Allo-immunisation fœto-maternelle rhe´sus

anti-RH3, 4 (anti-E et anti-c) :
a` propos d’un cas
Fetomaternal anti-RH3, -4 (anti-E and anti-c) rhesus
isoimmunization: A case report
L. Farnault
a,
*, P. Garcia-Meric
a
, A. Cortey
b
, F. Arnaud
a
a
De´partement de me´decine ne´onatale, poˆle parents-enfants, hoˆpital de la Conception,
147, boulevard Baille, 13385 Marseille cedex 05 France
b
Centre national de re´fe´rence en he´mobiologie pe´rinatale, hoˆpital Saint-Antoine,
184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com

Summary
Hemolytic disease of the newborn caused by maternal isoimmuniza-
tion has been decreasing over the past 10 years because of pro-
phylactic treatment with anti-RH1 (anti-D) immunoglobulin.
Nevertheless, there is an increase in the incidence of both relative
and absolute numbers of non-RH1 red-cell maternofetal isoimmu-
nizations, essentially anti-RH4 (anti-c), anti-RH3 (anti-E), and anti-
Kell. In 8 to 14%of cases, multispecificity antibodies are present, the
most common combination being the association of anti-RH3 and -4.
Despite absence of specific prophylactic therapy, anti-RH4 isoim-
munization could be as severe as anti-RH1 ; as for anti-RH3, it is
usually associated with mild to moderate clinical manifestations.
Nevertheless, there are few publications on anti-RH3, -4 materno-
fetal isoimmunization with a bias toward the most severe cases being
reported. We report here a case of nonsevere maternofetal anti-RH3,
-4 isoimmunization complicated with severe hyperbilirubinemia and
delayed profound anemia. Hyperbilirubinemia was controlled using
intensive phototherapy. Although anemia was absent at birth, it
appeared progressively with a nadir at 7.8 g/dL at 1-month postnatal
age. Blood counts were monitored for 3 months but the patient did not
require red blood cell transfusion. This report underlines the need for
a prolonged and rigorous pediatric follow-up of children born in the
context of maternofetal isoimmunization after the acute neonatal
period. Furthermore, it stresses the necessity of DAT testing in all
pregnant women, even those who are RH1-positive.
ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Re´sume´
L’immunoprophylaxie pre´ ventive anti-RH1 (anti-D) a permis une
diminution de la fre´quence de la maladie he´ molytique du nouveau-
ne´ due a` l’allo-immunisation fœto-maternelle anti-RH1. Mais para-
lle` lement, les cas d’allo-immunisation non-RH1, dont les plus
fre´ quentes sont les anti-RH4 (anti-c), les anti-RH3 (anti-E) et les
anti-Kell, ont augmente´ en nombre relatif et absolu. On trouve dans
8 a` 14 % des cas des anticorps ayant plus d’une spe´ cificite´ , la
combinaison la plus fre´ quente e´tant l’association anti-RH3, 4 (anti-E
et anti-c). Cependant, peu de cas d’allo-immunisation anti-RH3,
4 ont e´ te´ rapporte´ s dans la litte´ rature et il existe un biais de
publication en faveur des formes les plus se´ve`res. Nous rapportons
ici le cas d’une allo-immunisation anti-RH3, 4 diagnostique´ e pen-
dant la grossesse, complique´ e d’un icte` re ne´ onatal d’apparition
pre´coce et prolonge´. Bien qu’il n’y ait pas eu de syndrome ane´ mique
a` la naissance, une ane´ mie re´ ge´ne´rative profonde s’e´ tait constitue´ e
progressivement avec un nadir a` 7,8 g/dL a` un mois de vie. Cette
ane´ mie sans ne´ cessite´ transfusionnelle avait perdure´ durant les
3 premiers mois de vie. Il s’agit donc d’un cas d’allo-immunisation
materno-fœtale non-RH1, donc plus rare, mode´ re´e, a` retentissement
exclusivement ne´ onatal qui montre la ne´ cessite´ d’une anticipation et
d’une organisation de la naissance en milieu pe´diatrique et trans-
fusionnel adapte´ , ainsi que d’une surveillance pe´ diatrique rigou-
reuse et prolonge´ e de ces enfants. Ce cas souligne e´ galement
l’importance des recherches d’agglutinines irre´gulie` res (RAI) chez
la femme enceinte meˆ me RH1-positive, et en cas de pre´sences
d’agglutinines, de leur identification et titrage. Il rappelle la ne´ces-
site´ d’une coope´ration e´ troite entre les e´quipes obste´tricales,
* Auteur correspondant.
e-mail : Laure.farnault@yahoo.fr
Rec¸u le :
22 mars 2010
Accepte´ le :
25 novembre 2010
Disponible en ligne
30 de´cembre 2010
Fait clinique
176
0929-693X/$ - see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
10.1016/j.arcped.2010.11.005 Archives de Pe´diatrie 2011;18:176-182
1. Introduction
Les recherches d’agglutinines irre´gulie`res (RAI) sont positives
chez environ 15 % des femmes suivies pendant leur grossesse
[1]. Malgre´ l’immunoprophylaxie pre´ventive re´serve´e a` l’allo-
immunisation anti-RH1 et qui se ge´ne´ralise depuis les anne´es
1970, la maladie he´molytique pe´rinatale n’a pas disparu [2,3].
Mais sa fre´quence, actuellement de 1/1000 naissances, a ten-
dance a` diminuer au profit des allo-immunisations contre les
antige`nes non-RH1 qui ne be´ne´ficient pas de the´rapeutique
prophylactique spe´cifique. Pourtant, les risques fœtaux et
ne´onataux peuvent eˆtre les meˆmes, comme la mort fœtale
inutero(allo-immunisationanti-kell, anti-RH4, anti-RH3), l’ane´-
mie, et l’icte`re e´volutif et se´ve`re a` risque d’icte`re nucle´aire.
Cependant, la litte´rature est pauvre en description des mani-
festations pe´rinatales de ces immunisations non-RH1 avec un
biais en faveur des formes les plus graves. Nous rapportons le
cas d’une allo-immunisation anti-RH3, 4 qui s’est traduite par
untableau pre´coce et mode´re´ mais qui illustre bienla ne´cessite´
d’une surveillance spe´cialise´e et prolonge´e de ces enfants.
2. Observation
Il s’agissait d’un enfant ne´ pre´mature´ment, hospitalise´ en
unite´ de soins intensifs pour polypne´e isole´e dans un contexte
d’allo-immunisation rhe´sus fœto-maternelle anti-c et anti-E
de diagnostic ante´natal.
C’e´tait le deuxie`me enfant d’une me`re caucasienne aˆge´e de
37 ans, de groupe A rhe´sus RH (1-,2,-3,-4,5) (anciennement D+ ,
CC+ , ee+ ), Kell+ , sans ante´ce´dent notable (absence de trans-
fusion). La grossesse pre´ce´dente, obtenue avec le meˆme
conjoint deux ans auparavant, s’e´tait de´roule´e de fac¸on
normale. L’accouchement avait eu lieu a` terme par voie basse
avec extraction par forceps.
Au cours de cette deuxie`me grossesse, on notait la pre´sence
de RAI positives a` 22 semaines d’ame´norrhe´e (SA) identifie´es
comme anti-RH4 et anti-RH3 pour lesquels un dosage ponde´-
ral avait e´te´ re´alise´ au Centre national de re´fe´rence en
he´mobiologie pe´rinatale (CNRHP) au troisie`me trimestre
(34 SA), qui indiquait alors un risque d’ane´mie fœtale (tableau
I). Le suivi du risque he´molytique fœtal comportait alors, outre
la re´pe´tition des titrages et dosages se´riques des anticorps
maternels, celle du controˆle hebdomadaire du rythme car-
diaque fœtal, de l’e´chographie fœtale avec ve´locime´trie dop-
pler de l’arte`re ce´re´brale moyenne. Les re´sultats de
ve´locime´trie doppler de l’arte`re ce´re´brale moyenne du fœtus
e´tant infe´rieur a` 1,5 fois la me´diane (courbes de Mari), le risque
d’ane´mie fœtale avait pu eˆtre e´carte´ [4]. L’indication d’une
corticothe´rapie pre´ventive ante´natale avait e´te´ pose´e par
l’e´quipe pe´diatrique a` 34 SA. L’enfant e´tait ne´ a` 35 SAet 4 jours
suite a` une mise en travail spontane´e dans un contexte de
me´trorragies maternelles par ce´sarienne en raison d’une
pre´sentation transverse. Le rythme cardiaque fœtal e´tait
normal. A
`
la naissance, l’enfant e´tait eutrophe avec un poids
de 2200 kg, le score d’Apgar a` 1,5 et 10 min e´tait cote´ 6, 10, 10.
On notait un premier cri retarde´, puis une bonne adaptation
ne´onatale avec cependant la persistance d’une polypne´e
isole´e. L’he´moglobine a` une heure de vie e´tait a` 17,5 g/dL.
Un icte`re ne´onatal e´tait apparu pre´cocement puisque le taux
sanguin de bilirubine totale a` la 17
e
heure de vie e´tait a`
182 mmoles/L, soit a` 80 mmoles au-dessus de la courbe d’indi-
cation de photothe´rapie intensive des recommandations de
l’Acade´mie ame´ricaine de pe´diatrie (AAP) 2004, et a` 60 mmo-
les/L en dessous de celle d’indication d’exsanguino-transfu-
sion [5]. A
`
l’examen clinique, l’icte`re e´tait franc et isole´, le foie
et la rate e´taient de taille normale, il n’y avait pas de signe de
de´globulisation. Une photothe´rapie intensive type berceau
3608 e´tait instaure´e en urgence de manie`re continue pendant
24 h, puis en se´ances discontinues re´pe´te´es jusqu’au onzie`me
jour de vie. Il n’existait pas de facteurs aggravants de toxicite´
de la bilirubine : pas d’hypoalbumine´mie, pas de trouble
me´tabolique (notamment les valeurs de glyce´mie, pH et
lactates e´taient dans les normes), pas de syndrome infectieux.
Apre`s un pic a` 249 mmoles/L au deuxie`me jour de vie, le taux
sanguin de bilirubine totale avait progressivement de´cru,
e´vitant le recours a` une exsanguino-transfusion (fig. 1). Une
ane´mie normochrome, normocytaire re´ge´ne´rative s’e´tait
constitue´e de`s la premie`re semaine avec une bonne tole´rance
clinique.
Les re´sultats immuno-he´matologiques de l’enfant e´taient les
suivants :
groupe A ;
antige`ne RH (1,2,3,4,5) ;
Allo-immunisation fœto-maternelle rhe´sus anti-RH3, 4
pe´ diatriques et immuno-he´matologique dans le cadre des incompa-
tibilite´ s e´ rythrocytaires fœto-maternelles, qui ont be´ ne´ ficie´ d’avan-
ce´es techniques re´ centes (ge´ notypage de groupe sanguin fœtal et
surveillance de l’ane´mie fœtale non invasifs).
ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Tableau I
Re´sultats immuno-he´matologiques de la me`re.
Anticorps anti-RH3, 4 34 SA 35 SA et 3 j
Titre saline 1/4 1/8
Coombs indirect 1/64 1/64
Dosage ponde´ral
un temps
310 UCHP/mL 430 UCHP/mL
Dosage ponde´ral
deux temps
1300 UCHP/mL 1900 UCHP/mL
SA : semaines d’ame´norrhe´e.
177
antige`ne Kell ne´gatif ;
tests direct a` l’antiglobuline anti-Ig G positif ;
tests direct a` l’antiglobuline anti-C3d ne´gatif ;
test d’e´lution positif : pre´sence d’allo-anticorps anti-RH4 et
anti-RH3 se´riques.
Le retour a` domicile au 12
e
jour de vie e´tait accompagne´ d’un
suivi rapproche´ et prolonge´ programme´ : consultation pe´dia-
trique, potentiels e´voque´s auditifs, dosage des taux sanguins
d’he´moglobine et des re´ticulocytes, de la bilirubine, de la
ferritine´mie (fig. 2). Le traitement de sortie comportait une
supple´mentation en acide folique seul, sans supple´mentation
martiale compte tenu du caracte`re he´molytique de l’ane´mie.
L’enfant e´tait en alimentation mixte.
L’e´volution e´tait favorable sur le plan staturo-ponde´ral et
psychomoteur, mais l’ane´mie avait persiste´ pendant 2 mois
avec un nadir a` 7,8 g/dL a` 1 mois de vie. La tole´rance ayant e´te´
correcte, le recours a` une transfusion de concentre´s e´rythro-
cytaires n’avait pas e´te´ ne´cessaire.
Les potentiels e´voque´s auditifs (PEA) automatise´s du tronc
ce´re´bral, re´alise´s a` 3 mois de vie, e´taient pre´sents.
3. Discussion
La maladie he´molytique du nouveau-ne´ re´sulte d’un proces-
sus suivant l’introduction d’un antige`ne e´tranger dans la
circulation maternelle, ce processus pouvant sche´matique-
ment se re´sumer en 4 e´tapes : passage d’he´maties fœtales
dans la circulation maternelle, transfert d’anticorps mater-
nels vers la circulation fœtale, formation de complexes anti-
ge`ne–anticorps sur les he´maties fœtales et destruction de
celles-ci. La bonne compre´hension de l’allo-immunisation
fœto-maternelle implique une connaissance des diffe´rents
syste`mes de groupes sanguins e´rythrocytaires, ensemble des
antige`nes ge´ne´tiquement transmis, de´tecte´s par des anti-
corps spe´cifiques a` la surface de la membrane des globules
rouges.
L’allo-immunisation est une conse´quence du polymorphisme
alle´lique de ces antige`nes de groupe sanguin e´rythrocytaire.
On peut diffe´rencier ces derniers en 2 groupes en fonction de
la nature biochimique de leur e´pitope : les antige`nes gluci-
diques porte´s par des glycoprote´ines ou des glycolipides, tel le
syste`me ABO, et les antige`nes peptidiques, tel le syste`me
rhe´sus (on de´nombre en re´alite´ plus de 270 antige`nes re´partis
en 29 syste`mes).
Les antige`nes rhe´sus ont un roˆle d’interaction avec le cytos-
quelette par le biais de l’ankyrine et un roˆle de transporteur
transmembranaire. Leur impact fonctionnel est re´el comme
l’illustre le fait que le phe´notype rhe´sus nul soit responsable
d’anomalies e´rythrocytaires membranaires a` type de stoma-
tosphe´rocytose et d’une diminution de la dure´e de vie des
e´rythrocytes par fragilite´ osmotique [6]. Le syste`me rhe´sus est
constitue´ de 2 ge`nes situe´s sur le chromosome 1, RHD et RHCE,
dont l’e´volution au cours du temps (recombinaison, mutation,
de´le´tion) a cre´e´ un important polymorphisme. Le ge`ne RHD
code pour la prote´ine D, le ge`ne RHCE pour la prote´ine CE. La
combinaison des alle`les des 2 ge`nes de´termine 8 haplotypes ;
DCe, DcE, DCE, Dce, dCe, dcE, dCE, dce, dont la combinaison 2 a`
2 constitue 36 phe´notypes. Les e´tudes anthropologiques ont
montre´ que l’haplotype Dce est le plus ancien, majoritaire en
Afrique sub-saharienne. L’haplotype DcE est lui majoritaire en
Asie. Chez les caucasiens, les fre´quences antige´niques sont les
suivantes : RH1 : 85 %, RH2 : 70 %, RH3 : 30 %, RH4 : 80 %, RH5 :
98 % [1].
Les antige`nes du syste`me rhe´sus se de´veloppent vers 8 SA. Ils
sont exclusivement retrouve´s sur les e´rythrocytes ou` ils sont
pre´sents en densite´ conside´rable. Ils sont fortement immu-
noge`nes avec une immunoge´nicite´ variable suivant la pro-
te´ine rhe´sus en cause. Les anticorps anti-rhe´sus sont
initialement des immunoglobulines monoclonales (IgM) ne
traversant pas le placenta. En cas de re´activation du contact
alloge´nique, la re´ponse anamnestique est rapide, intense, de`s
introduction de quantite´s minimes d’he´maties fœtales dans
la circulation maternelle. En effet, les anticorps sont alors des
IgG de type IgG2 (forte affinite´, traversant le placenta de`s
L. Farnault et al. Archives de Pe´diatrie 2011;18:176-182
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0.5 1 2 3 4 5 6 7 ...11 ...30
age en jours
B
i
l
i
r
u
b
i
n
é
m
i
e

e
n

µ
m
o
l
/
L
Patient
indication de photothˇrapie intensive*
indication d'exsanguino-transfusion*
Figure 1. E
´
volution du taux de bilirubine totale durant le premier mois de
vie.
* : d’apre`s l’Acade´mie ame´ricaine de pe´diatrie (AAP) 2004 pour nouveau-
ne´s de 35–37 SA (semaines d’ame´norrhe´e) avec facteur de risque de
toxicite´ aggrave´e de la bilirubine [5].

1 2 5 11 30 37 44 60
0
100
200
300
400
500
600
700
0
5
10
15
20
hémoglobine
en g/dl
-1
réticulocytes
en G/L
-1
hémoglobine
réticulocytes
Jours
Figure 2. E
´
volution du taux d’he´moglobine et de la re´ticulose sanguine
durant les 2 premiers mois de vie.
178
20 SA) et IgG3 (faible affinite´, traversant plus tardivement le
placenta vers 28–32 SA). Ils sont responsables de la maladie
he´molytique du nouveau-ne´.
Paralle`lement a` la diminution de la fre´quence de l’allo-immu-
nisation anti-RH1 graˆce a` la ge´ne´ralisation de la pre´vention
anti-RH1, les allo-immunisations aux antige`nes non-
RH1 voient leur fre´quence augmenter de manie`re relative
et absolue. Dans 2 se´ries publie´es par Filbey et al. [6] et
Geifman-Holtzman et al. [2], les anticorps les plus fre´quem-
ment rencontre´s apre`s les anticorps anti-RH1 (19 % et 18,4 %
respectivement) sont les anti-RH3 (6,1 % et 14 % respective-
ment), les anti-RH4 (4,5 % et 5,8 % respectivement) et les anti-
Kell (5,7 % et 22 % respectivement). Cependant la fre´quence
absolue des allo-immunisations aux antige`nes non-RH1 est
difficile a` e´valuer. En effet, elle varie en fonction des ethnies,
et donc des pays, ainsi qu’en fonction du syste`me de de´pis-
tage mis en place. Entre 8 et 14 % des patientes, selon les
e´tudes, ont plus d’un type d’anticorps se´rique [2,3,7]. Il n’existe
actuellement pas de registre national en France permettant
de re´pertorier les cas d’allo-immunisation fœto-maternelle
non RH1, mais il est en cours de mise en place par le CNRHP. En
I
ˆ
le-de-France au cours de l’anne´e 2008, 69 nouveaux cas
d’allo-immunisation materno-fœtale ont e´te´ diagnostique´s
en cours de grossesse et re´pertorie´s au CNRHP, dont 16 %
e´taient des allo-immunisation anti-RH4 ou anti-RH3, 4 (don-
ne´es pre´sente´es au congre`s de la Socie´te´ franc¸aise de me´de-
cine pe´rinatale 2008).
Quelques cas d’allo-immunisation anti-RH3, 4 ont e´te´ rappor-
te´s dans la litte´rature [8–11], ils sont collige´s dans le tableau II.
Trois concernent des enfants ne´s a` terme, un enfant e´tait ne´
pre´mature´ment a` 29 SA dans les suites d’une transfusion in
utero. Trois enfants avaient pre´sente´ une maladie he´moly-
tique se´ve`re, ayant ne´cessite´ transfusion in utero puis exsan-
guino-transfusion dans les heures suivant la naissance ; ils ont
e´te´ hospitalise´s une dizaine de jours. Un nouveau-ne´ a e´te´
traite´ par photothe´rapie et immunoglobulines intraveineuses,
il n’e´tait de retour a` son domicile qu’apre`s 41 jours d’hospi-
talisation. L’enfant dont nous rapportons le cas n’avait pas
ne´cessite´ de prise en charge fœtale et n’avait pas rec¸u d’autre
traitement que la photothe´rapie, il e´tait de retour a` son
domicile au bout de 12 j, le suivi a e´te´ re´alise´ en consultation.
Jusqu’a` ces dernie`res anne´es, peu d’e´tudes e´pide´miologiques
ont concerne´ la pre´sence d’agglutinines irre´gulie`res autres
qu’anti-RH1 chez les femmes enceintes et il e´tait difficile de
connaı ˆtre le devenir des nouveau-ne´s issus de ces grossesses
e´tant donne´ que seuls e´taient rapporte´s dans la litte´rature
des cas graves de maladie he´molytique du nouveau-ne´.
En 2008, Koelewijn et al. ont rapporte´ les re´sultats d’un
de´pistage syste´matique au premier trimestre de grossesse
d’anticorps autres qu’anti-RH1 et le devenir des enfants selon
le type d’anticorps [3]. Dans cette se´rie, la pre´sence d’agglu-
tinines irre´gulie`res initialement de´piste´es n’a pas e´te´ confir-
me´e par un laboratoire de re´fe´rence dans 20 % des cas, 47 %
des anticorps e´taient sans risque d’entraı ˆner une maladie
he´molytique ne´onatale, 7 % e´taient des anticorps anti-
RH1 et 26 % des anticorps autres qu’anti-RH1. Parmi ces
derniers, les plus fre´quemment rencontre´s e´taient les anti-
RH3, suivis des anti-Kell et des anti-RH4. Dans 14 % des cas
Allo-immunisation fœto-maternelle rhe´sus anti-RH3, 4
Tableau II
Allo-immunisation anti-RH3, 4 : cas rapporte´s dans la litte´rature.
Auteurs Ante´ce´dent
maternel
Groupe
sanguin
maternel
Groupe
sanguin du
nouveau-ne´
Terme Clinique Traitement Sortie au
domicile
Nair
et al. [8]
G2P1
Transfusion : non
B Rh D+ O Rh D+ A
`
terme Icte`re
Ane´mie
(9,5 g/dL)
EST Â 3
Transfusion
Photothe´rapie
j10
Kubo
et al. [9]
G3P2
Transfusion : oui
Pas
d’incompatibilite´ ABO
38 SA Icte`re
Ane´mie
(8 g/dL)
Photothe´rapie
Ig IV 4 jours
j41
Babinski
et al. [10]
G3P2
Transfusion : oui
– – 29 SA Ce´sarienne
pour SFA apre`s
TIU, HIV, RDS
Ane´mie
Icte`re
TIU Â 3
EST Â 11
Transfusion
Photothe´rapie
3 mois
Bashawri
et al. [11]
G4P3
Transfusion : non
O Rh D+ O Rh D+ a` terme Icte`re
Ane´mie
(9,3 g/dL)
EST Â 1
Transfusion
Photothe´rapie
j6
Farnault et al. G2P2
Transfusion : non
A Rh D+ A Rh D+ 35 SA + 4 Icte`re
Ane´mie
(7,8 g/dL)
Photothe´rapie j6
TIU : transfusion in utero ; EST : exsanguino-transfusion ; Ig IV : immunoglobulines intraveineuses ; HIV : he´morragie intrace´re´brale ; RDS : syndrome de de´tresse respiratoire aigu ; SA :
semaines d’ame´norrhe´e.
179
e´taient pre´sents des anticorps ayant plus d’une spe´cificite´, la
combinaison la plus fre´quente e´tait l’association d’anticorps
anti-RH3, 4.
Les cas de maladie he´molytique non-RH1 les plus graves
(ayant ne´cessite´ transfusion in utero ou exsanguino-transfu-
sion la premie`re semaine de vie) sont dus aux agglutinines
anti-RH4 et anti-Kell qui sont connues pour eˆtre a` l’origine
d’une he´molyse se´ve`re chez le nouveau-ne´ [12]. Dans les cas
ou` deux anticorps de spe´cificite´ diffe´rents e´taient identifie´s,
seul a e´te´ retenu l’anticorps estime´ le plus a` risque d’induire
une maladie he´molytique grave ; il n’y a donc pas de donne´es
spe´cifiques concernant l’e´volution des enfants ne´ dans un
contexte de double immunisation anti-RH3, 4.
Judd et al. ont rapporte´ chez 82 patientes RH1+ suivies pour
une allo-immunisation anti-RH3, une incidence d’allo-immu-
nisation anti-RH4 associe´e entre 39 et 65 %, selon la technique
de de´tection des anticorps choisie [13]. Dans une se´rie re´cente,
Hackney et al. ont rapporte´ une incidence de maladie he´mo-
lytique se´ve`re de 26 % chez les fœtus atteints d’allo-immu-
nisation materno-fœtale anti-RH4 [12]. En ce qui concerne les
allo-immunisation anti-RH3, Joy et al. ont rapporte´ une inci-
dence de 15 % d’ane´mie fœtale ou ne´onatale mode´re´e [14].
La prise en charge the´rapeutique de l’he´molyse fœtale et
ne´onatale due a` des anticorps autres qu’anti-RH1 est sem-
blable a` celle induite par les anticorps anti-RH1.
La naissance doit eˆtre anticipe´e par une collaboration e´troite
entre obste´triciens, pe´diatres et biologistes du CNRHP. Pen-
dant la grossesse, la surveillance repose sur les titrages et les
dosages des anticorps qui vont cerner le risque d’ane´mie
fœtale et ne´onatale. Celle-ci sera au mieux de´piste´e par la
technique non invasive de de´pistage d’une ane´mie fœtale par
mesure de la ve´locime´trie systolique de l’arte`re ce´re´brale
moyenne qui a supplante´ et fait disparaı ˆtre le diagnostic
indirect de et invasif de l’ane´mie par amniocente`se pour
de´termination de la gravite´ de l’he´molyse graˆce a` la bilirubi-
namnie (indice de Liley) [4].
Les grossesses complique´es d’allo-immunisation doivent
be´ne´ficier des avance´es technologiques re´centes lorsque
l’anticorps peut avoir un impact fœtal (anti-RH1, anti-RH3,
anti-RH4 et anti-kell principalement) ou ne´onatal pre´coce.
Depuis les anne´es 1997 ou` a e´te´ mise en e´vidence la pre´sence
d’acide de´soxyribonucle´ique (ADN) fœtal en quantite´ suffi-
sante dans le sang maternel pour permettre un ge´notypage
RHD fœtal, des techniques de ge´notypage de groupe sanguin
fœtal non invasive (sur plasma maternel) se sont de´veloppe´es.
Elles sont utilise´es quotidiennement chez les femmes RH (-1)
pour de´pistage des couples me`re-fœtus a` risque. Elles sont en
cours de validation pour d’autres groupes comme le Kell,
responsable de formes fœtales tre`s graves de maladie he´mo-
lytique et souvent tre`s pre´coces. En ce qui concerne les
immunisations anti-RH4, en 2009, Gutensohn et al. [15] ont
teste´ un protocole de PCR (polymerase chain reaction) quan-
titative en temps re´el sur 233 e´chantillons, apre`s extraction
automatique de l’ADN fœtal a` partir de 181 pre´le`vements de
plasma maternel. Cette technique s’est montre´e fiable avec
une sensibilite´ de 100 % pour la de´tection de c, C, E et une
spe´cificite´ comprise entre 99 % et 100 %, ce qui devrait laisser
espe´rer son accessibilite´ dans les anne´es a` venir.
Les parents doivent avoir e´te´ informe´s des risques encourus
pour la me`re et l’enfant. La naissance doit eˆtre pre´vue en
milieu pe´diatrique adapte´ avec anticipation d’e´ventuels
besoins transfusionnels. A
`
la naissance, l’examen clinique
rigoureux (paˆleur, icte`re) doit eˆtre associe´ a` un dosage de
l’he´moglobine et de la bilirubine au sang du cordon. Sur le
plan the´rapeutique, des ganglions de la racine dorsale (GRD)
doivent avoir e´te´ mis en re´serve au pre´alable et le traitement
par photothe´rapie intensive doit eˆtre initie´ de`s les premie`res
heures de vie et de fac¸on continue sous surveillance de
l’e´volution du taux de bilirubine afin de re´duire les risques
de recours a` une exsanguino-transfusion.
L’exsanguino-transfusion ne´onatale qui permet d’e´purer les
anticorps, la bilirubine libre et de corriger l’ane´mie, est rare-
ment utilise´e actuellement compte tenu de l’ame´lioration de
la prise en charge fœtale et de l’efficacite´ des techniques de
photothe´rapie intensive continue. Dans une se´rie re´cente
publie´e par Gobalakichenane et al., 25 % des enfants ayant
une maladie he´molytique ne´cessitant une hospitalisation ont
ne´anmoins du subir une exsanguino-transfusion [16].
Certaines e´tudes laissent sugge´rer que la perfusion d’immu-
noglobulines pourrait eˆtre une alternative a` l’exsanguino-
transfusion. En particulier, dans le cas de l’allo-immunisation
anti-RH3, 4 rapporte´ par Kubo et al. [8], la perfusion d’immu-
noglobulines avait permis une augmentation des taux san-
guins d’he´moglobine sans avoir recours a` la transfusion.
Cependant, e´tant donne´ le faible nombre d’e´tudes, le faible
nombre de patients et l’absence d’e´tudes randomise´es, le
recours a` une perfusion d’immunoglobulines n’est actuelle-
ment recommande´e qu’en cas d’augmentation de la bilirubi-
ne´mie malgre´ une photothe´rapie intensive continue, aux
limites des seuils d’exsanguino-transfusion e´puratrice (AAP,
2004).
Enfin, en s’appuyant sur les me´canismes physiologiques et
biochimiques re´gulant le me´tabolisme de l’he`me, plusieurs
mole´cules pharmacologiques ont e´te´ propose´es dans la
prise en charge de l’hyperbilirubine´mie : elles visent le plus
souvent a` diminuer la concentration plasmatique de bili-
rubine non conjugue´e en inhibant sa production, en stimu-
lant sa clairance he´patique, ou en interrompant la
circulation ente´ro-he´patique du pigment. Des nouveau-
ne´s icte´riques ont ainsi e´te´ traite´s avec succe`s par clofibrate
[17] ou par me´talloporphyrines [18] ; le phe´nobarbital a pu
eˆtre administre´ avec succe`s a` des me`res pendant leur
grossesse pour pre´venir l’exsanguino-transfusion chez le
nouveau-ne´ [19]. Mais les donne´es sont aujourd’hui insuf-
fisantes, en particulier dans ces indications de « maladie
rhe´sus », tant sur le plan de l’efficacite´ que sur celui de
l’innocuite´ a` long terme, pour pouvoir recommander leur
usage en pratique courante.
L. Farnault et al. Archives de Pe´diatrie 2011;18:176-182
180
En matie`re d’ane´mie he´molytique d’origine immune, certains
auteurs ont propose´ un traitement par e´rythropoı ¨e´tine
recombinante en cas de re´ticulose faible avec un taux d’e´ry-
thropoı ¨e´tine se´rique faible comme cela est souvent le cas
lorsqu’il y a eu transfusion in utero [20]. En pratique, peu
d’e´tudes controˆle´es permettent de justifier cette the´rapeu-
tique et son efficacite´ reste modeste et retarde´e. Pour le cas
pre´sent, ce traitement avait e´te´ envisage´ a` un mois de vie sans
que l’indication n’ait e´te´ retenue. Le fer est contre-indique´ du
fait, d’une part, de l’absence constante de carence martiale
dans ces contextes d’he´molyse et, d’autre part, du risque de
surcharge martial post-transfusionnel [21].
Passe´e la pe´riode initiale, la surveillance doit eˆtre poursuivie.
Alors que dans la litte´rature sont essentiellement rapporte´s
des cas anecdotiques de situations se´ve`res ou` l’urgence vitale
prime, ce cas clinique souligne l’importance d’une surveillance
pe´diatrique prolonge´e de plusieurs mois. En effet, si la matu-
ration du processus de glycurono-conjugaison et d’excre´tion
biliaire a lieu vers la fin de la premie`re semaine de vie,
diminuant ainsi le risque de neurotoxicite´ passe´ ce de´lai, le
risque ane´mique persiste, lui, pendant 2 a` 3 mois, jusqu’a`
e´limination des anticorps maternels passifs. Il est donc recom-
mande´ de surveiller l’he´mogramme toutes les 48 h la pre-
mie`re semaine, puis tous les 10 j pendant 2 a` 3 mois jusqu’a` ce
que le taux sanguin d’he´moglobine se stabilise, puis remonte
lorsque la re´ticulocytose physiologique prend le pas sur les
anticorps maternels transmis dont la concentration diminue
entre 1 et 3 mois. Outre le suivi he´matologique, le suivi du
de´veloppement neurosensoriel est important, et bien que les
re´sultats des diffe´rentes e´tudes portant sur la surdite´ et
l’hyper bilirubine´mie soient discordants, un de´ficit auditif doit
eˆtre recherche´ par l’e´tude des PEA automatise´s du tronc
ce´re´bral. Les otoe´missions acoustiques ne sont pas adapte´es
a` cette indication [22,23].
4. Conclusion
Le de´pistage de l’incompatibilite´ e´rythrocytaire fœto-mater-
nelle repose sur la recherche syste´matique des agglutinines
irre´gulie`res au cours de toute grossesse. La pre´sence d’anti-
corps irre´guliers dans le se´rum maternel doit toujours alerter
sur le risque transfusionnel pour la me`re et sur le risque
potentiel d’ane´mie et d’icte`re se´ve`re pour le fœtus. L’orienta-
tion vers une structure de prise en charge spe´cialise´e doit
s’imposer, en particulier lors de la pre´sence d’anticorps irre´-
guliers connus pour eˆtre a` l’origine d’une maladie he´moly-
tique grave chez le nouveau-ne´ et a` fortiori chez le fœtus. La
naissance doit eˆtre encadre´e par une collaboration e´troite
entre obste´triciens, pe´diatres et biologistes. Le bilan minimal
a` la naissance comprendra un examen pe´diatrique de l’enfant
a` la recherche de signe d’ane´mie et d’icte`re, un phe´notypage
e´rythrocytaire, un test de Coombs direct et la recherche
d’anticorps chez le nouveau-ne´ par e´lution. Si le test de
Coombs est positif, il conviendra de de´pister de`s les premie`res
heures de vie l’apparition d’un icte`re et d’une ane´mie, en se
souvenant que celle-ci peut survenir de manie`re retarde´e et
en l’absence de tout icte`re. Afin de mieux connaı ˆtre le risque
de maladie he´molytique induit par les anticorps autres
qu’anti-RH1, il est important d’en colliger tous les cas. Leur
fre´quence augmentant, un de´pistage syste´matique de ces
anticorps devient peut-eˆtre licite, les techniques actuelles
permettant ensuite un ge´notypage chez le fœtus.
Conflit d’inte´reˆt
Aucun.
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