You are on page 1of 15

METASTAZELE CEREBRALE-PREZENT SI VIITOR

INTRODUCERE

Metastazele cerebrale reprezint o cauz important de morbiditate i mortalitate a pacienilor cu cancer. Metastazele cerebrale apar ca rezultat al diseminrii hematogene, la 10 30% dintre pacienii cu neoplazii n cursul vieii i sunt descoperite n 25 40% din cazuri la necropsie. Metastazele cerebrale sunt mai frecvente dect tumorile cerebrale primare fiind cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la adult . Incidena lor a crescut n timp ca urmare a creterii supravieuirii globale in multe tipuri de cancer i a detectiei crescute, datorate folosirii imagisticii prin rezonan magnetic (IRM). La adult, tumorile primare cu potenialul cel mai ridicat de a da metastaze cerebrale sunt localizate, in ordine descrescatoare, in plmn (minim 50%), sn (15-25%), piele (melanomul) (5-20%), colon-rect , rinichi si prostata dar n principiu orice tumor malign poate s dea metastaze cerebrale. Localizarea primara este necunoscuta in pana la 15% din pacienti. Metastazele cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienii cu tumori maligne cunoscute (prezentare metacron). Mai rar (in pana la 30% din cazuri), metastazele cerebrale sunt descoperite fie la momentul diagnosticului tumorii primare (prezentare sincron), fie naintea descoperirii acesteia (prezentare precoce). Cei mai importani factori de prognostic favorabil sunt statusul functional crescut , prezenta metastazei cerebrale unice, absena metastazelor sistemice, tumora primar controlat i vrsta sub 60-65 ani [1,2]. Pacientii cu cel mai bun prognostic supravietuiesc in medie 8-24 luni[3] Diagnostic Cele mai frecvente simptome de prezentare sunt cefaleea (40-50%), deficitele neurologice focale (30-40%%) i crizele epileptice (15-20%). O mic parte din pacieni au un debut acut al simptomelor asemanator unui AVC, cel mai adesea legat de o hemoragie intratumoral (melanom, coriocarcinom si carcinom renal). Pacientii cu metastaze cerebrale multiple i/sau hipertensiune intracranian pot prezenta alterarea strii mentale sau o tulburare cognitiv asemntoare celor dintr-o encefalopatie metabolic. IRM cu substan de contrast este mai sensibila dect CT cu contrast (inclusiv cea cu administrare de contrast n doz dubl i examinare ntrziat) si dect IRM nativ in detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate n fosa posterioar sau de dimensiuni foarte mici [4] La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trasaturi patognomonice care sa le diferentieze de tumorile cerebrale primare (mai frecvent glioame maligne i limfoame) sau de alte suferinte non-neoplazice (abcese, infecii, boli demielinizante i leziuni vasculare). Localizarea periferic, forma rotund, captarea inelara cu edem perilezional important i

leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatica; aceste caracteristici sunt utile dar nu si diagnostice, chiar si pentru pacientii cu un istoric pozitiv de cancer.[5] Abordarea terapeutica actual in cazul metastazelor cerebrale include rezectia chirurgical , radioterapia cerebral global, radiochirurgia stereotaxic, chimioterapia si terapia tintit molecular.Tratamentul metastazelor cerebrale necesit o abordare multidisciplinar, adaptat fiecarui pacient, ce depinde de numerosi factori ca: varsta pacientului, prezenta sau absenta simptomelor neurologice ,statusul functional, comorbiditatile asociate, tipul tumorii primare, numarul ,dimensiunea si localizarea leziunilor cerebrale ,extinderea extracranial a bolii, terapia urmata anterior, si nu in ultimul rand de optiunile terapeutice disponibile in clinica respectiv. Tratamentul suportiv Majoritatea neurologilor folosesc dexametazona pentru controlul edemului cerebral, in mare parte datorita efectului sau mineralocorticoid minim i a timpului de njumtire lung. Dozele initiale sunt in general de 4-8 mg pe zi [6] (recomandare de clasa a II-a). Pn la 75 % din pacienii cu metastaze cerebrale prezint o ameliorare neurologic marcat in primele 24-72 de ore de la iniierea tratamentului cu dexametazon. Orice alt corticosteroid este eficient dac se administreaz in doze echipotente. Efectele secundare ale administrrii cronice de dexametazon, inclusiv miopatia, sunt frecvente i contribuie la invaliditate. Cnd este folosit ca singura form de tratament, dexametazona produce o remisiune a simptomelor de aproximativ o lun i crete uor supravieuirea mediana la 4 la 6 sptmni, comparativ cu pacienii care nu primesc nici un tratament [7]. Nevoia de tratament anticonvulsivant este cert pentru pacientii care au avut deja o criza convulsiva pana la momentul diagnosticului tumorii lor cerebrale. Dei multi clinicieni prescriu de rutin tratament anticonvulsivant profilactic pacientilor cu metastaze cerebrale, dovezile (de clasa I) nu sustin aceasta practica. Subcomitetul pentru Standarde de Calitate al Academiei Americane de Neurologie (AAN) a emis un raport cu privire la profilaxia anticonvulsivanta la pacienii cu tumori cerebrale nou diagnosticate, inclusiv metastaze cerebrale [8]. Capacitatea profilaxiei cu anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital, acid valproic) de a preveni o prima criza a fost investigata in 12 studii ns nici unul nu a demonstrat eficacitatea acestei terapii. Pacienii cu tumori cerebrale au avut extrem de frecvent nivele subterapeutice de anticonvulsivante, iar severitatea efetelor adverse a fost mai mare (20-40%) prin comparatie cu populaia general care primete antiepileptice, probabil datorita interaciunilor medicamentoase (recomandare de clasa a II-a). Fenitoinul, carmabazepina i fenobarbitalul stimuleaz sistemul citocromului P 450 i astfel accelereaza metabolismul corticosteroizilor i al chimioterapeuticelor de tip nitrozouree, paclitaxel, ciclofosfamid, topotecan, irinotecan, tiothepa, adriamicin i metotrexat, reducandule astfel eficienta. Rolul profilaxiei anticonvulsivante rmne s fie investigat specific pe subgrupuri de pacieni cu risc crescut de a dezvolta crize epileptice, cum ar fi cei cu melanom

metastatic, leziuni hemoragice i metastaze multiple. Pentru pacienii care au suferit o intervenie neurochirurgical, eficacitatea profilaxiei nu a fost demonstrat [9] (recomandare de clasa a II-a); AAN recoamand retragerea tratamentului antiepileptic la o sptmn de la intervenia chirurgical. Eficacitatea noilor antiepileptice (levetiracetam, topiramat, gabapentin, oxcarbazepin i lamotrigin) n controlul crizelor epileptice nu a fost investigata extensiv.

Tratamentul anticoagulant este terapia standard recomandata pacientilor cu tromboembolism venos acut si cancer. In terapia iniiala, heparinele cu greutate molecular mic (HGMM) sunt la fel de eficiente i de sigure ca si heparina nefracionat administrata intravenos [10] (recomandare de clasa I). HGMM sunt mai eficiente dect tratamentul anticoagulant oral (warfarin) n prevenia recurentei tromboembolismului venos la pacientii cu cancer [11] (recomandare de clasa I). Durata tratamentului anticoagulant nu a fost specific invest igat la pacientii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu heparina nefracionata, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos al pacienilor cu cancer supui unor intervenii chirurgicale majore (recomandare de clasa a II-a). Rezecia chirurgical Rezecia chirurgical trebuie luat n considerare la pacientii cu boala sistemica ce e controlat ,cu indice functional Karnofsky bun si cu speranta de viata de cel putin 6 luni ce prezinta metastaz cerebral unic cu localizare accesibil, mai ales atunci cand are dimensiuni mari si un efect de mas important. Rezecia chirurgical permite majoritatii pacienilor o ameliorare imediat a simptomatologiei de hipertensiune intracranian, o diminuare a deficitelor neurologice focale i a crizelor (cand sunt date de boala metastatica), ca i posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid. Atunci cnd rezecia combinata a metastazei cerebrale solitare i a tumorii primare (stadiul I i II) este posibil, tratamentul chirurgical al metastazei cerebrale trebuie efectuat primul, cu o ntrziere maxim ntre cele dou intervenii chirurgicale de maximum 3 sptmni .Aceasta conduita este urmata din ce in ce mai frecvent, permitand o supravieuire mediana de cel puin 12 luni i o supravieuire la 5 ani a 10-30 % din pacienti [12] Cnd numrul de metastaze cerebrale este limitat (pana la 3), leziunile sunt accesibile iar pacientii sunt relativ tineri si in bun conditie neurologic, cu boala sistemica aflata sub control, rezecia chirurgical completa da rezultate comparabile cu acelea obtinute in tratamentul metastazei unice [13] Pacienii cu boala sistemica diseminat dar controlabil (de exemplu metastaze osoase datorate unui cancer mamar) sau cu tumor primar radiorezistent (melanom, carcinom renal, cancer de colon) pot beneficia de chirurgie. La pacieni selecionai cu recidiv local a metastazei cerebrale unice i status funcional bun, reintervenia chirurgical permite o ameliorare a simptomelor neurologice i o prelungire a supravieuirii [14].

Radioterapia Cerebrala Globala (RCG) RCG ca tratament unic este terapia de elecie pentru pacienii cu boala sistemica activ , cu mai mult de 3 metastaze cerebrale i/sau status functional sczut; trebuie folosite regimuri hipofracionate de radiatii , cum ar fi 30 Gy n 10 edine sau 20 Gy n 5 edin e. Pentru pacientii vrstnici cu status functional slab (imobilizai la pat) se ia n considerare oprirea radioterapiei active i restrangerea terapiei la ingrijiri suportive. Supravieuirea mediana dup folosirea exclusiv a RCG este de 2-6 luni, cu o buna ameliorare a simptomelor, incluznd aici cefaleea, deficitele motorii, strile confuzionale i parezele de nervi cranieni.. Radiochirurgia reprezint o alternativ a RCG pentru pacienii cu pana la 3 metastaze cerebrale. RCG combinata cu radiochirugia mbuntesc controlul local i scad riscul aparitiei de noi metastaze cerebrale la distan, dar nu amelioreaza supravieuirea global a pacienilor cu 2 sau 3 leziuni cerebrale [15] Iradierea craniala profilactica (ICP) reduce incidenta metastazarii cerebrale,amelioreaza functia cognitiva a pacientilor tratati, insa nu influenteaza rata de supravietuire.[16] RCG poate da reacii adverse precoce (oboseal, alopecie, disfuncia trompei lui Eustachio) i neurotoxicitate tardiv. Radiochirurgia stereotaxic (RS) Radiochirurgia stereotaxic permite livrarea unei doze unice i mari de radiaie asupra unei inte de 3-3,5 cm diametru maxim, i/sau localizate in arii corticale manifeste clinic, n ganglionii bazali, in trunchiul cerebral sau pentru cei cu alte comorbiditi ce impiedica tratamentul chirurgical prin folosirea gamma-knife (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapid a dozei de RS minimalizeaz riscul de lezare a esutului nervos normal nconjurtor. Pacienii nou diagnosticai cu metastaze cerebrale beneficiaza, prin aceasta metoda, de o scdere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca micorare sau lips de cretere) la 1 an de aproximativ 80-90% i de o supravieuire mediana de 6-12 luni [17,18]. Metastazele tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal i cancerul de colon, rspund la RS la fel de bine ca i metastazele tumorilor radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu aproape orice localizare. Tipul de procedur radiochirurgical, gamma-knife sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor [19]. Un studiu randomizat a artat c RS combinata cu RCG (potentare radiochirurgicala) este superioara RCG singure n privina supravieuirii [20] (recomandare de clasa a II-a). Supravieuirea dup radiochirurgie este comparabil cu cea obtinut dup chirurgia clasic [17,18]. RS este mai puin invaziv dect chirurgia clasica i poate fi realizat in regim ambulator, oferind astfel avantaje suplimentare de cost-eficien comparativ cu aceasta; pe de alt parte, pacienii cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radioterapia stereotaxic hipofracionat poate fi o alternativ la RS.

Chimioterapia Chimioterapia joaca un rol limitat in tratamentul metastazelor cerebrale, si este rezervata pacientilor ce nu raspund altor modalitati terapeutice. Utilizarea chimioterapicelor clasice este este limitata in principal de permeabilitatea redusa a barierei hematoencefalice pentru majoritatea acestor medicamente . Chimioterapia poate fi tratamentul iniial pentru pacienii cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile, cum ar fi carcinomul pulmonar cu celule mici, limfoamele, tumorile cu celule germinative i cancerul mamar, n special la pacienii chimio-naivi sau dac o schema eficienta de chimioterapie a tumorii primare este inca disponibila. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poate mbunti rata de rspuns i/sau supravieuirea fr semne de progresie, dar nu si supravieuirea globala [21-23] In prezent, pentru tratamentul metastazelor cerebrale, nu exista nici un tratament sistemic aprobat de FDA [24], insa exista numeroase studii aflate in curs de desfasurare, ce vizeaza noi terapii si strategii terapeutice care sa imbunatateasca transportul si distributia diverselor substante active la nivelul metastazelor cerebrale. Se urmareste astfel schimbarea perspectivei asupra rolului noilor terapii chimioterapice in tratamentul metastazelor cerebrale ,evoluand de la a completa sau potenta efectul radioterapiei, spre a substitui radioterapia sau chiar de a preveni metastazarea cerebrala. [25] Terapia tintita molecular . Terapiile tintite molecular blocheaza diverse cai de activare oncogenica din cadrul procesului de progresie metastatica a cancerului.la diverse nivele . Aceste cai sunt controlate prin legarea factorilor de crestere la receptorii unor tirozin-kinaze. Tintirea specifica a acestor cai de semnalizare poate constitui o noua abordare terapeutica a metastazelor cerebrale, si ar trebui , teoretic sa aiba o eficacitate si o siguranta mult sporita fata de chimioterapie si radioterapie[26] Terapiile cu int molecular au fost investigate din ce n ce mai mult n ultimii ani la pacienii cu metastaze cerebrale [27]. Metastazele cerebrale secundare cancerului pulmonar cu alt tip de celule dect cele mici, de exemplu, pot s rspund la inhibitorii receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR) gefitinib i erlotinib [28,29]. Ca i n cazul bolii extracraniene, rspunsul metastazelor cerebrale la inhibitorii EGFR pare s depind de prezena anumitor mutaii ale EGFR [30]. Inhibitorul dual de EGFR i tirozin kinaz HER-2 lapatinib a dovedit o activitate modest ntr-un studiu recent de faz II cu pacieni cu neoplasm mamar, HER-2 pozitivi i metastaze cerebrale tratai prin chimioterapie sistemic bazat pe trastuzumab i RCG [31]. Noile terapii ale metastazelor cerebrale, limitate nc la faza de investigare, includ att abordari locale ct i sistemice. O metod inovativ de iradiere local post operatorie este Sistemul de Radioterapie Gliasite, ce const n introducerea unui balon gonflabil, ce se umple cu o soluie apoas de Iod -125, n

cavitatea de rezectie la momentul degajrii tumorale. Doza livrat poate ajunge pn la 60 Gy la 1 cm iar dispozitivul este extras dup 3-6 zile de tratament. Un studiu multicentric de faz II finalizat n SUA asupra metastazelor cerebrale unice a aratat la analiza preliminara c procedura este relativ sigur i ca rata de recidiv locala ar putea fi semnificativ redusa [32]. Un alt studiu clinic de chimioterapie locala, ce plaseaza polimeri biodegradabili impregnai cu BCNU n cavitatea de rezecie tumorala, a fost nceput recent n SUA. Au fost dezvoltate noi medicamente citotoxice, cum ar fi temozolomid, fotemustin i capecitabin, care se afl nc n faz de investigare, singure sau in combinatie, in metastazele cerebrale datorate diferitor tipuri de tumori [33]. Dintre agentii moleculari tintiti, au fost raportate rezultate preliminarii ncurajatoare ale tratamentului metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar non-celule mici cu gefitinib (ZD 1839), un inhibitor oral al tirozin-kinazei asociate receptorului factorului de cretere epidermal [34]. n viitorul apropiat vor aprea i vor fi supui studiilor clinice noi ageni moleculari, ce vor avea drept inta mecanismele de angiogeneza i/sau proliferare i/sau invazie i/sau apoptoza.[35]

Dezvoltarea metastazelor Procesul metastatic este un proces ce se desfasoara etapizat, cascada metastazarii incluzand: -desprinderea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare, -patrunderea celulelor maligne in vasele limfatice si sangvine, -arestarea intr-un pat capilar si atasarea la membrana endoteliala prin intermediul moleculelor de adeziune endoteliala, -degradarea membranei bazale endoteliale prin intermediul enzimelor degradative eliberate de celulele tumorale, si inducerea eliberarii acestora de catre celulele gazdei(MMPs, catepsine) -traversarea membranei bazale , prin emiterea de pseudopode, -cresterea si dezvoltarea formatiunii tumorale metastatice (colonizarea).[36] Localizarea metastazelor Organotropismul , constituie una dintre cele mai distincte proprietati ale metastazelor , care impune ca sediul metastazarii unei tumori primitive sa fie preferential ,functie de caracterele

micromediului respectiv.[37, 38] Aceasta specificitate de organ intalnita in cursul procesului de metastazare a fost explicata in timp ,prin mai multe teorii: 1.ipoteza samanta-sol Stephen Paget a afirmat in 1889,ca predilectia diseminarii tumorale este determinata de factori dependenti atat de tumora, cat si de gazda. Astfel, rezulta ca dezvoltarea metastazelor cerebrale, nu este un proces survenit intamplator, ci este secundara atractiei, manifestate intre celula tumorala (seed) si anumite caractere ale organului de la distanta pe care tumora metastazeaza.(soil)[39] Aceasta ipoteza contureaza trei principii: a) neoplasmele sunt constituite dinsubpopulatii heterogene de celule ,cu caracteristici diferite; b) doar o anumita subpopulatie de celule va supravietui si va ajunge sa migreze spre alte locatii; c) colonizarea depinde de celula tumorala(samanta) si de interactiunea sa cu micromediul gazda(sol)[40] Se presupune deci, fie ca celulele tumorale disemineaza egal in toate organele, dar cresc preferential in organe specifice, dependent de factori de crestere si de hormoni locali; fie ca celulele circulante adera preferential la suprafata endoteliului capilar numai in organe tinta; fie ca celulele maligne raspund la stimularea factorilor locali solubili eliberati de cetre celulele normale in maniera chemotactica.[36] Metastazele cerebrale desigur nu constituie o exceptie, astfel ca, actiunea unor factori unici in micromediul celular pot conditiona interactiunea sa cu celulele tumorale metastazate, si eventuala dezvoltare a metastazelor cerbrale. 2.ipoteza hemodinamica JamesEwing afirma ca de fapt caracteristicle circulatiei sangvine intre tumora primara si organul aflat la distanta sunt suficiente pentru a explicaspecificitatea de organ a diseminarii metastatice [41]. Se poate afirma , deci ca frecventa metastazelor intr-un organ este determinata de aportul sangvin la acel nivel[36] In sprijinul acestei teorii poate fi mentionata corespondenta remarcata dintre volumul tisular, distributia sistemului vascular si si tropismul metastazelor cerebrale(80% in emisferele cerebrale,15% in cerebelsi 5% in trunchiul cerebral)[42] 3.o ipoteza recenta sustine ca celulele tumorale metastatice pot aduce cu ele in locatia secendar, propriul sol-componente stromale ale localizarii primare,inclusiv fibroblaste activate[43]

METASTAZE CEREBRALE- -NOI STRATEGII TERAPEUTICE


Tratamentele clasice au adus rezultate dezamogitoare in tratamentul metastazelor cerebrale, ceea ce a determinat limitarea utilizarii lor in tratarea pacientilor ce nu au raspuns altor modalitati terapeutice. Din fericire , in prezent, un numar remarcabil de studii realizate asupra unor substante active cu efecte promitatoare ,(dovedite in cadrul unor trialuri preclinice) sunt realizate cu scopul de a ameliora statusul pacientilor cu metastaze cerebrale, de a trata metastazele cerebrale, sau chiar de a le preveni aparitia. Agentul terapeutic ideal ar trebui cel putin :sa atinga concentratii optime la nivel cerebral,sa fie eficient atat impotriva tumorii primare, cat si impotriva metastazelor intrasau extracraniene si sa aiba o toxicitate redusa,[24] deziderat inca neatins la momentul actual insa pentru care exista reale sperante.

TOPOTECAN
Inhiba selectiv topoizomerazaI in faza S a ciclului celular interferand cu procesele de replicatie si transcriptie de la nivelul celulei tumorale, fapt ce poate duce la moartea celulara.Topotecan poate penetra bariera hemato-encefalica(BHE), nivele masurabile ale acestiuia si ale metabolitilor sai putand fi detectate in LCR.S-a apreciat ca, Topotecan in mod special la pacientii cu forme de carcinom microcelular si cancer mamar a obtinut o excelenta rata de raspuns impotriva metastazelor cerebrale,putand fi cu succes asociat cu radioterapia craniala totala sau alte chimioterapice.[44].Un alt studiu recent, recunoaste eficacitatea produsului in tratamentul metastazelor cerebrale provenite dintr-un carcinom pulmonar microcelular(SCLC), insa nu sustine utilizarea Topotecan-ului in cadrul metastazelor cerebrale provenite din alte tipuri de cancere primare .Data fiind inalta penetrabilitate de la nivelul barierei hemato-encefalice(BHE), s-a sugerat ca Topotecan-ul ar putea fi utilizat in preventia aparitiei metastazelor cerebrale provenite dintr-un carcinom pulmonar microcelular(SCLC).[45] TEMOZOLMIDE(TMZ) Agent alkilant relativ nou, cu masa moleculara mica, ce permite strabateraea BHE , poate fi administrat oral, administrarea fiind rar insotita de efecte adverse severe.Paul et al [46] a raportat o incidenta redusa de aparitie a metastazelor cerebrale la pacienti cu melanom avansat aflati in tratament cu TMZ, sugerandu=se ca acesta ar putea fi utilizat in preventia si tratamentul metastazelor cerebrale. TRANSTUZUMAB Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de cretere epidermal (proteina ErbB2); HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazic exprimat n nivele crescute pe anumite tipuri de cancer mamar i alte tipuri de cancer. Mecanismul excat de aciune al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare c blocnd HER-2 pe suprafaa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de cretere HER-2 dependente. Receptorul HER 2/neu este exprimat n 20-30% din

cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creterii tumorale i a potenialului metastatic. Bria and colleagues noteaza ca incidenta metastazelor cerebrale a fost semnificativ mai mare la pacientii tratati cu trastuzumab in comparatie cu pacientii ce nu au primit trastuzamab [47] Acest fapt poate fi explicat de masa moleculara mare a acestuia(145000 Da) dar si de alte proprietati fizice si chimice care nu-i permit sa traverseze BHE .Din aceste considerente, se poate afirma ca,transtuzumabul este ineficient in prevenirea si tratarea metastazelor cerebrale.[48,49] in ciuda raspunsului terapeutic bun in tratarea bolii locale[50,51] Curent, trastuzumab este aprobat pentru tratamentul pacientelor cu cancere mamare metastaice HER2 pozitive, fie ca monoterapie sau n asociaie cu chimioterapia i ca terapie adjuvant n stadiile precoce d cancer mamar HER2 pozitive dup chirurgie, chimioterapie sau radioterapie. Trastuzumab este eficace i n tratamentul adenocarcinoamelor gastrice sau de jonciune gastro-esofagianmetastazate asociaie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este n general redus. SE menioneaz cardiotoxicitatea. Administrarea anticorpilor monoclonali este asociat cu hipotensiune i dispnee. Riscul de anafilaxie crete odat cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testri prealabile i.v. LAPATINIB Lapatinib (Tykerb Tyverb) este un inhibitor reversibil de tirozin-kinaz att pe receptorul ErbB1(EGFR) ct i pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare oral. Geyer, C.E.et al [52] a demonstrat ca lapatinibul poate traversa bariera hemato-encefalica,si prezinta o modesta activitate in cancerul mamar metastazat cerebral.Un studiu recent a demonstrat ca lapatinibul in monoterapie are potential ca optiune terapeutica in tratamentul cancerului mamar HER2 pozitiv cu metastaze cerebrale dupa radioterapia craniala[53].Acelasi studiu demonstreaza ca in vitro, sub tratament cu lapatinib, purtatorii de tumori mamare HER2-neu pozitiv,dezvolta mai rar metastaze cerebrale comparativ cu lotul control. Lapatinibul promite o relativa eficacitate in tratamentul metastazelor cerebrale demonstrata in unele studii clinice[54] Intr-un studiu randomizat de faza III,la asocierea lapatinibului cu capecitabina in cazul pacientilor ce au urmat tratament cu transtuzumab, s-a observat o rata mai redusa a recaderilor cerebrale simptomatice[55]. Numeroase trialuri clinice au demonstrat siguranta si eficacitatea lapatinibului utilizat in monoterapie sau in asociere cu capecitabina , paclitaxel sau terapie endocrina, la pacientii cu cancer mamar HER2 pozitiv avansat[52] S-a observat, de asemenea ca la administrarea de lapatinib pacientilor cu metastaze cerebrale secundare unei tumori mamare HER2 pozitive tratati anterior cu transtuzumab si radioterapie,s-a obtinut regresia semnificativa a dimensiunilor metastazelor cerebrale[56] Lapatinibul are indicaie n tratamentul cancerului mamar avansat refractar care supraexprim proteina Her-2. i este n eec dup terapia cu trastuzumab, ca agent unic sau n asociaie cu letrozol sau cu capecitabin.(57) Efecte secundare frecvente sunt diareea si eritrodisestezia palmo-plantar (sindromul mn-picior) usoare, ce devin severe cand lapatinibul este asociat cu capecitabin (57)
,

ERLOTINIB Erlotinib (Tarceva) este o molecul mic, inhibitor tirozin-kinazic ce blocheaz EGFR. Erlotinib a fost studiat pentru potentialul beneficiu in tratarea cazurilor de cancer bronhopulmonar non-microcelular(NSCLC) metastazat cerebral. S-a remarcat de asemenea o prevalenta crescuta a raspunsului la inhibitorii tirozin-kinazici ce inhiba EGFR printre pacientii asiatici[58-61] Recent, un caz de NSCLC cu metastaze cerebrale purtand o mutatie rara a EGFR a fost raportata ca avand un bun raspuns clinic la erlotinib [62]. Intr-un alt caz, o remisiune completa a metastazarii cerebrale secundare unui NSCLC a fost obtinuta utilizand erlotinib [63]. In acest caz,a fost detectata mutatia L858R , si s-a apreciat ca prezenta acesteia e corelata cu o rata buna de raspuns terapeutic la tratamentul cu erlotinib[63]. Rolul potential benefic al erlotinibului in tratamentul metastazelor cerebrale recurente este limitat la metastazele provenite dintr-un NSCLC[58]. Erlotinib a fost aprobat n tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie Studiile actuale au demonstrat c Erlotinib, este activ i n cancerul de pancreas metastatic. GEFITINIB Gefitinib (Iressa, ZD-1839) inhib selectiv activitatea tirozin-kinazic a EGFR i consecutiv blocheaz creterea celular . Rezultatele obtinute in cadrul unor studii clinice in urma tratamentului cu gefitinib aplicat pacientilor cu metastaze cerebrale provenite din tumori primare pulmonare (adenocarcinom diferentiat) au variat de la reducerea semnificativa a dimensiunilor metastazelor[64], pana la disparitia acestora[65]. Este indicat n cancerul bronho-pulmonar nonmicrocelular care exprim mutaii ale EGFR dup eecul chimioterapei cu sruri de platin i docetaxel i alte carcinoame care exprim EGFR VEMURAFENIB Vemurafenib intete mutaia V600E a genei BRAF la pacienii cu melanom malign metastatic care prezint acest tip de mutaie (40-60%) care nu apare n celulele normale. Pacieni cu melanom malign metastatic cu mutaia identificat la acest nivel prezint o supravieuire general de 84% la cei trtai cu vemurafenib fa de 64% la cei tratai cu dacarbazin.
SORAFENIB Sorafenib (Nexavar )- inhib inte multiple tirozin-kinaze i serin/treonin kinaze din celulele i vasele tumorale incluznd: 1-3, Raf-1 ( c-Raf), RET, CSF 1R, i factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3 i PDGFR-), determinnd o descretere a proliferrii celulare i a angioge nezei. Massard and colleagues [66] au raportat ca pacientii cu metastaze cerebrale ce au primit sorafenib,au avut o capacitate mai mica de a dezvolta metastaze cerebrale, comparativ cu pacientii din grupul-control.Sorafenib reduce metastazarea cerebrala fie prin supresia progresiei bolii viscerale,fie prin inhibitia angiogenezei ,proces cu o inportanta majora in carcinogeneza.Intr-un studiu recent, s-a demonstrat rolul benefic al sorafenibului in tratamentul unor cazuri de carcinom renal[67]. S-a obsevat de asemenea eficienta initierii tratamentului cu

sorafenib,constant in ameliorarea brusca si continua a statusului pacientilor cu carcinom folicular tiroidian metastazat cerebral[68]. Sorafenib prelungete supravieuirea la pacienii cu carcinom renal i prelungete intervalul liber de boal la pacienii tratai n prima linie cu sunitinib. Sorafenib este activ n tumorile gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. SUNITINIB Sunitinib (Sutent , Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozin-kinaze multiple precum: VEGFR 1-3, PDGFR alfa i beta, c-Kit, Flt-3, CSF-1R i Ret, determinnd blocarea proliferrii celulare i a angiogenezei. Se recomand n tratamentul de linia I-a la pacienii cu cancere renale metastatice (char si in metastazele cerebrale[69]) i la pacienii cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST) la pacienii cu progresie sau intoleran la imatinib. DABRAFENIB
Dabrafenib, este un inhibitor de adenosin-trifosfat care inhiba competitiv dar selectiv

BRAFV600E kinase. Dabrafenib a fost evaluat intr-un trial de faza II pe pacientii cu Val600Glu sau Val600Lys BRAF- melanom mutant metastazat cerebral.. Rezultatul studiului a aratat ca dabrafenib e foarte bine tolerat si poate constitui o strategie terapeutica valida pentru patientii cu melanom mutant metastazat cerebral, tratat anterior sau nu[70].

Oportunitati terapeutice se intrezaresc tot mai frecvent. De la terapia hormonala ,la terapia tintita molecular si poate in viitor la distributia substantelor farmacologic active prin intermediul nanoparticulelor, toate aceste strategii terpeutice au un singur scop: traversarea barierei hematoencefalice pentru a oferi o sansa pacientilor cu tumori cerebrale primare sau secundare Bibliografie 1. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brainmetastases trials. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 1997; 37: 745751. 2. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, et al. Identificationof prognostic factors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients. International Journal ofRadiation Oncology, Biology, Physics 1999; 43: 795803. 3. Gorgan Mircea-CursTratamentul multimodal al metastazelor cerebrale ianuarie 2007 4.Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracyof MRI compared to CT in patients with brainmetastases. Journal of Neuro-Oncology 1999; 44: 275281. 5. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, et al. Restricted diffusionwithin ring enhancement is not pathognomonic forbrain abscess. American Journal of Neuroradiology 2001;22: 17381742. 6. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-effectrelationship of dexamethasone on

Karnofsky performancein metastatic brain tumors: a randomized study ofdoses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675680. 7. Cairncross JG, Posner JB. The management of brainmetastases. In: Walker MD, ed. Oncology of the NervousSystem. Boston, MA: Martinus Nijhoff, 1983: 342377. 8. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter:anticonvulsant prophylaxis in patients with newlydiagnosed brain tumors. Report of the Quality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: 18861893. 9. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, et al. Effectivenessof antiepileptic prophylaxis used with supratentorialcraniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996; 5: 291298. 10. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Lowmolecular-weight heparins compared with unfractionatedheparin for treatment of acute deep venous thrombosis. Ameta-analysis of randomized, controlled trials. Annals ofInternal Medicine 1999; 130: 800809. 11. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecularweightheparin versus coumarin for the prevention ofrecurrent venous thromboembolism in cancer. New EnglandJournal of Medicine 2003; 349: 146153. 12. Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approachto the treatment of brain metastases in patients with nonsmallcell lung cancer? Lung Cancer 1998; 20: 8591. 13. Pollock BE, Brown PD, Foote RL et al. Properly selectedpatients with multiple brain metastases may benefit fromaggressive treatment of their intracranial disease. Journalof NeuroOncology 2003; 61: 7380 14. Black PM, Johnson MD. Surgical resection for patientswith solid brain metastases: current status. Journal ofNeuro-Oncology 2004; 69: 119124. 15. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapy with or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004; 363: 16651672. 16. Sun, A.; Bae, K.; Gore, E.M.; Movsas, B.; Wong, S.J.; Meyers, C.A.; Bonner, J.A.; Schild, S.E.;Gaspar, L.E.; Bogart, J.A.; et al. Phase III trial of prophylactic cranial irradiation compared with observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: Neurocognitive and quality-of-life analysis. J. Clin. Oncol. 2011, 29, 279286. 17. Warnick RE, Darakchiev BJ, Breneman JC. Stereotacticradiosurgery for patients with solid
brain metastases:current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 125137. 18. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapy of brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 112. 19. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutionalreview of radiosurgery alone vs. radiosurgery withwhole brain radiotherapy as the initial management ofbrain metastases. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2002; 53: 519526.

20. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapy with or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004; 363: 16651672. 21. Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phaseIII study of early versus delayed whole brain radiotherapywith concurrent cisplatin and vinorelbine combination ininoperable

brain metastases of non-small cell lung cancer:Groupe Francais de Pneumocancerologie (GFPC) protocol951. Annals of Oncology 2001; 12: 5967. 22. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase 2randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapyin patients with brain metastases. Journal ofClinical Oncology 2002; 20: 36443650. 23. Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitantwhole brain radiotherapy in patients with brainmetastases: a phase 2 trial. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2005; 61: 185191. 24. Nancy U Lin et al.- Breast cancer brain metastases: new directions in systemic therapy . ecancermedicalscience 2013, 7:307 25. April F. Eichler, Rakesh K. Jain ei al. The biology of brain metastasestranslation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011 June ; 8(6): 344356. 26. Maria Caffo 1, Valeria Barresi 2, Gerardo Caruso et al.- Innovative Therapeutic Strategies in the Treatment of Brain Metastases, International Journal of Molecular. Science. 2013, 14, 21352174; 27. Soffietti R, Ruda R, Trevisan E. Brain metastases: current management and new developments. Curr Opin Oncol 2008;20:676-84. 28. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V, Bartolini S, Crino L, Villa E. Gefitinib in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Ann Oncol 2004;15:1042-7. 29. Fekrazad MH, Ravindranathan M, Jones DV Jr. Response of intracranial metastases to erlotinib therapy. J Clin Oncol 2007;25:5024-6. 30. Shimato S, Mitsudomi T, Kosaka T, et al. EGFR mutations in patients with brain metastases from lung cancer: association with the efficacy of gefitinib. Nenrooncology 2006;8:137-44. 31. Lin NU, Dieras V, Paul D, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009;15: 1452-9. 32. Rogers LR, Rock JR, Sills A et al. Final results of a phaseII study of resection and gliasite brachytherapy for asingle brain metastasis. Neuro-Oncology 2004; 6: 363. 33. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapy of brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 112. 34. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V et al. Gefitinib inpatients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Annals of Oncology 2004; 15:10421047. 35. Ghidul EFNS de diagnostic i tratament al metastazelor cerebrale: raportul Grupului de Lucru al EFNS R.Soffietti, P.Cornu, J.Y.Delattre et al. 2010 36Prof univ.dr. Florinel Badulescu curs ONCOGENEZA 2013 37. Hu G, Kang Y, Wang XF (2009) From breast to the brain: unraveling the puzzle of metastasis organotropism. J Mol Cell Biol 1, 3-5. 38. Lu X, Kang Y (2007) Organotropism of breast cancer metastasis. J Mammary Gland Biol Neoplasia 12, 153-162. 39. S. Paget, The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889, Cancer andMetastasis Reviews, vol. 8, no. 2, pp. 98101, 1989.

40. I. J. Fidler, S. Yano, R. D. Zhang, T. Fujimaki, and C. D. Bucana, The seed and soil hypothesis: vascularisation and brain metastases, Lancet Oncology, vol. 3, no. 1, pp. 5357, 2002. 41. Ewing, J. Neoplastic Diseases. A Treatise on Tumors. W. B. Saunders Co; Philadelphia and London: 1928. 42. J. Y. Delattre, G. Krol, H. T. Thaler, and J. B. Posner, Distribution of brain metastases, Archives of Neurology, vol. 45, no. 7, pp. 741744, 1988. 43. Duda DG, et al. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107:2167721682. [PubMed: 21098274] 44. Wong, E.T.; Berkenblit, A. The role of topotecan in the treatment of brain metastases. Oncologist 2004, 9, 6879. 45. Lorusso, V.; Galetta, D.; Giotta, F.; Rinaldi, A.; Romito, S.; Brunetti, C.; Silvestris, N.; Colucci, G. Topotecan in the treatment of brain metastases. A phase II study of GOIM (gruppo oncologico dellitalia meridionale). Anticancer Res. 2006, 26, 22592264. 46. Paul, M.J.; Summers Y, Calvert H.; Rustin, G.; Brampton, M.H.; Thatcher, N.; Middleton, M.R. Effect of temozolomide on central nervous system relapse in patients with advanced melanoma. Melanoma Res. 2002, 12, 175178. 47. Bria, E.; Cuppone, F.; Fornier, M.; Nistic, C.; Carlini, P.; Milella, M.; Sperduti, I.; Terzoli, E.; Cognetti, F.; Giannarelli, D.; et al. Cardiotoxicity and incidence of brain metastases after adjuvant trastuzumab for early breast cancer: The dark side of the moon? A meta-analysis of the randomised trials. Breast Cancer Res. Treat. 2008, 109, 231239. 48. Pestalozzi BC, Brignoli S. Trastuzumab in CSF. J Clin Oncol 2000;18:2349 2351. 49. Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs 2007;18:2328. 50 Nam BH, Kim SY, Han HS et al. Breast cancer subtypes and survival in patients with brain metastases. Breast Cancer Res 2008;10:R20. 51. Eichler AF, Kuter I, Ryan P et al. Survival in patients with brain metastases from breast cancer: The importance of HER-2 status. Cancer 2008;112: 23592367. 52. Geyer, C.E.; Forster, J.; Lindquist, D.; Chan, S.; Romieu, C.G.; Pienkowski, T.; Jagiello-Gruzsfeld, A.; Crown, J.; Chan, A.; Kaufman, B.; et al. Lapatinib plus capecitabine for HER-2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 27332743. 53. Iwata, H.; Narabayashi, M.; Ito, Y.; Saji, S.; Fujiwara, Y.; Usami, S.; Katsura, K.; Sasaki, Y. Aphase II study of lapatinib for brain metastases in patients with HER2-overexpressing breast cancer following trastuzumab based systemic therapy and cranial radiotherapy: Subset analysis of Japanese patients. Int. J. Clin. Oncol. 2012, doi:10.1007/s10147-012-0444-2. 54. Lin NU, Carey LA, Liu MC et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008;26: 19931999. 55. Cameron D, Casey M, PressMet al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: Updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008;112: 533543. 56. Lin, N.U.; Diras, V.; Paul, D.; Lossignol, D.; Christodoulou, C.; Stemmler, H.J.; Roch, H.;

Liu, M.C.; Greil, R.; Ciruelos, E.; et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 14521459. 57.Morgan RA. Gene therapy. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 29672978. 58. Popat S, Hughes S, Papadopoulos P, Wilkins A, Moore S, Priest K, Meehan L, et al. Recurrent responses to non-small cell lung cancer brain metastases with erlotinib. Lung Cancer. 2007; 56(1): 135137. [PubMed: 17157952] 59. Gounant V, Wislez M, Poulot V, Khalil A, Lavole A, Cadranel J, Milleron B. Subsequent brain metastasis responses to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in a patient with non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2007; 58(3):425428. [PubMed: 17945377] 60. Choong NW, Dietrich S, Seiwert TY, Tretiakova MS, Nallasura V, Davies GC, Lipkowitz S, et al. Gefitinib response of erlotinib-refractory lung cancer involving meninges--role of EGFR mutation. Nat Clin Pract Oncol. 2006; 3(1):5057. quiz 51 p following 57. [PubMed: 16407879] 61. Dhruva N, Socinski MA. Carcinomatous meningitis in non-small-cell lung cancer: response to high-dose erlotinib. J Clin Oncol. 2009; 27(22):e3132. [PubMed: 19487379] 62. Masago, K.; Togashi, Y.; Fukudo, M.; Terada, T.; Irisa, K.; Sakamori, Y.; Fujita, S.; Kim, Y.H.; Mio, T.; Inui, K.; et al. Good clinical response to erlotinib in a non-small cell lung cancer patient harboring multiple brain metastases and a double active somatic epidermal growth factor gene mutation. Case Rep. Oncol. 2010, 3, 98105. 63. Lai, C.S.; Boshoff, C.; Falzon, M.; Lee, S.M. Complete response to erlotinib treatment in brain metastases from recurrent NSCLC. Thorax 2006, 61, 91. 64. Ishida, A.; Kanoh, K.; Nishisaka, T.; Miyazu, Y.; Iwamoto, Y.; Kohno, N.; Miyazawa, T. Gefinitib as a first line of therapy in non-small cell lung cancer with brain metastases. Intern. Med. 2004, 43, 718720. 65. Nishi, N.; Kawai, S.; Yonezawa, T.; Fujimoto, K.; Masui, K. Effect of gefitinib on brain metastases from non-small cell lung cancer. Two case reports. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 2006, 46, 504507. 66. Massard, C.; Zonierek, J.; Gross-Goupil, M.; Fizazi, K.; Szczylik, C.; Escudier. B. Incidence of brain metastases in renal cell carcinoma treated with sorafenib. Ann. Oncol. 2010, 21, 1027 1031. 67. Walid, M.S.; Johnston, K.W. Successful treatment of a brain-metastatized renal cell carcinoma. Ger. Med. Sci. 2009, 7, doi:10.3205/000087. 68. Shen, Y.; Ruan, M.; Luo, Q.; Yu, Y.; Lu, H.; Zhu, R.; Chen, L. Brain metastasis from follicular thyroid carcinoma: Treatment with sorafenib. Thyroid 2012, 22, 856860. 69. Gore, M.E.; Hariharan, S.; Porta, C.; Bracarda, S.; Hawkins, R.; Bjarnason, G.A.; Oudard, S.; Lee, S.H.; Carteni, G.; Nieto, A.; et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with brain metastases. Cancer 2011, 117, 501509 70. Long, G.V.; Trefzer, U.; Davies, M.A.; Kefford, R.F.; Ascierto, P.A.; Chapman. P.B.; Puzanov, I.; Hauschild, A.; Robert, C.; Algazi, A.; et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): A multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012, 13, 10871095.

You might also like