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Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)

Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas Probable equivalente en algunos invertebrados Ocupa un corto segmento cromosmico (1-2 cM) Contiene numerosos genes relevantes para diferentes funciones inmunolgicas Alta homologa estructural y funcional entre especies (especialmente ratn y hombre)
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7.-El Complejo Principal De Histocompatibilidad


A. Corell UVA

Indice de contenidos del Tema 7 El Complejo principal de Histocompatibilidad 7.1 El Complejo Principal de Histocompatibilidad: conceptos bsicos 7.2 Genes y Protenas de Clase I: 7.3 Genes y Protenas de Clase II 7.4 Propiedades y funciones de los antgenos HLA: -Patrn de expresin celular -Terminologa y Nomenclatura de alelos -Polimorfismo y tipo de herencia -Complementacin -Presentacin de Pptidos -Asociacin a Enfermedad 7.5 Otros genes del MHC
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MHC humano: HLA


(Human Leukocyte Antigen) Cromosoma 6

MHC de ratn: H-2


(Histocompatibility-2) Cromosoma 17

Pollo, Caballo, Conejo, Rata, Cerdo, Hamster, Chimpanc, etc.


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Genes del MHC


Clase IA (clsicos) - involucrados en presentacin de antgeno - HLA-A, -B, -C Clase IB (no clsicos)- HLA-E, -F, -G Clase II - involucrados en presentacin de antgeno - HLA-DR, -DP, -DQ Clase III - componentes del complemento Genes codificantes de molculas que actan en eventos tempranos de presentacin de antgeno Genes codificantes de enzimas y de citocinas
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Pptido

Pptido

La Superfamilia de las Inmunoglobulinas


Inmunoglobulinas Receptor clula T Molculas MHC de Clases I y II Numerosos CDs
Puente disulfuro

Clase II

Clase I

Ag
Los Anticuerpos unen Ag nativo

Ag
Ag + MHC
Las clulas T slo unen Ag cuando este est presentado por las molculas del MHC (antgenos HLA)
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Dominios bsicos de Ig

Genes y Productos MHC de Clase I


Mltiples loci de Clase I 3 clsicos en humanos (HLA-A, -B y -C) Codifican un nico polipptido de ~45 kd (aprox. 350 aminocidos) Se expresan en la superficie de todas las clulas nucleadas Asociados No-covalentemente a 2microglobulina (2M) Altamente polimrficos (numerosos alelos/locus) 9

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Vista lateral

Vista lateral

Vista desde arriba

Vista lateral

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Genes y productos de MHC Clase II


Codifican 2 tipos de polipptidos: cadenas de ~ 34 kd y cadenas de ~ 29 kd Las cadenas y se sintetizan independientemente, pero se asocian una con otra de modo no-covalente Se expresan mltiples loci de Clase II hasta 8 en humanos (DPA1, DPB1) (DQA1, DQB1) (DRA, DRB1, DRB2, DRB4)

Expresin de HLA Clase II


DP 2 2 1 1 DQ 2 2 1 1 DR 1 2 3 4

Codficados +/Expresados en la superficie celular

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= pseudogenes no expresados

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Genes y Productos de MHC Clase II


Se expresan constitutivamente en clulas presentadoras de antgeno (APC) como los monocitos, macrfagos, astrocitos, clulas dendrticas y linfocitos B Se pueden expresar transitoriamente en otros tipos celulares (endotelio vascular por ej.) bajos determinadas condiciones Altamente polimrficos (salvo pocas excepciones como el gen DRA humano)
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Vista lateral

Vista lateral

Vista desde arriba

Vista lateral

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C4 Bf C2

Terminologa HLA
Loci / Alelos / Haplotipos
B C A
DPB1 DPA1 DQ1 DQA1 DRB1 DRB2 DRB4 DRA

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Terminologa HLA
(Nueva - basada en la secuencia de nucletidos)

A*0302 C*0411 DPA*0508 DRB3*0202

(Locus A; grupo 3; alelo 2) (Locus C; grupo 4; alelo 11) (Locus DPA; grupo 5; alelo 8) (Locus DRB3; grupo 2; alelo 2)
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Variacin del MHC


Expresin Co-dominante Poligenia (mltiples loci homlogos) Polimorfismo (mltiples alelos/locus) Complementacin Cis-, Trans- (slo Clase II)
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Polimorfismo de los Genes MHC

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Asociaciones HLA-Enfermedad
Enfermedad Sndrome de Reiter Tiroiditis de Hashimoto Esclerosis Mltiple Artritis Reumatoide Diabetes Juvenil
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Gen HLA Riesgo relativo B27 B47 DR2 DR4 DR3/DR4 37 106 15 5 4 3-6
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Espondilitis anquilosante B27

Complementacin cis-trans en MHC Clase II 1 1


x y
x y x y

1 1
x y x y

1 2
x y x y

4
x y

1 11 11

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Polimorfismo de los genes MHC Clases I y II humanos

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Genes y Productos de MHC Clase III


Mltiples loci de Clase III 3 humanos para complemento ( C2, C4, Bf ) C2 y C4 son componentes de la va clsica Bf ( Factor B ) es regulador de la va alternativa

Algunos otros genes del MHC humano


TAP-1, TAP-2 (actan en el transporte de pptidos al retculo endoplsmico) LMP-2, LMP-7 (subunidades del proteosoma) DMA, DMB (catalizan la unin de pptidos a MHC Clase II) TNF- y TNF- (citocinas)

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