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FARMACOLOGA DE LA DIABETES

HIPOGLICEMIANTES ORALES, INSULINOTERAPIA, RESISTENCIA A LA INSULINA Y DIABETES GESTACIONAL.

Felipe A. R. Gonzlez Quezada Ayudante de Farmacologa 2013

INTRODUCCIN
Diabetes: Denominada por algunos como sndrome diabtico, abarca a patologas que se caracterizan por presentar una elevacin de la glucosa sangunea (hiperglicemia), esto a causa de alteraciones de la insulina; ya sea en su secrecin, en su actuar o en ambas.

INTRODUCCIN
Clasificaciones: ADA 1) Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM 1) 2) Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM 2) 3) Diabetes Mellitus Gestacional 4) Otras Diabetes

INTRODUCCIN
Diabetes Mellitus Tipo 1: Tipo de diabetes caracterizado por la falta total de produccin de insulina, esto producto de un dao a las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. La causa mas comn es autoinmune. Caractersticas: Pacientes jvenes, no mas de 20-25 aos (NO SIEMPRE). Clnica deficiencia de insulina; polidipsia, polifagia, poliuria. Presentacin habitual es con cetoacidosis diabtica.

INTRODUCCIN
Diabetes Mellitus Tipo 2: Compleja fisiopatologa. Esto por que en este tipo hay produccin de insulina, pero puede ser en cantidades menores a la normal o pueden haber alteraciones en su funcin (o ambas) Caractersticas: Comn en personas mayores (sobre 35-40 aos) Relacin con la obesidad Puede presentarse, inicialmente, con poca sintomatologa por largo tiempo. Observaciones metablicas mas leves que la DM1 Consecuencias degenerativas, a largo plazo Dao complicaciones vasculares, dao renal, dao ocular, neurolgico, etc. Resistencia a la insulina es una de sus bases (relacin con Sd. Metablico)

Resistencia a la insulina (RI) Disminucin de receptores de insulina. Disminucin de afinidad de receptores de insulina (mayora de los casos, asociado a obesidad): resistina secretada por adipocitos genera RI.

INTRODUCCIN
Epidemiologia: A nivel mundial se estima un total de 173 millones de habitantes que padecen DM2 (2002) Para el 2030 se calcula que sern 366 millones. 2/3 de la cifra anterior la componen pases de frica, Asia y Amrica Latina. Chile: En nuestro pas la prevalencia es del 4.2%-7.5% (2002). Contrario a la mayora mundial, el 85% de los pacientes CONOCEN y estn DIAGNOSTICADOS. Problema?------ pacientes controlados correctamente 17-19% aprox.

INTRODUCCIN
Como se diagnostica?
> o = a 126 mg/dL en ayuna a lo menos en 2 determinaciones en das distintos >200 mg/dL en cualquier minuto del da >o = 6,5% HbA1c >o = a 200 mg/dL PTGO a 2 horas (Intolerancia a glucosa: 141-199 mg/dL a 2 horas) Examen de orina con glucosuria (pas el umbral renal de 180 mg/dL)

Independiente del tipo de diabetes, el diagnostico se realiza de la misma manera

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
Hipoglicemiantes orales: Variado grupo de familias de frmacos, cuyo fin es lograr una disminucin de la glucemia posterior a su administracin por va oral. Clasificacin: i. Sulfonilureas ii. Biguanidas iii. Inhibidores de la glucosidasa alpha iv. Tiazolidinedionas v. Nuevos secretagogos

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Sulfonilureas: Su mecanismo de accin base, es el estimular la liberacin de insulina de las clulas beta pancreticas. Tambin, produce una reduccin de la concentracin de glucagn e incremento de la insulina a tejidos efectores (se potencia el actuar de esta).
Se administran por VO Son metabolizados a nivel heptico Son excretados por el hgado y/o el rin

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Posibles RAM: Hipoglicemia lo mas comn (dentro de las RAM) Alteracin gstrica-intestinal Afeccin heptica Efectos teratgenos Esto debido a que atraviesan la placenta y pueden daar el pncreas del feto. Hiponatremia Reaccin tipo disulfiram al administrarse junto con alcohol Reacciones cutaneas

Guia Clinica Minsal DM2

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Duracion corta: Tolbutamida Glibenclamida(Daonil) Glipizida Gliclidona Gliciclamida Duracin intermedia: Acetoexamida Glibormurida Glicazida

De duracin prolongada: Cloropropamida

SULFONILUREAS

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Cuando usarlos? En pacientes DM2, que la han padecido menos de 5 aos. Se les tratara con sulfonilureas a aquellos pctes en que se esta contraindicada metformina. Cuando no usarlos? Diabetes tipo 1, acidosis y/o coma diabtico, insuficiencia renal, insuficiencia heptica, embarazo, lactancia, alergia a las sulfonilureas.

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Biguanidas: Acta reduciendo la salida de la glucosa heptica, inhibiendo sobretodo la gluconeognesis. Denota de sobremanera su capacidad de disminuir la hiperlipidemia disminuye concentraciones de colesterol LDL y VLDL y aumenta la concentracin de HDL. Adems, presentan un incremento de la glucolisis anaerbica, aumentando por ende la alanina, el glicerol y el acido lctico. No se presenta unin a las protenas del suero y la excrecin es a travs de la orina.

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Posibles RAM? Destacan los de tipo gastrointestinal: Principalmente diarreas, pero tambin pueden presentarse nauseas, vmitos y anorexia. Acidosis lctica altamente mortal!! 50% aprox. Muy rara de ver. Cuando usar? Se utiliza como frmaco de primera lnea para iniciar tto de DM2. Se puede asociar a otros hipoglicemiantes orales o incluso insulina Cuando no usar? Insuficiencia renal; insuficiencia hepatica

HIPOGLICEMIANTES ORALES

Fenformina Buformina Metformina.

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Inhibidores de la glucosidasa alpha Acarbosa: inhibe la glucosidasa alpha en el borde en cepillo de las clulas intestinales, disminuyendo as la absorcin de almidones y disacridos. Por ende, se controla la elevacin de glucosa postprandial. No estimula secrecin pancretica ni su actuar en tejidosPor ende NO HIPOGLICEMIA. Posibles ram? Flatulencia, diarrea, calambres abdominales.

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Cuando usar? Su principal indicacin la constituyen pacientes con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glicemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl). Cuando no usar? enfermedades intestinales crnicas Embarazo y lactancia cirrosis heptica insuficiencia renal

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Tiazolidinedionas El actuar de estos frmacos, es disminuyendo la resistencia insulinica principalmente a nivel de tejido adiposo. Esto lo logran por un actuar estimulador de los receptores de la superficie nuclear. Destacable Efectos hipoglicemiantes moderados, alto valor econmico.

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Cuando usar? Se recomienda usar en pacientes DM2 con significativa resistencia a la insulina. Cuando no usar? Dm1, alergia, embarazo, uso en conjunto con insulina. Posibles ram? Dao heptico, alteraciones gastrointestinales, edema de extremidades.

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Nuevos secretagogos: Repaglinida y Nateglinida Comparndolos con las sulfonilureas, estos tienen una accin mas potente pero a la vez mas corta. Se les llama reguladores prandiales de la glicemia, por su rpido efecto sobre la hiperglicemia post prandial. Su principal uso es asociados a biguanidas o glitazonas, sobretodo en pacientes diabticos de tercera edad con hiperglicemias post prandiales. No usar asociados a sulfonilureas.

HIPOGLICEMIANTES ORALES

INCRETINAS
Son hormonas que actan directamente en la secrecin endocrina de insulina. Se logra una regulacin mas fisiolgica de la glicemia. Principales: GLP-1 GIP GLP-1 Secretado por las clulas L en intestino, a nivel de leon y colon. Tiene como funcin el estimular la liberacin de insulina glucosa dependiente. Adems, suprime la produccin heptica de glucosa, al inhibir la respuesta del glucagn.

INCRETINAS
GIP Secretado por las clulas K en el intestino a nivel de duodeno y yeyuno en su porcin mas proximal. Lo que hace, es estimular la liberacin de insulina glucosa dependiente.

INCRETINAS

INCRETINAS

INSULINOTERAPIA
Insulina: Protena que se compone de dos cadenas de polipptidos conectadas por puentes disulfuro. Se sintetiza como pro-insulina la cual luego sufre un desdoblamiento proteoltico y forma insulina y pptido C.
Individuo normal: Pro-insulina < Insulina Dm2: Pro-insulina > Insulina

Para medicin de insulina se usa el pptido C Puesto que en inmunoensayos la pro-insulina y la insulina son indistinguibles.

INSULINOTERAPIA
La secrecin de insulina se regula por la concentracin de glucosa sangunea y por hormonas y mediadores autnomos. Con respecto a la insulinoterapia, y especficamente a los tipos de insulina, estos se clasifican de acuerdo a su velocidad de accin: 1) Insulinas rpidas 2) Insulinas intermedias 3) Insulinas de accin prolongada 4) Anlogos de insulina

INSULINOTERAPIA
Insulinas rpidas: Como su nombre lo indica, es de actuar rpido. Se administra por va subcutnea generalmente, pero tambin puede ser administrada por va IV (ES LA UNICA CON ESTA CARACTERISTICA). Es una solucin de ph neutro. Se le llama cristalina o tambin regular
Cuando se inyecta por va SC su accin se inicia recin a los 30 minutos, por esta razn se recomienda que se inyecte 30 minutos antes de la ingesta.

INSULINOTERAPIA
Insulina de accin intermedia: Destacan en este grupo, por su uso habitual, la NPH y la lenta. NPH: muy utilizada, es una solucin compuesta de protamina e insulina en cantidades equimolares. Se caracteriza por su capacidad de ser administrada mezclada con otra insulina, una de accin rpida, y ambas conservaran su respectivo actuar.

INSULINOTERAPIA
Insulina lenta Por que lenta? por que se extiende su actuar al cambiar el buffer de fosfato por acetato y agregando Zn en exceso. Se puede mezclar con insulinas de accin rpida, pero debe inyectarse a la brevedad posible (se realiza la mezcla en la jeringa) puesto que el cinc tiene a transformar parcialmente la insulina rpida en lenta.

INSULINOTERAPIA
Insulina de accin prolongada (anlogo de insulina) Insulina Glargina: Suspensin de cristales de insulina cinc en un amortiguador de acetato compuesto de particulas grandes que se disuelven con lentitudInicio lento y efecto hipoglicemiante prolongado. Accion prolongada y perfil de accion uniforme con duracion de 24hrs. Glicemia basal baja y mas estable. Disminuye mas la HbA1c (vs NPH).

INSULINOTERAPIA
Insulina de accin prolongada (anlogo de insulina) Insulina detemir Se caracteriza por poseer un efecto enlentecido por doble mecanismo unin a albumina en tejido celular subcutneo y en torrente circulatorio. Duracin de accin: Aprox 20 horas.

INSULINOTERAPIA
Insulina ultra-rpida (Anlogos de insulina) Insulina Lispro: Comienza su actuar a los 10 minutos, y su nivel mximo plasmtico lo consigue a los 90 minutos Reproduccin del incremento fisiolgico postprandial. Administracin Al inicio de las comidas o inmediatamente despus. til para nios.

INSULINOTERAPIA
Esquemas Nocturno de insulina intermedia: Se da al iniciar tratamiento de insulina en dm2. 22-23 horas. Se debe asociar a tto con hipoglicemiantes orales. Se caracteriza por disminuir la neo glucognesis nocturna y controlar hiperglicemias en ayunas.

INSULINOTERAPIA
Esquemas Doble dosis de insulina intermedia con insulina rpida o ulra-rapida La mezcla con rpida o ultra rpida mejora la hiperglicemia post-desayuno por la resistencia insulnica matinal secundaria al alza de cortisol La dosis matinal de rpida se calcula de acuerdo a la glicemia pre-almuerzo y es de alrededor un 20-25% de la dosis total La dosis de rpida debe ser antes de comida en la noche y la intermedia a las 22-23 horas.

INSULINOTERAPIA

INSULINOTERAPIA

INSULINOTERAPIA

INSULINOTERAPIA
Tabla 4. Tipos de insulina comercializadas en Espaa Inicio Pico (horas) Duracin (horas) 5 Presentacin y Nombre comercial Lispro (Humalo g KwikPen) 1 Aspart (NovoR apid fp) 1 Glulisina (Apidr a solostar y op tiset) 1

Ultrarrpida

15 min.

Rpida
Intermedia

30 min.
1-2 h.

3
6-10

8
18

Regular (Actra pid inn) 2


NPH (Humulina NPH pen) 2 NPL (Humalog NPL KwikPen) 1 Glargina (Lant us optiset y solostar) 1 Detemir (Leve mir fp e inn) 1

Prolongada

2 h.

no

24 20

(1) Anlogos de insulina (2) Insulinas humanas

INSULINOTERAPIA
Ejemplos de pautas con mltiples dosis insulina: Rpida[Desayuno] Rpida [Comida] Rpida[Cena] Prolongada Mezcla[Desayuno] Rpida [Comida] Mezcla[Cena]
Tabla 5. Mezclas de Insulina comercializadas en Espaa Regular + NPH 30 + 70 25 + 75 50 + 50 30 + 70 50 + 50 70 + 30 Humulina 30/70 pen2 Humalog Mix 25 KwikPen 1 Humalog Mix 50 KwikPen 1 NovoMix 30 flexpen 1 NovoMix 50 flexpen 1 NovoMix 70 flexpen 1

Lispro + NPL

Aspart + NPA
(1) Anlogos de insulina (2) Insulinas humanas

INSULINOTERAPIA

DIABETES GESTACIONAL
Diabetes gestacional: Intolerancia a la glucosa que se inicia o es reconocida por primera vez durante el embarazo. Es independiente de su severidad y del requerimiento de insulina. Representa alrededor del 90% de las embarazadas diabticas y condiciona alto riesgo obsttrico cuando no es diagnosticada o no es tratada adecuadamente, asocindose a macrosoma y complicaciones metablicas neonatales

DIABETES GESTACIONAL
Que sucede? En el embarazo, hay aumento de la secrecin de estrgenos placentarios as como tambin de progesterona frente a lo cual se induce una hiperplasia en las clulas beta pancreticas aumento en la secrecin de insulina, aumento en la utilizacin perifrica de glucosa y baja en los niveles de glicemia en ayuno (bajan 10-20% aprox).

DIABETES GESTACIONAL
Que sucede? En el segundo y tercer trimestre de la gestacin la demanda fetal por nutrientes aumenta, producindose la movilizacin de los depsitos de glucosa materna, glicogenolisis heptica y resistencia a la insulina mediada por el aumento del lactgeno placentario, la prolactina y el cortisol. Todo esto se manifiesta como una elevacin de los niveles de glicemia postprandiales.

DIABETES GESTACIONAL
Como manejar?

Insulinoterapia: Insulina lenta en dosis de 0.3 a 0.4 unidades/kilo(en caso de ser normopeso) o 0.5-0-7 unidades/kilo de peso ideal (en caso de presentar sobrepeso). Ms del 90% de las pacientes diabticas gestacionales se controlan adecuadamente slo con rgimen. Control obsttrico y evaluacin de la condicin fetal Control habitual hasta las 28 semanas, luego cada dos semanas hasta las 34 semanas, y semanal hasta el parto. El examen ultrasonogrfico debe realizarse a intervalos variables, dependiendo del criterio clnico y del ultrasonografista, destinado a la evaluacin del crecimiento fetal, del lquido amnitico y a la realizacin de perfil biofsico.

Por su atencin, muchas gracias!

Fin