You are on page 1of 11

MEDISAN 2003;7(2):64-74

ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Laboratorios de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales, Santiago de Cuba INMUNOLOGÍA DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
Dr. Orlando R. Serrano Barrera 1

RESUMEN La infección por el virus de la hepatitis B es aún un problema de salud a escala mundial, con más de mil millones de infectados y 300 millones de portadores crónicos, pues aunque la mayor parte de los individuos logra erradicar la enfermedad y queda inmune ante una nueva infección, alrededor de 10 % de los afectados pasa a la cronicidad, sin que se hayan esclarecido los mecanismos implicados en tal fallo del sistema inmune. A pesar de que tanto la respuesta de anticuerpos como la celular participan en la protección contra la enfermedad, ambas son también mediadoras de los daños al hígado y extrahepáticos. La actividad citotóxica directa sobre los hepatocitos infectados no parece ser un proceso eficiente ni fisiológicamente plausible. Avances recientes muestran que la respuesta no citolítica, consistente en la liberación de citocinas del perfil Th1 (interferón γ) por los linfocitos T, parece ser el elemento más importante en el control de la hepatitis B y abre nuevas alternativas en la búsqueda de estrategias terapéuticas para el control y erradicación de esta infección. Descriptores: HEPATITIS B; ENFERMEDAD CRÓNICA; CITOCINAS; INFECCIÓN; AUTOINMUNIDAD; HÍGADO/inmunología Límite: HUMANO

El conocimiento aún incompleto de los mecanismos inmunológicos implicados en la defensa frente al virus de la hepatitis B (VHB) ha impedido esclarecer los factores que expliquen por qué algunas personas sufren una enfermedad leve mientras otras no logran eliminar al virus o desarrollan una neoplasia de hígado asociada a él. Es también la causa de que las terapias actuales -------------------------1 Especialista de I Grado en Inmunología

no estén dirigidas a la eliminación del agente sino a la inhibición de su replicación. El desarrollo de nuevos productos, algunos ya en diversas fases de ensayos clínicos, está marcado por los más recientes avances en el conocimiento de los complejos procesos moleculares por medio de los cuales el sistema inmune enfrenta al VHB.

El epitelio biliar tiene un origen embrionario similar al del timo y el intestino. en comparación con la de la sangre periférica.0 31.0 Hígado (%) 37. Los hepatocitos producen interleucina (IL) 7. 4 citocina que participa en la maduración inicial. de actividad de la enzima Transferasa Deoxinucleotidilterminal y de expresión de moléculas del Sistema Principal de Histocompatibilidad (SPH) de clase II. sobre todo tras la involución o deterioro de las estructuras encargadas primariamente de esta función. En el adulto. DESARROLLO Inmunología del hígado humano El hígado humano adulto normal contiene 1010 células linfoides.0 12. 12. por lo que podría aportar un ambiente para la maduración de los linfocitos.0 2.0 3. Por otro lado. 3 también pueden generar granulocitos y eritrocitos. IL-2. con algunas peculiaridades: población progenitora linfoide con capacidad para dar lugar también a células mieloides. Está firmemente establecido el papel del hígado durante la formación embrionaria del sistema inmune. -15 y -18 median la maduración . con sus marcadores CD34. así como ausencia de reordenamientos de los genes del receptor de células T. léase timo y médula ósea. se han encontrado células progenitoras linfoides pluripotenciales en el hígado humano normal. localizadas en los tractos portales o dispersas en el parénquima 1 La distribución hepática de los linfocitos. con particular énfasis en el papel de la respuesta inmune como responsable de los síntomas y secuelas de la enfermedad.En este artículo se describen los principales eventos inmunológicos que tienen lugar en el organismo humano como respuesta a la infección por el VHB. los granulocitos y linfocitos se forman en el parénquima y migran hacia la luz sinusoidal tras madurar. Tabla . CD45 y HLA-DR. se muestra en la (tabla ). lo que sugiere algún grado de compromiso hacia NK (del inglés Natural killer. Estas células pluripotenciales c-kit+ dan lugar en el parénquima hepático a linfocitos T extratímicos.0 13. 2 En el adulto esta función generadora podría mantenerse. un fenómeno aún debatido y de importantes implicaciones para el mantenimiento de un sistema inmune funcional a lo largo de la vida. Tipos de linfocitos Tαβ NK B Tγδ NKT Sangre periférica (%) 72. asesina natural). T o NKT.0 10. Células linfoides en la sangre y el hígado humanos.0 14. Se explican los elementos que condicionan la evolución hacia la cronicidad y la emergencia de los mecanismos no citolíticos como principal vía efectora para el control de la enfermedad.0 Tal vez una de las funciones más importantes de este órgano esté relacionada con la generación y maduración extratímica de linfocitos. algunas también expresan CD56 o CD7.0 6.

por lo que se ha especulado que podría ser este tejido un sitio especializado en respuestas a antígenos (Ags) no proteicos. El 5 % produce citocinas del perfil Th2. 1 de ellas. Si se tiene en cuenta que los hepato- . La mayoría de los linfocitos T en el hígado expresa marcadores de activación: CD45RO. que conforman entre el 32 y el 55 % de las células CD3+ del hígado. por lo que se clasifican como Th0. 5 lo cual es un indicador de los procesos de maduración T en el hígado. probablemente la consecuencia de una continua estimulación antigénica en un órgano ricamente vascularizado y que recibe la sangre que ha estado en contacto con los sitios intestinales de absorción de elementos provenientes del exterior. La primera descripción de las células NK se realizó precisamente en el hígado. Algunos reportes señalan también la presencia de ARN de los genes RAG-1. existe la hipótesis de que puedan regular la diferenciación Th1/Th2. CD25 y CD69. Entre un 15 y un 35 % de los linfocitos T son del tipo Tγδ. pueden generar potentes células asesinas activadas por linfocinas (células LAK. además de la eliminación de Ags.(dobles negativas) y CD8α+β-. Las células T clásicas. lo que convierte al hígado en una de más ricas fuentes de esta subpoblación en todo el organismo. molécula relacionada con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. factor de necrosis tumoral (FNT) α e IL-2. Las células T responden a citocinas proinflamatorias producidas por los hepatocitos y las células de Kupffer. IL-4 pero no IL-5. RAG-2 y pre-Tα. CD4+ y CD8+. este último aspecto es de importancia capital en el control de las hepatitis virales. liberando interferón (IFN) γ. la regulación de los linfocitos Tαβ y.funcional. otras producen a la vez IL-4 y también IFNγ. Una tercera subpoblación son las células T naturales. dada su capacidad para producir IL-4 e IFNγ. Otras poblaciones T encontradas en este órgano son CD4+CD8+ (dobles positivas). 6 El epitelio hepático expresa la molécula CD1. Algunas de las subpoblaciones T menos conocidas y frecuentes se encuentran en el hígado. El hígado es un sitio de síntesis de citocinas. tienen una baja expresión de sus receptores inhibitorios KIRs y CD94. si bien la mayoría no expresa CD16. la coexpresión de tales moléculas definen una nueva subpoblación: las células NKT. del inglés Lymphokine-Activated Killer). lo cual puede relacionarse con una mayor actividad citotóxica. 9 Las tres subpoblaciones mencionadas en este párrafo infiltran y rechazan tumores.8 escasas en este órgano al nacimiento. CD4CD8. constituyen menos del 40 % de los linfocitos T CD3+ en el hígado humano. la fibrosis en este órgano es altamente dependiente de las citocinas del perfil Th (del inglés T helper) 2. 7 Entre las funciones que se les ha atribuido presuntamente están. Algunos linfocitos expresan el complejo CD3/TCR junto a CD16. componentes del complemento y proteínas de fase aguda. y se ha reportado que se expanden selectivamente en el hígado de enfermos crónicos de hepatitis B. marcadores típicos de células NK. Tras la estimulación con citocinas. CD56 y CD161. la rata. 8 En pacientes con cáncer hepático se incrementan hasta 90 %. la reparación y regeneración del tejido hepático. Pueden llegar a representar entre 30 y 50 % de los linfocitos hepáticos. caracterizadas por la expresión simultánea de CD3 y CD56. entre el 60 y el 90 % son CD8+. aunque de otra especie. aunque su papel en la regulación de los genes de remodelación de la matriz extracelular aún está por esclarecer.

los anticuerpos contra él (anti-HBs). una vez que el antígeno de superficie (AgsHB) ha desaparecido de la circulación. 11 Un segundo elemento está dado por el hecho de que los pacientes usualmente son estudiados tras desarrollar un importante daño hepático. Los anticuerpos específicos para los antígenos S. a través de éstos. Respuesta inmune humana a la infección por el virus de la hepatitis B Las dificultades en el conocimiento de la patogenia de la hepatitis B han residido. 14. que tiene lugar en respuesta a todas las proteínas virales. son los que definen la protección inducida por la inmunoprofilaxis. la responsable de las principales manifestaciones de la enfermedad. y se ha fijado como nivel mínimo una concentración de anticuerpos específicos de 10 UI/L. por un lado. preS1 y preS2 son neutralizantes y requieren cooperación T. se cumple en el caso de la hepatitis B la peculiar ambigüedad de ser arma de doble filo: pro- tección y daño separados por una línea poco definida. Debido a que las vacunas disponibles para la prevención de la infección por el VHB se basan en el AgsHB. Además. Una particularidad del VHB es su escaso efecto citopático sobre el hepatocito: el virus no suele destruir a las células que infecta. sin embargo. Finalmente. de la clase M (IgM) dirigido con- . que confieren inmunidad. 13 el primero de ellos es de aparición tardía. los anticuerpos contribuyen a la eliminación viral al impedir la entrada del virus a las células susceptibles por bloqueo de receptores y limitan su diseminación extracelular al retirarlo de la circulación por activación del Complemento o por unión a los receptores para Fc en los fagocitos. el pronóstico y para definir las fases de la enfermedad (figura). tan útiles para investigar el proceso resistencia – enfermedad. por lo cual los eventos virales e inmunológicos durante la fase de incubación de la enfermedad no han sido definitivamente establecidos. 10 Además. se ha logrado. los anticuerpos pueden depositarse en la superficie celular e impedir la liberación de los viriones. así como la evaluación de medidas profilácticas o terapéuticas. Respuesta humoral La producción de anticuerpos. es ampliamente reconocida por su utilidad para el diagnóstico.citos expresan bajos niveles de SPH de clase II. 15 de ahí que la respuesta humoral sea la base del monitoreo de la eficacia de las campañas de vacunación y otros estudios epidemiológicos. el VHB no infecta células en cultivo y no existe ningún sistema de cultivo tisular para propagarlo. anticuerpos y linfocitos T. 12 sin embargo. 8 por lo que la enfermedad inducida y los experimentos de retos. crear ratones transgénicos que expresan proteínas virales y han sido de validez parcial. en la ausencia de un biomodelo que permita el estudio exhaustivo de y la extrapolación de hallazgos a lo que sucede en los humanos. es la respuesta inmune que se desencadena tras la infección y encargada de la eliminación del agente patógeno. no pueden llevarse a cabo en este animal de laboratorio. favorece la inmunidad celular al facilitar la presentación antigénica. El VHB no infecta a los ratones. contribuye a la eliminación del virus por medio de la formación de inmunocomplejos y. El primero de los anticuerpos en aparecer. Para ambos brazos del sistema inmune adaptativo. puede entenderse que las células NK resulten importantes en el control de infecciones hepatotrópicas.

13 Sin embargo. . AgsHB: antígeno de superficie. IgM anti-HBs: anticuerpos de clase IgM contra el antígeno c. ha revelado que los mecanismos inmunes adaptativos están presentes durante .11 La cuantificación directa ex vivo de las células T CD4+ y CD8+ específicas. Marcadores humorales de la infección por el virus de la hepatitis B.tra el antígeno core (AgcHB) durante la infección aguda. no requiere de cooperación T para su producción. anti-Hbe: anticuerpos contra el antígeno e. crioglobulinemia y poliarteritis nodosa. 16 Tal respuesta citotóxica puede detectarse antes que la humoral y mantenerse durante años tras la recuperación de la enfermedad. anti-HBc Total: anticuerpos totales contra el antígeno c. anti-HBs: anticuerpos contra el antígeno de superficie. glomerulonefritis. causadas por el depósito de inmunocomplejos en diversos sitios. también queda para los anticuerpos la responsabilidad por las ma- nifestaciones extrahepáticas de la enfermedad: urticaria. usando tetrámeros HLA-I y tinción intracelular de citocinas. incluso sin evidencias de estimulación antigénica. artralgia. Figura .Respuesta celular La relevancia de la inmunidad celular en la defensa frente al VHB se manifiesta por los reportes de una vigorosa respuesta policlonal de linfocitos T citotóxicos contra epítopes de diferentes proteínas virales en pacientes con hepatitis aguda que curan de la enfermedad. Leyenda: AgeHB: antígeno e.

al menos en el caso de la respuesta frente al VHB. dendríticas y los macrófagos también las liberan. 11 En los últimos años. Además. Un segundo mecanismo mediado por esta citocina es la destrucción de una proteína celular que protege al ARN viral. I y II. 18 potencian el procesamiento antigénico y el transporte y expresión local de moléculas del SPH. Incluso. 17 Tales resultados sugieren que el patrón de reducción de la replicación viral no es directamente proporcional al daño tisular durante la hepatitis B aguda en humanos. el virus será eliminado y ello es lo que debe ocurrir en la mayoría de los pacientes adultos que sufren de hepatitis aguda. La eliminación viral mediada por citocinas se considera como la fuerza efectora dominante en el control de la infección por el VHB: cuando todas las células mencionadas son activadas en el hígado para producir IFNγ y otras citocinas. lo que llevaría a la muerte del hospedero. el IFNγ y el FNT polarizan la respuesta T hacia el desarrollo de sus funciones efectoras antivirales. lo cual permite la degradación de este último por las ribonucleasas que se encuentran en el citosol. tanto de clase I como de clase II. que a su vez producirán nuevas citocinas y el ciclo se repite potenciándose el efecto antiviral. Se establece un beneficioso circuito cerrado. interrumpe la unión del ARN viral y las proteínas que a él se asocian durante el ensamblaje de la cápsida infecciosa. y se ha encontrado que la presencia de inhibidores de los proteasomas en células infectadas por el VHB. de los linfocitos T citotóxicos y de los macrófagos. pues bloquean la división celular y estimulan las funciones efectoras de las células NK. en el cual las células producen citocinas que atraen y activan a nuevas células (macrófagos. NK. 8 Los linfocitos T citotóxicos no son la única fuente de citocinas durante estas respuestas inmunes. aumentan la expresión de las moléculas del SPH. una de las moléculas protagonistas en esta respuesta inocua. debido a que se aprecian respuestas inmunes específicas y reducciones importantes en la replicación viral durante la fase de incubación. pues tras la eliminación viral tiene lugar la total recuperación funcional del hígado en más de 80 % de los enfermos agudos. no parece ser tal el caso. El IFNγ. Otra singularidad que distingue a este virus es la propiedad del AgsHB de ser presentado por las dos clases de moléculas del SPH. pues requiere de contacto físico directo y los linfocitos son superados en número por las células hepáticas.la fase de incubación de la enfermedad. parte de este efecto parece ser mediado por los proteasomas. Los interferones α y β también participan en la inhibición no citopática de la replicación del VHB. La citotoxicidad es un proceso ineficiente. T). es probable que los eventos inmunes centrales al control viral ocurran antes de la enfermedad sintomática. Destruir cada hepatocito infectado provocaría la pérdida del órgano. al menos 4 semanas antes de los síntomas. al tiempo que favorecen la síntesis de inmunoglobulinas . organitos celulares encargados de degradar proteínas citoplasmáticas. independientemente de la vía de entrada a la célula presentadora de Ag. sin embargo. células tales como las T cooperadoras. han ganado importancia los mecanismos no citolíticos para el control de la infección viral. Inhibición de la replicación viral sin daño hepático El poder antiviral de los linfocitos T es mayor que su capacidad destructora en muchos órdenes de magnitud. Además. NK. de retroalimentación positiva. bloquea el efecto antiviral del IFNγ.

Algunos productos del VHB inhiben la producción de citocinas o sus mecanismos de acción. que ocasionan una infección persistente que se establece de manera crónica. por lo que éste debe ser un evento secundario que.4 a 3. clínicas y epidemiológicas sobre la hepatitis B. 21 la altísima susceptibilidad de los recién nacidos probablemente se deba a mecanismos de tolerancia inmunológica durante la vida intrauterina en madres portadoras del virus. así. 24 pero es raro que eliminen epítopes reconocidos por los linfocitos T citotóxicos. Puede también estar causada por una baja respuesta de las células específicas existentes. el AgcHB bloquea al IFNβ. secundaria a los factores que a continuación se describen. Cronicidad de la infección Determinar con precisión cuáles son los factores implicados en el fallo para el control y eliminación del virus y favorecedores del establecimiento de una infección crónica es el área más importante y donde confluyen las investigaciones básicas.2 x 105 sustituciones de nucleótidos por año. relacionados con el hospedero o el virus. pueden ser contraproducentes pues suprimirían la fuente de Ags a ser presentados y detectados por el sistema inmune. es de 25 a 50 % entre 1 y 5 años y de un 10 % en adultos. 22 cuya conformación está determinada genéticamente y ocurre antes de la exposición a Ag alguno. activan la ARNasa L (que degrada el ARN viral) inducida por 2’5’ oligoadenilato sintetasa 19 y de la proteína kinasa activada por ARN de doble cadena. por lo que la estimulación antigénica mediada por las moléculas del SPH sin la segunda señal accesoria e imprescindible para una óptima activación linfocitaria. el páncreas. Mecanismos de persistencia viral dependientes del hospedero La alteración de la respuesta de los linfocitos T al VHB puede deberse a una baja frecuencia de células con capacidad de reconocimiento específico en el repertorio inmunológico del individuo. no obstante. el riñón. el cerebro. El riesgo de cronicidad decrece con la edad: de un 90 % al nacer. la tasa de cambios reportada para el VHB es de 1. confiere ventaja replicativa. 20 que inhibe la síntesis de proteínas virales. .en las células B y la proliferación de linfocitos T de memoria. Puede ocurrir un agotamiento clonal por la exposición continuada a una muy alta concentración viral que conduzca a la muerte de los linfocitos específicos. puede llevar a un estado de anergia o incapacidad funcional para responder. Mecanismos de persistencia dependientes del virus La replicación viral en sitios tales como el epitelio de los conductos biliares. Finalmente. el músculo liso. Desde el punto de vista inmunológico se invocan varios elementos para explicar la persistencia viral. mediante la degradación de los productos de los genes del VHB. También se ha conjeturado que las mutaciones favorezcan eludir la respuestas inmunes. los mecanismos desencadenados para suprimir la replicación viral. los tejidos endocrinos y hasta en los nódulos linfáticos y células del sistema inmune 23 puede escapar a la vigilancia inmunológica o constituir una fuente permanente de material infeccioso. Los hepatocitos carecen de moléculas coestimuladoras de la familia CD80/CD86. 8 Además. la piel. mientras que la polimerasa viral inhibe la respuesta a los interferones α y γ.

25 NK y macrófagos. compárese la magnitud de tal riesgo con el de los fumadores. tal vez estas células participen en mecanismos inespecíficos de eliminación exitosa del virus. en estrecho contacto con los hepatocitos. y otros aún por dilucidar. quienes tienen una probabilidad 10 veces supe- rior a la de individuos no fumadores de enfermar de cáncer del pulmón. las cuales pueden formar folículos linfoides en los sinusoides. . definen el escenario inmunológico que condiciona el desarrollo de una hepatitis B crónica. en comparación con el alelo DR4. En pacientes que no logran eliminar la infección. causado por la combinación de genes virales. mutaciones inducidas por la regeneración activa que responde al continuo ataque de los linfocitos T citotóxicos y la exposición a mutágenos liberados por las células inflamatorias. mientras que en las formas crónicas menos de 10 %. Los conocimientos que comienzan a acumularse sobre los mecanismos inmunológicos de respuesta más efectivos e inocuos. muy pocos de los elementos mencionados en los dos párrafos anteriores permiten explicar por qué un 10 % de los individuos adultos que se infectan con el VHB no alcanzan a eliminarlo y curar. lo cual se ha asociado con los alelos A1-B8-DR3 del SPH. así como de los defectos responsables de la incapacidad para eliminar el virus. entre otros tipos celulares.En realidad. contribuirán a curar. al igual que las células B. 27 Las personas con hepatitis crónica tienen un riesgo hasta 200 veces superior de desarrollar cáncer de hígado. 28 Aquellos con HLA-DR3 tienen mayores niveles de IgG y padecen más frecuentemente de enfermedad severa. 117-131. cifra que supera diez veces la magnitud de la epidemia del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. En la infección aguda los neutrófilos constituyen 20 % de las células inflamatorias. tal como sucede con la mayor parte de las personas. mientras que los CD4+ se localizan en los tractos portales y sinusoides. aliviar y mejorar la calidad de vida de los más de 300 millones de enfermos crónicos de hepatitis B que existen en el mundo. 11 El reclutamiento de células T inespecíficas. todos presentados por la vía del SPH de clase II) es débil en la infección crónica. Algunos enfermos desarrollan anticuerpos antinucleares. contribuye al proceso inflamatorio que daña al órgano y lo lleva a las consecuencias a largo plazo de la enfermedad: la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular. la mitad de las cuales ni siquiera presenta manifestaciones clínicas y cursa con una infección asintomática. la respuesta contra los epítopes T del AgcHB (1-20. Los mecanismos descritos. el número de linfocitos T específicos para el VHB es de 100 a 1000 veces menor. 59-69. CONCLUSIONES Los portadores crónicos del virus de la hepatitis B ocupan un lugar muy importante en las estrategias para el control y la erradicación de la enfermedad. 26. El infiltrado celular inflamatorio está entre los primeros cambios patológicos en la biopsia de hígado. Los linfocitos T CD8+ se disponen en los espacios de Disse. reconocen un número restringido de epítopes y su efecto antiviral es prácticamente indetectable en comparación con los individuos que controlan al virus.

Immunol Reviews 2000.167(12):701726. Mathis D. 65:91. Osman Y. 3. 6. T-lymphocyte differentiation and biology. Immunol Rev 2000. seems to be the most important element in the control of hepatitis B and it opens new alternatives in the search of therapeutic strategies for the control and eradication of this infection. 174:5-20. INFECTION. Subject headings: HEPATITIS B. Guidotti LG. Regulation of hepatic fibrosis and extracellular matrix genes by the Th response: new insight into the role of tissue inhibitors of matrix metalloproteinases. 169:159-165. 4. O’Farrelly C. AUTOIMMUNITY. Watanabe H. 2. Chiaramonte MG. Miyaji C. A comparison of proliferative response to IL-7 and expression of IL-7 receptors in intermediate TCR cells of the liver. Physiological responses of extrathymic T cells in the liver. Cell Immunol 1996.8. Soloway PD. J Hepatol 1998. consistent of the release of cytokines of the Th1 profile (interferon g) for the T lymphocytes. Cheever AW. without the understanding of the mechanisms implied in this failure of the immune system. Innate and adaptive lymphoid cells in the human liver. Norris S. Chisari FV. Abo T. with more than a thousand millions of infected patients and 300 million chronic carriers. CYTOKINES. Eur J Immunol 1996. because although most of the individuals are able to eradicate the illness and become immune before a new infection. Kawamura T. around 10% of those affected pass to a chronic stage. CHRONIC DISEASE. 7. spleen and thymus. RAG2 and pre-T cell receptor α chain expression by adult human hepatic T cells: evidence for extrathymic T cell maturation. Abo T. Resident human hepatic lymphocytes are phenotypically different from circulating lymphocytes.174:135-149. both are also mediators of the hepatic and extrahepatic damages. Doherty DG. New York: Raven Press. Watanabe H.28:84-90. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Recent advancements show that the noncytolitic response. Collins C. En: Paul WE. Kuwano Y. Wynn TA.ABSTRACT Immunology of the Chronic Infection by the Hepatitis B Virus The infection by the hepatitis B virus is still a health problem at a world scale. 5. Fundamental Immunology. 8. RAG1. 1998:230. . J Immunol 2001.26:3114-18. Vaillant B. Although the antibodies response as well as the cellular response participate in the protection against the illness. The direct cytotoxic activity on the infected hepatocytes seems to be neither a physiologically commendable process nor an efficient one. LIVER/immunology Limit: HUMAN REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Annu Rev Immunol 2001. Benoist Ch.

166(2):1389-97. Oseroff C. Chisari FV. En: Koshy R. Maini MK. Chen X. Nucleic Acids Res 1999. Milich DR. Alexander J. Bonanni P. 12. Liver 2001. J Exp Med 1987.3(2):63-103. Milich DR. Immune response to the hepatitis B virus: infection. Jpn. Hepatitis B Virus: Molecular Biology and Immunopathology – Experimental and Clinical Features. Vaccine 1998. 15. Reignat S. Chisari FV.27:4369-75. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis B and C infection? Curr Opin Microbiol 2000.32(5):1117-24. de Man RA. Tenyear neonatal hepatitis B vaccination program. Williams BR. Ogg GS.8(1):19-29. Imai M. Yoffe B. Terenzi F. Del Canho R. 16. Alternative function of a protein kinase homology domain in 2’.5’-oligoadenylate dependent RNase L. Hop WCJ. D'Arcy D. London: Imperial College Press.72:1146-52. 10. Universal hepatitis B immunization: infant. Ladhams A. Vaccine 1997. Hepatology 2000. Norris S. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection. 22. Hepatology 1990. Ying H. Mazel JA. Arnold S. . 21. Silverman RH. Burns DK.60:20-31. 1998: 111-32. The immunology of chronic hepatitis B. Bertoletti A. Van Nunen AB. Incubation phase of acute hepatitis B in man: dynamic of cellular immune mechanisms. 1997: 85-117. Overcoming T cell tolerance to the hepatitis B virus surface antigen in hepatitis B virus-transgenic mice. The antiviral enzymes PKR and RNase L suppress gene expression from viral and non-viral based vectors. 20. Kakimi K. 14. Sette AD. Hum Immunol 1999. Stuart K. Caselmann W. J Immunol 2001. Osterhaus AD. Vaccine 1998. McLachlan A. and infant plus adolescent immunization. 13. 23. Chisari FV. Silverman RH. King A. Suppression of hepatitis B virus replication mediated by hepatitis A-induced cytokine production. Science 1986. Cooksley WG.16(Suppl S):S11-S16.234:1398-1401. Hepatitis B: virus. animal models. Kametani M.9. Diagnosis-Treatment-Prevention. Rehermann B. Viral Hepatitis. 1982-1992: protective efficacy and long-term immunogenicity. 11.57:231-36. En: Wilson RA. Restifo NP. Sing GK. Viral Hepatitis Reviews 1997. The nucleocapsid of hepatitis B virus is both a T-cellindependent and a T-cell-dependent antigen. et al. Grosheide PM. 19. Chesnut RW. Whalley SA. pathogenesis and treatment. the Netherlands.21(1):45-9. Genomic heterogeneity of the hepatitis B virus in a 54-year-old woman who contracted the infection through materno-fetal transmission. et al. Guidotti LG. 17. New York:Marcel Dekker. Heijtink. A longitudinal analysis of cytotoxic T lymphocyte precursor frequencies to the hepatitis B virus in chronically infected patients. Grob PJ. Combes B.15(15):1624-30. deVeer MJ. 18. Butterworth L. Webster GJ. Bhatt HS. Uytdehaag F. 24. Natural T cells in the human liver: cytotoxic lymphocytes with dual T cell and natural killer cell phenotype and function are phenotypically heterogenous and include Vα24-JαQ and γδ T cell receptor bearing cells. vaccination. Dong B. Gerard LJ. Sidney J. Cooper J. Maini MK. J Viral Hepat 2001.16(Suppl S):S17-S22. Rehermann B.12:187-92. Okamoto H. Parmar H. J Virol 1999. 25.3(4):387-92. Pontesilli O.

Inmunología de la infección crónica por el virus de la hepatitis B [artículo en línea]. Dig Dis 2001. Infectious Causes of Chronic Inflammatory Diseases and Cancer. Orlando R.scu.26.gov/ncidod/eid/vol4no3/cassell.7(2).htm> [consulta: fecha de acceso]. <http://bvs. Teo EK. Dr. Fock KM. Disponible en:http://www.cdc. Immunol Reviews 2000. Santiago de Cuba E-mail: orlando@labex. 28.cu/revistas/san/vol7_2_03/san10203.sld.sld. Donaldson PT. Czaja AJ.19:263–8. Apartado postal 4032. Emerging Infectious Diseases 1998.4(3).174:250-9. Hepatocellular Carcinoma: An Asian Perspective. MEDISAN 2003. .htm 27. Genetic susceptibilities for immune expression and liver cell injury in autoimmune hepatitis.cu CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO Serrano Barrera OR. Laboratorio de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales. Serrano Barrera. Cassell GH.