta metastază cerebrală unică cu localizare accesibilă, mai ales atunci cand are dimensiuni mari si un efect de masă important. Rezecția chirurgicală permite majoritatii pacienților o ameliorare imediată a simptomatologiei de hipertensiune intracraniană, o diminuare a deficitelor neurologice focale și a crizelor (cand sunt date de boala metastatica), ca și posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid. Atunci când rezecția combinata a metastazei cerebrale solitare și a tumorii primare (stadiul I și II) este posibilă, tratamentul chirurgical al metastazei cerebrale trebuie efectuat primul, cu o întârziere maximă între cele două intervenții chirurgicale de maximum 3 săptămâni .Aceasta conduita este urmata din ce in ce mai frecvent, permitand o supraviețuire mediana de cel puțin 12 luni și o supraviețuire la 5 ani a 10-30 % din pacienti [12] Când numărul de metastaze cerebrale este limitat (pana la 3), leziunile sunt accesibile iar pacientii sunt relativ tineri si in bună conditie neurologică, cu boala sistemica aflata sub control, rezecția chirurgicală completa da rezultate comparabile cu acelea obtinute in tratamentul metastazei unice [13] Pacienții cu boala sistemica diseminată dar controlabilă (de exemplu metastaze osoase datorate unui cancer mamar) sau cu tumoră primară radiorezistentă (melanom, carcinom renal, cancer de colon) pot beneficia de chirurgie. La pacienți selecționați cu recidivă locală a metastazei cerebrale unice și status funcțional bun, reintervenția chirurgicală permite o ameliorare a simptomelor neurologice și o prelungire a supraviețuirii [14].

Radioterapia Cerebrala Globala (RCG) RCG ca tratament unic este terapia de elecție pentru pacienții cu boala sistemica activă , cu mai mult de 3 metastaze cerebrale și/sau status functional scăzut; trebuie folosite regimuri hipofracționate de radiatii , cum ar fi 30 Gy în 10 ședințe sau 20 Gy în 5 ședinț e. Pentru pacientii vârstnici cu status functional slab (imobilizați la pat) se ia în considerare oprirea radioterapiei active și restrangerea terapiei la ingrijiri suportive. Supraviețuirea mediana după folosirea exclusivă a RCG este de 2-6 luni, cu o buna ameliorare a simptomelor, incluzând aici cefaleea, deficitele motorii, stările confuzionale şi parezele de nervi cranieni.. Radiochirurgia reprezintă o alternativă a RCG pentru pacienții cu pana la 3 metastaze cerebrale. RCG combinata cu radiochirugia îmbunătățesc controlul local și scad riscul aparitiei de noi metastaze cerebrale la distanță, dar nu amelioreaza supraviețuirea globală a pacienților cu 2 sau 3 leziuni cerebrale [15] Iradierea craniala profilactica (ICP) reduce incidenta metastazarii cerebrale,amelioreaza functia cognitiva a pacientilor tratati, insa nu influenteaza rata de supravietuire.[16] RCG poate da reacții adverse precoce (oboseală, alopecie, disfuncția trompei lui Eustachio) și neurotoxicitate tardivă. Radiochirurgia stereotaxică (RS) Radiochirurgia stereotaxică permite livrarea unei doze unice și mari de radiație asupra unei ținte de 3-3,5 cm diametru maxim, și/sau localizate in arii corticale manifeste clinic, în ganglionii bazali, in trunchiul cerebral sau pentru cei cu alte comorbidități ce impiedica tratamentul chirurgical prin folosirea ‗‘gamma-knife‘‘ (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapidă a dozei de RS minimalizează riscul de lezare a țesutului nervos normal înconjurător. Pacienții nou diagnosticați cu metastaze cerebrale beneficiaza, prin aceasta metoda, de o scădere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca micșorare sau lipsă de creștere) la 1 an de aproximativ 80-90% și de o supraviețuire mediana de 6-12 luni [17,18]. Metastazele tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal și cancerul de colon, răspund la RS la fel de bine ca și metastazele tumorilor radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu aproape orice localizare. Tipul de procedură radiochirurgicală, gamma-knife sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor [19]. Un studiu randomizat a arătat că RS combinata cu RCG (potentare radiochirurgicala) este superioara RCG singure în privința supraviețuirii [20] (recomandare de clasa a II-a). Supraviețuirea după radiochirurgie este comparabilă cu cea obtinută după chirurgia clasică [17,18]. RS este mai puțin invazivă decât chirurgia clasica și poate fi realizată in regim ambulator, oferind astfel avantaje suplimentare de cost-eficiență comparativ cu aceasta; pe de altă parte, pacienții cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radioterapia stereotaxică hipofracționată poate fi o alternativă la RS.

Chimioterapia Chimioterapia joaca un rol limitat in tratamentul metastazelor cerebrale, si este rezervata pacientilor ce nu raspund altor modalitati terapeutice. Utilizarea chimioterapicelor clasice este este limitata in principal de permeabilitatea redusa a barierei hematoencefalice pentru majoritatea acestor medicamente . Chimioterapia poate fi tratamentul inițial pentru pacienții cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile, cum ar fi carcinomul pulmonar cu celule mici, limfoamele, tumorile cu celule germinative și cancerul mamar, în special la pacienții chimio-naivi sau dacă o schema eficienta de chimioterapie a tumorii primare este inca disponibila. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poate îmbunătăți rata de răspuns și/sau supraviețuirea fără semne de progresie, dar nu si supraviețuirea globala [21-23] In prezent, pentru tratamentul metastazelor cerebrale, nu exista nici un tratament sistemic aprobat de FDA [24], insa exista numeroase studii aflate in curs de desfasurare, ce vizeaza noi terapii si strategii terapeutice care sa imbunatateasca transportul si distributia diverselor substante active la nivelul metastazelor cerebrale. Se urmareste astfel schimbarea perspectivei asupra rolului noilor terapii chimioterapice in tratamentul metastazelor cerebrale ,evoluand de la a completa sau potenta efectul radioterapiei, spre a substitui radioterapia sau chiar de a preveni metastazarea cerebrala. [25] Terapia tintita molecular . Terapiile tintite molecular blocheaza diverse cai de activare oncogenica din cadrul procesului de progresie metastatica a cancerului.la diverse nivele . Aceste cai sunt controlate prin legarea factorilor de crestere la receptorii unor tirozin-kinaze. Tintirea specifica a acestor cai de semnalizare poate constitui o noua abordare terapeutica a metastazelor cerebrale, si ar trebui , teoretic sa aiba o eficacitate si o siguranta mult sporita fata de chimioterapie si radioterapie[26] Terapiile cu țintă moleculară au fost investigate din ce în ce mai mult în ultimii ani la pacienții cu metastaze cerebrale [27]. Metastazele cerebrale secundare cancerului pulmonar cu alt tip de celule decât cele mici, de exemplu, pot să răspundă la inhibitorii receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) gefitinib și erlotinib [28,29]. Ca și în cazul bolii extracraniene, răspunsul metastazelor cerebrale la inhibitorii EGFR pare să depindă de prezența anumitor mutații ale EGFR [30]. Inhibitorul dual de EGFR și tirozin kinază HER-2 lapatinib a dovedit o activitate modestă într-un studiu recent de fază II cu pacienți cu neoplasm mamar, HER-2 pozitivi și metastaze cerebrale tratați prin chimioterapie sistemică bazată pe trastuzumab și RCG [31]. Noile terapii ale metastazelor cerebrale, limitate încă la faza de investigare, includ atât abordari locale cât și sistemice. O metodă inovativă de iradiere locală post operatorie este Sistemul de Radioterapie Gliasite, ce constă în introducerea unui balon gonflabil, ce se umple cu o soluție apoasă de Iod -125, în

cavitatea de rezectie la momentul degajării tumorale. Doza livrată poate ajunge până la 60 Gy la 1 cm iar dispozitivul este extras după 3-6 zile de tratament. Un studiu multicentric de fază II finalizat în SUA asupra metastazelor cerebrale unice a aratat la analiza preliminara că procedura este relativ sigură și ca rata de recidivă locala ar putea fi semnificativ redusa [32]. Un alt studiu clinic de chimioterapie locala, ce plaseaza polimeri biodegradabili impregnați cu BCNU în cavitatea de rezecție tumorala, a fost început recent în SUA. Au fost dezvoltate noi medicamente citotoxice, cum ar fi temozolomid, fotemustin și capecitabin, care se află încă în fază de investigare, singure sau in combinatie, in metastazele cerebrale datorate diferitor tipuri de tumori [33]. Dintre agentii moleculari tintiti, au fost raportate rezultate preliminarii încurajatoare ale tratamentului metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar non-celule mici cu gefitinib (ZD 1839), un inhibitor oral al tirozin-kinazei asociate receptorului factorului de creștere epidermal [34]. În viitorul apropiat vor apărea și vor fi supuși studiilor clinice noi agenți moleculari, ce vor avea drept ținta mecanismele de angiogeneza și/sau proliferare și/sau invazie și/sau apoptoza.[35]

Dezvoltarea metastazelor Procesul metastatic este un proces ce se desfasoara etapizat, „cascada metastazarii‖ incluzand: -desprinderea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare, -patrunderea celulelor maligne in vasele limfatice si sangvine, -„arestarea‖ intr-un pat capilar si atasarea la membrana endoteliala prin intermediul moleculelor de adeziune endoteliala, -degradarea membranei bazale endoteliale prin intermediul enzimelor degradative eliberate de celulele tumorale, si inducerea eliberarii acestora de catre celulele gazdei(MMPs, catepsine) -traversarea membranei bazale , prin emiterea de pseudopode, -cresterea si dezvoltarea formatiunii tumorale metastatice (colonizarea).[36] Localizarea metastazelor Organotropismul , constituie una dintre cele mai distincte proprietati ale metastazelor , care impune ca sediul metastazarii unei tumori primitive sa fie preferential ,functie de caracterele

micromediului respectiv.[37, 38] Aceasta specificitate de organ intalnita in cursul procesului de metastazare a fost explicata in timp ,prin mai multe teorii: 1.ipoteza “samanta-sol” Stephen Paget a afirmat in 1889,ca predilectia diseminarii tumorale este determinata de factori dependenti atat de tumora, cat si de gazda. Astfel, rezulta ca dezvoltarea metastazelor cerebrale, nu este un proces survenit intamplator, ci este secundara atractiei, manifestate intre celula tumorala (―seed‖) si anumite caractere ale organului de la distanta pe care tumora metastazeaza.(―soil‖)[39] Aceasta ipoteza contureaza trei principii: a) neoplasmele sunt constituite dinsubpopulatii heterogene de celule ,cu caracteristici diferite; b) doar o anumita subpopulatie de celule va supravietui si va ajunge sa migreze spre alte locatii; c) colonizarea depinde de celula tumorala(―samanta‖) si de interactiunea sa cu micromediul gazda(―sol‖)[40] Se presupune deci, fie ca celulele tumorale disemineaza egal in toate organele, dar cresc preferential in organe specifice, dependent de factori de crestere si de hormoni locali; fie ca celulele circulante adera preferential la suprafata endoteliului capilar numai in organe tinta; fie ca celulele maligne raspund la stimularea factorilor locali solubili eliberati de cetre celulele normale in maniera chemotactica.[36] Metastazele cerebrale desigur nu constituie o exceptie, astfel ca, actiunea unor factori unici in micromediul celular pot conditiona interactiunea sa cu celulele tumorale metastazate, si eventuala dezvoltare a metastazelor cerbrale. 2.ipoteza hemodinamica JamesEwing afirma ca de fapt caracteristicle circulatiei sangvine intre tumora primara si organul aflat la distanta sunt suficiente pentru a explicaspecificitatea de organ a diseminarii metastatice [41]. Se poate afirma , deci ca frecventa metastazelor intr-un organ este determinata de aportul sangvin la acel nivel[36] In sprijinul acestei teorii poate fi mentionata corespondenta remarcata dintre volumul tisular, distributia sistemului vascular si si tropismul metastazelor cerebrale(80% in emisferele cerebrale,15% in cerebelsi 5% in trunchiul cerebral)[42] 3.o ipoteza recenta sustine ca celulele tumorale metastatice pot aduce cu ele in locatia secendar, propriul ―sol‖-componente stromale ale localizarii primare,inclusiv fibroblaste activate[43]

METASTAZE CEREBRALE- -NOI STRATEGII TERAPEUTICE
Tratamentele clasice au adus rezultate dezamogitoare in tratamentul metastazelor cerebrale, ceea ce a determinat limitarea utilizarii lor in tratarea pacientilor ce nu au raspuns altor modalitati terapeutice. Din fericire , in prezent, un numar remarcabil de studii realizate asupra unor substante active cu efecte promitatoare ,(dovedite in cadrul unor trialuri preclinice) sunt realizate cu scopul de a ameliora statusul pacientilor cu metastaze cerebrale, de a trata metastazele cerebrale, sau chiar de a le preveni aparitia. Agentul terapeutic ideal ar trebui cel putin :sa atinga concentratii optime la nivel cerebral,sa fie eficient atat impotriva tumorii primare, cat si impotriva metastazelor intrasau extracraniene si sa aiba o toxicitate redusa,[24] deziderat inca neatins la momentul actual insa pentru care exista reale sperante.

TOPOTECAN
Inhiba selectiv topoizomerazaI in faza S a ciclului celular interferand cu procesele de replicatie si transcriptie de la nivelul celulei tumorale, fapt ce poate duce la moartea celulara.Topotecan poate penetra bariera hemato-encefalica(BHE), nivele masurabile ale acestiuia si ale metabolitilor sai putand fi detectate in LCR.S-a apreciat ca, Topotecan in mod special la pacientii cu forme de carcinom microcelular si cancer mamar a obtinut o excelenta rata de raspuns impotriva metastazelor cerebrale,putand fi cu succes asociat cu radioterapia craniala totala sau alte chimioterapice.[44].Un alt studiu recent, recunoaste eficacitatea produsului in tratamentul metastazelor cerebrale provenite dintr-un carcinom pulmonar microcelular(SCLC), insa nu sustine utilizarea Topotecan-ului in cadrul metastazelor cerebrale provenite din alte tipuri de cancere primare .Data fiind inalta penetrabilitate de la nivelul barierei hemato-encefalice(BHE), s-a sugerat ca Topotecan-ul ar putea fi utilizat in preventia aparitiei metastazelor cerebrale provenite dintr-un carcinom pulmonar microcelular(SCLC).[45] TEMOZOLMIDE(TMZ) Agent alkilant relativ nou, cu masa moleculara mica, ce permite strabateraea BHE , poate fi administrat oral, administrarea fiind rar insotita de efecte adverse severe.Paul et al [46] a raportat o incidenta redusa de aparitie a metastazelor cerebrale la pacienti cu melanom avansat aflati in tratament cu TMZ, sugerandu=se ca acesta ar putea fi utilizat in preventia si tratamentul metastazelor cerebrale. TRANSTUZUMAB Trastuzumab (Herceptin®) este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de creştere epidermal (proteina ErbB2); HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazică exprimat în nivele crescute pe anumite tipuri de cancer mamar şi alte tipuri de cancer. Mecanismul excat de acţiune al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare că blocând HER-2 pe suprafaţa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de creştere HER-2 dependente. Receptorul HER 2/neu este exprimat în 20-30% din

cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creşterii tumorale şi a potenţialului metastatic. Bria and colleagues noteaza ca incidenta metastazelor cerebrale a fost semnificativ mai mare la pacientii tratati cu trastuzumab in comparatie cu pacientii ce nu au primit trastuzamab [47] Acest fapt poate fi explicat de masa moleculara mare a acestuia(145000 Da) dar si de alte proprietati fizice si chimice care nu-i permit sa traverseze BHE .Din aceste considerente, se poate afirma ca,transtuzumabul este ineficient in prevenirea si tratarea metastazelor cerebrale.[48,49] in ciuda raspunsului terapeutic bun in tratarea bolii locale[50,51] Curent, trastuzumab este aprobat pentru tratamentul pacientelor cu cancere mamare metastaice HER2 pozitive, fie ca monoterapie sau în asociaţie cu chimioterapia şi ca terapie adjuvantă în stadiile precoce d cancer mamar HER2 pozitive după chirurgie, chimioterapie sau radioterapie. Trastuzumab este eficace şi în tratamentul adenocarcinoamelor gastrice sau de joncţiune gastro-esofagianămetastazate asociaţie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este în general redusă. SE menţionează cardiotoxicitatea. Administrarea anticorpilor monoclonali este asociată cu hipotensiune şi dispnee. Riscul de anafilaxie creşte odată cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testări prealabile i.v. LAPATINIB Lapatinib (Tykerb Tyverb®) este un inhibitor reversibil de tirozin-kinază atât pe receptorul ErbB1(EGFR) cât şi pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare orală. Geyer, C.E.et al [52] a demonstrat ca lapatinibul poate traversa bariera hemato-encefalica,si prezinta o modesta activitate in cancerul mamar metastazat cerebral.Un studiu recent a demonstrat ca lapatinibul in monoterapie are potential ca optiune terapeutica in tratamentul cancerului mamar HER2 pozitiv cu metastaze cerebrale dupa radioterapia craniala[53].Acelasi studiu demonstreaza ca in vitro, sub tratament cu lapatinib, purtatorii de tumori mamare HER2-neu pozitiv,dezvolta mai rar metastaze cerebrale comparativ cu lotul control. Lapatinibul promite o relativa eficacitate in tratamentul metastazelor cerebrale demonstrata in unele studii clinice[54] Intr-un studiu randomizat de faza III,la asocierea lapatinibului cu capecitabina in cazul pacientilor ce au urmat tratament cu transtuzumab, s-a observat o rata mai redusa a recaderilor cerebrale simptomatice[55]. Numeroase trialuri clinice au demonstrat siguranta si eficacitatea lapatinibului utilizat in monoterapie sau in asociere cu capecitabina , paclitaxel sau terapie endocrina, la pacientii cu cancer mamar HER2 pozitiv avansat[52] S-a observat, de asemenea ca la administrarea de lapatinib pacientilor cu metastaze cerebrale secundare unei tumori mamare HER2 pozitive tratati anterior cu transtuzumab si radioterapie,s-a obtinut regresia semnificativa a dimensiunilor metastazelor cerebrale[56] Lapatinibul are indicaţie în tratamentul cancerului mamar avansat refractar care supraexprimă proteina Her-2. şi este în eşec după terapia cu trastuzumab, ca agent unic sau în asociaţie cu letrozol sau cu capecitabină.(57) Efecte secundare frecvente sunt diareea si eritrodisestezia palmo-plantară (sindromul mână-picior) usoare, ce devin severe cand lapatinibul este asociat cu capecitabină (57)
®,

ERLOTINIB Erlotinib (Tarceva®) este o moleculă mică, inhibitor tirozin-kinazic ce blochează EGFR. Erlotinib a fost studiat pentru potentialul beneficiu in tratarea cazurilor de cancer bronhopulmonar non-microcelular(NSCLC) metastazat cerebral. S-a remarcat de asemenea o prevalenta crescuta a raspunsului la inhibitorii tirozin-kinazici ce inhiba EGFR printre pacientii asiatici[58-61] Recent, un caz de NSCLC cu metastaze cerebrale purtand o mutatie rara a EGFR a fost raportata ca avand un bun raspuns clinic la erlotinib [62]. Intr-un alt caz, o remisiune completa a metastazarii cerebrale secundare unui NSCLC a fost obtinuta utilizand erlotinib [63]. In acest caz,a fost detectata mutatia L858R , si s-a apreciat ca prezenta acesteia e corelata cu o rata buna de raspuns terapeutic la tratamentul cu erlotinib[63]. Rolul potential benefic al erlotinibului in tratamentul metastazelor cerebrale recurente este limitat la metastazele provenite dintr-un NSCLC[58]. Erlotinib a fost aprobat în tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie Studiile actuale au demonstrat că Erlotinib, este activ şi în cancerul de pancreas metastatic. GEFITINIB Gefitinib (Iressa®, ZD-1839®) inhibă selectiv activitatea tirozin-kinazică a EGFR şi consecutiv blochează creşterea celulară . Rezultatele obtinute in cadrul unor studii clinice in urma tratamentului cu gefitinib aplicat pacientilor cu metastaze cerebrale provenite din tumori primare pulmonare (adenocarcinom diferentiat) au variat de la reducerea semnificativa a dimensiunilor metastazelor[64], pana la disparitia acestora[65]. Este indicat în cancerul bronho-pulmonar nonmicrocelular care exprimă mutaţii ale EGFR după eşecul chimioterapei cu săruri de platină şi docetaxel şi alte carcinoame care exprimă EGFR VEMURAFENIB Vemurafenib ţinteşte mutaţia V600E a genei BRAF la pacienţii cu melanom malign metastatic care prezintă acest tip de mutaţie (40-60%) care nu apare în celulele normale. Pacienţi cu melanom malign metastatic cu mutaţia identificată la acest nivel prezintă o supravieţuire generală de 84% la cei trtaţi cu vemurafenib faţă de 64% la cei trataţi cu dacarbazină.
SORAFENIB Sorafenib (Nexavar )- inhibă ţinte multiple tirozin-kinaze şi serin/treonin kinaze din celulele şi vasele tumorale incluzând: 1-3, Raf-1 ( c-Raf), RET, CSF 1R, şi factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3 şi PDGFR-ß), determinând o descreştere a proliferării celulare şi a angioge nezei. Massard and colleagues [66] au raportat ca pacientii cu metastaze cerebrale ce au primit sorafenib,au avut o capacitate mai mica de a dezvolta metastaze cerebrale, comparativ cu pacientii din grupul-control.Sorafenib reduce metastazarea cerebrala fie prin supresia progresiei bolii viscerale,fie prin inhibitia angiogenezei ,proces cu o inportanta majora in carcinogeneza.Intr-un studiu recent, s-a demonstrat rolul benefic al sorafenibului in tratamentul unor cazuri de carcinom renal[67]. S-a obsevat de asemenea eficienta initierii tratamentului cu
®

sorafenib,constant in ameliorarea brusca si continua a statusului pacientilor cu carcinom folicular tiroidian metastazat cerebral[68]. Sorafenib prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu carcinom renal şi prelungeşte intervalul liber de boală la pacienţii trataţi în prima linie cu sunitinib. Sorafenib este activ în tumorile gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. SUNITINIB Sunitinib (Sutent , Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozin-kinaze multiple precum: VEGFR 1-3, PDGFR alfa şi beta, c-Kit, Flt-3, CSF-1R şi Ret, determinând blocarea proliferării celulare şi a angiogenezei. Se recomandă în tratamentul de linia I-a la pacienţii cu cancere renale metastatice (char si in metastazele cerebrale[69]) şi la pacienţii cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST) la pacienţii cu progresie sau intoleranţă la imatinib. DABRAFENIB
Dabrafenib, este un inhibitor de adenosin-trifosfat care inhiba competitiv dar selectiv
®

BRAFV600E kinase. Dabrafenib a fost evaluat intr-un trial de faza II pe pacientii cu Val600Glu sau Val600Lys BRAF- melanom mutant metastazat cerebral.. Rezultatul studiului a aratat ca dabrafenib e foarte bine tolerat si poate constitui o strategie terapeutica valida pentru patientii cu melanom mutant metastazat cerebral, tratat anterior sau nu[70].

Oportunitati terapeutice se intrezaresc tot mai frecvent. De la terapia hormonala ,la terapia tintita molecular si poate in viitor la distributia substantelor farmacologic active prin intermediul nanoparticulelor, toate aceste strategii terpeutice au un singur scop: traversarea barierei hematoencefalice pentru a oferi o sansa pacientilor cu tumori cerebrale primare sau secundare Bibliografie 1. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brainmetastases trials. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 1997; 37: 745–751. 2. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, et al. Identificationof prognostic factors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients. International Journal ofRadiation Oncology, Biology, Physics 1999; 43: 795–803. 3. Gorgan Mircea-Curs‖Tratamentul multimodal al metastazelor cerebrale‖ ianuarie 2007 4.Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracyof MRI compared to CT in patients with brainmetastases. Journal of Neuro-Oncology 1999; 44: 275–281. 5. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, et al. Restricted diffusionwithin ring enhancement is not pathognomonic forbrain abscess. American Journal of Neuroradiology 2001;22: 1738–1742. 6. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-effectrelationship of dexamethasone on

Karnofsky performancein metastatic brain tumors: a randomized study ofdoses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675–680. 7. Cairncross JG, Posner JB. The management of brainmetastases. In: Walker MD, ed. Oncology of the NervousSystem. Boston, MA: Martinus Nijhoff, 1983: 342–377. 8. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter:anticonvulsant prophylaxis in patients with newlydiagnosed brain tumors. Report of the Quality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: 1886–1893. 9. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, et al. Effectivenessof antiepileptic prophylaxis used with supratentorialcraniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996; 5: 291–298. 10. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Lowmolecular-weight heparins compared with unfractionatedheparin for treatment of acute deep venous thrombosis. Ameta-analysis of randomized, controlled trials. Annals ofInternal Medicine 1999; 130: 800–809. 11. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecularweightheparin versus coumarin for the prevention ofrecurrent venous thromboembolism in cancer. New EnglandJournal of Medicine 2003; 349: 146–153. 12. Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approachto the treatment of brain metastases in patients with nonsmallcell lung cancer? Lung Cancer 1998; 20: 85–91. 13. Pollock BE, Brown PD, Foote RL et al. Properly selectedpatients with multiple brain metastases may benefit fromaggressive treatment of their intracranial disease. Journalof NeuroOncology 2003; 61: 73–80 14. Black PM, Johnson MD. Surgical resection for patientswith solid brain metastases: current status. Journal ofNeuro-Oncology 2004; 69: 119–124. 15. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapy with or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004; 363: 1665–1672. 16. Sun, A.; Bae, K.; Gore, E.M.; Movsas, B.; Wong, S.J.; Meyers, C.A.; Bonner, J.A.; Schild, S.E.;Gaspar, L.E.; Bogart, J.A.; et al. Phase III trial of prophylactic cranial irradiation compared with observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: Neurocognitive and quality-of-life analysis. J. Clin. Oncol. 2011, 29, 279–286. 17. Warnick RE, Darakchiev BJ, Breneman JC. Stereotacticradiosurgery for patients with solid
brain metastases:current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 125–137. 18. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapy of brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 1–12. 19. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutionalreview of radiosurgery alone vs. radiosurgery withwhole brain radiotherapy as the initial management ofbrain metastases. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2002; 53: 519–526.

20. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapy with or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004; 363: 1665–1672. 21. Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phaseIII study of early versus delayed whole brain radiotherapywith concurrent cisplatin and vinorelbine combination ininoperable

brain metastases of non-small cell lung cancer:Groupe Francais de Pneumocancerologie (GFPC) protocol95–1. Annals of Oncology 2001; 12: 59–67. 22. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase 2randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapyin patients with brain metastases. Journal ofClinical Oncology 2002; 20: 3644–3650. 23. Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitantwhole brain radiotherapy in patients with brainmetastases: a phase 2 trial. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2005; 61: 185–191. 24. Nancy U Lin et al.- Breast cancer brain metastases: new directions in systemic therapy . ecancermedicalscience 2013, 7:307 25. April F. Eichler, Rakesh K. Jain ei al. The biology of brain metastases—translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011 June ; 8(6): 344–356. 26. Maria Caffo 1, Valeria Barresi 2, Gerardo Caruso et al.- Innovative Therapeutic Strategies in the Treatment of Brain Metastases, International Journal of Molecular. Science. 2013, 14, 21352174; 27. Soffietti R, Ruda R, Trevisan E. Brain metastases: current management and new developments. Curr Opin Oncol 2008;20:676-84. 28. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V, Bartolini S, Crino L, Villa E. Gefitinib in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Ann Oncol 2004;15:1042-7. 29. Fekrazad MH, Ravindranathan M, Jones DV Jr. Response of intracranial metastases to erlotinib therapy. J Clin Oncol 2007;25:5024-6. 30. Shimato S, Mitsudomi T, Kosaka T, et al. EGFR mutations in patients with brain metastases from lung cancer: association with the efficacy of gefitinib. Nenrooncology 2006;8:137-44. 31. Lin NU, Dieras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009;15: 1452-9. 32. Rogers LR, Rock JR, Sills A et al. Final results of a phaseII study of resection and gliasite brachytherapy for asingle brain metastasis. Neuro-Oncology 2004; 6: 363. 33. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapy of brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 1–12. 34. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V et al. Gefitinib inpatients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Annals of Oncology 2004; 15:1042–1047. 35. Ghidul EFNS de diagnostic și tratament al metastazelor cerebrale: raportul Grupului de Lucru al EFNS R.Soffietti, P.Cornu, J.Y.Delattre et al. 2010 36Prof univ.dr. Florinel Badulescu –curs „ONCOGENEZA‖ 2013 37. Hu G, Kang Y, Wang XF (2009) From breast to the brain: unraveling the puzzle of metastasis organotropism. J Mol Cell Biol 1, 3-5. 38. Lu X, Kang Y (2007) Organotropism of breast cancer metastasis. J Mammary Gland Biol Neoplasia 12, 153-162. 39. S. Paget, ―The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889,‖ Cancer andMetastasis Reviews, vol. 8, no. 2, pp. 98–101, 1989.

40. I. J. Fidler, S. Yano, R. D. Zhang, T. Fujimaki, and C. D. Bucana, ―The seed and soil hypothesis: vascularisation and brain metastases,‖ Lancet Oncology, vol. 3, no. 1, pp. 53–57, 2002. 41. Ewing, J. Neoplastic Diseases. A Treatise on Tumors. W. B. Saunders Co; Philadelphia and London: 1928. 42. J. Y. Delattre, G. Krol, H. T. Thaler, and J. B. Posner, ―Distribution of brain metastases,‖ Archives of Neurology, vol. 45, no. 7, pp. 741–744, 1988. 43. Duda DG, et al. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107:21677–21682. [PubMed: 21098274] 44. Wong, E.T.; Berkenblit, A. The role of topotecan in the treatment of brain metastases. Oncologist 2004, 9, 68–79. 45. Lorusso, V.; Galetta, D.; Giotta, F.; Rinaldi, A.; Romito, S.; Brunetti, C.; Silvestris, N.; Colucci, G. Topotecan in the treatment of brain metastases. A phase II study of GOIM (gruppo oncologico dell‘italia meridionale). Anticancer Res. 2006, 26, 2259–2264. 46. Paul, M.J.; Summers Y, Calvert H.; Rustin, G.; Brampton, M.H.; Thatcher, N.; Middleton, M.R. Effect of temozolomide on central nervous system relapse in patients with advanced melanoma. Melanoma Res. 2002, 12, 175–178. 47. Bria, E.; Cuppone, F.; Fornier, M.; Nisticò, C.; Carlini, P.; Milella, M.; Sperduti, I.; Terzoli, E.; Cognetti, F.; Giannarelli, D.; et al. Cardiotoxicity and incidence of brain metastases after adjuvant trastuzumab for early breast cancer: The dark side of the moon? A meta-analysis of the randomised trials. Breast Cancer Res. Treat. 2008, 109, 231–239. 48. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol 2000;18:2349 –2351. 49. Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs 2007;18:23–28. 50 Nam BH, Kim SY, Han HS et al. Breast cancer subtypes and survival in patients with brain metastases. Breast Cancer Res 2008;10:R20. 51. Eichler AF, Kuter I, Ryan P et al. Survival in patients with brain metastases from breast cancer: The importance of HER-2 status. Cancer 2008;112: 2359–2367. 52. Geyer, C.E.; Forster, J.; Lindquist, D.; Chan, S.; Romieu, C.G.; Pienkowski, T.; Jagiello-Gruzsfeld, A.; Crown, J.; Chan, A.; Kaufman, B.; et al. Lapatinib plus capecitabine for HER-2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2733–2743. 53. Iwata, H.; Narabayashi, M.; Ito, Y.; Saji, S.; Fujiwara, Y.; Usami, S.; Katsura, K.; Sasaki, Y. Aphase II study of lapatinib for brain metastases in patients with HER2-overexpressing breast cancer following trastuzumab based systemic therapy and cranial radiotherapy: Subset analysis of Japanese patients. Int. J. Clin. Oncol. 2012, doi:10.1007/s10147-012-0444-2. 54. Lin NU, Carey LA, Liu MC et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008;26: 1993–1999. 55. Cameron D, Casey M, PressMet al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: Updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008;112: 533–543. 56. Lin, N.U.; Diéras, V.; Paul, D.; Lossignol, D.; Christodoulou, C.; Stemmler, H.J.; Roché, H.;

Liu, M.C.; Greil, R.; Ciruelos, E.; et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 1452–1459. 57.Morgan RA. Gene therapy. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 29672978. 58. Popat S, Hughes S, Papadopoulos P, Wilkins A, Moore S, Priest K, Meehan L, et al. Recurrent responses to non-small cell lung cancer brain metastases with erlotinib. Lung Cancer. 2007; 56(1): 135–137. [PubMed: 17157952] 59. Gounant V, Wislez M, Poulot V, Khalil A, Lavole A, Cadranel J, Milleron B. Subsequent brain metastasis responses to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in a patient with non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2007; 58(3):425–428. [PubMed: 17945377] 60. Choong NW, Dietrich S, Seiwert TY, Tretiakova MS, Nallasura V, Davies GC, Lipkowitz S, et al. Gefitinib response of erlotinib-refractory lung cancer involving meninges--role of EGFR mutation. Nat Clin Pract Oncol. 2006; 3(1):50–57. quiz 51 p following 57. [PubMed: 16407879] 61. Dhruva N, Socinski MA. Carcinomatous meningitis in non-small-cell lung cancer: response to high-dose erlotinib. J Clin Oncol. 2009; 27(22):e31–32. [PubMed: 19487379] 62. Masago, K.; Togashi, Y.; Fukudo, M.; Terada, T.; Irisa, K.; Sakamori, Y.; Fujita, S.; Kim, Y.H.; Mio, T.; Inui, K.; et al. Good clinical response to erlotinib in a non-small cell lung cancer patient harboring multiple brain metastases and a double active somatic epidermal growth factor gene mutation. Case Rep. Oncol. 2010, 3, 98–105. 63. Lai, C.S.; Boshoff, C.; Falzon, M.; Lee, S.M. Complete response to erlotinib treatment in brain metastases from recurrent NSCLC. Thorax 2006, 61, 91. 64. Ishida, A.; Kanoh, K.; Nishisaka, T.; Miyazu, Y.; Iwamoto, Y.; Kohno, N.; Miyazawa, T. Gefinitib as a first line of therapy in non-small cell lung cancer with brain metastases. Intern. Med. 2004, 43, 718–720. 65. Nishi, N.; Kawai, S.; Yonezawa, T.; Fujimoto, K.; Masui, K. Effect of gefitinib on brain metastases from non-small cell lung cancer. Two case reports. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 2006, 46, 504–507. 66. Massard, C.; Zonierek, J.; Gross-Goupil, M.; Fizazi, K.; Szczylik, C.; Escudier. B. Incidence of brain metastases in renal cell carcinoma treated with sorafenib. Ann. Oncol. 2010, 21, 1027– 1031. 67. Walid, M.S.; Johnston, K.W. Successful treatment of a brain-metastatized renal cell carcinoma. Ger. Med. Sci. 2009, 7, doi:10.3205/000087. 68. Shen, Y.; Ruan, M.; Luo, Q.; Yu, Y.; Lu, H.; Zhu, R.; Chen, L. Brain metastasis from follicular thyroid carcinoma: Treatment with sorafenib. Thyroid 2012, 22, 856–860. 69. Gore, M.E.; Hariharan, S.; Porta, C.; Bracarda, S.; Hawkins, R.; Bjarnason, G.A.; Oudard, S.; Lee, S.H.; Carteni, G.; Nieto, A.; et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with brain metastases. Cancer 2011, 117, 501–509 70. Long, G.V.; Trefzer, U.; Davies, M.A.; Kefford, R.F.; Ascierto, P.A.; Chapman. P.B.; Puzanov, I.; Hauschild, A.; Robert, C.; Algazi, A.; et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): A multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012, 13, 1087–1095.