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CONGRESO VIRTUAL

I CONGRESO VIRTUAL IBEROAMERICANO

DE

NEUROLOGA

SIMPOSIO: ENFERMEDADES PRINICAS


Editores: J. Escudero, M. Gasset, J. de Pedro

Los priones y su biologa


M. Gasset a, D. Westaway b
PRIONS AND THEIR BIOLOGY Summary. Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies are fatal neurodegenerative disorders featured by an aberrant metabolism of a cellular membrane glycoprotein, the prion protein (PrP-C). PrP-C is being related to Cu (II) homeostasis and postulated as candidate for cell signalin g and cell adhesion functions. Under pathological conditions PrP-C converts into a conformational isomer (PrP*, PrP-res, PrP-Sc, PrP-Creutzfeldt-Jakob disease, etc.). In addition to divergent biochemical characteristics, the latter form displays the property of recognizing the normal protein and transforming it into its homologue. Conversion process is ill tangled and participation of yet unidentified partners has been postulated. [REV NEUROL 2000; 31: 129-32] [http://www.revneurol.com/3102/j020129.pdf] Key words. Prion. Prion proteins. Species barrier. Strains.

INTRODUCCIN Los priones son los agentes causantes de un grupo de enfermedades neurodegenerativas letales caractersticas de mamferos, tambin conocidas como encefalopatas espongiformes transmisibles. Estos agentes son capaces de propagarse dentro de un mismo husped causando una lesin espongitica y de transmitirse de husped a husped con elevados tiempos de incubacin. A diferencia de virus y viroides, son resistentes a tratamientos inactivantes de cidos nucleicos, pero comparten con stos la existencia de una variabilidad de inculos dentro de la misma especie (diferenciables por el patrn de la lesin y la magnitud del tiempo de incubacin) y de una infectividad sujeta a barrera de especie [1-6]. La bsqueda de la entidad molecular constitutiva de este agente revel como componente mayoritario, si no nico, una protena: PrPSc, (protena del prion de scrapie), y la ausencia de un cido nucleico especfico [4-7]. Con estas premisas estructurales, unidas a la capacidad de infeccin, Prusiner acua el trmino prion (partcula infecciosa de naturaleza proteica) para diferenciarlo de virus y viroides. Dadas las caractersticas poco convencionales de los priones se han elaborado numerosas hiptesis sobre su estructura [7-9]. En la actualidad la hiptesis con mayor grado de aceptacin es la conocida como slo protena, delineada inicialmente por Griffith [10], y formalmente enunciada y actualizada por Prusiner [7,11]. Tras la descripcin de protenas de diferente secuencia, pero similar comportamiento en levadura, as como los avances interdisciplinarios

realizados en el conocimiento de estos agentes en la ltima dcada, el concepto de prion ha sido acotado adquiriendo una definicin ms precisa y generalizable [11-13]. As, se denomina prion a la forma alterada de una protena celular funcional (PrP en mamferos) que ha podido perder su funcin normal pero que ha adquirido la capacidad de transformar la forma normal en patolgica. LA ESTRUCTURA Y LA EXPRESIN DEL GEN DE PRP La protena del prion, identificada originalmente en roedores infectados con scrapie, est codificada por un gen cromosmico de copia nica [14,15]. Este gen se encuentra altamente conservado y se ha identificado en ms de 13 especies de mamferos. Generalmente est compuesto por dos exones no traducidos en 5 separados por un intrn de ~2 kb, que tras splicing quedan unidos al exn 3 que contiene la regin codificante (750 bp). El codon de iniciacin se localiza a 10 nucletidos 3 del sitio aceptor de splicing lo que imposibilita la interrupcin del mensaje y la existencia de formas alternativas. Experimentos de clonaje han permitido obtener todo un conjunto de mutaciones ligadas a patologas hereditarias, perfilar posiciones polimrficas y describir una rica variedad de mutaciones sin sentido en distintas especies [11,16]. La incertidumbre reinante sobre PrP y su maleabilidad conformacional dict la bsqueda de genes vinculados y elementos reguladores que pudieran desempear un papel activo. As, las 145 kb del ADN de los genes humano y ovino de PrP y dos alelos de Prn-p se analizaron en detalle en bsqueda de regiones conservadas, ORF, exones potenciales, secuencias repetitivas, posibles islas CpG y motivos polimrficos. Hasta la fecha no ha sido posible identificar ningn gen relacionado (por ejemplo de carabinas moleculares, etc.) en la proximidad, pero s se han observado algunas caractersticas no esperadas dentro de los genes salvajes de

Recibido: 23.03.99. Aceptado: 07.07.99. a Instituto de Fsica-Qumica. CSIC. Madrid, Espaa. b CRND-Univ. Ontario, Canad. Correspondencia: Dra. Mara Gasset. Instituto de Fsica-Qumica. CSIC. Serrano, 119. E-28006 Madrid. E-mail: mgasset@iqfr.csic.es
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PrP. En este sentido, el alelo predominante del gen de ratn, Prnpa, encontrado en 44 cepas de laboratorio, contiene 6.878 nucletidos de un genoma retrovrico insertado en la cadena complementaria del intrn 2. Este elemento IAP est flanqueado por duplicaciones del motivo AAGCTT encontrado en el gen Prn-pb y altamente relacionado con el transposn prototipo IAP, diferencindose principalmente en una pequea delecin del gen de la polimerasa. Estos datos indican un origen transposicional reciente. En el caso del gen de oveja, la regin no traducida 3(UTR), particularmente larga, refleja mayoritariamente la presencia de un transposn fsil de tipo mariner de 1,2 kb, ausente en los genes de ratn y humano. La inestabilidad cromosmica asociada a la presencia de elementos de tipo mariner en el cromosoma 17 humano sugiere que las posiciones adyacentes al gen ovino de PrP y, por similitud, en el bovino, son competentes para reorganizaciones de ADN. Por ltimo, el intrn grande del gen humano contiene una secuencia anloga al exn 2 de los genes de ratn y de oveja, flanqueados por sitios consenso aceptores y donantes de splicing, si bien queda por establecer hasta qu punto las secuencias tipo exn 2 estn incluidas en algn subconjunto de los ARNm de la PrP humana. Estos datos indican que la organizacin base del gen ancestral de PrP, previo a la especiacin de mamferos, fuese de tres exones. Con respecto a la expresin del gen de PrP, sta ocurre constitutivamente en tejidos neuronales y no neuronales de animales adultos, detectndose los niveles ms altos en neuronas [17]. En cerebros animales, la sntesis de ARNm de PrP ocurre constitutivamente en estados adultos, pero durante el desarrollo se encuentra bajo un control riguroso [14,15]. En el septo, los niveles de los ARNm de PrP y de acetilcolinesterasa aumentan paralelamente durante el desarrollo [18]. Los niveles ms altos de PrPC se encuentran en el cerebro, particularmente en el hipocampo, existiendo niveles significativos en el corazn y el msculo esqueltico, y ms bajos en la mayora de los rganos restantes excepto en el hgado y en el pncreas [11]. LA PROTENA CELULAR DEL PRION El producto traducido a partir del ARNm es una cadena polipeptdica de alrededor de 250 aminocidos, dependiendo de la especie, en la que se distinguen una secuencia seal N-terminal de 22 residuos, una serie de repeticiones de un octapptido PHGGGWGQ, cuatro segmentos altamente conservados en las posiciones 109122, 129-140, 178-191 y 202-218, y una regin hidrofbica C-terminal [11,19]. Esta cadena sufre un proceso de maduracin covalente compleja que supone: la escisin proteoltica de los pptidos seal, la adicin C-terminal de un glicanfosfatidilinositol (GPI), la formacin de un enlace disulfuro intramolecular y, por ltimo, una doble glicosilacin en los residuos de Asn 181 y 197 [7]. PrPC es una protena capaz de unir especficamente Cu2+ para la cual se postula un papel activo en la homeostasis de este catin implicado en procesos de xido-reduccin [20,21]. La estructura secundaria de PrPC, solubilizada en detergentes y en ausencia de cationes, es mayoritariamente helicoidal, mientras que la formacin del complejo conlleva un aumento del contenido en estructuras extendidas [21,22]. Estudios espectroscpicos de alta resolucin con formas recombinantes en ausencia de ligando han puesto de manifiesto que PrP est constituida por dos dominios, el N-terminal altamente desestructurado y el C-terminal globular [23,24].

Con respecto al metabolismo celular de PrPC,estudiosdetranslocacin in vitro han identificado tres formas topolgicas de PrP: una forma de secrecin (coincidente con la anclada por GPI) y dos formas transmembranas que difieren en su orientacin (el N-terminal luminal y el C-terminal luminal) [25]. La forma de secrecin es transportada en vesculas de secrecin a la superficie exterior celular donde queda anclada a travs del GPI en dominios particulares [26,27]. Una vez all, algunas molculas son liberadas al espacio extracelular por escisin del GPI mientras que la mayora es internalizada en el compartimento endoctico [28]. Estas ltimas bien son recicladas hacia la superficie celular, bien sufren una ruptura proteoltica en la mitad del N-terminal, cuyos productos son expulsados al exterior celular [28]. El metabolismo de las formas transmembrana no se conoce con exactitud, pero la acumulacin por encima de un umbral de las formas con el C-terminal luminal se correlaciona con la aparicin de estados neuropatolgicos [25]. LAS FORMAS PATOLGICAS DE LA PROTENA DEL PRION En las patologas de priones, PrPC se transforma postraduccionalmente en una isoforma generalmente denominada PrPSc [7,11]. Esta conversin, que tiene lugar en dominios de tipo caveola, se caracteriza por un cambio drstico en las propiedades fsicas y qumicas de la molcula [11,27,29]. PrPC es soluble en detergentes mientras que PrPSc forma unos agregados amorfos insolubles. PrPC se libera de la membrana en forma soluble por digestin con PIPLC, mientras que PrPSc no es susceptible a la accin enzimtica y requiere un tratamiento desnaturalizante previo para la eliminacin del GPI. PrPC es sensible a la accin de proteasas y PrPSc, por el contrario, sufre una protelisis limitada generando la forma truncada en el extremo N-terminal que agrega en forma de amiloides y retiene la infectividad [7,30]. No obstante, existen estados patolgicos en los que no ha podido detectarse PrPSc en trminos de resistencia a proteasas pero la descripcin reciente de formas transmembrana podra estar implicada en estos casos [25]. Las modificaciones postraduccionales de carcter covalente no parecen ser la causa directa del proceso de conversin pero s de su modulacin. De esta forma, el GPI determina la posibilidad de conversin ya que sta ocurre en dominios especializados de membranas donde se confinan las protenas ancladas por GPI [31]. Por otra parte, la glicosilacin va a determinar el trfico intracelular de la protena [32]. Los estudios espectroscpicos han permitido establecer que la estructura secundaria de PrPSc dispersada en detergentes, a diferencia de la de PrPC, presenta como elemento mayoritario la cadena estabilizada en lminas y que el comportamiento amilodico est vinculado a la presencia de lminas intermoleculares[22,33]. Esta dualidad conformacional hlice -lmina parece localizarse principalmente en la regin 106-126, que es un neurotxico potente en forma de pptido sinttico [34,35]. LA REPLICACIN DE LOS PRIONES O LA PROPAGACIN DE UNA CONFORMACIN El mecanismo mediante el cual se propagan los priones no se conoce con precisin. Aunque algunos investigadores siguen postulando la necesidad de un cido nucleico especfico de priones, no existen evidencias fsicas ni qumicas de su existencia.

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En el caso de existir, cabe esperar que dicha molcula dirija la replicacin de priones empleando una estrategia similar a la de los virus. La multiplicacin de la infectividad de priones es un proceso exponencial que implica obligatoriamente la conversin postraduccional de PrPC o de un precursor en un confrmero distinto, PrPSc. El nivel de expresin de PrPC es directamente proporcional a la velocidad de formacin de PrPSc y, por lo tanto, inversamente proporcional a la magnitud del tiempo de incubacin. El proceso de propagacin de un prion se inicia con la interaccin de la PrPSc exgena con PrPC o con una forma parcialmente desnaturalizada de sta, PrP* [36,37]. El reconocimiento de PrPSc se produce a travs de la regin 96-167, siendo necesaria pero insuficiente la identidad de secuencia [38-40]. Por otra parte, mutaciones puntuales y variaciones en la longitud de la cadena polipeptdica de PrPC, as como alteraciones metablicas, pueden desembocar en situaciones patolgicas [11,40,42] Con estas premisas experimentales se han elaborado dos modelos en los cuales se traduce la infectividad en trminos de un proceso de autopropagacin de la conformacin de PrPSc que incluye una etapa controlada cinticamente. El modelo de desnaturalizacin-renaturalizacin catalizada [11] asume que el cambio conformacional es la etapa limitante del proceso ya que supone una desnaturalizacin y renaturalizacin de la cadena polipeptdica y lo asemeja a una reaccin catalizada enzimticamente: 1. PrPC es el sustrato y PrPSc el producto de la reaccin; 2. La velocidad de la reaccin, manifestacin inversa del tiempo de incubacin, depende de la concentracin de sustrato; 3. PrPSc es un efector alostrico que regula la conversin de PrPC en PrPSc; 4. Un anlogo de sustrato, como una molcula de PrPC de distinta especie, puede retrasar la conversin actuando como inhibidor competitivo. El modelo de polimerizacin nucleada por condensacin no covalente [43] supone que el cambio conformacional est ligado a un equilibrio de asociacin, de manera que ambas conformaciones existen en equilibrio, pero la estabilizacin de la isoforma patolgica ocurre a travs de la formacin de un ncleo que constituye la etapa lenta del proceso. Una vez constituido el ncleo, ste crece por adiciones sucesivas y rpidas de nuevas molculas y se dispara el proceso. Ambos modelos justifican las tres variantes patolgicas. Las enfermedades infecciosas seran el resultado de la presencia exgena de PrPSc, es decir, del catalizador o efector o del ncleo. Las patologas hereditarias ocurriran por una desestabilizacin de la estructura de PrPC o una estabilizacin de la estructura de PrPSc y favoreceran la poblacin del estado patolgico. Por ltimo, las enfermedades espordicas, aunque de etiologa desconocida, podran surgir por alteraciones metablicas o bien mutaciones espontneas que conlleven la formacin de PrPSc. Ambos fenmenos, aun ocurriendo en una nica clula, podran

desencadenar la formacin de PrPSc y su autopropagacin, que se extendera por el sistema nervioso central. LA BARRERA DE ESPECIE O LAS IMPOSICIONES DEL RECONOCIMIENTO MOLECULAR La transmisin de priones entre distintas especies es un proceso estocstico [44]. En el caso de ocurrir, este proceso es muy poco eficaz y sucede con una prolongacin del tiempo de incubacin que, tras pases subsiguientes, o adaptacin, se acorta y estabiliza, y la transmisin deja de ser un proceso probabilstico. Los priones sintetizados de novo reflejan la secuencia del gen de la PrP del husped (PrP endgena). Los estudios pioneros de [36] pusieron de manifiesto que la barrera de especie era la manifestacin de las restricciones de secuencia de un proceso de reconocimiento molecular. As, la infeccin ocurre a travs de un complejo PrPC-PrPSc, cuya formacin est gobernada por el grado de identidad de secuencia entre la protena endgena y la exgena [36,38]. La identidad en el segmento 96-167 es necesaria pero insuficiente [38,40,45], postulndose la existencia de un factor adicional o protena X implicado en el reconocimiento de la regin C-terminal (215-230) de PrPC. As, al igual que la interaccin de PrPC con PrPSc es ms eficaz cuanto mayor es la identidad de secuencia en la regin 96-167, la interaccin de PrPCcon la protena X es mxima cuando ambas son de la misma especie. Esta protena X podra ser PrPSc si esta ltima hiciese las veces de ligando bidentado [40]. LA VARIABILIDAD DE INCULOS O EL RESULTADO DE UNA MULTIPLICIDAD CONFORMACIONAL Uno de los aspectos ms llamativos del campo de los priones en su multiplicidad. Este fenmeno fue descrito en 1968 por Dickinson et al, quienes aislaron distintos tipos o inculos de priones de scrapie de oveja. Estos inculos se diferenciaban en los tiempos de incubacin y en el patrn de la lesin del SNC causada en lneas establecidas de animales de experimentacin [6,46-48]. Las protenas aisladas de cada inculo son indistinguibles con respecto a la estructura primaria pero difieren en el grado de glicosilacin y en el tamao del producto de protelisis limitada, es decir, en la conformacin [45,49,50]. Estas diferencias son transmisibles a PrPC por interaccin directa en condiciones de desnaturalizacin parcial e in vivo y, por lo tanto, difcilmente pueden justificarse en trminos de una modificacin covalente diferencial [51]. As, la existencia de inculos parece residir en un fenmeno de multiplicidad conformacional, bien en la estructura secundaria o bien en las de orden superior.

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LOS PRIONES Y SU BIOLOGA Resumen. Las prionopatas o encefalopatas espongiformes transmisibles son un conjunto de neurodegeneraciones letales de mamferos cuyo denominador comn es el metabolismo aberrante de una glicoprotena celular de membrana, denominada protena del prion (PrP-C). Esta protena, implicada hipotticamente en la homeostasis del Cu (II) y candidata a desempear un papel activo en procesos de sealizacin y de adhesin celular, en condiciones patolgicas se transforma en un ismero conformacional (PrP*, PrP-res, PrP-Sc, PrP-enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, etc.). Este ltimo, adems de presentar propiedades bioqumicas divergentes, exhibe la propiedad novel de reconocer a la forma normal y transformarla en su homlogo en un proceso en el cual se postula la participacin de factores an no identificados. [REV NEUROL 2000; 31: 129-32] [http://www.revneurol.com/3102/j020129.pdf] Palabras clave. Barrera de especie. Inculos. Prion. Protena del prion.

OS PRIES E A SUA BIOLOGIA Resumo. As prionopatias ou encefalopatias espongiformes transmissveis, so um conjunto de neurodegenerescncias fatais em mamfero, cujo denominador comum o metabolismo aberrante de uma glicoprotena da membrana celular, denominada protena do prio (PrP-C). Esta protena, envolvida hipoteticamente na homeostase do Cu(II) desempenha um papel activo em processos de sinalizao de aderncia celular, em condies patolgicas, transformando-se num ismero conformacional (PrP*, PrP-res, PrP-Sc, PrP-doena de Creutzfeldt-Jakob, etc.). Este ltimo, para alm de apresentar propriedades qumicas divergentes, reconhece a forma normal e transforma-a em seu homlogo num processo em que participam factores ainda no identificados. [REV NEUROL 2000; 31: 129-32] [http://www.revneurol.com/3102/ j020129.pdf] Palavras chave. Barreira de espcie. Estirpes. Prio. Protenas do prio.

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