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CLINOMAT Y GINODERM GEL

Manual de Entrenamiento

Gynopharm de Venezuela, C.A. Salvador De Vincenzo

La menopausia I. ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS La edad promedio de la menopausia vara entre 47-52 aos. En Venezuela se ha calculado en 48,7 4,6 aos para el cese espontneo de la menstruacin, y de 43 3,2 aos para la menopausia quirrgica. Segn datos del INE (Instituto Nacional de Estadstica), en nuestro pas, la esperanza de vida para el ao 2005 fue de 73,18 aos, de manera que buena parte de la vida transcurre despus de cesar la funcin menstrual. De hecho, para el ao 2007, de una poblacin femenina de 13 690 447, se calcula que 2 304 394 tienen 50 y ms aos, cifras que para 2015, se proyectan en 15 493 362 con 2 409 636 mujeres de 50 y ms aos. Entonces para 2015, una de cada 6 mujeres ser peri o posmenopusica. La menopausia es un proceso natural que marca una etapa de la vida de la mujer, como parte del envejecimiento. Un grupo de mujeres menopusicas se presentan sin ningn sntoma, mientras que otras tienen sntomas moderados a severos y discapacitantes. Es por ello, que se ha propuesto el uso de tratamientos, hormonales o no, para las molestias climatricas o para la probable prevencin de algunas enfermedades crnicas. El climaterio es tiempo propicio para la consulta mdica, el tamizaje diagnstico de cierto tipo de enfermedades y la reorientacin del estilo de vida. La manera de evaluar la condicin clnica de las consultantes, as como la validez de ciertas modalidades teraputicas, ha ido cambiando; sobre todo por el impacto que sobre los mdicos, como sobre sus pacientes, han tenido los resultados de algunos estudios clnicoepidemiolgicos. Por eso, es necesario revisar los problemas que plantean la mujer climatrica, y el estado actual del conocimiento de los diferentes recursos profilcticos y teraputicos disponibles. II. DEFINICIN DE TRMINOS Menopausia: cese permanente de la menstruacin que ocurre debido a la prdida de la funcin ovrica folicular. Su diagnstico es retrospectivo despus de 12 meses consecutivos de amenorrea secundaria. Puede ser natural o inducida (radioterapia, quimioterapia, ciruga). Climaterio: perodo de transicin que va desde la etapa reproductiva a la no reproductiva en la vida de una mujer, en el cual se observa una serie de signos y sntomas de duracin e intensidad variables. Incluye la peri y la posmenopausia. Es un trmino antiguo, ms general, poco preciso, por lo que se sugiere limitar su uso. Transicin menopusica: perodo variable que va de 2 a 8 aos previos a la menopausia (edad media calculada entre 45,5 y 47,5 aos) y duracin media de 4 aos, caracterizado clnicamente por irregularidad menstrual que termina con el ltimo sangrado, y bioqumicamente se manifiesta por una cada de los niveles de inhibina-B y el consecuente aumento de la hormona folculo estimulante (FSH). Algunos autores lo definen como transicin perimenopusica. Perimenopausia: se refiere al perodo de la transicin menopusica y al ao posterior a la ltima menstruacin. Premenopausia: perodo anterior a la ltima menstruacin.

Posmenopausia: perodo que sigue a la ltima menstruacin. Se ha clasificado como temprana (los primeros 4 aos) y tarda. Menopausia prematura: se define como la menopausia que ocurre en mujeres menores de 40 aos. Ventana teraputica: lapso que se extiende desde la transicin menopusica hasta alrededor de los 59 aos, en el cual, de acuerdo a estudios de ciencias bsicas, y a las ms recientes interpretaciones de los estudios epidemiolgicos, se presentan condiciones de susceptibilidad para responder positivamente a la terapia estrognica. Cambio en los niveles de hormonas sexuales asociados con la menopausia El patrn endocrino en la postmenopausia es completamente diferente del estadio reproductivo (ver Figura 2).

En la posmenopausia, la produccin de estrgenos por los ovarios es mnima y stos se hacen insensibles a la FSH. Debido a la falta de retroalimentacin negativa (como resultado de estrgenos insuficientes, produccin de progesterona e inhibina), la glndula hipfisis contina liberando FSH (y hormona luteinizante; pero en menor cantidad), cuyos niveles se incrementan y alcanzan su mximo 2-3 aos despus de la menopausia, antes de declinar. Adems, la produccin de las hormonas andrognicas; androstenediona y testosterona, tambin producidas por los ovarios y las glndulas suprarrenales durante el estadio reproductivo, est significativamente alterada despus de la menopausia. La produccin de androstenediona cesa en los ovarios, pero contina en la glndula suprarrenal; como resultado, los niveles plasmticos en la postmenopausia caen al 50% de los del estadio reproductivo. La testosterona, sin embargo, tiende

a ser secretada en cantidades mayores en el estroma ovrico, debido a los niveles elevados de gonadotropinas. Los niveles reducidos de estradiol tambin dan como resultado niveles menores de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), incrementndose, por lo tanto, el nivel de testosterona libre. As pues, los niveles de testosterona libre se mantienen o se incrementan despus de la menopausia, lo cual resulta en efectos andrognicos, como por ejemplo la virilizacin, la cual muchas mujeres encuentran desagradable. Varios de los signos y sntomas de la menopausia son causados por este incremento en la relacin andrgenos/estrgenos, algunas veces referido como "hiperandrogenismo relativo". Sntomas transitorios de la menopausia La mayora de las mujeres experimentan el climaterio por primera vez con uno o ms de una gama de sntomas y trastornos que pueden ser sencillamente agrupados en transitorios y permanentes. Los sntomas transitorios asociados con el climaterio son generalmente de naturaleza vasomotora o psicolgica (Tabla 1). Los signos y sntomas permanentes incluyen la atrofia urogenital y la prdida sea. Signos y sntomas vasomotores Aparte de los cambios clsicos del sangrado, el climaterio generalmente se acompaa de grados variables de sntomas vasomotores, tales como bochornos/sofocos, sudoracin nocturna y palpitaciones. Aproximadamente el 80% de las mujeres perimenopusicas y postmenopusicas tempranas en los pases industrializados experimentan estos sntomas transitorios agudos, los cuales se asocian tpicamente con el climaterio, pero que no son necesariamente especficos de l. Tabla 1 Sntomas transitorios comunes de la menopausia

Los bochornos / sofocos pueden ser extremadamente desagradables, molestos y embarazosos y pueden durar desde pocos segundos hasta 30 minutos (promedio 4 minutos). Generalmente ocurren sin ningn desencadenante externo, aunque las bebidas calientes, ciertos alimentos y ropas pueden estimular su inicio. Durante la fase inicial "prodrmica", los niveles en suero de norepinefrina se elevan y la frecuencia cardaca se incrementa en aproximadamente 20 latidos por minuto (palpitaciones). Aproximadamente 30 segundos despus, la norepinefrina en el suero disminuye, produciendo

vasodilatacin e incremento del flujo sanguneo hacia la piel de la cara, antebrazos y manos. Los potentes pptidos vasodilatadores relacionados con el gen de la calcitonina probablemente estn involucrados y el efecto global es el sentimiento de estar acalorada y ponerse roja, aun cuando en realidad el sonrojo no es visible. Los bochornos/sofocos inducen sudoracin secundaria, la cual puede ser profusa y si ocurren durante la noche causan los llamados "sudores nocturnos". Los bochornos/sofocos tambin pueden estar asociados con irritabilidad, letargo, insomnio y con un deterioro general de la calidad de vida. Los estrgenos y los progestgenos contribuyen claramente a este mecanismo y la TH elimina estos signos vasomotores. Los sntomas vasomotores, tales como los bochornos/sofocos, causan angustia y vergenza a la mujer perimenopusica. Sntomas psicolgicos Muchas mujeres reportan sntomas psicolgicos durante el climaterio, aunque es debatible si stos son causados especficamente por la deficiencia de estrgenos o en realidad son consecuencia de otros problemas tales como la falta de sueo, factores sociales o exacerbacin de problemas sicolgicos y psiquitricos subyacentes. Los estrgenos endgenos ciertamente juegan un papel en el estado emocional, influenciando la actividad de los neurotransmisores (particularmente noradrenalina y serotonina) del sistema nervioso central (SNC), que tienen efectos positivos sobre el estado de nimo.

Consecuencias permanentes de la deprivacin de estrgenos Los sntomas transitorios del climaterio generalmente se inician en algn momento antes de la menopausia y duran slo unos pocos aos. Los efectos permanentes de la deprivacin de estrgenos, sin embargo, se ven despus de la menopausia, a menudo muy tardamente en la vida y afectan varios sistemas y rganos.

Atrofia urogenital En el estadio postmenopusico, los niveles bajos de estrgenos causan cambios en la vagina y en otros tejidos genitales. El adelgazamiento de los tejidos vaginales (atrofia vaginal), asociado con una reduccin de la elasticidad y prdida de acidez en las secreciones vaginales, crea un ambiente que es menos capaz de soportar las influencias externas y es susceptible a la inflamacin, irritacin e infeccin. Los ovarios y todos los otros rganos reproductivos tambin se contraen. Hay una prdida de grasa subcutnea y vello pbico. En casos de atrofia vulvar severa, las relaciones sexuales se pueden tornar dolorosas o completamente imposibles. El flujo vaginal exudativo, la vaginitis y la dispareunia son quejas frecuentes. Estos sntomas, junto a la atrofia de las mamas, a menudo resultan en una prdida de la libido y una reduccin en la calidad de vida para la mujer y su pareja. Aunque la atrofia de la uretra es parte del proceso general del envejecimiento, se piensa que la deprivacin de estrgenos es un factor adicional que tiene influencia sobre los cambios estructurales y funcionales de las paredes de la uretra y la vejiga. Estos cambios contribuyen a

molestias persistentes como incontinencia, incremento en la frecuencia miccional, nicturia y sensacin de ardor durante la miccin. Estos sntomas, los cuales son inquietantes y difciles de tolerar, a menudo interfieren con las actividades normales de la vida y conducen a una prdida de la autoestima. La atrofia urogenital y la resequedad vaginal son sntomas permanentes que afectan seriamente la calidad de vida de la mujer.

Prdida sea y dental La osteoporosis es una enfermedad sistmica esqueltica caracterizada por una baja masa sea y deterioro de la microarquitectura con un consecuente incremento en la fragilidad sea y 1O susceptibilidad a fracturas (definicin OMS) . Slo en los EUA, alrededor de 1.5 millones de 11 fracturas por ao se atribuyen a la osteoporosis. La osteoporosis es, por lo tanto, uno de los problemas de salud ms significativos y costosos en los pases desarrollados, tiene dos formas: osteoporosis senil (tipo 2) (afecta a ambos sexos) y osteoporosis postmenopusica (tipo 1) (afecta a las mujeres; Figura 3). La osteoporosis se presenta ms frecuentemente en mujeres postmenopusicas, debido primariamente a la disminucin en la produccin de estrgenos ovricos asociada con la menopausia. Poco despus del inicio de la menopausia se inicia una reduccin de la densidad mineral sea (DMO) de aproximadamente 1-3% por ao y contina a esa tasa por aproximadamente 10 aos. Posteriormente disminuye, pero todava contina. Las mujeres postmenopusicas tienen por lo menos un riesgo 30% mayor de fracturas osteoporticas en cualquier sitio del cuerpo, en comparacin con los hombres de la misma edad. La fractura de cadera afecta a alrededor del 15% de las mujeres postmenopusicas y es la consecuencia ms severa de la osteoporosis. Hasta el 25% de estas pacientes mueren dentro del ao siguiente de la fractura y el 15-25% de las mujeres necesitan cuidados durante por lo menos 12-13 un ao. El costo del tratamiento de las fracturas de cadera y el costo de los cuidados a largo plazo son una carga significativa de recursos destinados al cuidado de la salud. Las mujeres con un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis son aquellas que son tratadas con corticosteroides, aquellas que han tenido ovariectoma o menopausia temprana y aquellas con una historia familiar de fracturas de cadera. Otras fracturas pueden no incrementar el riesgo de muerte o la necesidad de cuidados a largo plazo, pero an as disminuyen la calidad de vida. Por ejemplo, las fracturas de mueca son casi tan comunes como las fracturas de cadera. Un aspecto importante pero en ocasiones olvidado de los cambios seos es la prdida de los dientes que ocurre debido a los cambios en las encas que acompaan al climaterio. La 14 prevalencia de prdida dental es bastante alta aun en los pases desarrollados y, por lo menos, 15 algunas de estas prdidas pueden ser atribuidas a la osteoporosis sistmica. La TH protege contra la prdida de hueso y colgeno del tejido conectivo y puede reducir la prdida de piezas dentales en las mujeres postmenopusicas, preservando as el estado 15 nutricional y la calidad de vida.

La prdida sea postmenopusica conduce a una alta incidencia de fracturas, dando como resultado una disminucin de la calidad de vida y una pesada carga para la sociedad. ALTERACIONES METABLICAS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La incidencia de la enfermedad cardiovascular aumenta con la edad tanto en las mujeres como en los hombres, sin embargo, en las mujeres hay un aumento adicional debido a la menopausia. En Venezuela, la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en mujeres mayores de 45 aos y la probabilidad de morir por infarto del miocardio agudo en estas mujeres es 6 veces mayor que la probabilidad de morir por cncer de mama. I. ALTERACIONES METABLICAS ASOCIADAS A LA MENOPAUSIA La falta de estrgenos en la mujer posmenopusica condiciona la aparicin de factores de riesgo adicionales para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. En los primeros aos de la menopausia hay vascular. En los primeros aos de la menopausia hay un aumento de peso y un cambio en la distribucin de la grasa corporal, caracterizado por un aumento de la grasa abdomino-visceral. Este patrn anormal de la composicin corporal se ha asociado con diversas complicaciones metablicas como la dislipidemia, la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la hipertensin arterial y un aumento de riesgo de enfermedad coronaria. Estas alteraciones metablicas actualmente se han agrupado para definir el sndrome de resistencia a la insulina o sndrome metablico (SM). Existen muchos criterios para definir este sndrome, sin embargo, la tendencia actual es utilizar los criterios de la Federacin Internacional de Diabetes (IDF), que se presentan en la Tabla 2.1.

La presencia de 3 parmetros de los 5 citados permite hacer el diagnstico.

La prevalencia global del SM aumenta despus de la menopausia y alcanza hasta un 44 % en la sptima dcada. Algunos estudios han indicado que la terapia hormonal (TH), independientemente de la ruta de administracin y del progestgeno, disminuye la grasa abdomino-visceral; este efecto es ms marcado en mujeres con circunferencia abdominal mayor de 88 cm. Al mejorar la composicin corporal, puede mejorar la resistencia a la insulina y disminuir el riesgo de desarrollar nuevos casos de DM2. De hecho, en el estudio WHI (Womens Health Iniatiative) y los subsiguientes, se demostr que la TH disminuye la aparicin de nuevos casos de DM2. La DM2 tambin aumenta su prevalencia en la posmenopausia, probablemente relacionado con los cambios metablicos citados anteriormente y con otros factores como la predisposicin gentica, el sedentarismo y los malos hbitos alimentarios. En condiciones de control glicmico ptimo, la TH puede mejorar adicionalmente otros parmetros metablicos como la hemoglobina glucosilada (HbA1c), perfil lipoproteico, y otras alteraciones metablicas que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. En contraste, en pacientes diabticas con pobre control metablico la TH no se debe indicar.

II. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR El efecto de los estrgenos, difiere de acuerdo a la edad y a la condicin vascular. En la mujer perimenopusica con arterias aparentemente sanas, el uso de estrgenos puede reducir la progresin de estados subclnicos de la ateroesclerosis, mientras que en las mujeres de mayor edad, la hipercoagulabilidad y tendencia trombognica de los estrgenos favorece el desarrollo de la placa y su inestabilidad con la subsiguiente produccin de eventos clnicos cardiovasculares. Diversos estudios de intervencin controlados de prevencin primaria y secundaria (WHI, HERS I y II [Heart and Estrogen/progestin Replacement Study]), indican que la TH no debe ser utilizada para prevencin cardiovascular primaria o secundaria. Es interesante sealar que en el estudio WHI, el grupo de mayor riesgo fue el de mayor edad y mayor tiempo de menopausia, lo cual estuvo relacionado con la persistencia de sntomas vasomotores moderados o severos. Se ha especulado que los sntomas vasomotores en mujeres recientemente menopusicas, representan la reaccin de un endotelio sano frente a la disminucin de los estrgenos; los sntomas persistentes podran significar alguna alteracin vascular adicional. La implicacin clnica de estos hallazgos permite sugerir que la persistencia de los sntomas vasomotores moderados o severos en mujeres mayores indicara la coexistencia de otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, los cuales deberan ser evaluados exhaustivamente. Diversos estudios observacionales previos han demostrado que la TH est asociada con una reduccin de eventos cardiovasculares en las mujeres posmenopusicas. Contrariamente, los ensayos clnicos de intervencin aleatorizados no demostraron este beneficio. Datos de estudios ms recientes sugieren que la divergencia en estos resultados obedece a diferentes aspectos: edad cronolgica, tiempo trascurrido desde el inicio de la menopausia y enfermedad cardiovascular previa. En el WHI se demostr que la terapia combinada estrgeno/progestina aumentaba el riesgo de enfermedad cardiovascular, sin embargo en anlisis posterior de diferentes categoras de edad y tiempo de inicio de la menopausia, se demostr que el inicio precoz (menos de 10 aos) de tratamiento en mujeres entre 50-59 aos estuvo asociado con menor ndice de eventos finales como infarto al miocardio (IM), revascularizacin de arterias coronarias y muerte coronaria. En un estudio de caso-control que evalu la asociacin de TH, factores de riesgo y caractersticas del estilo de vida con la manifestacin de enfermedad cardaca coronaria, se demostr que

comparado con las mujeres que nunca usaron estrgenos, las usuarias de TH tenan mejores hbitos de alimentacin, menor frecuencia de obesidad, hipertensin arterial (HTA), resistencia a la insulina y DM2, sin embargo, en estos grupos hubo ms fumadoras. Estos datos confirman que la TH tiene un efecto beneficioso sobre la enfermedad cardiovascular, con disminucin de la adiposidad central, resistencia a la insulina y presin arterial. El nmero absoluto de mujeres que podran beneficiarse o ser perjudicadas por la TH en el grupo de 50-59 aos fue de 0-1 caso extra/1 000 mujeres/ao de uso hormonal, por tanto, se considera que las mujeres sanas en esta etapa temprana de la menopausia no deberan preocuparse por los riesgos atribuidos a la TH, los cuales hoy da parecen ser irrelevantes. El aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres de mayor edad (y ms de 10 aos de menopausia) junto con el aumento de riesgo para enfermedad cerebral vascular, cncer de mama y tromboembolismo pulmonar, debe considerarse como una contraindicacin absoluta del uso de hormonas en este subgrupo de mujeres. A pesar de demostrarse que el inicio temprano de TH no est asociado con un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, la misma no debe ser utilizada como prevencin primaria. El inicio y continuacin de la TH debe ser individualizado y se debe tomar en cuenta la interrelacin del mdico con una paciente bien informada sobre sus riesgos. En relacin con la prevencin cardiovascular secundaria, en el HERS se present un 50 % de aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares durante el primer ao del estudio. Estos hallazgos, aunque no han sido comprobados en otros estudios, indican que la TH no beneficia la evolucin de la enfermedad cardiovascular y por tanto, la misma est absolutamente contraindicada en este grupo de pacientes.

III. TROMBOEMBOLISMO VENOSO El tromboembolismo venoso (TEV) ha sido considerado como una complicacin de la TH. Es bien conocido que los estrgenos orales aumentan el riesgo de TEV en mujeres posmenopusicas por alterar el balance entre los factores procoagulantes y mecanismos antitrombticos, lo cual es consecuencia de su efecto primario a nivel heptico. Diversos estudios observacionales y ensayos cnicos controlados (HERS y WHI), han demostrado un aumento de la frecuencia del TEV, sin embargo, la mayora de estos estudios han sido realizados con estrgenos orales solos o en combinacin con progestgenos. El estudio ESTHER, recientemente publicado, evalu el efecto diferencial de los estrgenos orales y transdrmicos y diferentes combinaciones con progestgenos y su influencia en el TEV. Los resultados demostraron que comparado con la terapia transdrmica, la terapia oral se asoci con un riesgo elevado de TEV (oral: RR: 4,2; IC 95%: 1,5-11,6; transdrmica: RR: 0,9; IC 95%: 0,4-2,1). La combinacin con progesterona micronizada y/o progestgenos pregnnicos (didrogesterona, clormadinona, acetato de ciproterona o acetato de medroxiprogesterona) fue asociada con menor riesgo de TEV, en contraste con el grupo que us derivados no pregnnicos, los cuales no estn disponibles en Venezuela. Si bien los estudios previos han demostrado que los fenmenos de TEV se presentan con ms frecuencia al inicio del tratamiento y tienden a disminuir a lo largo del tiempo, no sera recomendable la TH en pacientes con evidencia clnica o historia previa de enfermedad tromboemblica. IV. ENFERMEDAD ARTERIAL Es bien conocido que los estrgenos inducen tanto efectos pro-inflamatorios (por accin heptica) como anti-inflamatorios (accin vascular). La accin anti o pro-inflamatoria, depende de la condicin vascular preexistente. Los efectos pro-inflamatorios derivados de la accin heptica,

pueden ser obviados con el uso de la terapia no oral o uso de dosis bajas de estrgenos orales. Los estrgenos orales tambin promueven la produccin de la metaloproteinasa de la matriz en la placa vascular, la cual es una enzima importante en la desestabilizacin y ruptura de la placa. Aparentemente, la accin de los progestgenos no modifica los cambios estrognicos ya sealados. La calcificacin de la placa en las arterias coronarias, es un marcador importante de riesgo de futuros eventos cardiovasculares. En un subgrupo de mujeres del WHI, se demostr que entre las mujeres de 50-59 aos de edad, la incidencia de placas calcificadas en las arterias coronarias fue ms baja en el grupo tratado con estrgenos respecto al placebo, lo cual apoya el concepto de que la terapia hormonal puede ser cardioprotectora en menopusicas jvenes. V. HIPERTENSIN ARTERIAL La hipertensin arterial es el principal factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebral vascular y enfermedad renal terminal. De acuerdo con el Nacional Health and Nutricional Examination Survey (NHANES) el 44 % de los hombres y el 53 % de las mujeres entre 55 y 64 aos tienen hipertensin arterial; estos valores aumentan a 60 % de hombres y 70 % de las mujeres con edades entre 65 y 74 aos. El incremento de la presin arterial asociado con el envejecimiento es afectado por otros factores como la falta de estrgenos, la dislipidemia, la obesidad, el consumo de alcohol, el sedentarismo y el aumento de la prevalencia de la enfermedad renal. Se ha estimado que la mayor prevalencia de hipertensin ocurre en mujeres mayores de 60 aos, lo cual explica el incremento progresivo de eventos cardiovasculares observados en la mujer posmenopusica. Es bien conocido que a pesar de los beneficios del tratamiento antihipertensivo, el porcentaje de pacientes que alcanza un control ptimo es muy bajo, lo cual contribuye a mantener la alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares. Entre los mdicos tratantes de la menopausia se ha generado preocupacin acerca de los posibles efectos adversos de la TH. En el estudio WHI se observ un pequeo aumento de 1,5 mmHg en la presin sistlica bajo terapia combinada y de 1,1 mmHg en las mujeres con estrgenos solos, sin cambios significativos en la presin diastlica. El Posmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial (PEPI) tambin encontr un aumento de la presin sistlica en todos los grupos de pacientes independientemente del tipo de rgimen, sin embargo, no hubo una diferencia significativa con los grupos placebo. En los estudios anteriormente citados la medroxiprogesterona fue utilizada como progestgeno. Estudios recientes que han utilizado Drospirenona en esquemas combinados demuestran un efecto neutral y/o disminucin de la presin arterial. Probablemente, la Drospirenona por ser un antagonista de la aldosterona, puede tener un efecto adicional sobre la pared vascular. El impacto de los estrgenos en la hipertensin arterial ha sido bsicamente evaluado con estrgenos orales. La terapia transdrmica, al obviar el primer paso heptico, podra tericamente tener un impacto menor sobre la presin arterial. Existe poca informacin en relacin con el efecto de esquemas que usen esta va de administracin. En experiencia venezolana realizada por Velzquez y col. (en prensa) se mostr que la TH combinada cclica tiene un efecto beneficioso sobre la presin arterial, y es ms efectiva la terapia transdrmica. Por lo anteriormente sealado, no existe contraindicacin para la TH en mujeres posmenopusicas hipertensas controladas, sin embargo, el tratamiento debe ir dirigido hacia el logro de las metas que permitan un control ptimo de la misma, el cual incluye cambios en el estilo de vida, reduccin de peso, reduccin del sodio en la dieta, actividad fsica, moderado consumo de alcohol y el uso de frmacos antihipertensivos apropiados para cada paciente, y as prevenir o retardar el desarrollo de enfermedad cardiovascular y sus complicaciones. VI. ENFERMEDAD CEREBRAL VASCULAR

La evidencia de estudios controlados indica que la TH en la posmenopausia puede aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares que incluyen los accidentes cerebrales vasculares. En estudios de meta-anlisis se ha concluido que la terapia hormonal incrementa la incidencia total de enfermedad cerebral vascular particularmente del tipo isqumico; esta complicacin aparentemente tambin est relacionada con la edad, el tiempo transcurrido de la menopausia y la dosis. En un estudio prospectivo reciente, Cairo Li y col. Demostraron que la incidencia de enfermedad cerebral vascular total e isqumica no tuvo relacin significativa con la TH, sin embargo, se observ que la incidencia de accidentes hemorrgicos, estuvo ms relacionada con la administracin de estrgenos solos ya sean estradiol o estrgenos conjugados; adems entre las usuarias de estrgenos, el riesgo de enfermedad cerebral vascular estuvo fuertemente asociado con la edad, el hbito de fumar, el sobrepeso y la hipertensin arterial. Es importante sealar que estos ltimos, como factores de riesgo independiente en cualquier mujer, pueden aumentar la prevalencia de enfermedad cerebral vascular; particularmente, la hipertensin arterial tiene un impacto crtico sobre el riesgo de la misma. En comparacin con usuarias de TH normotensas, aquellas con valores de presin arterial 160/100 mmHg tienen un aumento de 5 veces el riesgo de esta afeccin. Al igual que para la enfermedad coronaria, el riesgo de enfermedad cerebral vascular es ms bajo en las usuarias que inician TH en la perimenopausia o en su etapa ms temprana. Por consiguiente, los resultados sugieren que la TH puede retardar el desarrollo de ateroesclerosis si la mujer inicia su tratamiento antes de la menopausia, pero no es efectiva cuando ya existe ateroesclerosis establecida. Toda mujer posmenopusica candidata a TH requiere de un estricto control de todos los factores de riesgo cardiovascular modificables como: la hipertensin arterial, la dislipidemia, el sobrepeso, el sedentarismo, el alcohol y el hbito tabquico.

V. DISLIPIDEMIA La menopausia se asocia con una alteracin del metabolismo de las lipoprotenas caracterizado por un aumento del colesterol total, LDL-colesterol y triglicridos lo cual ocurre dentro de los 6 primeros meses de amenorrea; tambin el colesterol HDL disminuye significativamente pero en forma ms gradual comenzando en la etapa perimenopusica. Al igual que la hipertensin, la dislipidemia que es un factor de riesgo cardiovascular importante, no es ptimamente tratada en la poblacin posmenopusica, lo cual contribuye al aumento de la enfermedad cardiovascular en esta etapa de la vida. La hipertrigliceridemia es la dislipidemia ms comnmente observada en la poblacin venezolana. Es importante sealar que los estrgenos a travs de su primer paso heptico, estimulan la sntesis de triglicridos y los diferentes estudios observacionales y de intervencin han demostrado aumento de triglicridos asociados con la terapia oral. Los estrgenos orales disminuyen tanto el colesterol total como el de la lipoprotena de baja densidad (LDL) y aumentan el colesterol de la lipoprotena de alta densidad (HDL). Adems los estrgenos orales disminuyen las concentraciones de lipoprotena(a) [Lp(a)], la cual es altamente aterognica, y disminuyen la oxidacin de la LDL y con ello, el estrs oxidativo; este efecto es observado independientemente de la va de administracin. Por otra parte, tambin disminuyen las concentraciones de homocistena y aumentan la protena C reactiva (marcador de inflamacin), particularmente los estrgenos orales utilizados con dosis alta (estrgenos equinos conjugados: 0,625 mg). Estos datos son importantes para la seleccin de pacientes para TH oral; toda paciente con hipertrigliceridemia debe ser tratada y recibir tratamiento especfico para la dislipidemia y deberan indicarse bsicamente estrgenos va transdrmica por su efecto neutral sobre los triglicridos.

En la Tabla 2.2 se muestra el efecto de las diferentes vas de administracin de estrgenos, raloxifeno y tibolona sobre el perfil lipdico y parmetros cardio-metablicos y en la Tabla 2.3, los efectos sobre la funcin endotelial. Tabla 2.2. Efectos de la terapia estrognica, raloxifeno y tibolona sobre el metabolismo de las lipoprotenas y parmetros cardio-metablicos

Tabla 2.3. Efectos de los estrgenos, raloxifeno y tibolona sobre factores de la coagulacin

Redistribucin de la grasa corporal La deprivacin de estrgenos conduce a una disminucin de la tasa metablica en reposo y en el consumo de energa. Estos cambios resultan en un incremento en la masa grasa y acumulacin de tejido adiposo alrededor del abdomen. Este cambio en la distribucin de la grasa de ginecoide a androide con el consiguiente incremento en la relacin cintura/cadera, puede estar asociado con 18 riesgos cardiovasculares.

Cambios en la piel y el cabello La piel se ve afectada por la deprivacin de estrgenos, as como por los cambios generales relacionados con la edad. Las mujeres en el climaterio a menudo se quejan de piel seca y descamativa, facilidad para formar equimosis, resequedad y prdida del cabello y uas quebradizas. Las fibras elsticas y colgenas degeneran, las glndulas sebceas y sudorparas se hacen menos activas y los vasos sanguneos muestran signos de esclerosis. La distribucin del pelo tambin se altera, con aumento del vello facial y disminucin del pbico, axilar y del cabello en la cabeza. Esto es causado por un incremento en la relacin andrgeno/ estrgeno. Esta condicin de la piel y el cabello es importante para la autoestima de la mujer y la confianza en s misma. Por lo tanto, los cambios postmenopusicos en la piel y el cabello afectan la calidad de vida.

El deterioro de la piel y el cabello en las mujeres postmenopusicas afecta significativamente su autoestima.

Mejorando la calidad de vida despus de la menopausia Estilo de vida y cambios nutricionales Siendo un tiempo de transicin, la menopausia puede ser un momento apropiado para que la mujer se ocupe de aspectos nutricionales y de su estilo de vida que cobrarn ms importancia posteriormente. Las mujeres tienden a hacer menos ejercicio fsico despus de la menopausia, lo cual conduce a un aumento de peso y consecuentemente a un mayor riesgo de EC y diabetes tipo 2. Las mujeres perimenopusicas deberan, por lo tanto, ser alentadas a ejercitarse regularmente y a revisar su dieta, con nfasis en una disminucin de la ingesta de grasas; utilizando leche descremada y productos reducidos en grasas, incremento en la ingesta de fibra y una reduccin en la ingesta1de alcohol. Las mujeres que fuman pueden disminuir su riesgo cardiovascular dejando el tabaco o reduciendo la cantidad que fuman. Una revisin de los estudios que investigaron el uso de fitoestrgenos como TH concluye que actualmente no hay evidencia suficiente para recomendar fitoestrgenos en lugar de la TH tradicional.

El papel de la Terapia Hormonal TH hoy en da

Los objetivos de la TH Los objetivos de la TH son aliviar los sntomas vasomotores del climaterio y prevenir los efectos permanentes asociados con la deprivacin de estrgenos. El esquema de TH ideal debera ser conveniente y bien tolerado y debera tener la mejor relacin riesgo/beneficio. El alivio de los bochornos/sofocos es la razn ms obvia para prescribir y tomar la TH. Debido a que la sustitucin hormonal proporciona un alivio rpido y efectivo de estos sntomas desagradables, puede producir una gran mejora en la calidad de vida de las mujeres que sufren bochornos/sofocos. La eficacia del tratamiento hormonal en este aspecto es muy notoria para la mujer y su mdico tratante. Igualmente, el alivio de la resequedad vaginal y la atrofia urogenital son fcilmente percibidos por la mujer y esto tambin ayuda a mantener un buen cumplimiento del tratamiento. Adems, se debe cumplir con la expectativa de un patrn de sangrado favorable, especialmente con la TH combinada continua. La TH previene la prdida sea en la cadera y la columna vertebral y, consecuentemente previene las fracturas seas. Existen alternativas para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis, pero la terapia hormonal constituye la primera lnea de tratamiento para las mujeres en la menopausia temprana con sntomas climatricos. La TH es la terapia ms efectiva para los bochornos/sofocos y la prevencin de la osteoporosis

El Rol de los progestgenos en la TH Efectos permanentes de la deprivacin de estrgenos, tales como la osteoporosis, son tratados 20,21 efectivamente y prevenidos con la terapia hormonal de reemplazo. .Debido a que los estrgenos sin oposicin se asocian con hiperplasia endometrial y con un incremento en el riesgo de cncer de endometrio, se agrega un progestgeno en los esquemas tanto secuenciales como continuos que se utilizan en mujeres no histerectomizadas. En los esquemas de TH secuenciales, generalmente se agrega el progestgeno al estrgeno durante los ltimos 10-14 das del ciclo, 22 observndose como resultado sangrado por deprivacin. Los esquemas combinados continuos, en contraste, agregan progestgenos a lo largo de todo el ciclo (28 das). Se pretende que la TH combinada continua cause atrofia endometrial. . La atrofia disminuye la frecuencia y severidad de los sangrados por deprivacin que se asocian con los esquemas 24-25 combinados secuenciales y que resultan desagradables para muchas mujeres. Aunque a menudo se presentan manchados y sangrados al inicio de los primeros 3-6 meses de TH 26-28 combinada continua, estos efectos tienden a disminuir con el tiempo. El papel de los progestgenos ms all de la proteccin endometrial El riesgo de sangrado irregular entre mujeres que reciben TH combinada continua parece estar 25, 26,29 relacionado con la dosis y el tipo de progestgeno. . Una combinacin apropiada de
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estrgeno y progestgeno incrementar el cumplimiento del tratamiento, dado que los episodios de 26, 27, 30,31 sangrado son citados frecuentemente como la razn para descontinuar el tratamiento. Muchos progestgenos tienen actividad andrognica, la cual contrarresta los efectos del estrgeno. El reto en la investigacin de la TH ha sido encontrar un progestgeno que sea ms anti32,33 andrognico que andrognico, y que se asemeje a las acciones de la progesterona 34 endgena. La antiandrogenicidad beneficia a la piel y al cabello y causa cambios favorables en el perfil de lpidos plasmticos. Este nuevo progestgeno, la Drospirenona, no slo tiene actividad antiandrognica, sino que actualmente es el nico progestgeno con actividad antimineralocorticoide, imitando an ms a la progesterona endgena. La actividad antimineralocorticoide previene la retencin de sodio y agua y previene el incremento de peso. Se cree que la actividad antimineralocorticoide de la Drospirenona ayuda al control de la presin arterial, ya que estudios clnicos han mostrado una disminucin de la presin arterial con esquemas continuos; 17 -estradiol y Drospirenona, en mujeres hipertensas, pero no en mujeres normotensas. La eleccin de progestgeno define la eficacia y tolerabilidad de una terapia hormonal de reemplazo.

V. PAUTAS PARA EL TRATAMIENTO HORMONAL 1. INDICACIONES La terapia hormonal (TH) es el estndar de oro en el tratamiento de los sntomas vasomotores y los debidos a atrofia urogenital. Otros, posiblemente relacionados con el proceso menopusico, como mialgias, artralgias, cambios en el humor, alteraciones del sueo, y disfuncin sexual, pudieran mejorar con la TH. La TH puede ser indicacin de primera lnea para prevenir el deterioro en la masa y calidad del hueso en mujeres menores de sesenta aos con sntomas vasomotores. Existe consenso internacional en la indicacin formal de TH en las pacientes con menopausia precoz o falla ovrica primaria. Aunque las reevaluaciones recientes del estudio WHI, vuelven a plantear el posible efecto cardioprotector cuando la terapia se indica durante la ventana de oportunidad, en la actualidad no es una indicacin formal en tal sentido. 2. VAS DE ADMINISTRACIN ORAL PARENTERAL: Transdrmica: gel, parches Transvaginal Inyectable Nasal Se recomienda la ruta parenteral, en especial transdrmica, en casos de: vrices, hipertrigliceridemia, hipertensin arterial, litiasis vesicular, antecedentes de enfermedad tromboemblica, fumadoras, obesidad, enfermedad de Gilbert y migraa.

Cuando la indicacin de la terapia hormonal es exclusivamente para el alivio de los sntomas vulvares y atrofia genital, se recomienda la va vaginal.

3. CONTRAINDICACIONES Tromboembolismo venoso presente o pasado. De existir factores de riesgo, como la historia familiar o vrices, entre otros, debe considerarse el uso de la administracin no oral. Enfermedad arterial trombtica activa o reciente (angina e infarto). Cncer de mama. Para mejorar la atrofia genital, pueden indicarse estrgenos locales, de baja potencia biolgica, como el estriol. Neoplasia estrgeno dependiente. Sangrado genital no diagnosticado. Hepatopata activa, con dao funcional. Hipertensin arterial no controlada. No hay consenso en referencia a diabetes mellitus. Algunos la contraindican en enfermedad no controlada, o de larga evolucin con vasculopata establecida; para otros la contraindicacin es absoluta. Migraa con aura. Lupus eritematoso diseminado. Porfiria cutnea tarda. 4. USO BAJO ESTRICTA VIGILANCIA MDICA Historia familiar de cncer de mama en primer grado. Hipertensin arterial. Vrices grado III y IV. En pacientes con vrices debe preferirse la va transdrmica. Colecistopata calculosa. Hipertrigliceridemia mayor de 300 mg/dl. La contraindicacin es para la va oral, y debe prescribirse va transdrmica o vaginal. Epilepsia. Hbito tabquico. Pancreatitis crnica. Migraa sin aura. 5. TERMINOLOGA DE LA TERAPUTICA TE: terapia estrognica. TEP: terapia combinada estrgeno + progestgeno. TH: terapia hormonal (incluye terapia estrognica y estrgenos + progestgeno combinados). TEP-CC: terapia continua combinada, de estrgeno asociado a progestgeno (administracin diaria de estrgeno y progestgeno) TEP-CS: terapia de estrgeno asociado a progestgeno (estrgeno diario y progestgeno secuencial). Progestgeno: incluye tanto la progesterona natural como las sintticas (progestinas). 6. ESTRGENOS Y PROGESTGENOS 6.1. Estrgenos solos. 6.2. Progestgenos solos. 6.3. Combinados (estrgenos + progestgenos). 6.1. ESTRGENOS SOLOS

En nuestro pas disponemos de mltiples presentaciones de estrgenos: va oral, transdrmica, percutnea, vaginal. En otros pases tambin se dispone de implantes, anillos y nasal. (Ver Tabla 1.1) 6.2. PROGESTGENOS SOLOS La administracin de progestgenos por diversas vas, puede ser continua o cclica, a dosis variable (ver Tabla 1.2).

7.1. ANDRGENOS Se han usado como complemento de la terapia hormonal, en casos de disminucin de la libido y con el objetivo de producir una sensacin de bienestar general. 7.2. TIBOLONA Livial, Fomene, Tinox, Femsel; (2,5 mg) uso diario continuo. Molcula de acciones variadas segn el contexto tisular, reguladora de la actividad estrognica especfica de tejido (STEAR). Se trata de una prodroga que, de acuerdo con la presencia de ciertas enzimas que participan en su metabolismo, puede ser transformada en sustancias estrognicas, progestgenas y andrognicas. Se emplea en la posmenopausia, como terapia del sndrome vasomotor, y en los estados de disminucin de la libido. Sus efectos biolgicos hacen que el tratamiento sea considerado como una variedad hormonal continua combinada. Existe controversia con respecto a sus acciones en mama y endometrio. En la mayora de las pacientes el endometrio, despus de 3 meses de tratamiento, se ha atrofiado; sin embargo, se describe discreto aumento en la incidencia de plipos benignos y, en el Reino Unido, el llamado Estudio del Milln de Mujeres, seala, una elevacin en la incidencia de adenocarcinoma endometrial, lo que no ha sido reproducido en otras investigaciones. La misma contraposicin de criterios existe en cuanto a la mama: la mayora opina que ms bien pudiera ser una terapia protectora, mientras que en el referido y controversial estudio britnico, se encontr un aumento de riesgo relativo para carcinoma. Es un medicamento de uso amplio en Europa, pero an no ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos. 8. DOSIS Y TENDENCIAS ACTUALES Dosis menores que los estndares tanto de estrgenos solos como de estrgenos asociados a progestgenos, han demostrado en mltiples publicaciones, ser tan eficaces en el alivio de sntomas vasomotores, atrofia urogenital y preservacin de la masa sea, como las anteriores. QU SE CONSIDERA DOSIS BAJA? Estrgenos equinos conjugados: 0,45 - 0,3 mg (0,45 mg an no disponible en Venezuela). Estradiol oral: 1,0 - 0,5 0,25 mg. Estradiol transdrmico: 25 g. Estradiol en gel: 75 g. Actualmente existen preparados de dosis ultrabaja, con 14 g de estradiol para uso transdrmico, que son de utilidad en pacientes posmenopusicas. No estn disponibles en Venezuela y sus resultados son controversiales.

En las pacientes con tero intacto, la indicacin del uso del progestgeno es la proteccin endometrial, por el riesgo de cncer de endometrio en usuarias de estrgenos solos, tanto en casos de dosis estndar como de baja dosis. Existen publicaciones en las que se han utilizado las dosis ultra-bajas sin oposicin de progestgenos en pacientes posmenopusicas, sin evidencia de alteraciones endometriales, sin embargo los estudios tienen pocos casos por lo que se necesita mayor evidencia, y no se recomienda por tanto su uso sin la adicin del progestgeno. En lo referente al progestgeno, se prefiere el uso de progesterona natural o derivados de la 19norprogesterona. En la actualidad contamos con progestgenos derivados de la espironolactona, como la Drospirenona, que tiene un perfil similar a la progesterona natural con efecto beneficioso adicional sobre la presin arterial en mujeres hipertensas. Tabla 1.1. Presentaciones de estrgenos solos, va de administracin y dosis

*ND: no disponible en Venezuela.

Tabla 1.2. Presentaciones de progestgenos solos, va y frecuencia de administracin y dosis

* > 12 das. 8.1. PACIENTES CON TERO INTACTO Perimenopusicas: Continua secuencial. Cclica secuencial. Anticonceptivos orales de baja dosis, en pacientes con perfil de salud apropiado, no fumadoras y que requieran anticoncepcin. Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, asociado o no a estrgenos segn el caso. Posmenopusicas: Continua combinada. Tibolona. Estrgeno continuo asociado a sistema intrauterino liberador de levonorgestrel. 8.2. PACIENTES HISTERECTOMIZADAS Estrgenos solos. Terapia combinada en casos de: Pacientes con antecedente de endometriosis. Antecedente de adenocarcinoma de endometrio tratado. Pacientes sometidas a procedimientos que tienen el potencial de dejar e ndometrio residual, como histerectoma supracervical, y ablacin endometrial. Pacientes con antecedente de tumores endometrioides de ovario.

Tabla 1.3. Presentaciones de estrgenos - progestinas, tipo y va de administracin y dosis

*ND: no disponible en Venezuela. 8.3. TIEMPO DE TRATAMIENTO Se ha aconsejado, posterior a los estudios aleatorizados y controlados, mantener las terapias hormonales el menor tiempo posible (sin que exista un acuerdo para precisar el tiempo lmite de su uso) por el riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebral vascular, cncer de mama, entre otros, con el tratamiento a largo plazo. Sin embargo, estos resultados no pueden ser extrapolados a mujeres posmenopusicas, sintomticas menores de 59 aos, quienes inician terapia durante la transicin menopusica, porque los estudios no incluan a este grupo etario. Tampoco pueden ser extrapolados a pacientes con menopausia prematura que inician terapia en ese momento.

El consejo general es que el mdico y la paciente deben reconsiderar el tratamiento a intervalos que no superen el ao, conversar sobre riesgos y beneficios y tomar cualquier decisin sobre la base de un consentimiento informado . Indicaciones de uso prolongado Mujeres en las cuales en su propia opinin los beneficios en la mejora de los sntomas son mayores que los riesgos. Mujeres en riesgo de fracturas por osteoporosis y sntomas vasomotores moderados a severos. Sntomas moderados a severos que recurren al omitir la terapia. Paciente con prdida de masa sea en las cuales otras terapias no son apropiadas o causan efectos secundarios no deseables. 9. CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA Cese del tabaquismo. Mantener peso corporal ideal. Recomendaciones nutricionales: se recomienda 4-5 raciones al da que incluya frutas, vegetales, fibra, granos. Pescado 2 veces por semana. Consumo limitado de sal y disminucin de la grasa total. Limitar el alcohol (mximo 2 copas diarias). Suplementos de calcio. Ejercicio: de moderado a intenso en sesiones de 30 minutos, al menos 3 veces a la semana. Control mdico apropiado. Modificacin en el estilo de vida que incluye: socializar, ser fsica y mentalmente activa. 10. CONSIDERACIONES SOBRE CONTRACEPCIN EN LA PERIMENOPAUSIA Durante este perodo, existe un conjunto de situaciones que se deben tener en consideracin: la necesidad de contracepcin, el manejo de la anovulacin persistente y sus consecuencias, y la terapia hormonal. Los anticonceptivos orales combinados de baja dosis representan una opcin segura en mujeres mayores sanas, no fumadoras. Adems de llenar la necesidad de contracepcin, poseen beneficios adicionales especialmente valiosos en esta etapa, como son la regularizacin de los ciclos menstruales, la prevencin de las complicaciones propias del hiperestrogenismo sostenido, sin oposicin, y el alivio de los sntomas menopusicos. Se ha comprobado que su uso reduce el riesgo de cncer de ovario, entre un 10 % a 12 % despus del primer ao, y hasta 78 % despus de cinco aos; disminuyen el cncer de endometrio hasta en 50 % a los tres aos de uso y persiste la proteccin por aos despus de descontinuar su uso. Asimismo, incrementan la masa sea. Adems de la va oral, la transdrmica y la vaginal resultan opciones adecuadas. Los anticonceptivos de solo progestgeno, representan una alternativa en las pacientes con contraindicacin al uso de estrgenos, pacientes fumadoras, con hipertrigliceridemia, migraa, hipertensin o historia de enfermedad tromboemblica. Sin embargo, los patrones de sangrado irregular producidos por estos medicamentos resultan molestos e incluso preocupantes para algunas pacientes. Otra alternativa de contracepcin reversible son los dispositivos intrauterinos, los cuales son especialmente tiles en pacientes diabticas, tanto insulino dependientes como no insulino

dependientes, sin incremento de efectos adversos. Tambin en otras pacientes con factores de riesgo metablico y cardiovascular. El sistema intrauterino liberador de levonorgestrel es de especial utilidad en este grupo de pacientes. Su accin es principalmente local, a nivel endometrial, con pocos efectos sistmicos. Disminuye el sangrado uterino y tiene eficacia comprobada en el tratamiento de pacientes con menorragia idioptica. Disminuye el sangrado en pacientes con leiomiomas uterinos, y en casos de adenomiosis se ha demostrado mejora de la dismenorrea en forma significativa. Es eficaz para el tratamiento de la hiperplasia endometrial tpica. Representa una alternativa en la transicin hacia el uso de terapia estrognica.

PATOLOGA MAMARIA El cncer de mama es la neoplasia ms frecuente a nivel mundial. Segn la OMS es la primera causa de muerte por cncer en mujeres en el mundo. En los pases en vas de desarrollo, es la segunda causa de muerte despus del cncer de cuello uterino. Gracias a los avances de la ciencia mdica, vemos como ha aumentado la expectativa de vida de la humanidad, por lo que cada vez un mayor nmero de mujeres llegan al climaterio, y es ms frecuente la necesidad de prescripcin de la terapia hormonal. La terapia hormonal (TH) es capaz de revertir los sntomas neurovegetativos, la atrofia urogenital y la prdida de la masa sea. Sin embargo, pese a todos estos efectos positivos, existen otros que se le contraponen, como son el aumento de riesgo cardiovascular, el riesgo de cncer de mama, el sangrado genital irregular o la mastalgia.

I. INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR CNCER DE MAMA EN VENEZUELA Para el ao 2005 el cncer de mama ocupaba el segundo lugar en incidencia y mortalidad en las mujeres venezolanas, con una incidencia de 3370 nuevos casos, y una mortalidad de 1 375. Igualmente se ha demostrado un aumento en la incidencia de este cncer en mujeres ms jvenes, 30 % de los casos en Venezuela se diagnostican antes de los 45 aos. II. Factores de riesgo a considerar en la evaluacin mastolgica a. Edad: el riesgo aumenta con la edad. b. Antecedentes familiares: b.1. Familiares de primer grado: madre-hermana-hija. Un familiar RR 3,1/ 2 familiares RR 6,8. b.2. Antecedentes paternos: Ca de prstata. b.3. Familiares de segundo grado: ta-abuela-prima. Paternos RR 1,6/ maternos RR 1,4 / dos o ms RR 2,2 b.4. Edad de los familiares: si el o los familiares afectados son menores de 50 aos el riesgo conferido es mayor. b.5. Bilateralidad: el riesgo es mayor. b.6. Carcinoma de ovario, colon y prstata: relacionado con cncer mamario familiar asociado a BRCA1 y BRCA2.

Es importante sealar que el 80 % de las mujeres que desarrollan cncer de mama no tienen antecedentes familiares, y predominan los tumores espordicos.

III. Historia personal de biopsias mamarias Lesiones no proliferativas: las lesiones como los quistes simples, ectasia ductal, fibroadenomas, mastitis, fibrosis, metaplasia apocrina, no confieren riesgo para cncer mamario. La presencia de quistes complejos hace necesaria la realizacin de estudios histolgicos. Lesiones proliferativas sin atipias: papiloma intraductal, adenosis esclerosante, cicatriz radial. RR 1,5-2,0 Lesiones proliferativas con atipias: hiperplasia ductal y lobulillar: RR 4,5- 5.5. Las lesiones de clulas columnares (LCC) constituyen un espectro de alteraciones histolgicas que afectan a las unidades ductolobulillares terminales (UDLTs), que se conocen desde hace dcadas. Pueden presentar grados variables de proliferacin y atipia, aunque no suficiente para el diagnstico de hiperplasia ductal atpica (HDA) o carcinoma ductal in situ (CDIS). La nueva clasificacin de la OMS ha propuesto el trmino de atipia de epitelio plano (AEP) para el cambio de clulas columnares con atipias y la engloba dentro del concepto de neoplasia ductal intraepitelial. Carcinoma ductal y lobulillar in situ no comedo: RR > 4. Antecedente de carcinoma de mama previo. IV. EVALUACIN HORMONAL PERSONAL Edad de la menarqua: menarqua antes de los 11 aos aumenta el riesgo: RR < 2. Edad de la menopausia: menopausia despus de los 55 aos aumenta el riesgo: RR < 2. Nuliparidad: RR < 2. Edad del primer embarazo a trmino: primer embarazo a trmino despus de los 30 aos el RR es mayor y similar a lo observado en las nulparas. Se ha demostrado que el embarazo temprano le da a las clulas epiteliales mamarias una firma genmica que las hace ms refractarias a la transformacin maligna (clulas madre tipo 2). Estas clulas contienen genes especficos que controlan la respuesta inmune, apoptosis, reparacin del ADN. Sus protenas codificadas pueden servir como biomarcadores de proteccin para el cncer de mama. Lactancia: no se ha confirmado su efecto protector. Usuarias de terapia hormonal: Los estrgenos endgenos pueden tener una influencia negativa en aquellas mujeres con susceptibilidad gentica. El riesgo de cncer de mama se incrementa con terapia combinada (estrgenos + progestgenos) usada por ms de 5 aos. El riesgo disminuye a los 2 aos de suspendida y se iguala a la de la nunca usuaria en un lapso de 5 aos. El estudio WHI demostr un aumento del cncer de mama en la rama de E + P con RR de 1,26. En trminos absolutos se presentaron 8 cnceres invasivos adicionales por 10 000 mujeres x ao con el uso de la TH por ms de 5 aos, no hubo diferencia entre el uso continuo o secuencial de los progestgenos. En la rama del WHI con estrgenos solos no se demostr un aumento en el riesgo de cncer de mama despus de 7,1 aos de uso promedio, con 8 casos menos de cncer de mama invasivo x 10 000 mujeres x ao de uso (RR 0,77). La progesterona natural micronizada en asociacin con estrgenos orales o percutneos no representa riesgo o se asocia a un riesgo bajo de cncer de mama, como lo demostr el estudio E3N. Para el momento actual los datos no son suficientes para evaluar el efecto de los diferentes tipos y vas de administracin de estrgenos y progestgenos y el efecto de la terapia andrgenica en relacin con cncer de mama.

En un ensayo clnico observacional se ha sealado que la tibolona confiere un aumento en el riesgo relativo a desarrollar cncer mamario (Estudio del Milln de Mujeres: RR 1,45). Sin embargo, diversos estudios observacionales y casos control no han demostrado un incremento del riesgo de cncer de mama en usuarias de tibolona. Estn en curso estudios aleatorizados cuyos resultados se publicarn en prximos aos. En una revisin de 25 estudios aleatorizados controlados ningn compuesto de fitoestrgenos, ha demostrado proteccin en cncer de mama. Tampoco se conoce si pueden ser usados de forma segura en pacientes con cncer de mama. V. OTROS ANTECEDENTES Consumo de alcohol: el riesgo es proporcional a la cantidad y tiempo de consumo. Obesidad posmenopusica: el riesgo de cncer mamario aumenta 3,1 % por cada elevacin de 1 kg/m2 de ndice de masa corporal. Ejercicio: se ha demostrado una disminucin de riesgo en las mujeres que realizan ejercicio fsico continuo. VI. Modelos de riesgo El riesgo es un evento que cambia continuamente y debe ser evaluado en cada consulta. Existen herramientas clnicas para su clculo que nos permiten individualizar el riesgo de cada paciente. El modelo de Gail (http//www.nih.gov) permite identificar el riesgo particular de una paciente lo cual contraindicara el uso de TH. VII. MAMOGRAFA DE BASE La mamografa ha permitido el diagnstico de lesiones cada vez ms precoces y el logro de una disminucin de la mortalidad entre 30 %-50 %. En la mujer venezolana se recomienda realizarla a partir de los 35 aos; si existe algn riesgo personal o familiar debe comenzarse antes. El seguimiento mamogrfico sera bianual hasta los 40 aos y anual posteriormente. Es de vital importancia que se realice una mamografa de alta calidad antes del inicio de cualquier rgimen de TH. En relacin con la mamografa digital, existen ciertas ventajas con respecto a la analgica: entre 20 %-80 % menor exposicin a las radiaciones, logra mejor definicin, permite mediante programas de computacin ampliar y modificar una imagen, variar colores, tonos, intensidades y contrastes. Adems permite la consulta de imgenes con especialistas a distancia y actualmente se est ensayando la implementacin del anlisis de las imgenes mediante equipos de diagnstico inteligente. Pese a todas estas ventajas an la mamografa digital no se encuentra ampliamente difundida en nuestro medio y esto es debido al alto costo de los equipos, por lo que la mamografa analgica de alta calidad sigue siendo una herramienta imprescindible para la pesquisa mastolgica. El ultrasonido es un mtodo complementario y no sustituir a la mamografa en la evaluacin mamaria.

La resonancia magntica nuclear (RMN) debe considerarse en pacientes con alto riesgo personal y familiar y mamas densas. Las pacientes portadoras de implantes mamarios, pueden ser evaluadas con mamografa, mediante la realizacin de una adecuada tcnica que permita estudiar la totalidad del tejido mamario, y es recomendable complementar con ultrasonido. Tambin se debe considerar el uso de la RMN en este grupo de pacientes ante cualquier duda diagnstica. VIII. MAMOGRAFAS DE SEGUIMIENTO La TH condiciona un aumento de la densidad mamaria hasta en el 30 % de las usuarias. Este aumento determina una disminucin en la sensibilidad mamogrfica y es mayor en los regmenes combinados (E + P), lo que sugiere un acortamiento en el intervalo entre los controles mamogrficos. Estudios han demostrado que la tibolona produce un incremento menor de la densidad mamogrfica. Se sugiere realizar el primer control mamogrfico a partir de los 6 meses del inicio de la TH para establecer el nuevo patrn imaginolgico. Posterior a esto el seguimiento debe ser anual, y de aparecer algn signo o sntoma de enfermedad mamaria se debe evaluar imaginolgicamente sin importar el tiempo transcurrido desde la ltima avaluacin. Los cambios mamogrficos atribuibles a la TH son dinmicos desde su inicio, se mantienen durante su empleo y se revierten al suspenderla. Ante cualquier cambio imaginolgico, con o sin manifestacin clnica, se debe suspender la TH, caracterizar la imagen y realizar biopsia de ser necesario; si sta es negativa se puede reiniciar la TH. Si la biopsia no est indicada, es idneo suspender la TH por un perodo de 6 meses y reevaluar imaginolgicamente. Las imgenes de sospecha (BIRADS 45) son contraindicacin absoluta de TH hasta descartarse malignidad. IX. TERAPIA HORMONAL 1. Lesiones benignas La TH puede asociarse con aumento de la congestin, sensibilidad y nodularidad mamaria. Las lesiones como quistes y fibroadenomas pudieran aumentar de tamao, pero su existencia no contraindica su uso. Ante la presencia de lesiones proliferativas sin atipias el empleo de TH debe ser individualizado. 2. Lesiones proliferativas con atipias y/o cncer: contraindica el uso de TH. 3. Pacientes con sntomas climatricos y cncer de mama. Existe suficiente evidencia que demuestra que el uso de TH en pacientes que hayan sido tratadas por cncer de mama est contraindicado. La mayora de los trabajos aleatorizados demuestran un incremento en el desarrollo de recidivas en las pacientes sometidas a TH y tratadas por cncer de mama. El estudio HABITS demostr un aumento RR: 3,3 en desarrollar recidivas de cncer de mama por lo cual fue suspendido en diciembre de 2003. En el estudio STOCKHOLM el riesgo de cncer de mama no fue asociado con la TH, con un RR: 0,82. Sin embargo, este ltimo fue suspendido por problemas de reclutamiento y heterogeneidad de la muestra.

En el estudio LIBERATE, realizado en paciente con antecedentes de cncer de mama a quienes se les administr tibolona, se encontr un aumento en las recidivas, por lo cual fue suspendido en marzo de 2007.

4. Cmo influye la TH en aquellas mujeres que desarrollan cncer de mama durante su uso? La mayora de los trabajos, con excepcin del WHI (rama E + P), demostraron que las pacientes que desarrollan cncer mamario durante el uso de la TH tienen mayor incidencia de tumores detectados mamogrficamente, de menor tamao (T1), de bajo grado nuclear, receptores hormonales positivos, ganglios negativos (N0), con una mejor sobrevida en comparacin con las no usuarias de TH.

Clinomat
(17-estradiol y Drospirenona) TH con actividad antimineralocorticoide

Clinomat (17-estradiol y Drospirenona)

TH con actividad antimineralocorticoide Qu es esta TH? Es una TH oral combinada continua para el tratamiento de los signos y sntomas del climaterio y la prevencin de la osteoporosis postmenopusica. Adems, contiene 2 mg de Drospirenona como progestgeno y 1 mg de 17-estradiol como estrgeno. La Drospirenona es un derivado de la 17 -espirolactona y tiene propiedades progestagnicas, antiandrognicas y antialdosterona (antimineralocorticoide).

Qu hace esta TH? El propsito de la TH es compensar la supresin de estrgenos que ocurre en la menopausia y restaurar el balance entre el 17-estradiol y la estrona. La dosis de 17-estradiol debe ser la mnima necesaria para aliviar los sntomas agudos del climaterio y los sntomas degenerativos en el sistema urogenital, a la vez que proporciona otros beneficios tales como la prevencin de la osteoporosis. Esta TH alivia efectivamente los signos y sntomas del climaterio mediante la utilizacin de una dosis baja de 1 mg de estradiol para restaurar el balance hormonal. La adicin de un progestgeno previene la estimulacin del endometrio mediada por estrgenos en las mujeres postmenopusicas, previniendo por lo tanto el carcinoma endometrial y promoviendo un buen control del sangrado. Sin embargo, el nuevo progestgeno que posee Clinomat ofrece beneficios adicionales a la proteccin endometrial. La Drospirenona tiene un perfil farmacolgico nico, similar al de la progesterona endgena. Junto con su actividad progestagnica, tiene actividad clnica relevante antialdosterona, una propiedad que no muestran otros progestgenos sintticos. En el ciclo menstrual espontneo de la mujer, el efecto de retencin de sodio de los estrgenos es contrarrestado por el efecto natriurtico de la 45 progesterona. Esta natriuresis inducida por la progesterona es atribuible primariamente a un 46 efecto antialdosterona. En el caso de la Drospirenona, la actividad PARA (Progestgeno con actividad Antagonista de los Receptores de Aldosterona) ha mostrado que contrarresta la retencin de agua inducida por estrgenos, previniendo por lo tanto el incremento de peso y disminuyendo la presin arterial en mujeres perimenopusicas con hipertensin leve. Adems, la Drospirenona tiene propiedades antiandrognicas y por lo tanto tiene efectos benficos en las mujeres que experimentan trastornos dependientes de andrgenos tales como el acn, seborrea o prdida del cabello. Esta falta de androgenicidad tambin produce cambios favorables en el perfil lipdico. Al igual que la progesterona natural, la Drospirenona no tiene actividad andrognica, estrognica, glucocorticoide y antiglucocorticoide; y su efecto sobre la tolerancia a la glucosa o la resistencia a la insulina es neutro. Esta combinacin continua; 1 mg 17-estradiol y 2 mg Drospirenona que posee Clinomat, produce amenorrea en aproximadamente 90% de las mujeres, aunque puede presentarse manchado y sangrado durante los primeros 3-6 meses del tratamiento. El riesgo de sangrado irregular entre las

mujeres que reciben TH combinada continua parece depender del balance entre las dosis de estradiol y de progestgeno. Menos eventos de sangrado tienen el potencial de incrementar el cumplimiento al tratamiento, dado que los episodios de sangrado se citan con frecuencia como razn para descontinuar la TH. Las propiedades de la formulacin de Clinomat producen una mejora clnicamente comprobada en la calidad de vida de las mujeres postmenopusicas. La Drospirenona es el primer progestgeno con actividad antimineralocorticoide, confiriendo los efectos benficos sobre la retencin de sodio/agua y sobre la estabilidad del peso.

Perfil farmacolgico del 17-estradiol y Drospirenona Qumica de los componentes Clinomat contiene 1 mg de 17-estradiol y 2 mg de Drospirenona. El estradiol es muy conocido y est bien caracterizado en la literatura. La Drospirenona es un progestgeno nuevo y nico que combina la actividad antimineralocorticoide y propiedades antiandrognicas, como se describir posteriormente.

Qumica de la Drospirenona

Qumica del estradiol

OH

Formulacin (VER FICHA TCNICA) Descripcin del producto: Tabletas recubiertas redondas, biconvexas que contienen 1 mg de estradiol (como hemihidrato de estradiol) y 2 mg de Drospirenona. Componentes inactivos: Monohidrato de lactosa, almidn de maz, almidn modificado, polividona 25000, estearato de magnesio, hidroxipropilmetil celulosa, Macrogol6000, dixido de titanio, talco, pigmento amarillo de xido de fierro.

Farmacocintica Farmacocintica del estradiol Sobre la base de los datos obtenidos con una combinacin de estradiol/Drospirenona que contienen 1 mg de estradiol y 1 o 4 mg de Drospirenona, se esperan concentraciones plasmticas mximas de estradiol de aproximadamente 22 pg/ml 6-8 horas despus de administrar una sola dosis oral.
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El estradiol est sujeto a un extenso primer paso metablico en el hgado, reduciendo la biodisponibilidad oral del estrgeno aproximadamente a un 5%.
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Despus de la administracin oral repetida de la combinacin estradiol/Drospirenona, los niveles en suero de estradiol muestran poca variacin durante el intervalo de las dosis de 24 horas. Debido a la gran reserva circulante de sulfato y glucurnidos de estrgeno y a la recirculacin enteroheptica, la vida media terminal del estradiol es un parmetro compuesto y est en el rango de aproximadamente 13-20 horas para la administracin oral. Dentro de la circulacin, el estradiol se une de manera no especfica a la albmina srica y especficamente a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG: 38%);
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slo Esta

aproximadamente un 2-3% del estradiol circulante est presente como esteroide libre.

combinacin estradiol/Drospirenona administrada por va oral induce la formacin de SHBG y el incremento de alrededor del 20% de la SHBG influye en la distribucin del estradiol con respecto a las protenas plasmticas. El volumen de distribucin aparente del estradiol despus de una dosis nica intravenosa es de aproximadamente 1 l/kg. El estradiol es metabolizado rpidamente y junto con la estrona y el sulfato de estrona se forma un gran nmero de otros metabolitos y conjugados. La estrona y el estriol son farmacolgicamente

activos; sin embargo, slo la estrona est presente en concentraciones relevantes en el plasma.
53

50-

La estrona alcanza niveles en suero aproximadamente 6 veces ms altos que el estradiol. Los niveles sricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces ms altos que los niveles correspondientes de estrona libre. La depuracin metablica del estradiol es de 10-30 ml/min/kg. Los metabolitos son excretados por 54,55 la orina y la bilis con una vida media de aproximadamente 1 da. Despus de la administracin oral una vez al da de una combinacin de estradiol/Drospirenona, las concentraciones de estradiol y estrona alcanzan el estado estable despus de aproximadamente 5 das. Los niveles sricos de estradiol se acumulan aproximadamente 2 veces entre la primera dosis y el estado estable.

Farmacocintica de la Drospirenona La absorcin de la Drospirenona es rpida y casi completa despus de la administracin oral. Las concentraciones sricas mximas ocurren aproximadamente 1 hora despus de la administracin oral de estradiol/Drospirenona. La biodisponibilidad absoluta de la Drospirenona es de 76-85% y no se ve influenciada por la comida. Despus de la administracin oral, los niveles plasmticos de Drospirenona disminuyen con una vida media terminal promedio de aproximadamente 35-39 horas. La Drospirenona no se une a la SHBG ni a la globulina fijadora de corticoides, pero se une a otras protenas plasmticas. La fraccin libre de la Drospirenona en el plasma es de aproximadamente un 3-5%. La Drospirenona es metabolizada extensamente despus de la administracin oral o intravenosa. Se han observado por lo menos 20 diferentes metabolitos en la orina y heces, pero slo cantidades traza son excretadas sin cambios. Los metabolitos de la Drospirenona excretados por rin no muestran actividad farmacolgica. La depuracin total de la Drospirenona es de 1,2-1,5 ml/min/kg. La excrecin es casi completa 10 das despus de una dosis nica y la relacin de excrecin heces a orina es de 1,2 a 1,4. La vida media de excrecin en orina y heces es de aproximadamente 40 horas, lo cual es similar a la vida media terminal de la droga en el plasma. En pacientes con dao en la funcin renal, las concentraciones de Drospirenona en suero se incrementan ligeramente a medida que la depuracin de creatinina disminuye. No se espera que esto tenga relevancia clnica debido a la excelente tolerabilidad de la Drospirenona.

Despus

de

la

administracin

oral

repetida

una

vez

al

da

de

la

combinacin;

estradiol/Drospirenona, las concentraciones plasmticas de Drospirenona se incrementan dentro de los primeros 10 das de tratamiento y despus alcanzan el estado estable (Pg. siguiente, Figura 4,). El factor de acumulacin promedio para la Drospirenona entre la primera dosis y el estado estable es 2,4-2,9, lo cual es de esperarse del intervalo de dosis diario y la vida media terminal de la droga. La farmacocintica de la Drospirenona fue claramente proporcional a la dosis despus de la administracin diaria repetida de 1 - 4 mg de Drospirenona en combinacin con 1 mg de estradiol a mujeres postmenopusicas (Figura 5).

Interacciones farmacocinticas La influencia de los dos principios activos; 1 mg de estradiol / 2 mg de Drospirenona, sobre la farmacocintica del otro fue estudiada en estado estable en una poblacin de 36 mujeres postmenopusicas. No se observ interaccin clnica relevante entre la Drospirenona y el estradiol dentro del rango de dosis de 1- 4 mg de Drospirenona y 1-2 mg de estradiol. El sistema de citocromo P450 no est involucrado en el metabolismo de la Drospirenona. Por lo tanto, es poco probable que los inhibidores de este sistema enzimtico tengan alguna influencia clnicamente relevante sobre el metabolismo de la Drospirenona. El potencial de la Drospirenona de interferir con el metabolismo de drogas coadministradas ha sido investigado en un estudio clnico de interaccin droga-droga usando omeprazol como substrato marcador. Este estudio mostr que la Drospirenona no produjo inhibicin mediada por CYP2C19 o CYP3A4 del metabolismo del omeprazol. Con base en estos resultados y en otros datos in vitro, es altamente improbable que la Drospirenona tenga alguna influencia sobre el metabolismo de drogas coadministradas mediado por el citocromo P450. Los componentes de Clinomat; estradiol y Drospirenona, poseen una farmacocintica bien definida y predecible

Farmacodinamia Introduccin Los efectos benficos de la TH aliviando los sntomas del climaterio y previniendo la osteoporosis postmenopusica se deben primariamente al componente estrognico. Hasta ahora, la adicin de progesterona ha sido simplemente para prevenir la hiperplasia endometrial y, por lo tanto, el cncer de endometrio. Sin embargo, la introduccin de la Drospirenona, como un nuevo progestgeno con propiedades antialdosterona y antiandrognicas, proporciona beneficios clnicos adicionales. Ningn otro progestgeno sinttico usado actualmente en los preparados para TH posee esta combinacin de actividades farmacolgicas.

Farmacodinamia del estradiol De todos los estrgenos endgenos, el estradiol es el ms potente, con la mayor afinidad por los receptores estrognicos. Los receptores de estrgenos estn presentes en un nmero de rganos incluyendo el tero, el hipotlamo, la hipfisis, la vagina, la uretra, el hgado, arterias coronarias.
58 56

el corazn

57

y las

El reemplazo hormonal en la menopausia alivia los sntomas vasomotores (bochornos/sofocos, ataques de sudoracin, etc.) y tambin tiene efectos positivos sobre los sntomas relacionados con la menopausia como la atrofia genitourinaria y ayuda a la prevencin de la osteoporosis.
59

Los estrgenos tienen generalmente efectos favorables sobre el colesterol plasmtico y los niveles de fosfolpidos. La terapia oral con estradiol reduce el LDL-colesterol e incrementa los niveles de HDL -colesterol. . Los estrgenos tambin pueden tener efectos vasoactivos locales mediados por receptores y efectos sobre el msculo liso vascular independiente de los receptores. Los estrgenos naturales, por ejemplo el estradiol, estimulan al sistema heptico, particularmente al angiotensingeno (sustrato de renina), menos que las preparaciones sintticas o los ECE (estrgenos conjugados de equino), en relacin con su potencia para suprimir la hormona folculo estimulante (FSH).
61 60

Efectos sobre el hueso Bajo condiciones fisiolgicas, el mantenimiento de la masa esqueltica es el resultado de un proceso estrechamente acoplado de formacin sea y resorcin sea. Este delicado balance se rompe por la prdida de la produccin de hormonas ovricas en la menopausia, causando un incremento en la resorcin sea y una disminucin relativa de la formacin sea. En la menopausia la prdida sea se acelera tanto como 5% al ao. La deficiencia de estrgenos es, por lo tanto, una causa primaria de las fracturas seas de la postmenopausia. La influencia positiva de la TH sobre el hueso es ampliamente reconocida y ha sido demostrada en grandes estudios aleatorios tales como la Iniciativa para la Salud de las Mujeres (WHI). . Generalmente se acepta que 1 mg/da de estradiol oral puede prevenir y aun revertir parcialmente la prdida de hueso postmenopusica. Un estudio de prevencin de osteoporosis llevado a cabo con 1 mg de estradiol / 2 mg de Drospirenona ha confirmado estos hallazgos, mostrando que esta combinacin hormonal incrementa la densidad mineral sea (DMO). Esto se discute ms a fondo en el captulo Experiencia Clnica.
35

Farmacodinamia de la Drospirenona La progesterona natural tiene biodisponibilidad oral baja y vida media corta en plasma por lo que ha sido necesario sintetizar alternativas apropiadas para desarrollar terapias de reemplazo hormonal efectivas. El progestgeno sinttico ideal tendra las mismas propiedades hormonales que la misma progesterona, es decir, combinara propiedades progestagnicas, antialdosterona y antiandrognicas. La Drospirenona es el nico progestgeno actualmente disponible que semeja de cerca el perfil farmacolgico de la progesterona endgena (Tabla 2).

Muchos otros progestgenos orales sintticos activos han sido producidos, pero todos son

derivados de la 19-nortestosterona. (Figura 6) o de la 17-hidroxiprogesterona (Figura 7) y ninguno presenta el perfil similar a la progesterona que muestra la Drospirenona.

Fijacin a receptores Las afinidades de fijacin de la Drospirenona y la progesterona han sido comparadas en una variedad de receptores a hormonas esteroideas.
66, 67

Los anlisis de transactivacin tambin han

determinado los efectos de la fijacin de Drospirenona y progesterona sobre la activacin de los genes, determinando as el potencial antagonista y agonista de estos compuestos. Los resultados de tales estudios (Tabla 2) muestran que la Drospirenona y la progesterona tienen altas afinidades por los receptores de progesterona y aldosterona y bajas afinidades por los receptores de andrgenos y estrgenos. Ambas, la progesterona y la Drospirenona son antiandrognicas y estn desprovistas de cualquier efecto andrognico. Ninguna tiene actividad glucocorticoide o antiglucocorticoide. Ambos compuestos muestran considerable actividad antialdosterona. En particular, la Drospirenona es el nico progestgeno que tiene actividad antialdosterona significativa a un nivel de dosis apropiado para TH (2 mg/da), una propiedad que diferencia el perfil clnico de esta combinacin hormonal del de todos los otros preparados para TH.

Actividad progestagnica La Drospirenona comparte muchas propiedades farmacodinmicas similares con la progesterona endgena. Tiene un efecto inhibitorio central sobre el eje hipotlamo-hipfisis-gnada. En mujeres frtiles, el tratamiento con 2 mg/da de Drospirenona durante 21 das disminuye los niveles plasmticos de hormona luteinizante (LH), mientras que los niveles de FSH y prolactina permanecen constantes. Los niveles de estradiol y progesterona estn disminuidos durante el ciclo de tratamiento; esta supresin de los esteroides sexuales es completamente reversible despus de la interrupcin de la Drospirenona. Una dosis alta de Drospirenona (10 mg/da) produce slo efectos menores sobre los niveles de gonadotropinas en mujeres postmenopusicas. Durante 5 das de tratamiento no hubo cambios en los niveles sricos de FSH, mientras que los niveles de LH disminuyeron ligeramente. La eficacia progestagnica de la Drospirenona ha sido investigada mediante el esquema Kaufmann. Una dosis de 4 6 mg/da por 10 das causa transformacin completa del endometrio. La dosis de transformacin es, por lo tanto, de 40-60 mg por ciclo. Actividad antialdosterona (antimineralocorticoide) Los estrgenos endgenos y administrados por va oral pasan a travs del hgado, donde promueven la sntesis de numerosas protenas. Una de esas protenas es el angiotensingeno,

que incrementa los niveles plasmticos de la aldosterona va el sistema- renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) (Figura 8). Una funcin principal de la aldosterona es retener sodio (y agua) dentro del cuerpo mediante el incremento en la reabsorcin de sodio en el rin. El efecto fisiolgico neto de la accin sin oposicin de los estrgenos sobre el balance de sal y agua es, por lo tanto, un incremento en la retencin de sodio y agua. En el ciclo menstrual normal, la progesterona secretada durante la fase ltea contrarresta el efecto mineralocorticoide de los estrgenos endgenos compitiendo con la aldosterona en sus receptores. Las mujeres postmenopusicas no secretan suficientes cantidades de progesterona para contrarrestar la retencin de sodio inducida por los estrgenos. Adems, con una nica excepcin, los progestgenos sintticos que han sido usados en la TH no tienen la actividad antialdosterona de la progesterona. Por lo tanto, la tendencia de los estrgenos a causar retencin de sodio y agua no es contrarrestada, promovindose un incremento en el peso corporal. La excepcin es la Drospirenona, un progestgeno con actividad antimineralocorticoide. Las propiedades antialdosterona y otras similares a la progesterona que muestra la Drospirenona han sido consistentemente demostradas en anlisis de receptores, modelos animales y estudios clnicos.
55-58

La Drospirenona tiene actividad antialdosterona o antimineralocorticoide antimineralocorticoide incluso sobre el rango de dosis que inhibe la ovulacin. Una dosis de 2 mg/da por 21 das incrementa la excrecin renal de sodio, la relacin Na /K urinario, la actividad de la renina plasmtica, la aldosterona plasmtica y la excrecin urinaria de aldosterona-18-glucurnido. Estos efectos son atribuibles al antagonismo competitivo en el receptor de aldosterona, lo cual es compensado por la estimulacin del SRAA. La potencia relativa de la Drospirenona como un progestgeno con actividad
+ +

antimineralocorticoide, ha sido evaluada usando un modelo de infusin intravenosa continua en voluntarios sanos. La potencia aldosterona-antagonista de la Drospirenona es 7 veces mayor que la de la espironolactona, con base en las relaciones Na+/K+ en la orina obtenida 4-8 horas despus del inicio de la infusin. La Drospirenona combina de manera nica la actividad antialdosterona y antiandrognica Posibles beneficios cardiovasculares del antagonismo a la aldosterona La aldosterona juega un papel importante en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca.
69

La aldosterona promueve retencin de sodio, prdida de magnesio y potasio, activacin simptica, inhibicin parasimptica, fibrosis miocrdica y vascular, disfuncin de los barorreceptores y dao vascular y afecta el rendimiento vascular. Un progestgeno con actividad antialdosterona tiene, por lo tanto, un nmero de ventajas potenciales. Aunque los efectos cardiovasculares favorables del documentados, hallazgos recientes hacen surgir preguntas estradiol, relacionados de los beneficios primariamente con efectos sobre los lpidos (25%) y sobre el epitelio (hasta 75%), estn bien acerca cardiovasculares de la TH. Ciertos progestgenos usados en algunos preparados para TH combinada continua,
70

particularmente la medroxiprogesterona, pueden contrarrestar los efectos positivos del estradiol.

Por otra parte, los antagonistas de la aldosterona (por ejemplo la espironolactona y su anlogo cercano la Drospirenona) pueden tener beneficios cardiovasculares debido a su modo de accin. Los posibles beneficios cardiovasculares asociados con el antagonismo de la aldosterona incluyen: I 71-74 Incremento en la excrecin de sodio y prevencin del edema y aumento de peso.

Prevencin de la fibrosis perivascular y miocrdica. Mejora en la funcin diastlica.


81

75-80

Mejora en la funcin endotelial y disponibilidad de xido ntrico. Mejora en el rendimiento vascular (elasticidad/engrosamiento). Disminucin de la presin arterial sistlica y diastlica.
85-87

82

83,84

Mejora de la captacin de norepinefrina por el miocardio. Mejora en la funcin de los barorreceptores.


89,90

88

Disminucin de la actividad ectpica ventricular.

91

Disminucin de los niveles de inhibidor de activador de plasmingeno (PAI-1).

92

Reduccin en la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca severa.

93

Antagonismo de la aldosterona en la prctica clnica La actividad antialdosterona de la Drospirenona se observa clnicamente en sus efectos sobre los parmetros fisiolgicos y sobre el peso corporal. En un estudio,
64

mujeres jvenes con una dieta

moderadamente baja en sodio recibieron 2 mg de Drospirenona por 6 das. En comparacin con placebo, hubo una prdida acumulativa neta de sodio (84 mmol) en el grupo de tratamiento activo, junto con incrementos significativos en la activdad de la renina plasmtica y la aldosterona plasmtica. Esta leve natriuresis es equivalente a la producida por una inyeccin diaria de 50 mg de progesterona por 6 das.
94

Estos estudios demuestran que los efectos estimuladores de los estrgenos sobre el SRAA son compensados por los efectos antialdosterona de la Drospirenona en el rin. A una dosis de 3 mg de Drospirenona, el efecto natriurtico de la Drospirenona es similar al de una dieta con leve reduccin de sodio.
64,95

. Una dosis de 2 mg de Drospirenona tiene un efecto natriurtico similar a


96

16 mg de espironolactona.

As, los incrementos en la excrecin de sodio y agua observados con

la Drospirenona son debidos al antagonismo a la aldosterona. Se contrarrestan los efectos desfavorables de los estrgenos, tales como el incremento en la presin arterial en mujeres susceptibles y la retencin de sodio y agua que da como resultado edema. En los estudios clnicos realizados, los promedios de presin arterial sistlica y diastlica

disminuyeron ligeramente (ver captulo sobre experiencia clnica). Cuatro estudios detallados con una combinacin de estradiol y Drospirenona han confirmado estos hallazgos. Se monitoriz el estado del SRAA midiendo el sustrato y la actividad de la renina plasmtica, la aldosterona plasmtica y los niveles urinarios de sodio y aldosterona y sus metabolitos. Se monitorizaron la presin arterial y el peso corporal para evaluar el impacto clnico de los posibles cambios en la retencin de lquidos. Debido a los efectos sobre el SRAA, hubo natriuresis leve y la actividad de la renina plasmtica y la concentracin de aldosterona se incrementaron ligeramente. El peso corporal disminuy moderadamente (ver el captulo de experiencia clnica). La presin arterial sistlica disminuy en 1,8 mmHg despus de 7 meses y la presin diastlica disminuy en 3,8 mmHg.

Actividad antiandrognica Los estudios de fijacin a receptores y anlisis de transactivacin con Drospirenona demostraron marcada actividad antiandrognica, pero no potencial andrognico (ver pg. 29, Tabla 2). Esto es consistente con estudios animales in vivo, que han demostrado que la potencia antiandrognica de la Drospirenona es de aproximadamente un tercio de la del acetato de ciproterona. subcutnea en estudios preclnicos. mayor que la de la espirolactona.
96 65 65

Se observ

actividad antiandrognica significativa in vivo cuando se administr la Drospirenona oral o Dependiendo de la va de administracin, la potencia antiandrognica de la Drospirenona es 9 veces menor que la del acetato de ciproterona y es 1-3 veces

En mujeres postmenopusicas, los andrgenos circulantes tienen efectos deletreos sobre la composicin de la grasa corporal, parmetros lipdicos y la resistencia a la insulina y tambin causan cambios en la piel y el cabello. Los progestgenos con actividad antiandrognica como la Drospirenona pueden contrarrestar los efectos no deseados. En mujeres de todas las edades, los niveles circulantes altos de andrgenos y los niveles bajos de estradiol pueden causar efectos indeseables en la piel como el hirsutismo. El hirsutismo y la alopecia se asocian comnmente con la terapia con andrgenos. En este contexto, se puede esperar que los preparados para TRH que contienen progestgenos con propiedades antiandrognicas, tales como la Drospirenona, sean ms efectivos que los que no los tienen. Ms an, el esteroide altamente antiandrognico ciproterona se usa en combinacin con estradiol para tratar el acn y la seborrea. Adems, los estudios clnicos realizados con un preparado para TH secuencial que contiene ciproterona, demostraron efectos benficos sobre el acn, el hirsutismo y el contenido de colgeno en mujeres postmenopusicas.
97

Farmacodinamia (17-estradiol + Drospirenona) Efectos sobre el metabolismo de los lpidos La falta de efectos andrognicos de esta combinacin se refleja en los resultados de los estudios Fase I y Fase II de perfiles de lpidos en suero. Los efectos de esta TH sobre los lpidos sricos tambin se discuten en la seccin de seguridad y tolerabilidad. Se han investigado los efectos sobre el colesterol y los triglicridos en estudios con duracin 3 meses. Los niveles promedio de colesterol total disminuyeron a partir de los basales en mujeres que recibieron 17-estradiol + Drospirenona, pero se incrementaron en mujeres que recibieron placebo. Aun cuando los estrgenos causan incremento en los triglicridos plasmticos, los niveles de triglicridos disminuyen con esta combinacin. En estudios con duracin de 3-12 meses, hubo una disminucin notablemente mayor del promedio de colesterol con esta formulacin que con estradiol solo. La relacin HDL a LDL -colesterol mejor durante la administracin de esta nueva TH. Se ha observado un incremento sustancial en los triglicridos en comparacin con los basales en mujeres tratadas con estradiol solo, mientras que con; 17 -estradiol + Drospirenona, el incremento fue menos pronunciado.

Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos En modelos animales, la Drospirenona no muestra actividad glucocorticoide o anti-glucocorticoide. En un estudio Fase I de mujeres postmenopusicas, no se observ un trastorno relevante en los niveles de glucosa en ayuno o en la tolerancia a la glucosa oral en mujeres que recibieron altas dosis de Drospirenona (10 mg/da) por 5 das. Estos hallazgos fueron confirmados con las combinaciones de Drospirenona/estradiol en un estudio Fase III. Debido a la combinacin nica de actividades antialdosterona y antiandrognica de la Drospirenona, esta formulacin previene la retencin de sodio y aumento de peso, y tiene efectos beneficiosos sobre los lpidos plasmticos y sobre la piel y el cabello

Experiencia clnica con la Formulacin: 17-estradiol + Drospirenona Clinomat es una TH oral combinada continua que contiene estradiol y Drospirenona. El uso de estradiol, ya sea como monoterapia o en varias combinaciones con diferentes progestgenos para reemplazo hormonal en mujeres postmenopusicas, ha probado durante muchos aos ser efectivo y bien tolerado.

El tratamiento de estradiol sin oposicin, sin embargo, est contraindicado en mujeres con tero intacto. Para prevenir que estas mujeres desarrollen hiperplasia endometrial (y cncer endometrial), es necesario combinar el estradiol con un progestgeno para proteger al endometrio. La Drospirenona, como progestgeno, es un compuesto nuevo derivado de la espirolactona, que se asemeja de cerca a la progesterona endgena en cuanto a que tiene propiedades antialdosterona y antiandrognicas. Varios estudios a gran escala han probado la eficacia, seguridad y tolerabilidad de esta sustitucin hormonal en ms de 2.000 mujeres y han demostrado los beneficios clnicos adicionales que se derivan de las propiedades nicas de la Drospirenona. Esta seccin presenta los datos sobre la eficacia clnica de esta formulacin en el tratamiento de los sntomas climatricos y la prevencin de la osteoporosis postmenopusica. Clinomat, lo que produce un muy buen cumplimiento del tratamiento.
Tabla 3 Los principales estudios con 17-estradiol + Drospirenona

Los estudios

resumidos en la Tabla 3 destacan la excelente tolerabilidad y los beneficios adicionales de

Panorama de los hallazgos clnicos TH(17-estradiol + Drospirenona) : Proporciona alivio rpido y efectivo de los sntomas climatricos (p. ej. bochornos/sofocos). Mantiene amenorrea en el 88% de las mujeres despus de un ao de tratamiento. Protege contra la osteoporosis postmenopusica incrementando la densidad mineral sea. Mejora la calidad de vida. No produce incremento de peso. Reduce la retencin de agua y ayuda a controlar la presin arterial, debido a la actividad antimineralocorticoide de la Drospirenona. No tiene riesgo de desarrollo de hiperplasia endometrial. Tiene efectos favorables sobre el perfil de lpidos en suero.

Eficacia clnica Alivio de los sntomas del climaterio La principal indicacin de esta TH es el tratamiento de los signos y sntomas del climaterio: signos y sntomas vasomotores (p. Ej. bochornos/sofocos, ataques de sudoracin, palpitaciones), trastornos del sueo, depresin, nerviosismo y atrofia urogenital. La eficacia en estos parmetros fue establecida en un estudio multicntrico doble ciego de 225 mujeres postmenopusicas que fueron distribuidas aleatoriamente para recibir 17 -estradiol + Drospirenona o placebo durante 16 semanas (cuatro ciclos de 28 das). El nmero promedio de bochornos/sofocos por semana disminuy en aproximadamente un 44.5% a partir del basal durante el tratamiento con placebo, comparado con el 87.2% durante el tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona. La diferencia entre el grupo de tratamiento activo y el grupo placebo fue estadsticamente significativa. El alivio de los bochornos/ sofocos (en comparacin con placebo) ya era aparente en la semana 2 y el alivio virtualmente total se logr despus de 5 semanas. Los datos sobre bochornos/sofocos (del Estudio de Sntomas ) se muestran en la Figura 9. Datos del Estudio Endometrio I, donde se investigaron los bochornos/sofocos como una variable de objetivo secundaria, confirmaron estos hallazgos, mostrando tambin una reduccin significativa de stos. Los problemas que afectan a las mujeres postmenopusicas que sufren de deprivacin de estrgenos no estn restringidos a la aparicin de bochornos/sofocos.
98

Figura 9 Alivio de los bochornos/sofocos durante el tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona

17-E2 + DROSP

Tambin incluyen dao a la calidad de vida como resultado de un sin nmero de otros signos y sntomas, incluyendo episodios de sudoracin, problemas de sueo y problemas urogenitales (por ejemplo problemas que se derivan de la atrofia y resequedad vulvovaginal). Datos descriptivos de tres estudios (Estudio de Sntomas, Estudios Endometrio I y II) confirman la eficacia de esta formulacin en el tratamiento de estos sntomas. Los episodios de sudoracin mejoraron en un 63% y los trastornos del sueo mejoraron en un 76% en los primeros 4 meses despus del inicio de la TH y la incidencia de depresin, nerviosismo, resequedad vaginal y sntomas urogenitales tambin disminuy. Como se verifica esta formulacin; 17-estradiol + Drospirenona, reduce rpida y efectivamente la intensidad y severidad de los bochornos/sofocos observndose un efecto tan temprano como 2 semanas despus del inicio del tratamiento. El alivio de otros sntomas de la menopausia y de los sntomas urogenitales tambin ha sido confirmado. El 17-estradiol + Drospirenona alivia rpidamente los desagradables sntomas del climaterio, tales como los bochornos/sofocos

Tasas de amenorrea Clinomat es un preparado para TH combinada continua que se da en un intento de evitar el sangrado regular por deprivacin asociado con la TH cclica o secuencia. Durante los primeros meses de tratamiento, el sangrado y manchado son muy comunes, pero esto disminuye con el tiempo. El cumplimiento del tratamiento, especialmente con los preparados combinados continuos, est fuertemente relacionado con el perfil de sangrado, el cual necesita cumplir las expectativas de la mujer respecto a un tratamiento sin sangrado.
30,31

. Resultados del Estudio de Osteoporosis

99

demostraron que el 85.1 % de las mujeres tratadas con 17 -estradiol + Drospirenona no tuvieron sangrado (es decir, no requirieron proteccin sanitaria) despus de 12 meses. Despus de dos aos de tratamiento, ms del 95% de las mujeres report consistentemente ausencia de sangrado (Figura 10). Esta figura muestra que el perfil de sangrado con esta formulacin fue muy bueno.

Figura 10 Proporcin de pacientes sin sangrado durante el tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona

Resultados similares fueron reportados por el Estudio de Sntomas despus de cuatro ciclos de tratamiento, con el 84.9% de los ciclos libres de sangrado y por el Estudio Endometrio I, donde despus de un ao de tratamiento con la combinacin de 17-estradiol + Drospirenona, el 88% de las mujeres report ausencia de sangrado. El patrn global de sangrado de esta nueva sustitucin hormonal es favorable y se compara bien con la mayora de los productos del mercado. El 17-estradiol + Drospirenona mantiene la amenorrea en el 88% (despus de un ao de uso) y 95% (despus de dos aos de uso) de las mujeres, por lo tanto, mejora el cumplimiento del tratamiento. Prevencin de la osteoporosis postmenopusica Adems del alivio de los sntomas del climaterio, la prevencin de la osteoporosis postmenopusica es otra indicacin clave para la TH. En un estudio multicntrico, controlado con placebo de 240 mujeres durante 2 aos, la formulacin; 17-estradiol + Drospirenona, prob ser efectivo para la prevencin de la osteoporosis postmenopusica. La eficacia se determin midiendo la DMO en varias partes del esqueleto. La DMO es una medicin aceptada para estimar el riesgo de fractura osteoportica. Para esta medicin se eligi la absorciometra de rayos X de energa dual, debido a que es superior a otros mtodos para evaluar la DMO. La eficacia de esta sustitucin hormonal fue evaluada midiendo los cambios en la DMO a partir de la basal hasta el final del tratamiento, usando la cadera izquierda. Esto fue evaluado en una poblacin de pacientes calificadas como osteopnicas, as como en una poblacin clasificada

como no osteopnica. Todas las mujeres recibieron suplementos de calcio (incluyendo las que recibieron placebo).

DMO de la cadera En pacientes osteopnicas que recibieron placebo, la DMO de la cadera izquierda disminuy un promedio de 0.3% de la basal al final del tratamiento. En pacientes que recibieron 17 -estradiol + Drospirenona la DMO se increment en un promedio de 4.0% (p < 0.05; Figura 11).

Figura 11 Cambios en la DMO de cadera izquierda en pacientes que recibieron 17-estradiol + Drospirenona (n=18) o placebo (n=18)

17-E2 + DROSP

Los resultados de las pacientes no osteopnicas fueron similares a los descritos en el grupo osteopnico. En el grupo placebo, la DMO de la cadera izquierda disminuy en un promedio de 0.6% de la basal al final del tratamiento. En pacientes que recibieron 17-estradiol + Drospirenona la DMO se increment en un promedio de 2.8% (p < 0.05; Figura 12).

Figura 12 Cambios en la DMO de cadera izquierda en pacientes no ostepnicos que recibieron 17-estradiol + Drospirenona (n=28) o placebo (n=26)

17-E2 + DROSP

DMO en otras regiones Adems de la cadera izquierda, se midi la DMO de la columna lumbar, la porcin media del radio izquierdo y del cuerpo completo. Los resultados del estudio muestran un incremento en la DMO en la mayora de las regiones ms relevantes (cadera y columna lumbar) durante el tratamiento con la formulacin; 17-estradiol + Drospirenona y una disminucin durante el tratamiento con placebo. En estas dos regiones y en ambos subgrupos de pacientes (osteopnicas y no osteopnicas) los efectos de 17-estradiol + Drospirenona fueron clnicamente relevantes. Efectos sobre el recambio seo La evaluacin de los marcadores bioqumicos de recambio seo demostraron efectos de una formulacin como 17-estradiol + Drospirenona sobre la formacin y resorcin sea en comparacin con placebo. Estos efectos son el resultado de una inhibicin global del recambio seo, tal como se esperaba de un preparado para TH. El incremento neto en la DMO descrito anteriormente sugiere que la inhibicin de la resorcin sea predomina sobre la inhibicin de la formacin de hueso, teniendo como resultado un efecto positivo sobre la masa sea. Datos clnicos demuestran que el 17-estradiol + Drospirenona como TH previene la osteoporosis postmenopusica Efectos sobre la calidad de vida Los efectos positivos de esta sustitucin hormonal sobre la calidad de vida fueron evaluados en el Estudio Endometrio I en forma basal y durante los ciclos 3, 7 y 13 (visita final), usando el Cuestionario sobre Salud de las Mujeres (WHQ por sus siglas en ingls). El WHQ es una herramienta validada
100

diseada especficamente para mujeres de mediana edad y contiene 36

aspectos que miden sntomas psicolgicos y somticos y comprende 9 reas: sntomas somticos,

depresin, ansiedad/miedos, funcin sexual, sntomas vasomotores, problemas de sueo, dificultades cognoscitivas, problemas menstruales y apariencia fsica. El WHQ demostr mejoras significativas en la calidad de vida durante el tratamiento con esta formulacin; 17-estradiol + Drospirenona, tambin produjo puntuaciones promedio mayores que el estradiol solo (Pg. siguiente, Figura 13). La superioridad en comparacin con el estradiol slo se debi principalmente a la mejora en los sntomas somticos, ansiedad/ miedos y dificultades cognoscitivas. En los aspectos ansiedad/miedos y depresin, el 17-estradiol + Drospirenona produjo mayores incrementos que el estradiol solo. En el aspecto de la apariencia fsica, hubo una mejora marcadamente mayor con esta TH que con estradiol solo. Se observaron mejoras subjetivas en los sntomas vasomotores, problemas de sueo y funcionamiento sexual en todos los grupos de tratamiento. (Figura 13).

Una TH que contiene 17-estradiol + Drospirenona mejora marcadamente la calidad de vida a lo largo del tratamiento y el efecto es superior al del estradiol solo

Figura 13 Puntuacin global del Cuestionario sobre Salud de las Mujeres (WHQ) durante el tratamiento con estradiol (n=226) y 17-estradiol + Drospirenona (n=227)

17-E2 + DROSP

Figura 14 Puntuacin de la funcin cognoscitiva del Cuestionario sobre Salud de las Mujeres (WHQ) durante el tratamiento con estradiol (n=226) y 17-estradiol + Drospirenona (n=227)

Estradiol
17-E2 + DROSP

Efectos clnicos relacionados con la actividad antialdosterona (antimineralocorticoide) Como ya se mencion, la Drospirenona; el componente progestagnico de Clinomat, tiene un perfil farmacolgico similar al de la progesterona endgena. En particular, comparte la actividad antialdosterona de la progesterona y, por lo tanto, es capaz de contrarrestar el incremento en la aldosterona inducido por los estrgenos. Dado que esta actividad antialdosterona no es observada por ningn otro progestgeno sinttico, los estudios clnicos con 17-estradiol + Drospirenona fueron diseados para ver especficamente efectos posibles del tratamiento sobre el peso corporal, la presin arterial y factores cardiovasculares relacionados, los cuales en su totalidad pueden ser influenciados por el antagonismo a los receptores de aldosterona.

Efectos sobre el peso corporal El incremento de peso durante la TH tradicional ha sido una de las principales razones de abandono de sta terapia.
1O1

Aunque, puede no ser la nica razn, contribuye al poco

cumplimiento del tratamiento.

Datos del Estudio Endometrio I mostraron que las mujeres que recibieron 17 -estradiol +

Drospirenona se mantuvieron sin cambios de peso o tuvieron una pequea disminucin, mientras que las que recibieron estradiol solo, tendieron a incrementar el peso. El promedio de peso corporal despus de un ao de tratamiento con 17 -estradiol + Drospirenona disminuy 1,2 kg (p < 0.001). En el Estudio de Osteoporosis, el tratamiento con placebo se asoci con una ligera disminucin en el peso corporal (promedio 0,9 kg; n = 50) despus de un ao de tratamiento. Esto puede haber sido debido a un cambio en el estilo de vida ocasionado por las condiciones del estudio. El tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona dio como resultado un efecto ms pronunciado sobre el peso corporal: la prdida promedio de peso despus de 2 aos fue de 1,3 kg (n = 48). Los datos de estos dos estudios se concentraron y se ajustaron en relacin con las diferencias de los estudios utilizando anlisis de varianza (ANOVA) con el tratamiento y estudio como factores. Slo se usaron los datos de mujeres con registros completos de todas las visitas reportadas. En las mujeres que recibieron estradiol solo, el peso corporal despus de un ao de tratamiento fue el mismo que el basal. En las mujeres que tomaron placebo, hubo una pequea disminucin en el peso corporal (promedio: 0,4 kg) despus de un ao. En las mujeres que tomaron esta nueva TH el peso disminuy en promedio 1,6 kg despus de un ao de tratamiento. Figura 15 Cambios en el peso corporal con 17-estradiol + Drospirenona y estradiol solo

17-E2 + DROSP (n=224) Estradiol (n=225)

La Figura 15 muestra el cambio en el peso corporal a lo largo del tiempo en mujeres que recibieron 17-estradiol + Drospirenona o estradiol solo. Hay un aumento de peso sostenido en las mujeres que usan estradiol sin oposicin, pero una pequea y estable prdida de peso en las mujeres que usan la formulacin; 17-estradiol + Drospirenona. El promedio de peso corporal basal fue de 72,6 kg en el grupo 17-estradiol + Drospirenona y 71,3 kg en el grupo estradiol es que se deba a la actividad antialdosterona.

Los estudios en que se han utilizado diferentes dosis de Drospirenona en combinacin con estradiol sugieren que el efecto sobre el peso corporal depende de la dosis de Drospirenona y que lo ms probable es que se deba a la actividad antialdosterona. La formulacin de Clinomat causa una pequea reduccin del peso corporal debido a los efectos benficos de la Drospirenona sobre la retencin del sodio y el agua

Efectos sobre la presin arterial Relevancia social de la presin arterial elevada La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa ms frecuente de muerte en mujeres en la mayora de los pases desarrollados.
1O2

La presin arterial elevada es uno de los principales

factores que contribuyen a la ECV: de acuerdo con el Estudio Framingham de Corazn, la hipertensin precedi al desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva en el 91 % de los casos y estuvo asociada con un incremento de 2-3 veces en el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva.
1O3

La American Heart Association report que en 1999 aproximadamente 17.000 mujeres en los EUA murieron por hipertensin y 267.000 mujeres fueron ingresadas a un hospital por esta razn.
1O4

Hasta la edad de 55 aos, un mayor porcentaje de hombres que de mujeres son hipertensos, pero a partir de esa edad las mujeres tienen mayor riesgo de hipertensin que los hombres. (Figura 16).

Figura 16 Prevalencia de hipertensin en la poblacin caucsica de los EUA

Figura adaptada de la American Heart Association 102

Se ha sugerido que el excesivo incremento en la prevalencia de hipertensin arterial en mujeres de edades > 55 aos est relacionado con la deficiencia de estrgenos que sigue a la menopausia; pero los datos son contradictorios. Sin embargo, s parece ser que la deficiencia de estrgenos contribuye al inicio de la hipertensin en las mujeres postmenopusicas.
105,106

. Por ejemplo, en un

estudio seccional cruzado se encontr una prevalencia 4 veces mayor de hipertensin en mujeres postmenopusicas que en mujeres premenopusicas. Despus de ajustes para la edad e ndice de masa corporal, las mujeres postmenopusicas todava tenan ms del doble de probabilidades de ser hipertensas que las mujeres premenopusicas.
1O7

En una revisin retrospectiva de 8 encuestas

nacionales sobre hipertensin arterial, dos en Canad y Estados Unidos y seis en Europa Occidental, la prevalencia de hipertensin (definida como mayor o igual a 140/90 mm Hg o uso comn de medicamentos para la hipertensin arterial) fue 60% ms alto en Europa Occidental que en Norteamrica.
1O8

La prevalencia -ajustada a la edad y el sexo- de hipertensin arterial

reportada en personas de por lo menos 35 aos de edad fue del 44% en pases de Europa Occidental y del 28% en Norteamrica. El ndice de masa corporal promedio de las dos poblaciones regionales fue similar (26,9 kg/m
2

en Europa Occidental vs 27,1 kg/m

en

Norteamrica), sugiriendo que la obesidad explica un poco acerca de las diferencias totales en la prevalencia de hipertensin arterial. El resultado para hombres y mujeres por regin fue similar. La prevalencia de hipertensin arterial estuvo muy relacionada a muertes por Accidente Cerebral Vascular (r=0,78); la tasa de muerte fue de 41 por cada 100.000 personas en Europa Occidental comparado con 28 por cada 100.000 en Amrica del Norte. Monitoreo de la presin arterial en estudios clnicos con 17 -estradiol + Drospirenona Esta nueva TH modula la presin arterial debido a su actividad antialdosterona, ofreciendo beneficios potenciales particularmente a las mujeres hipertensas. Se midi la presin arterial en todos los estudios clnicos con esta nueva formulacin usando un esfigmomanmetro despus de por lo menos 5 minutos en reposo. Para evaluar los efectos globales de esta TH vs placebo y estradiol solo, se analizaron los datos de dos estudios; el Estudio Endometrio I y el Estudio de Osteoporosis, con una duracin del tratamiento de por lo menos 6 meses: Se analizaron los datos del total de la poblacin de mujeres postmenopusicas estudiadas, as como por subgrupos de mujeres postmenopusicas con hipertensin leve y con hipotensin. Los anlisis de estos subgrupos proporcionaron informacin adicional sobre la seguridad y los posibles beneficios de la formulacin; 17-estradiol + Drospirenona. Los protocolos para los estudios con 17-estradiol + Drospirenona excluyeron a mujeres con presin arterial sistlica >160 mmHg o presin arterial diastlica >95 mmHg. Para el anlisis del concentrado de datos, slo se utilizaron sujetos con registros completos de las cuatro visitas. Los datos se analizaron usando ANOVA multivariado con los factores tratamiento y estudio para ajustar las diferencias de los estudios.

Efectos en mujeres postmenopusicas En todos los momentos medidos durante el tratamiento con placebo, las presiones arteriales sistlica y diastlica se incrementaron, dando como resultado incrementos promedio mximos versus basal de 3,1 (sistlica) y 2,6 mmHg (diastlica) a la semana 28. Durante el tratamiento con la combinacin; 17-estradiol + Drospirenona, tanto la presin arterial sistlica como la diastlica disminuyeron en todos los puntos medidos. Despus de 28 semanas, la presin arterial sistlica haba disminuido un promedio de 1,8 mmHg (pg. siguiente, Figura 17) y la presin arterial diastlica haba disminuido un promedio de 3,8 mmHg (pg. siguiente, Figura 18).

Figura 17 Cambio promedio en la presin arterial sistlica durante el tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona o placebo: poblacin total del estudio Placebo (n=57)

17-E2 + DROSP (n=60)

Figura 18 Cambio promedio en la presin arterial diastlica durante el tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona o placebo: poblacin total del estudio

Placebo

(n=57)

17-E2 + DROSP (n=60)

Los datos sugieren que una formulacin como; 17-estradiol + Drospirenona , tiene un ligero efecto

hipotensor. Otros estudios han sugerido que el efecto hipotensor es dependiente de la dosis de Drospirenona y lo ms probable es que est relacionado con su actividad antialdosterona.

Efectos en mujeres postmenopusicas con hipertensin arterial leve Se analizaron datos de mujeres con presin arterial basal de entre 140 y 159 mmHg de sistlica y de entre 90 a 99 mmHg de diastlica. Con placebo, hubo incrementos en la presin arterial sistlica y diastlica, aunque el efecto fue menos pronunciado que en la poblacin total del estudio. Despus de 28 semanas de tratamiento, la presin arterial sistlica se haba incrementado de la basal en un promedio de 3,6 mmHg y la presin arterial diastlica se haba incrementado un promedio de 0,2 mmHg. La formulacin; 17-estradiol + Drospirenona, tambin redujo la presin arterial en estas mujeres ligeramente hipertensas. La disminucin promedio de la presin arterial sistlica despus de 28 semanas de tratamiento con esta nueva combinacin fue de 12,5 mmHg (Figura 19) y la disminucin promedio de la presin arterial diastlica fue de 9,4 mmHg .(Figura 20)

Placebo

(n=12)

17-E2 + DROSP (n=21)

Placebo

(n=12)

17-E2 + DROSP (n=21)

La formulacin que posee Clinomat tiene un efecto hipotensor en mujeres postmenopusicas ligeramente hipertensas. Este efecto benfico sobre la presin arterial fue ms pronunciado en el subgrupo de hipertensin leve que en la poblacin total del estudio.

Efectos en mujeres postmenopusicas con presin arterial normal baja El tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona no disminuy la presin arterial en "el subgrupo de mujeres con presin arterial sistlica < 120 mmHg. Ninguna mujer abandon la poblacin total del estudio debido a hipotensin o disfuncin ortosttica.

Comparacin de los efectos de la formulacin 17 -estradiol + Drospirenona y TH a base de medroxiprogesterona sobre la presin arterial Datos de una comparacin de TH que contienen medroxiprogesterona vs una TH que contiene 17-estradiol + Drospirenona confirman los efectos benficos potenciales de esta nueva formulacin. Despus de 12 semanas de tratamiento, el promedio de las presiones diastlica y sistlica disminuy en mujeres que reciban 17 -estradiol + Drospirenona. En mujeres que reciban EEC/medroxiprogesterona, la presin arterial diastlica promedio se increment ligeramente y hubo una disminucin mucho ms pequea en la presin arterial sistlica que en las pacientes con la combinacin de 17-estradiol + Drospirenona (Figura 21). El promedio de edad de las mujeres de este estudio fue 55 aos y el anlisis incluye mujeres normotensas y con presin arterial normal baja.

Figura 21 Cambio promedio en la presin arterial despus de 12 semanas con 17-estradiol + Drospirenona (n=100) o EEC/medroxiprogesterona (n=98) o placebo: poblacin total del estudio

17-E2 + DROSP

Resumen de los efectos de la formulacin; 17-estradiol + Drospirenona, sobre la presin arterial En conclusin, el efecto de la disminucin de la presin arterial de esta nueva formulacin, debido parcialmente a la actividad antialdosterona de la Drospirenona, es un efecto benfico del tratamiento, especialmente en mujeres ligeramente hipertensas. Debido a la combinacin de estradiol con el progestgeno nico Drospirenona, los efectos favorables bien conocidos del estradiol no son atenuados por el progestgeno. Vale la pena hacer notar que el estudio WHI report incrementos en la presin arterial sistlica en mujeres que utilizaban preparados de TH a base de medroxiprogesterona (MPA) y EEC. promedio de 5,2 aos. Anlisis adicionales pueden explorar posibles conexiones entre el efecto hipertensivo de la MPA y un incremento en el riesgo de ECV en mujeres postmenopusicas. Aunque los mecanismos por los cuales estos preparados para TH pueden contribuir a la ECV no han sido entendidos hasta el presente, la disminucin en la presin arterial observada con esta nueva TH(17-estradiol + Drospirenona) es claramente un efecto benfico y lo distingue de terapias ms antiguas. La formulacin de Clinomat disminuye la presin arterial en mujeres hipertensas como resultado de la actividad antialdosterona, propiedad nica de la Drospirenona, pero no tiene efecto en mujeres normotensas
35

Hubo un

incremento aparente del riesgo de ECV en mujeres que utilizaban estos preparados por un

Efectos sobre los niveles de potasio Se han comparado los efectos de la Drospirenona (3 mg al da por 14 das) sobre los niveles sricos de potasio en grupos de mujeres (edades de 30-65 aos) con funcin renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada. No se observaron cambios clnicamente significativos en la concentracin de potasio en suero en ninguno de estos grupos. Los cambios promedio en el nivel plasmtico de potasio entre el basal y el estado estable fueron insignificantes: Funcin renal normal (n = 11): -0,10 mmol/L Insuficiencia renal leve (n = 10): -0,20 mmol/L Insuficiencia renal moderada (n = 7): -0,10 mmol/L. Por lo tanto, la insuficiencia renal leve o moderada sola no es un factor de riesgo para hipercalemia.

Interaccin con las drogas ahorradoras de potasio En el estudio descrito anteriormente, 7 de 28 mujeres continuaron utilizando drogas ahorradoras de potasio para tratar sus enfermedades subyacentes. Este subgrupo fue analizado adicionalmente. Aunque hubo una ligera disminucin del promedio de potasio en suero en mujeres sin comedicaciones (-0,14 mmol/I), hubo un pequeo incremento (+0,12 mmol/I) en las mujeres que tomaron inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) o bloqueadores de los receptores . Otro estudio posterior investig el potencial para hipercalemia cuando se administraba Drospirenona 3 mg / estradiol 1 mg o placebo con el inhibidor de la ECA; maleato de enalapril (10 mg dos veces al da por 14 das). No se detectaron diferencias clnicas o estadsticamente significativas en los niveles sricos de potasio en la poblacin estudiada de 24 mujeres postmenopusicas con hipertensin leve (edades 52-76 aos). En resumen, el potencial terico de un incremento en el potasio plasmtico con la Drospirenona slo ha sido encontrado en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que tambin utilizan drogas ahorradoras de potasio.

Efectos sobre la piel y el cabello Se espera que el perfil antiandrognico de esta TH (17-estradiol + Drospirenona) confiera efectos benficos sobre la piel y el cabello. Se han comenzado estudios para demostrar estos efectos en mujeres postmenopusicas. Los efectos sobre la piel y el cabello pueden ser factores importantes para la autoestima de una mujer y, por lo tanto, una TH apropiada puede tener impacto significativo sobre su calidad de vida.

Seguridad y tolerabilidad Tolerabilidad aguda y sub-crnica de la Drospirenona Se han realizado varios estudios Fase I que evaluaron la tolerabilidad de dosis altas de Drospirenona en mujeres jvenes, mujeres postmenopusicas y hombres jvenes. En los hombres, la tolerabilidad de la Drospirenona como dosis oral nica de hasta 160 mg fue buena. La administracin sub-crnica de 10 mg/da por 5 das en mujeres postmenopusicas y 2 mg/da durante 21 das en mujeres jvenes, no revel cambios relevantes en los parmetros estndar de laboratorio ni en los signos vitales. Con respecto a reacciones adversas subjetivas a la droga, han sido reportados en mujeres tensin mamaria, dolor de cabeza, bochornos/sofocos, dolor abdominal bajo, nusea y cansancio. Todos los sntomas fueron transitorios y leves.

Seguridad para el endometrio con TH (17-estradiol + Drospirenona) La terapia estrognica sin oposicin se asocia con un incremento en el riesgo de hiperplasia endometrial, la cual se considera un precursor del adenocarcinoma endometrial.
1O9

Los

progestgenos inhiben la hiperplasia endometrial inducida por estrgenos disminuyendo el nmero de receptores estrognicos nucleares y suprimiendo la sntesis epitelial de ADN en el tejido endometrial.
11O

La adicin de un progestgeno apropiado a un rgimen de reemplazo de


1O9

estrgenos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y disminuye el riesgo de adenocarcinoma en mujeres con tero intacto, sin interferir con la eficacia de la terapia estrognica.

La seguridad endometrial en los estudios con 17 -estradiol + Drospirenona fue evaluada por examen histopatolgico de biopsias endometriales tomadas antes y despus del tratamiento. Tres diferentes estudios dieron datos a 1 ao y 2 aos sobre seguridad endometrial.

El Estudio Endometrio I incluy a 1.142 mujeres, de las cuales 227 fueron distribuidas aleatoriamente para recibir estradiol y 2 mg de Drospirenona. Se examinaron las muestras de biopsia por observadores ciegos, con ultrasonido transvaginal adicional si era necesario. El efecto estimulante del estradiol sobre el endometrio fue casi bloqueado en las mujeres que recibieron TH (17-estradiol + Drospirenona). La tasa de proliferacin despus de 1 ao fue de slo un 4.6%. Se logr atrofia endometrial en el 76% de los casos. No se diagnosticaron casos de cncer o hiperplasia. Por lo tanto, esta TH (17-estradiol + Drospirenona), proporcion excelente proteccin endometrial durante 1 ao de tratamiento. Para evaluar la seguridad endometrial de esta TH durante 2 aos, se recolectaron datos de dos estudios: el Estudio de Osteoporosis y el Estudio Endometrio II. En total, 520 mujeres postmenopusicas recibieron estradiol y Drospirenona (1, 2 3 mg/da) durante por lo menos 100 semanas. Se tomaron biopsias de 494 mujeres y en 25 pacientes se evalu el grosor del endometrio slo por ultrasonido transvaginal, mostrando todas las mediciones un endometrio inactivo/atrfico. No hubo casos de hiperplasia o carcinoma durante todo el periodo de estudio. La atrofia/inactividad endometrial se alcanz en el 85-92% de las mujeres. Datos de estudios a 2 aos confirman que una TH (17-estradiol + Drospirenona) proporciona excelente proteccin endometrial

Tolerancia a la glucosa con el 17-estradiol + Drospirenona En el Estudio Endometrio I, se investigaron variables metablicas adicionales como variables de seguridad. No hubo cambios relevantes en los niveles de glucosa o insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa oral y no deterior la tolerancia a la glucosa. Estas son observaciones importantes en vista de la alta incidencia de alteraciones en la tolerancia a la glucosa y diabetes en las poblaciones de mayor edad. De acuerdo con la American Heart Association, 52% de las mujeres con edades de 45-74 aos tienen diabetes mellitus y 17% tienen alteraciones en la tolerancia a la glucosa.
1O4

Cumplimiento del tratamiento Grandes estudios epidemiolgicos prueban que el escaso cumplimiento al tratamiento es comn en mujeres a las que se les prescribe TH.
30,111,112

Los episodios de sangrado y otros efectos

adversos asociados con algunos esquemas de TH son inaceptables para muchas mujeres y dan como resultado tasas elevadas de discontinuacin. Durante los estudios clnicos a gran escala, casi 600 mujeres recibieron la TH (17-estradiol + Drospirenona) proporcionando ms de 720 aos-mujer de experiencia clnica. El tratamiento dur de pocos das a 2 aos. Estos estudios demostraron que esta nueva TH se asocia con una tasa alta de aceptabilidad y adherencia al tratamiento. Para propsitos de comparacin, se presentan datos de tolerabilidad y aceptabilidad de 17 estradiol + Drospirenona, estradiol solo y placebo. La tasa total de discontinuacin para el tratamiento con TH (17-estradiol + Drospirenona) fue del 22%. La tasa de discontinuacin ms elevada se vio con estradiol solo, con el 34% de mujeres que no lograron completar el estudio. Como se esperaba, la menor tasa de discontinuacin se vio en las mujeres que recibieron placebo (14%). Se reportaron eventos adversos como causa del abandono del estudio en el 14% de las mujeres que recibieron 17-estradiol + Drospirenona, comparado con el 23% para estradiol solo y el 8% para placebo, demostrando la buena tolerabilidad de la formulacin 17 -estradiol + Drospirenona. Estos datos se presentan en la tabla 4.

Tabla 4 Discontinuacin prematura del tratamiento en estudios Fase III con 17-estradiol + Drospirenona
17-E2 + DROSP

En un estudio que compar a 17-estradiol + Drospirenona con el tratamiento con EEC/ MPA, la tasa de discontinuacin fue del 18,8% con la TH basada en MPA pero de slo 12,7% con la TH(17-estradiol + Drospirenona).

Estos datos sobre el cumplimiento del tratamiento estn apoyados por resultados de una evaluacin subjetiva sobre la satisfaccin de las mujeres con el tratamiento con 17 -estradiol + Drospirenona realizada durante el Estudio Endometrio I. Cada mujer del estudio respondi un Cuestionario sobre Satisfaccin del Paciente que consista en 18 aspectos que fueron graduados en una escala de 4 puntos. Se registraron la satisfaccin subjetiva y las opiniones de las mujeres con la preparacin en estudio. Las mujeres en el grupo con TH (17-estradiol + Drospirenona) estuvieron "un poco de acuerdo" en que el producto que estaban tomando era benfico, que lo preferan a otros productos, que su piel y su cabello se sentan saludables, que les gustara continuar el tratamiento y que lo recomendaran a una amiga. Las mujeres que reciban esta sustitucin hormonal reportaron una menor sensacin de aumento de peso que las mujeres que tomaban estradiol solo. Este es un hallazgo importante en el contexto del cumplimiento al tratamiento con TH, dado que el aumento de peso es otra de las principales razones para la discontinuacin.
110

La TH(17-estradiol + Drospirenona) tiene un excelente perfil de sangrado, no causa ganancia ponderal de peso y alivia eficientemente los sntomas climatricos, dando como resultado un adecuado cumplimiento al tratamiento

Perfil de eventos adversos de la formulacin: 17-estradiol + Drospirenona Las reacciones adversas que ocurrieron en los estudios clnicos con esta formulacin eran efectos conocidos de la TH, la mayora de los cuales se deben al componente estrognico. En general, la mayora de los eventos adversos fueron leves y transitorios y no condujeron a la discontinuacin del tratamiento. En general, los eventos adversos que estuvieron posiblemente, probablemente y definitivamente relacionados con el tratamiento fueron observados por el 49% de las mujeres tratadas con 17 estradiol + Drospirenona. Observando el patrn general de eventos adversos, es de hacer notar que las incidencias de aquellos efectos adversos que son principalmente debidos a la retencin de agua inducida por estrgenos (dolor mamario, dolor abdominal, edema perifrico) fueron reducidos por la Drospirenona. Las razones ms comunes para discontinuar el tratamiento con TH(17-estradiol + Drospirenona) fueron sangrado vaginal (10%), tensin mamaria (19.3%) y cefalea (3.4%) (datos del concentrado de los estudios Fase III en 1,532 mujeres). Mientras tomaban esta nueva combinacin, 7 mujeres (1.2%) tuvieron eventos adversos serios (EAS) que a juicio de los investigadores posiblemente estuvieron relacionados con el tratamiento. En general, los EAS reflejaron el patrn tipico de

eventos adversos asociado con las combinaciones de estrgenos/progestgenos utilizadas en mujeres postmenopusicas. No se pudieron atribuir EAS especificamente a la Drospirenona y no surgieron inquietudes sobre seguridad en relacin con el uso de este nuevo progestgeno. Los eventos adversos con 17-estradiol + Drospirenona generalmente son leves y transitorios y se relacionan con el componente estrognico ms que con la Drospirenona

Efectos sobre el perfil lipdico Los estrgenos elevan los niveles de HDL-colesterol y disminuyen los niveles de LDL - colesterol, dando como resultado un patrn de lpidos plasmticos que generalmente se considera favorable. Adems los estrgenos tienen una variedad de efectos sobre otros lpidos en suero. Algunos de estos efectos, tales como los incrementos en los niveles de triglicridos se consideran indeseables, aunque sus consecuencias clnicas no estn completamente entendidas. La adicin de un progestgeno al estrgeno (por razones de seguridad endometrial) puede contrarrestar los efectos benficos de los estrgenos sobre los niveles de HDL y LDL -colesterol, particularmente si el progestgeno tiene pronunciada actividad andrognica. En los estudios clnicos con 17-estradiol + Drospirenona, se monitorizaron los niveles de lpidos para evaluar el efecto sobre los lpidos en suero, especialmente en comparacin con el tratamiento con estradiol solo. Se realiz un meta-anlisis de los datos sobre triglicridos, colesterol total, HDL y LDL -colesterol, ajustando los datos para diferencias en los estudios mediante ANOVA con tratamiento y estudio como factores. Los cambios porcentuales a partir de la basal despus de 1 ao de tratamiento con TH(17-estradiol + Drospirenona) se muestran en la Figura 22. El promedio de niveles plasmticos de colesterol total disminuy ligeramente (en un 0,6% de la basal al final del estudio) en mujeres que tomaron estradiol solo. Con la combinacin; 17 -estradiol + Drospirenona, hubo una disminucin mucho ms pronunciada a partir del nivel basal: -12,8% despus de 1 ao de tratamiento. Despus de 1 ao de tratamiento con TH(17-estradiol + Drospirenona) hubo una disminucin promedio en el LDL -colesterol del 12. 7% del basal, comparado con una disminucin del 6.7% con estradiol solo. Los niveles promedio de HDL-colesterol se incrementaron durante el tratamiento con estradiol en un 4.2%, pero la formulacin;17-estradiol + Drospirenona, virtualmente no tuvo efecto en este parmetro. El tratamiento con estradiol slo increment los niveles de triglicridos en el 17,5%, mientras que el tratamiento con 17-estradiol + Drospirenona produjo un incremento significativamente menor (1,4%). Estos efectos benficos de la Drospirenona fueron dependientes de la dosis. En el contexto de propiedades cardioprotectoras, la relacin HDL/LDL es un parmetro

comn para expresar el riesgo. El promedio de la relacin se increment en un 12-14% despus de un ao de tratamiento con esta nueva formulacin:17-estradiol + Drospirenona.

Figura 22 Cambios porcentuales a partir de la basal en colesterol plasmtico total, HDL y LDL y niveles de triglicridos despus de 1 ao de tratamiento con 17estradiol + Drospirenona (n=227) o estradiol (n=226)

17-E2 + DROSP

Los datos clnicos muestran que esta nueva combinacin hormonal, de 17-estradiol + Drospirenona, tiene efectos benficos sobre el perfil de lpidos en el suero, debido a las propiedades antiandrognicas de la Drospirenona

Valores generales de laboratorio Se midieron las variables generales de laboratorio en estudios clnicos con esta nueva combinacin hormonal: 17-estradiol + Drospirenona. Estas incluyeron hematologa (recuento de eritrocitos, hematocrito, concentracin de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento de

leucocitos), qumica sangunea (urea, creatinina, calcio, fsforo, albmina, protenas totales, bilirrubinas, enzimas hepticas) y electrolitos (sodio, potasio, cloro). Los parmetros hematolgicos se observaron detalladamente, dado que algunos estudios con otras preparaciones para TH haban sugerido un incremento en la incidencia de tromboembolismo venoso. Las variables generales de laboratorio en cuanto a seguridad, adems de la fosfatasa alcalina no se vieron afectadas por el 17-estradiol + Drospirenona. La disminucin en la fosfatasa alcalina fue independiente de la dosis de Drospirenona y probablemente resulta como consecuencia de la inhibicin de la absorcin sea inducida por estradiol. Dada la actividad antialdosterona de la Drospirenona, el impacto sobre los niveles de potasio en suero fue de particular inters en los estudios clnicos. La comparacin de los niveles basales de potasio plasmtico y despus de 1 2 aos de tratamiento con TH(17-estradiol + Drospirenona) no sugirieron ningn efecto como consecuencia del tratamiento. No se detectaron diferencias relevantes sobre el potasio srico entre esta nueva sustitucin hormonal Drospirenona y los tratamientos comparativos. Toxicologa Se han realizado estudios de toxicidad con Drospirenona en animales y en algunos casos con Drospirenona en combinacin con estradiol. No se han observado efectos que puedan indicar un riesgo inesperado a los humanos durante la administracin repetitiva de la hormona. Carcinogenicidad Estudios a largo plazo con dosis repetidas de 17-estradiol + Drospirenona no indicaron ningn potencial de carcinogenicidad. Sin embargo, debe tenerse en mente que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas. Embriotoxicidad y teratogenicidad Estudios de embriotoxicidad y teratogenicidad han evaluado los efectos de la Drospirenona sola y en combinacin con estradiol. Estudios sobre la fertilidad de animales padres, desarrollo del feto, lactancia y desarrollo reproductivo de la descendencia no demostraron riesgo de efectos adversos con la TH (17-estradiol + Drospirenona) cuando se utiliza en humanos de acuerdo con las recomendaciones. La feminizacin de fetos de rata masculinos observada despus del tratamiento con Drospirenona de animales preados durante la fase sensitiva de diferenciacin sexual fetal, no provoca preocupacin sobre la seguridad en humanos, debido a que ocurri slo con exposiciones a la Drospirenona sustancialmente mayores que las que se logran c on la combinacin de 17estradiol + Drospirenona. de 17 -estradiol +

Mutagenicidad Aunque las interacciones in vitro e in vivo entre la Drospirenona y el ADN de las clulas del hgado de las ratas indica genotoxicidad potencial, no se ha observado tal hallazgo en clulas hepticas humanas in vitro. Adems, las pruebas de mutagenicidad no han mostrado que la Drospirenona cuente con potencial mutagnico. As, de acuerdo al estado actual del conocimiento, no se puede discernir ningn potencial mutagnico relevante. Estudios detallados no han demostrado ningn efecto carcinognico, teratognico ni mutagnico de la Drospirenona

Conclusiones Esta nueva formulacin de TH (17-estradiol + Drospirenona): Es una terapia hormonal de reemplazo combinada continua que ofrece un estrgeno natural y un nuevo progestgeno, la Drospirenona, que proporciona alivio rpido y efectivo de los sntomas vasomotores y urogenitales del climaterio. Protege contra la osteoporosis postmenopusica, aumentando la densidad mineral sea, disminuyendo as el riesgo potencial de fracturas. Contiene el nuevo progestgeno Drospirenona, el cual se asemeja ms a la progesterona endgena, en cuanto a sus propiedades farmacolgicas, que los otros progestgenos sintticos. Es la primera TH combinada continua de dosis bajas que contiene un progestgeno con actividad antialdosterona. Esto significa que: Se previene la retencin de agua y sodio, por lo tanto, impide el aumento de peso atribuido a muchos progestgenos sintticos. Disminuye la presin arterial en mujeres hipertensas pero no afecta a las mujeres normotensas. Tiene actividad antiandrognica, debido a su progestgeno que se traduce en posibles efectos benficos sobre el perfil de lpidos plasmticos, as como sobre la piel y el cabello. Lo que mejorara la autoestima de la mujer. Proporciona proteccin endometrial confiable y buenas tasas de amenorrea, sin reducir los beneficios del reemplazo de estrgenos. Mejora la calidad de vida de la mujer y es bien tolerado.

Abreviaturas

ECA

Enzima convertidora de angiotensina

LDL LH PARA

Lipoprotenas de baja densidad (Low Density Lipoproteins) Hormona luteinizante Progestgeno con actividad Antagonista de los Receptores de Aldosterona

ANOVA Anlisis de varianza EC Enfermedad coronaria

SNC ECV FSH

Sistema nervioso central SRAA Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Enfermedad cardiovascular EAS Evento adverso serio Hormona Folculo Estimulante SHBG Globulina fijadora de hormonas sexuales (Sex Hormone Binding Globulin)

Lipoprotenas de alta densidad (High Density Lipoproteins) Estudio de Reemplazo de HERS Estrgenos/Progestgenos HDL y el Corazn TH IUPAC Terapia hormonal Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada

WHI

Iniciativa para la Salud de las Mujeres (Women's Health Initiative)

OMS Organizacin Mundial de la Salud WHQ Cuestionario sobre la Salud de las Mujeres (Women's Health Questionarie)

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FICHA TECNICA DE CLINOMAT

FOLLETO DE INFORMACION MEDICA CLINOMAT COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

COMPOSICIN: Cada comprimido recubierto contiene: Drospirenona Estradiol 2 mg 1 mg

Excipientes: Lactosa monohidrato, Croscarmelosa sdica, Oxido de hierro rojo, Polividona, Talco, Estearato de magnesio, Almidn de maz, hipermelosa 2910, Macrogol 6000, Dixido de titanio.

FARMACOLOGA: El estradiol provee la sustitucin hormonal durante y despus del climaterio y la adiccin de Drospirenona impide el desarrollo de hiperplasia endometrial. En mujeres sanas, los estrgenos mantienen la funcin genitourinaria y la estabilidad vasomotora. Por accin directa, ellos provocan el crecimiento y el desarrollo de los rganos reproductores y ayudan a mantener el tono y elasticidad del tracto urogenital. Aunque los estrgenos circulantes existen en un equilibrio dinmico de interconversiones metablicas, el estradiol es el principal estrgeno humano intra celular y es sustancialmente ms potente que sus metabolitos, estrona y estriol, a nivel del receptor. La fuente primaria de estrgenos en la mujer adulta con ciclos normales es el folculo ovrico, el cual secreta 70 a 500 mcg de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Despus de la menopausia, la mayora de los estrgenos endgenos son producidos por la corteza adrenal) a estrona, lo cual ocurre en los tejidos perifricos. As, la estrona y la forma sulfato conjugada, estrona sulfato, son los estrgenos ms abundantes en las mujeres postmenopusicas. Durante los perodos circulantes regulan la secrecin hipofisiaria de las gonadotropinas, hormona luteinizante(LH) y hormona folculo estimulante (FSH), va retroalimentacin negativa. El tratamiento de sustitucin estrognica permite reducir las concentraciones elevadas de estas hormonas en las mujeres postmenopusicas. Durante los perodos de deficiencia de estrgenos, la velocidad de resorcin sea de los osteoclastos excede notablemente la velocidad de formacin sea de los osteoblastos. La sustitucin de estrgenos previene esta prdida sea acelerada mediante la inhibicin de la resorcin sea hasta un nivel donde el equilibrio entre resorcin y formacin sea es restablecido.

Sin embargo, los estrgenos no reemplazan la prdida sea previa ni aumentan significativamente la masa sea total. El tratamiento estrognico ha estado asociado con un aumento del riesgo de hiperplasia endometrial, posible afeccin precursora del adenocarcinoma endometrial. La adiccin de un progetgeno a un rgimen de sustitucin estrognica reduce la frecuencia de hiperplasia endometrial y el riesgo concomitante de carcinoma en las mujeres con el tero intacto. Los progetgenos contrarrestan los efectos estrognicos mediante la disminucin del nmero de receptores nucleares de estradiol y supresin de DNA epitelial en el tejido endometrial. El perfil farmacodinmico de la Drospirenona se asemeja ms al de la progesterona endgena en comparacin con otros progestgenos sintticos actualmente en uso. Al igual que la progesterona, la Drospirenona posee propiedades antialdosterona y antiandrognicas, pero carece de actividad estrognica, andrgnica, glucocorticoidea o antiglucocorticoidea. La Drospirenona exhibe actividad antimineralcorticoidea, similar a la progesterona y espironolactona, que tambin es un derivado de la 17 espirolactona. La Drospirenona, al igual que la espirolactona, bloquea la actividad de la aldosterona a nivel del rin y de este modo disminuye los efectos relacionados con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) de retencin de agua y sodio e incluso el incremento del volumen plamtico, el leve aumento de la presin arterial , el aumento de peso, la tensin mamaria y otros sntomas. La actividad antialdosterona tambin tiene una importancia clave en el sistema cardiovascular, al bloquear los efectos adversos de la aldosterona mediados por el SRAA. La Drospirenona posee propiedades antiandrognicas. De acuerdo con la va de administracin, la potencia antiandrognica de la Drospirenona es aproximadamente 3 a 9 veces menor que la del acetato de ciproterona y es igual o aproximadamente 3 veces mayor que la de la espirolactona. En las mujeres postmenopusicas, los andrgenos influyen en forma negativa sobre la composicin corporal, los parmetros lipdicos, la resistencia a la insulina y el crecimiento del vello, entre otras acciones. Los progestgenos que ejercen actividad antiandrognica, como la drosperinona, pueden contrarestar estos efectos indeseados.

FARMACOCINTICA: Estradiol: Absorcin: Despus de la administracin oral, el estradiol se absorbe completamente. ste alcanza su concentracin plamtica mxima (Cmx) despus de aproximadamente 7 horas, segn los resultados obtenidos en mujeres postmenopusicas. Cuando es administrado oralmente, el estradiol es extensamente metabolizado (efecto de primer paso) a estrona sulfato, con cantidades ms pequeas de otros estrgenos conjugados y no conjugados. El consumo de alimentos no afecta la biodisponibilidad del estradiol.

Distribucin: La distribucin de los estrgenos exgenos es similar a la de los estrgenos endgenos. Los estrgenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones ms altas en los rganos blanco de las hormonas sexuales. El estradiol circula en la sangre unido a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SVG) (37%) y a la albmina (61%), mientras que slo el 1-2% no se encuentra unido. Metabolismo: Los estrgenos exgenos son metabolizados de la misma manera que los estrgenos endgenos. Loe estrgenos circulantes se encuentran en un equilibrio dinmico de interconversin metablica. Estas transformaciones toman lugar principalmente en el hgado. El estradiol es convertido reversiblemente a estrona y ambos pueden ser convertidos en estriol, el cual es el metabolito urinario principal. Los estrgenos sufren recirculacin enteroheptica va conjugacin con sulfato y glucuronido en el hgado, secrecin biliar de los conjugados en el intestino e hidrlisis en el intestino seguida por la reabsorcin. En la mujer postmenopusica, una porcin significativa de los estrgenos circulantes se encuentran como conjugados sulfato, especialmente como estrona sulfato, la cual acta como un reservorio circulante para la formacin de estrgenos ms activos. Eliminacin: El estradiol, estrona y estriol son excretados en la orina junto con los conjugados glucoronido y sulfato. La vida media terminal del estradiol est en el rango de 13 a 20 horas despus de la administracin oral. Los metabolitos del estradiol tienen una vida media terminal de aproximadamente 1 da. Drospirenona: Absorcin: La Drospirenona administrada aralmente se absorbe rpida y casi completamente. Despus de la administracin de una dosis nica, la concentracin plasmtica mxima de 21,9 ng/mL es alcanzada despus de aproximadamente 1 hora. Despus de administraciones mltiples, la concentracin plasmtica mxima al estado de equilibrio de 35,9 ng/mL es alcanzada despus de 10 das. La biodisponibilidad absoluta de la Drospirenona est comprendida entre 76 y 85 % y no es alterada por la administracin concomitante de alimentos. Distribucin: Despus de la administracin oral, los niveles plasmticos de Drospirenona disminuyen segn un modelo biofsico con una vida media terminal promedio de aproximadamente 35 a 39 horas. La Drospirenona se une a la albmina srica, no obstante, este frmaco no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SVG) o a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Slo el 3 a 5 % de las concentraciones plasmticas totales estn presentes como esteroides libres. El volumen de distribucin aparente promedio de la Drospirenona es de 3,7 a 4,2 L/kg. Metabolismo: La Drospirenona es extensamente metabolizada despus de la administracin oral. Los metabolitos principales en el plasma son la forma cida de la Drospirenona, generada por la apertura del anillo lactona, y la

4,5 dihidro-Drospirenona-3 sulfato, los cuales son formados sin la participacin del sistema P450. La Drospirenona es metabolizada en un menor grado por el citocromo P450. La Drospirenona es metabolizada en un menor grado por el citocromo P450 34, basado en datos in vitro. Eliminacin: El clearance total de la Drospirenona a partir del suero es de 1,2 a 1,5 mL/min/kg. La Drospirenona es excretada slo en cantidades trazas en la forma inalterada. Los metabolitos de la Drospirenona son excretados en las heces y orina con una razn de excrecin de aproximadamente 1,2 a 1,4. INDICACIONES: Terapia hormonal (TH) para el tratamiento del sndrome climatrico en mujeres postmenopusicas con tero intacto. Prevencin de osteoporosis postmenopusica.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACIN: Va de administracin: Oral. Este medicamento se puede administrar con o sin los alimentos. Dosis habitual en adultos: 1 comprimido al da. Se debe tomar 1 comprimido al da en forma continua y sin interrupcin, pasando inmediatamente de un envase al siguiente. Los comprimidos se deben tomar todos los das a la misma hora. Las mujeres que no tomaban estrgenos o las mujeres que estaban tomando un producto de combinacin continuo pueden comenzar el tratamiento en cualquier momento. Las pacientes que se cambian a partir de una terapia de reemplazo hormonal combinada secuencial deben comenzar el tratamiento al trmino de la hemorragia prevista. Antes de iniciar el tratamiento debe efectuarse un detenido chequeo general, una minuciosa exploracin ginecolgica (examen de mamas y citologa cervical ) y se debe descartar la presencia de un embarazo. Es conveniente someterse cada 6 meses a 1 ao a exploraciones de control con fines profilcticos. Adems, las pacientes deben ser re-evaluadas cada 3 a 6 meses para determinar si el tratamiento de los sntomas es an necesario.

CONTRAINDICACIONES: Su uso se encuentra contraindicado en los siguientes casos: presencia o antecedentes de tromboflebitis o trastornos tromboemblicos (anemia, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) Diagnstico o sospecha de carcinoma de mamas.

Diagnstico o sospecha de carcinoma de endometrio o neoplasia estrgeno-dependiente hiperplasia de endometrio no tratada. Diagnstico o sospecha de embarazo. Lactancia. Sangramiento uterino anormal o de origen desconocido con o sin diagnstico. Presencia o antecedentes de tumor heptico (benigno a maligno) Presencia o antecedentes de disfuncin heptica severa, en el caso de que las funciones hepticas no hayan retornado a la normalidad. Antecedentes de hipersensibilidad a la Drospirenona, estradiol u otras hormonas. Hipergliceridemia severa. Porfiria.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Antes de iniciar cualquier tratamiento con estrgenos, se debe practicar un examen fsico y una historia mdica personal y familiar completas, prestando especial atencin a la presin arterial, examen ginecolgico y a la palpacin de mamas y abdomen. La administracin de terapias hormonales involucra un aumneto del riesgo de las enfermedades tromboemblicas venosas y arteriales, algunas veces graves, tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular. Antes de comenzar una terapia hormonal es necesario considerar cuidadosamente los factores de riesgo y las contraindicaciones relacionadas con las enfermedades tromboembolicas venosas y arteriales. Este medicamento debe ser inmediatamente discontinuado ante los primeros signos y sntomas de estas alteraciones . Se ha reportado la aparicin de sangramientos intermenstruales durante los primero meses de tratamiento, no obstante, si los sangramientos irregulares ocurren varios meses despus del inicio del tratamiento o si stos persisten despus de la interrupcin de la terapia, se debe descartar la existecia de una patologa subyacente. Se ha establecido que el tratamiento con estrgenos sin un progestgeno asociado aumenta el riesgo de neoplasia de endometrio. La hiperplasia endometrial (atpica o adenomatosa) a menudo precede a la neoplasia de endometrio. Estudios recientes con estrgenos/progestgenos han demostrado que puede evitarse la hiperplasia endometrial mediante la administracin de un progestgeno durante parte o todo el ciclo estrognico, lo que hace que el endometrio se transforme en atrfico. Los estudios de la adiccin de un progestgeno durante 10 o ms das de un ciclo de administracin de estrgenos o la administracin diaria con el estrgeno en un rgimen continuo, han

reportado una menor incidencia de hiperplasia endometrial comparado con el tratamiento estrognico solo. Los fibroides uterinos pre-existentes pueden aumentar de tamao durante la terapia estrognica y los sntomas de endometriosis pueden ser exacerbados. La terapia de estrgenos/progestgenos en mujeres postmenopasicas ha sido asociada con un aumento del riesgo de cncer de mamas. Por lo tanto, se deben programar exmenes de mamografa cada 6 meses a 1 ao, considernado la edad de la paciente y los factores de riesgo, y se debe advertir a las pacientes que autoexaminen sus mamas regularmente. Se recomienda monitorear regularmente durante el tratamiento los tests de funcin heptica en mujeres que sufren una enfermedad heptica aguda o crnica o quienes tienen antecedentes de enfermedad heprica. Las pacientes que padecen hipertensin arterial, epilepsia, migraa, asma, insuficiencia cardaca o disfuncin renal deben controlarse con regularidad, debido a que la terapia hormonal puede provocar retencin de lquidos, especialmente en dosis altas, lo cual puede agravar estas condiciones. No obstante, la Drospirenona, por su actividad antimineralcorticoidea, contrarresta la estimulacin del sistema reninaangiotensina-aldosterona inducida por los estrgenos, evitando as las complicaciones producidas por la retencin de lquidos. Las pacientes diabticas deben ser cuidadosamente monitoreadas durante la terapia, ya que se ha observado una disminucin de la tolerancia a la glucosa en las mujeres que han tomado asociaciones de estrgenos-progestgenos. El tratamiento profilctico de la osteoporosis a largo plazo debiera restringirse a mujeres con mayor riesgo de desarrollar fracturas. Los factores que predisponen a la osteoporosis son: mujeres blancas caucsicas, menopausia precoz, delgadez y baja estatura, historia familiar positiva de osteoporosis, deficiencia de calcio, fumadoras, sedentarismo, abuso de alcohol. Las indicaciones para la interrupcin inmediata del tratamiento son: trastornos tromboemblicos, ictericia, dolor epigstrico intenso, cefaleas del tipo jaqueca, trastornos visuales repentinos, problemas para hablar, aumento significativo de la presin arterial. Tambin es recomendable suspender el tratamiento 4 a 6 semanas antes de una ciruga mayor. Embarazo:La asociacin de estrgenos/progestgenos est contraindicada durante el embarazo, ya que puede provocar dao al feto en gestacin. Lactancia: los estrgenos y progetgenos se distribuyen en la leche materna. No se ha determinado el efecto que esto puede ejercer sobre el lactante, por lo cual se debe considerar la interrupcin de la lactancia o del frmaco, tomando en cuenta la importancia de este medicamento para la madre. Se ha observado una disminucin de la cantidad y calidad de la leche materna en madres que hantomado estrgenos durante la lactancia. Se debe evaluar la relacin riesgo-beneficio en las situaciones clnicas:

Enfermedad de la vescula biliar o antecedentes de esta condicin (especialmente, clculos biliares): Se ha reportado un aumento (2 a 4 veces) del riesgo de enfermedad de la vescula biliar en mujeres postmenopasicas que toman estrgenos. Disfuncin heptica: Los estrgenos pueden ser pobremente metabolizados en las pacientes con disfuncin heptica. El tratamiento puede ser reanudado una vez que se haya normalizado la funcin heptica. Hipercalcemia asociada con cncer seo o cncer mamario metastsico: Puede ocurrir una hipervalvcemia severa en las pacientes con cncer seo o cncer mamario metastsico que son tratadas con estrgenos. Hiperpoproteinemia familiar o pancreatitis: El aumento de triglicridos puede producir o exacerbar la pancreatitis en individuos susceptibles. An cuando no hay evidencias clnicas concluyentes que exista una asociacin, se ha reportado que las siguientes situaciones clnicas pueden presentar o empeorar con el uso de TRH:Enfermedad benigna de mamas; porfiria, otoesclerosis, lupus eritematoso sistmico, corea menor. INTERACCIONES: Se ha descrito que pueden ocurrir las siguientes interacciones: Inductores de las enzimas hepticas, especialmente barbitricos, carbamazepina, gliseofulvina, fenitona, primidona, rifabutina, rifampicina: Los medicamentos inductores de las enzimas hepticas aumentan el metabolismo de los estrgenos, lo que puede reducir su efecto. Inhibidores de CYP3A4, como la cimetidina, eritromicina y ketoconazol: Estos medicamentos pueden aumentar las concentraciones plasmticas del 17 estradiol, lo que puede aumentar el riesgo de efectos secundarios. Antagonistas de la aldosterona, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), antagonistas de los receptores de la angiotensina II, antiinflamtorios no esteroidales (AINEs), diurticos ahorradores de potasio o heparina: El uso simultneo de estos medicamentos con esta asociacin puede aumentar los niveles sricos de potasio debido a la actividad antimineralcorticoidea de la actividad antimineralcorticoidea de la Drospirenona. Las mujeres que reciben un tratamiento diario a largo plazo con estos medicamentos deben chequear sus niveles sricos de potasio durante el primer ciclo de terapia con Drospirenona/estradiol. Hierba de San Juan o St John s Wirt (Hypericum perforatum): La hierba de San Juan puede inducir el metabolismo de los estrgenos y progestgenos. Clnicamente, el aumento del metabolismo de estas hormonas pueden llevar a una disminucin de su efecto y a cambios en el perfil de sangramiento uterino.

Anticoagulantes derivados de la cumarina o de la indandiona: Debido a que los estrgenos aumentan la sntesis heptica de los factores de la coagulacin y disminuye la antitrombina III, es posible que sea necesario un ajuste de la dosis del anticoagulante, basndose en las determinacione del tiempo de protrombina. Hipoglicemiantes orales, sulfonilurea e insulina: Los estrgenos pueden provocar una resistencia a la insulina y a los hipoglicemiantes orales, lo cual conduce a una prdida, probablemente debil, del control metablico de la concentracin de glucosa plasmtica. A menos que estos cambios puedan ser controlados con la dieta, podra ser necesario un aumento de la dosis de los hipoglicemiantes y un monitoreo regular. Corticoides, glucocorticoides: El uso concominante con estrgenos puede disminuir el metabolismo y la unin a las protenas de los glucocorticoides, disminuir la eliminacin de los metabolitos activos y aumentar la produccin de la protena que enlaza a la globulina, transcortina. Esto lleva a la disminucin del clearance de la fraccin libre, a una prolongacin de la vida media de eliminacin y a un aumento de los efectos de los glucocorticoides. Por lo tanto, es necesario disminuir la dosis del glucocorticoide con el uso concurrente de estrgenos. - Ciclosporina: Se ha reportado que el uso concomitante con estrgenos aumenta las concentraciones plasmticas de la ciclosporina, lo cual puede aumentar sus efectos. Se puede requerir un monitoreo de las concentraciones plasmticas de la ciclosporina o de los factores hepticos que determinan la toxicidad, o la reduccin de la dosis de este frmaco. - Tabaquismo: No se recomienda el uso simultneo de asociaciones de estrgenos/progestgenos y tabaco, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isqumicos transitorios, tromboflebitis y embolia pulmonar. Alcohol: La ingestin aguda de alcohol durante el tratamiento con la TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas que requieren atencin mdica son las siguientes: - Incidencia ms frecuente: Dolor, sensibilidad y aumento del tamao de las mamas; infeccin del tracto respiratorio superior (tos, fiebre, estornudos o dolor de garganta); sangramiento vaginal irregular, astenia, dolor o distensin abdominal, dolor de extremidades, nauseas, cefaleas, cambios del estado de nimo, sofocos, nerviosismo, neoplasias, benignas de mamas, leucorrea. Incidencia menos frecuente o rara: Tumores mamarios (masa mamaria; secrecin del pezn, hipertensin (mareos o desvanecimientos; dolor de cabeza); edema perifrico (hinchazn de los pies y parte inferior de las piernas; rpida ganancia de peso); hiperplasia endometrial (cambios de la secrecin vaginal; dolor o sensacin de presin en la

pelvis; sangramiento vaginal persistente o recurrente); obstruccin de la vescula biliar, disfuncin heptica o pancreatitis coloracin amarilla de los ojos o piel); formacin de trombos (dolor de cabeza severo o repentino; prdida de la coordinacin repentina; dolor en el pecho, ingle; sensacin de falta de aire repentina e inexplicable; problemas para hablar repentinos; cambios en la visin repentinos; debilidad o adormecimiento de los brazos o piernas). Tambin se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atencin mdica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento: Incidencia ms frecuente: Dolor de espalda; mareos; fatiga; flatulencia; sntomas de tipo gripal; dolor de cabeza; insomnio, depresin mental; dolores musculares; nuseas; vaginitis. SOBREDOSIS: Generalmente, no ocurren efectos adversos graves con una sobredosis aguda. Los efectos clnicos de la sobredosis pueden incluir: sangramiento irregular, nuseas y vmitos. Por otra parte, no se han informado efectos importantes despus de la ingestin de grandes dosis de asociaciones de estrgenos/progestgenos por parte de nios pequeos. En caso de sobredosis, se recomienda aplicar medidas de soporte y sintomticas para aliviar las nuseas y vmitos. PRESENTACIN: Envases de 30 comprimidos recubiertos. ALMACENAMIENTO: Guardar en un lugar fresco y seco al abrigo de la luz, almacenado a no ms de 25 C y fuera del alcance de los nios.

GINODERM GEL

Ginoderm

(estradiol

gel)

contiene

0,06%

de

estradiol

en

una

base

de

gel

hidroalcohlico absorbente formulado para brindar una dosificacin controlada del ingrediente activo. Es un gel, transparente, incoloro que cuando se seca queda sin olor. El gel se aplica en un rea amplia (750 cm 2 ) de la piel con una capa delgada. Una dosis unitaria de 1,25 G de Ginoderm contiene 0,75 mg de estradiol. Ginoderm brinda una terapia de reemplazo estrognica sistmica que libera estradiol, la mayor hormona estrognica secretada por el ovario humano. Los estrgenos endgenos son ampliamente responsables del desarrollo y mantencin del sistema reproductor femenino y de las caractersticas sexuales secundarias. Aunque los estrgenos circulantes existen en un equilibrio dinmico de intervenciones metablicas, el estradiol es el estrgeno humano intracelular principal con (potencia 9) y es sustancialmente ms potente que sus metabolitos, la estrona (potencia 3) y el estriol (potencia 1), a nivel del receptor. La fuente primaria de estrgeno en las mujeres adultas con ciclos normales es el folculo ovrico que secreta 70 a 500 mcg de estradiol diarios, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Despus de la menopausia, el estrgeno endgeno es pro ducido por conversin de la androstenediona, secretada por la corteza suprarrenal a la estrona por los tejidos perifricos. Por lo tanto, la estrona y la forma conjugada de sulfato, el sulfato de estrona, son los estrgenos circulantes ms abundantes en la s mujeres postmenopusicas. Los estrgenos actan ligando los receptores nucleares en los tejidos sensibles al estrgeno. Hasta la fecha, se han identificado dos receptores estrognicos. Estos varan en proporcin de tejido a tejido. Los estrgenos circula ntes modulan la secrecin de la hipfisis de las

g o n a d o t r o f i n a s, l a h or m o n a l u t ei n i z a n te ( LH ) y l a h o r m o n a f o l cu l o e s t i m u la n t e ( F S H ) a t r a v s d e u n m e c a n i s m o d e re t r oa l im e n t a c i n

negativo. Los estrgenos actan para reducir los niveles elevados de estas hormonas vistas en las mujeres postmenopusicas (FSH). Muchos de los efectos adversos provocados por el estrgeno se producen a partir de su primer paso heptico, por lo que Ginoderm entrega seguridad desde el punto de vista metablico al no aumentar la produccin de angiotensingeno heptico, no alterar las protenas de la coagulacin ni las globulinas transportadoras de hormonas.

Farmacocintica
Absorcin El estradiol es transportado a travs de la piel intacta hacia la circulacin sistmica mediante un proceso de difusin pasivo. La tasa de difusin a travs del estrato corneo es el factor tasa-limitante entregndose a travs del da gracias a la formacin de un reservorio en la piel (ver figura 2). Cuando se aplica Ginoderm en la piel, sta se seca de 2 a 5 minutos. (Figura 2)

Se administr 1,25 g de Ginoderm a 24 mujeres postmenopusicas una vez al da en la superficie posterior de 1 brazo desde la mueca hasta el hombro por 14 das consecutivos. Las concentraciones sricas mximas promedio del estradiol y la estrona el Da 14 fueron de 46,4 pg/mL y 64,2 pg/mL, respectivamente. Las concentraciones de estradiol y estrona sricas promediadas por el tiempo en un intervalo de dosis de 24 horas despus de la administracin de 1,25 g de Ginoderm el da 14 son de 28,3 pg/mL y 48,6 pg/mL, respectivamente. Los perfiles de tiempo concentracin promedio para el estradiol y estrona no ajustados el da 14 se muestran en la Figura 3.

FIGURA 3 Perfiles de concentracin-tiempo sricos promedio para el Estradiol No ajustado y Estrona despus de Aplicaciones de Dosis Mltiples de 1,25 g de estradiol gel por 14 das.

Las concentraciones sricas de estradiol despus de las aplicaciones de 2,5 g de Ginoderm (1,25 g en cada brazo desde la mueca hasta el hombro) parecieron alcanzar un estado constante despus de la tercera aplicacin diaria.

Distribucin
La distribucin de los estrgenos exgenos es similar a la de los estrgenos endgenos. Los estrgenos son ampliamente distribuidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en mayores concentraciones en los rganos objetivos de la hormona sexual. Los estrgenos circulan en el cuerpo ampliamente ligados a la globulina ligadora de la hormona sexual (SHBG) y a la albmina.

Metabolismo
Los estrgenos exgenos son metabolizados de la misma manera que los estrgenos endgenos. Los estrgenos circulantes existen en un equilibrio dinmico de las interconversiones metablicas. Estas transformaciones se producen principa lmente en el hgado. El estradiol se convierte reversiblemente a estrona, y ambos se pueden convertir a estriol, el mayor metabolito urinario. Los estrgenos tambin sufren una recirculacin enteroheptica mediante el sulfato y la conjugacin de glucurnid os en el hgado, secrecin biliar de los conjugados en el intestino, y la hidrlisis en el intestino seguido de la reabsorcin. En las mujeres postmenopusicas, existe una proporcin significativa de los estrgenos circulantes como conjugados de sulfato, e specialmente el sulfato de estrona, que sirve como depsito circulante para la formacin de estrgenos ms activos. Aunque no se ha determinado la significancia clnica, el estradiol del Ginoderm no pasa por el metabolismo heptico de primer paso.

Excrecin
El estradiol, la estrona y el estriol son excretados en la orina junto con los conjugados de glucurnidos y sulfato. La vida media exponencial terminal aparente para el estradiol fue de alrededor de 36 horas despus de la administracin de 1,25 g de Gino derm.

Poblaciones Especiales El Ginoderm ha sido estudiado slo en mujeres postmenopusicas. No se realizaron estudios farmacocinticos en las poblaciones especiales, incluyendo pacientes con deterioro renal o heptico. Interacciones de la droga No se han realizado estudios de interaccin de la droga para el Ginoderm. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que los estrgenos son metabolizados parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CYPA4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de la droga del estrgeno. Los inductores de CYP3A4 como las preparaciones de la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina y rifampin pueden reducir las concentraciones plasmticas de los estrgenos, posiblemente resultando en una disminucin en los efectos teraputicos y/o cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 como la eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y jugo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmticas del estrgeno y pueden resultar en efectos secundarios.

Potencial de transferencia del estradiol y efectos del lavado El efecto de la transferencia del estradiol fue evaluado en 24 mujeres postmenopusicas sanas que se aplicaron 1,25 g de Ginoderm tpico una vez al da en la superficie posterior de 1 brazo desde la mueca hasta el hombro por un perodo de 14 das consecutivos. Cada da, 1 hora despus de la aplicacin del gel, una cohorte de 24 mujeres postmenopusicas sanas sin dosis se contact directamente con la cohorte de la dosis en el sitio de la aplicacin del gel por 15 minutos. No se observaron cambios en las concentraciones sricas promedio endgenas de estradiol en la cohorte sin dosis despus del contacto de piel a piel directo con sujetos a quienes se les administr Ginoderm. El efecto del lavado del sitio de aplicacin en las concentraciones sricas

de estradiol fue determinado en 24 mujeres postmenopusicas sanas que se aplicaron 1,25 g de Ginoderm una vez al da por 14 das consecutivos. El lavado del sitio 1 hora despus de la aplicacin result en un promedio de 22% de disminucin en las concentraciones sricas promedio de 24 horas de estradiol.

ESTUDIOS CLNICOS Efectos de los sntomas vasomotores En un estudio controlado por placebo, 145 mujeres postmenopusicas entre 29 y 67 aos de edad (81,4% blancas) fueron asignadas aleatoriamente a recibir 1,25 g de Ginoderm (que contiene 0,75 mg de estradiol) o placebo en gel por 12 semanas. La eficacia fue evaluada en las semanas 4 y 12 de tratamiento. En las semanas 4 y 12 se vio una reduccin estadsticamente significativa en la frecuencia y gravedad de bochornos de moderados a severos. (Consulte la Tabla 1).

TABLA 1 Cambio Promedio desde la Lnea Base en el Nmero y Gravedad de Bochornos por Da, Poblacin con IT, LOCF

Nmero de bochornos/Da (de Moderados a Severos) Placebo Ginoderm 1,25 g n=73 n=72 Lnea base
Promedio (DE) 11,01 (5,66) 5,95 (5,17) -5,06 (4,91) 10,33 (3,07) 4,43 (4,13) -5,91 (3,68) 0,85

Puntaje de gravedad/Da (Leve, Moderado, Severo) Placebo Ginoderm 1,25 g n=73 n=72
2,30 (0,24) 2,00 (0,63) -0,31 (0,62) 2,36 (0,29) 1,73 (0,73) -0,63 (0,71) 0,32

Semana 4*
Promedio (DE) Cambio promedio desde la lnea base (DE) Dif. versus placebo

0,019

0,005

Valor P

Semana 12*
Promedio (DE) Cambio promedio desde la lnea base (DE) Dif. vs. placebo 5,17 (6,52) -5,84 (4,52) 2,79 (3,70) -7,55 (3,52) 1,71 1,76 (0,84) -0,54 (0,84) 1,33 (0,97) -1,03 (0,94) 0,49

0,043

<0,001

Valor P

*Punto de tiempo primario. Valores P desde la prueba no paramtrica de Elteren. Estadstica y significativamente diferente al placebo.

Efectos en la atrofia vulvar y vaginal

Los resultados de la citologa de la pared vaginal demostraron un aumento significativo (P0,001) desde la lnea base en el porcentaje de las clulas epiteliales superficiales en la Semana 12 para los 1,25 g de Ginoderm. Al contrario, no se observ un cambio significativo desde la lnea base en el grupo tratado con el placebo.
INDICACIONES

Ginoderm es un estrgeno indicado para el 1. Tratamiento de los sntomas vasomotores de moderados a severos causados por la menopausia. 2. Tratamiento de sntomas de moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal causados por la menopausia. Cuando se prescriben solamente para el tratamiento de los sntomas de atrofia vulvar y vaginal, se deben considerar productos vaginales tpicos. 3. Prevencin de Osteoporosis

CONTRAINDICACIONES

Ginoderm no debe usarse en mujeres con alguna de las siguientes condiciones: 1. Sangrado genital anormal no diagnosticado. 2. Cncer de mama conocido, sospechado o historial de cncer de mama. 3. Neoplasia estrgeno dependiente conocida o sospechada. 4. Trombosis venosa profunda activa, embolismo pulmonar, o historial de estas condiciones. 5. Enfermedad tromboemblica arterial (por ejemplo accidente cerebrovascular e infarto de miocardio) activa o reciente (dentro del ltimo ao). 6. Disfuncin o enfermedad del hgado conocida. 7. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes del Ginoderm. 8. Embarazo conocido o sospechado.

ADVERTENCIAS Trastornos Cardiovasculares Se ha informado un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda (TVP) con la terapia con estrgeno solo. Se ha informado un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular, TVP, embolismo pulmonar e infarto de miocardio con la terapia de estrgeno ms progestina. En caso que alguno de estos ocurra o se sospeche de ellos, se debe discontin uar inmediatamente el tratamiento con estrgenos con o sin progestinas. Se deben manejar adecuadamente los factores de riesgo de la enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensin, diabetes mellitus, tabaquismo, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (por ejemplo, historial personal o historial familiar de TV, obesidad y lupus eritematoso sistmico).

Accidente cerebrovascular En el subestudio con estrgeno solo de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), se inform un aumento del riesgo estadsticamente significativo de accidente cerebrovascular en mujeres que estaban recibiendo estrgenos conjugados diarios (EC de 0,625 mg) comparado con el placebo (45 versus 33 por cada 10.000 mujeres -aos). (Consulte ESTUDIOS CLNICOS ). En el subestudio de estrgeno ms progestina de la WHI, se inform un aumento estadsticamente significativo de accidente cerebrovascular en mujeres que estaban recibiendo EC de 0,625 mg diarios ms acetato de medroxiprogesterona (MPA de 2,5 mg) comparado con el placebo (31 versus 24 por cada 10.000 mujeres -aos). El aumento del riesgo se demostr despus del primer ao y persisti.

Enfermedad coronaria En el subestudio con estrgeno solo de la WHI, no se inform de eventos de enfermedad coronaria (CHD) (definidos como infarto de miocardio no fatal [IM], IM silente, o muerte por CHD) en mujeres que estaban recibiendo estrgeno solo comparado con el placebo. En el subestudio de la WHI, no se informaron aumentos estadsticamente significativos de CHD en las mujeres que estaban recibiendo EC/MPA comparado con las mujeres que estaban recibiendo el placebo (39 versus 3 por cada 10.000 mujeres -aos). Se demostr un aumento en el riesgo relativo en el ao 1, y una tendencia hacia una disminucin del riesgo relativo en los aos 2 a 5. Un ensayo clnico controlado sobre la prevencin secundaria del tratamiento de la enfermedad cardiovascular con EC 0,625 mg/MPA 2,5 mg diario (Estudio de Reemplazo de Estrgeno/Progestina y el Corazn; HERS) hecho a mujeres postmen opusicas con enfermedad cardaca documentada (n=2.763, edad promedio de 66,7 aos), no demostr beneficios cardiovasculares. (Durante un seguimiento promedio de 4,1 aos, el tratamiento con EC/MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en las mujeres postmenopusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo ms eventos de CHD en el grupo tratado con EC/MPA que en el grupo tratado con el placebo en el ao 1, pero no durante los aos posteriores. Dos mil trescientos veintin (2.321) mujeres del ensayo HERS original aceptaron participar en una extensin de etiqueta abierta de HERS, HERS II. Un seguimiento promedio de HERS II fue 2,7 aos adicionales, por un total de 6,8 aos en general. Las tasas de eventos de CHD fueron comparables entre las mujeres de l grupo tratado con EC/MPA y el grupo tratado con el placebo en HERS, HERS II y en general.

Tromboembolismo venoso (TEV) En el subestudio de la WHI de estrgeno solo se inform que el riesgo de TEV (TVP y embolismo pulmonar [EP], aument en las mujeres que estaban recibiendo EC diarios comparado con las mujeres que estaban recibiendo

el placebo (30 versus 22 por cada 10.000 mujeres -aos), aunque slo el aumento del riesgo de TVR alcanz significancia estadstica (23 versus 15 por cada 10.000 muj eresaos). El aumento del riesgo de TEV qued demostrado durante los primeros 2 aos. El subestudio de estrgeno ms progestina de la WHI inform una tasa estadsticamente significativa 2 veces mayor de TEV en mujeres que estaban recibiendo EC/MRA compara do con las mujeres que estaban recibiendo placebo (35 versus 17 por cada 10.000 mujeres aos). Tambin se demostraron aumentos estadsticamente significativos del riesgo tanto de TVR (26 versus 13 por cada 10.000 mujeres-aos) y ER (18 versus 8 por cada 10.000 mujeres-aos). El aumento del riesgo de TEV se observ durante el primer ao y persisti Si es posible, los estrgenos deben discontinuarse al menos de 4 a 6 semanas antes de alguna ciruga asociada al aumento del riesgo de tromboembolismo, o durante perodos de inmovilizacin prolongada.

Neoplasmas Malignos Cncer endometrial


Se ha informado de un aumento del riesgo de cncer endometrial con el uso de la terapia estrognica sin oposicin en mujeres con tero. El riesgo de cncer endometrial informado entre las usuarias de estrgeno sin oposicin es de alrededor de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece depender de la duracin del tratamiento y de la dosis de estrgenos. La mayora de los estudios no muestran un aumento significativo asociado al uso de estrgenos por menos de 1 ao. El mayor riesgo parece asociarse a un uso prolongado con los riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 aos o ms. Se ha demostrado que el riesgo persiste por al menos 8 a 15 aos despus de discontinuar la terapia estrognica. La investigacin clnica de todas las mujeres que estn tomando la terapia de estrgeno ms progestina es importante. Se deben tomar las medidas de diagnstico adecuadas, incluyendo muestreo endometrial cuando se indique, para regular la malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado. No hay evidencia de

que el uso de estrgenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente a los estrgenos sintticos de dosis equivalente de estrgenos. Se ha demostrado que agregar una progestina a la terapia estrognica reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cncer endometrial.

Cncer de mama Se ha informado que el uso de estrgenos y proge stinas en mujeres postmenopusicas aumenta el riesgo de cncer de mama en algunos estudios. Los estudios observacionales tambin han demostrado un aumento del riesgo de cncer de mama para la terapia de estrgeno ms progestina, y un riesgo aumentado menor para la terapia de estrgeno solo despus de varios aos de uso. El riesgo aument con la duracin del uso, y pareci volver a la lnea base alrededor de 5 aos despus de dejar el tratamiento (slo los estudios observacionales tienen datos sustanciales e n el riesgo despus de dejarlo). Los estudios observacionales tambin sugieren que el riesgo de cncer de mama fue mayor y se volvi aparente antes con la terapia de estrgeno ms progestina comparado con la terapia del estrgeno solo. Sin embargo, estos e studios no han encontrado una variacin significativa del riesgo de cncer de mama entre distintas combinaciones de estrgeno ms progestina, dosis, o rutas de administracin. El ensayo clnico aleatorio ms importante que entrega informacin sobre este te ma es el subestudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) de estrgenos conjugados diarios (EC de 0,625 mg) ms acetato de medroxiprogesterona (MPA 2,5 mg) (Consulte ESTUDIOS CLNICOS ). En el subestudio de estrgeno solo de la WHI, despus de un promedio de 7,1 aos de seguimiento, el EC de 0,625 mg diarios no se asoci a un aumento del riesgo de cncer de mama invasivo (riesgo relativo [RR] de 0,80%, 95% de intervalo de confianza nominal [ICn], 0,62-1,04). En el subestudio de estrgeno ms progestina, despus de un seguimiento promedio de 5,6 aos, el subestudio de la WHI, inform un aumento del riesgo de cncer de mama en mujeres que tomaban EC/MPA diarios. En este subestudio, 26% de las mujeres informaron el uso previo de la terapia

de estrgeno solo o estrgeno ms progestina. El riesgo relativo de cncer de mama invasivo fue de 1,24 (95% de ICn, 1,01 -1,54) y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por cada 10.000 mujeres-aos, para el estrgeno ms progestina compa rado con el placebo, respectivamente. Entre las mujeres que informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cncer mamario invasivo fue de 1,86 y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por cada 10.000 mujeres -aos, para el EC/MPA comparado con el placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cncer de mama invasivo fue de 1,09 y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por cada 10.000 mujeres -aos para el estrgeno ms progestin a comparado con el placebo. En el mismo subestudio, los cnceres de mama invasivos fueron mayores y se diagnosticaron en una etapa ms avanzada en el grupo tratado con EC/MPA comparado con el grupo del placebo. La enfermedad metasttica fue escasa, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores de pronstico tales como el subtipo histolgico, grado y estado del receptor hormonal no variaron entre los grupos. Se ha informado que el uso de estrgeno solo y estrgeno ms progestina resulta en un aumento de mamogramas anormales que requieren mayor evaluacin. A todas las muje res se les de be llevar a cabo exmenes de mama por un mdico y se deben realizar a uto exmenes de mama mensuales. Adem s, se deben programar exmenes de mamogra fa en base a la edad de las pacientes, factores de riesgo y resultados de mamogramas previos.

Cncer ovrico
El subestudio de estrgeno ms progestina de la WHI inform que los EC/MPA diarios aumentaron el riesgo de cncer ovrico. Despus de un seguimiento promedio de 5 ,6 aos, el riesgo relativo de cncer ovrico para EC/MPA versus el placebo fue de 1,58 (95% de ICn, 0,77-3,24) pero no fue estadsticamente significativo. El riesgo absoluto de EC/MPA versus placebo fue de 4,2 versus 2,7 casos por cada 10.000 mujeres -aos. En algunos estudios epidemiolgicos, el uso de productos slo con estrgenos,

en particular por 10 o ms aos, se ha asociado a un aumento del riesgo de cncer ovrico. Otros estudios epidemiolgicos no han encontrado estas asociaciones. Enfermedad de la vescula biliar Se ha informado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vescula biliar que requiere ciruga en las mujeres postmenopusicas que estn recibiendo estrgenos. Hipercalcemia La administracin de estrgenos puede llevar a hipercalcemia severa en pacientes con cncer de mama y metstasis sea. Si se produce hipercalcemia, se debe detener el uso de la droga y se deben tomar las medidas adecuadas para reducir el nivel de calcio srico. Anomalas visuales Se ha informado de trombosis vascular retinal en pacientes que estn recibiendo estrgenos. Discontine el medicamento a la espera del examen si se produce una prdida parcial o completa repentina de la visin o un inicio repentino de proptosis, diplopa o migraa. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinales, se debe discontinuar permanentemente el uso de estrgenos. PRECAUCIONES General Adicin de una progestina cuando una mujer no ha tenido histerectoma Estudios de la adicin de una progestina por 10 o ms das de un ciclo de administracin de estrgenos, o diaria con estrgenos en un rgimen continuo, han informado una menor incidencia de hiperplasia endometrial de lo que sera si fuera inducida por el tratamiento con estrgeno solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cncer endometrial.

Sin embargo, hay posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestinas con estrgenos comparado con los regmenes de estrgeno solo. Estos incluyen un posible aumento del riesgo de cncer de mama, efectos adversos sobre el metabolismo de la lipoprotena (disminucin del HDL, aumento del LDL) y deterioro de la tolerancia a la glucosa. Aumento de la presin sangunea En un pequeo nmero de informes de casos, los aumentos sustanciales de presin sangunea se han atribuido a reacciones idiosincrticas a los estrgenos. En un ensayo clnico amplio, aleatorio, controlado por placebo, no se vio un efecto generalizado de los estrgenos en la presin sangunea. Si se est usando estrgenos, la presin sangunea debe monitorearse a intervalos regulares. Hipertrigliceridemia En pacientes con hipertrigliceridemia pre existente, la terapia estrognica puede asociarse a elevaciones de los triglicridos plasmticos que llevan a pancreatitis y otras complicaciones. Considere la discontinuacin del tratamiento si se desarrolla pancreatitis u otras complicaciones. Funcin heptica deteriorada e historial pasado de ictericia colesttica Los estrgenos pueden ser mal metabolizados en las pacientes con funcin heptica deteriorada. Se debe tener precaucin con las pacientes con historial de ictericia colesttica asociada al uso pasado de estrgenos o con embarazo, y en el caso de recurrencia, se debe discontinuar el medicamento. La terapia estrognica administrada tpicamente evita el metabolismo heptico de primer paso. Hipotiroidismo La administracin de estrgenos lleva a un aumento de los niveles de la globulina ligadora de la tiroide (TBG). Las pacientes con funcin normal de la tiroide pueden compensar el aumento de la TBG produciendo ms hormona tiroidea, con lo que mantendran las concentraciones sricas libres T4 y T3 en el rango normal. Las pacientes dependientes de la terapia de reemplazo hormonal que tambin estn recibiendo estrgenos pueden requerir aumentos de la dosis de su terapia de reemplazo-tiroideo. En este caso, se debe monitorear la funcin tiroidea de las pacientes para mantener un rango aceptable.

Retencin de lquidos Los estrgenos pueden causar cierto grado de retencin de lquidos. Las pacientes que tienen condiciones que pueden verse influenciadas por este factor, como por ejemplo disfuncin cardaca o renal, justifican una observacin cuidadosa cuando se prescriben estrgenos. Hipocalcemia Los estrgenos deben usarse con precaucin en individuos con hipocalcemia severa. Empeoramiento de la endometriosis La endometriosis puede empeorar con la administracin de estrgenos. Se ha informado de algunos casos de transformacin maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas post-histerectoma con la terapia de estrgeno solo. Para las pacientes que estn en conocimiento de padecer endometriosis residual post-histerectoma, se debe considerar la adicin de progestina. Empeoramiento de otras condiciones Los estrgenos pueden causar un empeoramiento del asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraa, porfiria, lupus eritematoso sistmico y hemangiomas hepticos y deben usarse con precaucin en mujeres con estas condiciones. Fotosensibilidad/Fotoalergia No se ha evaluado el aumento de la sensibilidad a la exposicin directa al sol en las reas de aplicacin de Ginoderm. Efecto de la aplicacin de pantallas solares No se han evaluado los efectos de la aplicacin concomitante de Ginoderm y una locin de pantalla solar.

Los geles en base a alcohol son inflamables. Evite acercarse al fuego, llamas, o fumar hasta que el gel se haya secado.

SOBREDOSIS

La sobredosis de estrgenos puede causar nuseas y vmitos, tensin mamaria, dolor abdominal, somnolencia/fatiga y sangrado por deprivacin en mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en dejar el tratamiento con Ginoderm adems de la implementacin de un cuidado sintomtico adecuado.
DOSIS Y ADMINISTRACIN

La administracin de Ginoderm se realiza en la maana despus de la ducha en zonas con extensa irrigacin. (ver figura 4)

Figura 4

Se debe esperar por lo menos 40 min. para aplicar perfumes , cremas o mojar la zona de apliacin, para no alterar la absorcin de Ginoderm. Ginoderm de 1,25 g es la dosis simple aprobada para el tratamiento de los sntomas vasomotores de moderados a severos y para el tratamiento de sntomas de moderados a severos de atrofia vaginal vulvar y vaginal producto de la menopausia. No se ha determinado la dosis efectiva ms baja de Ginoderm para estas indicaciones. Cuando se prescribe solamente para el tratamiento de sntomas de moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal, se deben considerar productos vaginales tpicos. Cuando se prescribe estrgeno a una mujer postmenopusica con tero, generalmente tambin se debe iniciar el uso de progestina para reducir el riesgo de cncer endometrial. Una mujer sin tero no necesita progestina. El estrgeno solo o en combinacin con una progestina, debera usarse con la dosis efectiva ms baja y por un perodo ms corto de duracin consistente con los objetivos y riesgos del tratamiento y para cada mujer. Las pacientes deben ser reevaluadas peridicamente segn sea clnicamente adecuado (por ejemplo a intervalos de 3 a 6 meses) para determinar si an es necesario el tratamiento. Para mujeres con tero, mediciones diagnsticas adecuadas, como por ejemplo muestreo endometrial, cuando se indica, debe ser realizado para regular la malignidad en casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

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APENDICE

I.

ONCOLOGA GENERAL

A. CNCER DE ENDOMETRIO Es una afeccin neoplsica que aparece preferentemente en posmenopusicas. En Venezuela segn el registro central del MPPS de 2003, el cncer de endometrio ocupa el octavo lugar, con un nmero absoluto de 380 nuevos casos por ao, que corresponde a 89 % mujeres mayores de 45 aos. En pases desarrollados ocupa el primer lugar de incidencia de todos los cnceres ginecolgicos. El cncer de endometrio es quizs uno de los tumores estrgeno dependientes mejor estudiados. La relacin etiolgica de cncer de endometrio y terapia hormonal (TH), con estrgenos sin oposicin progestacional, en pacientes que conservan el tero, est ampliamente reconocida. La estrogenoterapia sin oposicin es un factor de riesgo importante, especialmente despus de los diez aos de tratamiento. Sin embargo el uso de terapia con estrgenos y progestgenos, en esquema cclico o continuo, en pacientes con tero ha mostrado una seguridad adecuada. El uso de un progestgeno, protege al endometrio de los cambios hiperplsicos inducidos por la terapia estrognica sola. En el estudio WHI no se encontr aumento en la incidencia de cncer endometrial en pacientes con TH combinada. Sin embargo, en el Estudio del Milln de Mujeres se concluye que en las mujeres sin sobrepeso el uso de tibolona, estrgenos solos y/o TH cclica aumenta la incidencia de cncer de endometrio, y que la TH continua no aporta ningn beneficio. En contraste, en las pacientes obesas (IMC>30) el uso de TH cclica o continua redujo de forma significativa la incidencia de cncer endometrial; en cambio, el uso de tibolona y de estrgenos solos, tuvo un pequeo efecto adicional sobre la incidencia. Los resultados de este estudio han sido controversiales y diversos autores han criticado la metodologa del mismo. En el estudio THEBES, la incidencia de hiperplasia endometrial y cncer endometrial fue cero, por lo que se concluy que la tibolona no induce hiperplasia endometrial, cncer de endometrio ni aumento del grosor endometrial posmenopusicas. La incidencia de este tipo de tumores en pacientes con TH combinada en algunas series impresiona ser la misma o inclusive menor que en las pacientes que recibieron placebo. En el estudio HERS II, el riesgo de cncer endometrial fue 75 % ms bajo en las mujeres del grupo con terapia hormonal combinada en comparacin con el grupo placebo, sin embargo la comparacin no alcanz una significacin estadsticamente vlida. Por otra parte, el diagnstico temprano se ha considerado un valor agregado relacionado con el control sucesivo de las pacientes con TH, pero para el momento actual, no se ha encontrado en la literatura disponible, series que soporten este hecho en forma evidente. Se ha aceptado que para el momento del diagnstico, la mayora de las pacientes a quienes se les diagnostica un cncer endometrial, durante la TH, presentan tumores hormonodependientes, considerados de mejor pronstico. En cuanto al uso de tamoxifeno, el incremento en la incidencia de patologa endometrial preinvasiva y cncer invasor, es tambin un hecho reconocido desde hace ms de dos dcadas. El uso de tamoxifeno, como quimioprofilaxis del cncer mamario, se ha relacionado con un aumento en la incidencia de esta patologa. Para el estudio NSABP P-1, el incremento en la incidencia de cncer endometrial en pacientes de alto riesgo para cncer de mama que recibieron tamoxifeno, fue mayor que en las que recibieron placebo, con un aumento del riesgo de 2,5 (95 % CI: 1,35-4,97). El estudio sueco (Swedish Study), en el que se utilizaron 40 mg diarios de tamoxifeno como terapia adyuvante en 931 pacientes con cncer de mama, report un aumento de la incidencia de cncer endometrial en un seguimiento de 4,5 aos RR de 6,4 (P<0,01).

Por otra parte, el uso de TH en pacientes sobrevivientes de cncer endometrial ha sido limitado. Algunas series han reportado intervalos prolongados libres de enfermedad en pacientes tratadas por carcinoma endometrial estadio I y II y que recibieron TH, lo cual sugiere que la administracin de una terapia con estrgenos asociada a un progestgeno tendra cierto grado de seguridad. Los siguientes aspectos necesitan investigaciones futuras en relacin con seguridad endometrial: La administracin de progestgenos en ciclos largos (administracin cada 3 meses). El uso del dispositivo intrauterino (DIU) liberador de progestinas. El uso de TE de dosis ultra baja sin oposicin progestacional. Terapias no hormonales: fitoestrgenos. En conclusin: En toda mujer con tero que reciba TE se debe administrar progestgenos en esquemas continuo, o cclico con una duracin mnima de 12 das. Se recomienda realizar control ultrasonogrfico de las usuarias de TH. Los datos de los estudios aleatorizados han demostrado que la tibolona tiene efectos endometriales similares a la terapia combinada continua. Pacientes usuarias de tamoxifeno deben ser vigiladas con ultrasonido transvaginal. B. SARCOMA DEL ESTROMA ENDOMETRIAL La relacin etiolgica entre uso de TH y sarcomas uterinos ha sido reconocida, principalmente con el uso de estrogenoterapia sin oposicin con progestgenos. Asimismo, el uso de TH con estrgenos solos o tamoxifeno, en pacientes con antecedentes de sarcoma del estroma endometrial se ha asociado con recurrencias y metstasis a distancia. Al igual que en los tumores epiteliales endometriales, el uso de progestgenos, como acetato de medroxiprogesterona, se considera como un factor protector, y ha sido usado en el tratamiento de las metstasis de dicha entidad. C. CNCER DE CUELLO UTERINO El cncer de cuello uterino ocupa el primer lugar de mortalidad por cncer en la mujer venezolana, con un registro de 1 500 muertes por ao y 3 657 nuevos casos por ao. La mayor incidencia se observa en mujeres mayores de 45 aos, y el factor de riesgo ms importante, es el no haberse realizado nunca una citologa o haber transcurrido un perodo mayor de cinco aos desde su ltima realizacin. Por tanto, en nuestro pas se recomienda mantener el control citolgico cada 3 aos hasta los 65, y anual en pacientes de riesgo, segn las normas establecidas en el Programa Nacional de Control de Cncer de Cuello Uterino Venezolano. La relacin etiolgica entre cncer de cuello uterino y TH, no ha sido bien establecida. Eventualmente el uso de TH se pudiera considerar como un elemento protector del epitelio cervical, ante los fenmenos de atrofia urogenital propios del climaterio, sin embargo el nivel de evidencia de esta aseveracin no se considera suficiente. Diversos estudios han reportado, que no existe un incremento de riesgo de cncer de cuello uterino durante el climaterio, igualmente la deteccin de infeccin por virus de papiloma humano (VPH), factor importante de riesgo, no se modifica durante este perodo. El dficit estrognico que conlleva a la atrofia genital puede producir cambios citolgicos que confundan el diagnstico. En relacin con el uso de terapia hormonal:

1. No modifica el porcentaje de deteccin de infeccin por VPH. 2. Mejora el diagnstico citolgico para la deteccin de lesiones preinvasoras de cncer de cuello uterino, al mejorar la atrofia urogenital, tanto con terapia sistmica o local. 3. No incrementa el riesgo de desarrollar cncer epidermoide de cuello uterino. El uso de TH en pacientes con antecedentes de cncer cervicouterino resulta, la mayora de las veces, una necesidad. La incidencia de esta patologa en mujeres en edad frtil y la deprivacin hormonal relacionada con el tratamiento, en la mayora de los casos, es un hecho cada vez ms frecuente. Si bien el uso de TH no est contraindicado en estas pacientes, en aquellas con adenocarcinoma y cncer de clulas claras del cuello uterino, resulta una contraindicacin formal, dada la reconocida hormonodependencia de estos tumores. D. CNCER DE OVARIO El cncer de ovario constituye la tercera causa de muerte en la mujer de Estados Unidos. En nuestro pas constituye la quinta causa de mortalidad; la incidencia estimada en Venezuela hasta el ao 2001 report 427 nuevos casos con una mortalidad de 304 para la misma fecha. Es el cncer de peor pronstico, en parte debido a que aproximadamente el 70 % de los casos se diagnostica en estadios avanzados III-IV, aunque con el creciente uso del ultrasonido transvaginal y el advenimiento del ultrasonido Doppler se ha logrado diagnosticar esta patologa en etapas ms tempranas. Se recomienda investigar los sntomas gastrointestinales que refiera la paciente en la consulta ginecolgica, porque algunos de estos pueden estar relacionados con neoplasias de origen anexial. Una serie de estudios han sealado consistentemente que el uso de anticonceptivos orales disminuye el riesgo de cncer de ovario. Existen estudios que reportan un incremento del riesgo de cncer de ovario en usuarias de terapia hormonal, como el del Instituto Nacional de Cncer de Estados Unidos del ao 2002, cuyo hallazgo principal fue que las mujeres que utilizaron terapia estrognica por ms de diez aos tenan un riesgo significativamente mayor que las que nunca usaron terapia hormonal. El estudio del milln de mujeres report que las usuarias de terapia hormonal tenan un incremento de 20 % de riesgo de desarrollar cncer de ovario en relacin con las no usuarias; sin embargo, la Sociedad Internacional de Menopausia comenta al respecto, que el aumento del riesgo relativo reportado en este estudio carece de significancia clnica, porque el riesgo absoluto de cncer de ovario en usuarias de terapia hormonal es de un caso extra por cada 2 500 pacientes despus de 5 aos, y una mortalidad adicional de 1 caso por cada 3 300 mujeres. En estudios observacionales el uso de tibolona no ha mostrado un incremento en el riesgo de cncer de ovario. No hay datos en relacin con cncer de ovario y fitoestrgenos. Para el momento actual no existen datos claros que contraindiquen el uso de TH en sobrevivientes de cncer de ovario epitelial. Sin embargo, debe considerarse con precaucin en pacientes con receptores estrognicos positivos. Se recomienda realizar exploraciones cuidadosas antes del inicio de la terapia en pacientes posmenopusicas, as como seguimiento estricto; considerar, adems del uso del ultrasonido transvaginal, el abdominal, debido a que las masas de grandes dimensiones pueden escapar del alcance del transductor de exploracin transvaginal y en estos casos el estudio abdominal sirve para visualizar toda la cavidad y complementar as la evaluacin.

G. MELANOMA La incidencia de melanoma est en aumento. En Estados Unidos en los ltimos 30 aos ha ocurrido un incremento de aproximadamente 150 % y la mortalidad por dicha patologa es cercana al 44 %. La exposicin a la luz solar est ntimamente relacionada con melanoma. La evidencia en relacin con TH y desarrollo de melanoma ha sido controversial. Se ha demostrado la presencia de receptores de estrgenos y progesterona en tejidos de melanoma en un 7 %-46 % y 18 %-48 % respectivamente; estudios recientes con inmunohistoqumica casi nunca tienen la clsica expresin de los receptores de estrgenos. La revisin de la literatura seala lo siguiente: 1. No hay evidencia de que el uso de hormonas exgenas aumente el riesgo de melanoma. 2. La menopausia no est asociada con melanoma, pero puede relacionarse con factores de riesgo para melanoma, como la exposicin a la luz solar. Se necesitan estudios para esclarecer mejor esta relacin. H. MENINGIOMA La asociacin entre meningioma y terapia hormonal ha sido estudiada debido a la mayor incidencia de esta neoplasia en mujeres que en hombres y adems porque ciertas hormonas han sido involucradas en la patognesis de estos tumores. Los estudios que evalan la asociacin de meningiomas en pacientes posmenopusicas usuarias de TH son controversiales. Aumento del riesgo relativo de meningioma ha sido reportado en usuarias de TH en el estudio de Wigertz, sin embargo otros estudios como el de Custer, encontr una asociacin en pacientes que haban recibido terapia hormonal en el pasado y no en las usuarias actuales. El uso de TH est contraindicado en pacientes con diagnstico de meningioma.

II.

PATOLOGA GINECOLGICA BENIGNA

A. LEIOMIOMAS UTERINOS La principal preocupacin de indicar TH en pacientes menopasicas con diagnstico previo de leiomiomas uterinos, radica en la posibilidad de aumento de volumen y nmero de los mismos tras el inicio de la terapia. Sin embargo, la presencia de miomas no es contraindicacin para TH. En la serie de Palomba y col., se concluy que el factor crtico es la dosis de progestgeno (2,5 mg vs. 5 mg de acetato de medroxiprogesterona), dosis bajas no incrementan el riesgo de crecimiento de los miomas. Sin embargo en esta serie esta dosis no influy en el control o disminucin de los sntomas de sangrado. El uso de tibolona en pacientes con miomas pareciera ser la alternativa ms adecuada porque esta terapia, en comparacin con la TH combinada, no aumenta el volumen uterino ni el nmero ni el volumen de los miomas. Sin embargo, algunos estudios no reportan diferencias entre estos dos regmenes de reemplazo hormonal. Se requieren estudios con un mayor nmero de pacientes para llegar a una conclusin al respecto.

B. ENDOMETRIOSIS Es bien conocido el efecto de los estrgenos, tanto endgenos como exgenos, en el progreso de la endometriosis, es por ello que cuando se indica TH en una paciente con menopausia natural o quirrgica que presenta sntomas climatricos se debe administrar la TH con precaucin por la posibilidad de exacerbar focos o implantes, macro o microscpicos que hayan quedado despus del tratamiento. Se calcula que un 2 % de las pacientes menopusicas pueden tener endometriosis latente. Rattanchaiyanont y col. reportan un 2 % de endometriosis recurrente y 6 % de pacientes con persistencia de sntomas cuando se utilizan estrgenos solos. El uso de terapia hormonal en pacientes menopusicas tratadas por endometriosis es controversial, sin embargo los beneficios de su uso sobrepasan los riesgos. Si la TH est indicada, debe comenzarse inmediatamente despus de la ciruga, independiente de la extensin de la enfermedad. Sin embargo, no hay estudios de gran escala que avalen estas observaciones. Las pacientes tratadas por endometriosis que requieran terapia, a pesar de no tener tero deben recibir TH continua combinada. Se recomienda, aun en ausencia de tero, realizar un control estricto con el examen clnico y estudio ultrasonogrfico transvaginal para evaluar hallazgos sugestivos de recidiva o actividad de los implantes.