Seccin II

INSECTICIDAS

CAPTULO 4

PUNTOS IMPORTANTES
Acta a travs de la fosforilacin de la enzima acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas. Absorbido por inhalacin, ingestin y penetracin drmica Efectos muscarnicos, nicotnicos y del sistema nervioso central

Insecticidas Organofosfatados
Desde la remocin de los insecticidas de cloruros orgnicos, los insecticidas organofosfatados se han convertido en los insecticidas de mayor uso en la ac- tualidad. Actualmente, ms de cuarenta de ellos estn registrados para uso, y todos corren el riesgo de toxicidad aguda y subaguda. Los organofosfatos son utilizados en la agricultura, en el hogar, en los jardines y en la prctica veterina- ria.Aparentemente todos comparten un mecanismo comn de inhibicin de la colinesterasa y pueden causar sntomas similares. Debido a que comparten este mecanismo, la exposicin a los mismos organofosfatados por rutas mltiples o a mltiples organofosfatados por rutas mltiples podra conducir a una toxicidad aditiva seria. Es importante comprender, sin embargo, que existe una gran va- riedad de toxicidad en estos agentes y una gran variacin en la absorcin cut- nea, lo cual hace que la identificacin y el manejo especfico sea sumamente importante.

Seales y Sntomas:
Dolor de cabeza, hipersecrecin, contraccin muscular, nausea, diarrea Depresin respiratoria, convulsiones, prdida de conciencia La miosis es a menudo seal til para el diagnstico

Toxicologa
Los organofosfatos envenenan a insectos y mamferos principalmente por la fosforilacin de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) en las terminaciones nerviosas. El resultado es la prdida de la acetilcolinesterasa por lo cual el rga- no efector es sobreestimulado por la acetilcolinesterasa excesiva (ACE, la subs- tancia que transmite el impulso) en las terminaciones nerviosas. La enzima es imprescindible para el control normal de la transmisin de los impulsos nervio- sos que van desde las fibras nerviosas hasta las clulas musculares y glandulares y, tambin hacia otras clulas nerviosas en los ganglios autnomos, como tambin al sistema nervioso central (SNC). Antes de que se manifiesten seales y snto- mas de envenenamiento, debe inactivarse una proporcin importante de la en- zima tisular a causa de la fosforilacin. Cuando la dosificacin es suficiente, la prdida de la funcin enzimtica permite la acumulacin de acetilcolina (AC) en las uniones colinrgicas neuroefectoras (efectos muscarnicos), en las uniones mioneurales del esqueleto y los ganglios autnomos (efectos nicotnicos) as tambin como a nivel central. Una concentracin alta de acetilcolina en las uniones colinrgicas nerviosas con el msculo liso y las clulas glandulares puede causar contraccin del ms- culo y secrecin, respectivamente. En las uniones msculo-esquelticas, el ex- ceso de acetilcolina puede ser excitatorio (causa espasmos musculares), pero

Tratamiento:
Despeje las vas areas, mejore la oxigenacin tisular Administre el sulfato de atropina por va intravenosa La pralidoxima puede ser indicada Proceda concurrentemente con la descontaminacin

Contraindicaciones:
Morfina, succinilcolina, teofilina, fenotiacina, reserpina

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ORGANOFOSFATADOS

PRODUCTOS COMERCIALES
acefato Orthene bensulida Betasan Lescosan bomil+ Swat bromofs Nexion bromofostato etlico Nexagan cadusafosfatos Apache Ebufos Rugby carbofenotin+ Trithion cianofenfs+ Surecide cianofs Cyanox citioato Cyflee Proban clorfenvinfs Apachlor Birlane clorfoxim Baythion-C clormefs+ Dotan cloropirifs Brodan Dursban Lorsban clortiofs+ Celathion crotoxifs Ciodrin Cypona crufomato Ruelene cumafs Asuntol Co-Ral DEF De-Green E-Z-Off D demetn+ Systox dialifor Torak diazinn diclofentin VC-13 Nemacide diclorvs DDVP Vapona dicrotofs+ Bidrin dimefox+ Hanane
+

Pestox XIV dimetoato Cygon DeFend dioxatin+ Delnav disulfotn+ Disyston ditalimfs edifenfs endotin+ EPBP S-Seven EPN+ etiloparatin+ E605 Parathion Thiophos etin Ethanox etoprop Mocap etrimfs Ekamet famfur+ Bash Bo-Ana Famfos fenamifs+ Nemacur fencaptn G 28029 fenitrotin Accothion Agrothion Sumithion fenofosfn+ Agritox tricloronato fensulfotin+ Dasanit fentin Baytex Entex Tiguvon fentoato dimefentoato Fentoato fonofs+ Dyfonate N-2790 forato+ Rampart Thimet formotin Anthio fosalona Azofene Zolone fosfamidn+ Dimecron fosfato de cloroetoxi

Fortress fosfoln+ Cylan Cyolane fosmet Imidan Prolate fostebupirina Aztec fostietn+ Nem-A-Tak foxim Baythion heptenofs Hostaquick hiometn Ekatin hosalona Zolone IBP Kitazin iodofenfs Nuvanol-N isazofosfatos Brace Miral Triumph isofenfs+ Amaze Oftanol isoxatin E-48 Karphos leptofs Phosvel malatin Cythion mefosfoln+ Cytrolane merfs Easy off-D Folex metamidofs+ Monitor metidatin+ Supracide Ultracide metilo-azinfs+ Gusathion Guthion metilo-demetn-S Duratox Metasystox metilo-oxidemetn Metasystox-R metilo-paratin+ E 601 Penncap-M metiltritin mevinfs+ Duraphos Phosdrin

mipafox+ Isopestox Pestox XV monocrotofs+ Azodrin naled Dibrom oxideprofs Metasystox-S pirazofs Afugan Curamil piridafentin Ofunack pirimifs etilo Primicid pirimifs metilo Actellic pirofosfato de tetraetilo+ TEPP profenofs Curacron propetanfs Safrotin propiltiopirofosfato+ Aspon protoato Fac quinalfs Bayrusil ronnel Fenchlorphos Korlan scradan+ OMPA sulfotep+ Bladafum Dithione Thiotepp sulprofs Bolstar Helothion temefs Abate Abathion terbufs Contraven Counter tetraclorovinfs Gardona Rabon triazofs Hostathion triclorfn Dipterex Dylox Neguvon Proxol

+ Indica alta toxicidad. Los organofosfatos de alta toxicidad tienen valores (rata) de DL50 oral menores que o iguales a 50 mg/ kg por peso corpreo. La mayora de los dems organofosfatos includos en esta tabla son considerados moderadamente txicos, con valores de DL50 mayor exceso de 50 mg/kg y menor de 500 mg/kg.

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tambin puede debilitar o paralizar la clula, despolarizando la placa terminal. Altas concentraciones de acetilcolina en el sistema nervioso central causan alte- raciones sensoriales y de comportamiento, incoordinacin, depresin de la fun- cin motora y depresin respiratoria. Un aumento en las secreciones pulmonares y la depresin respiratoria son las causas usuales de muerte en el envenena- miento por organofosfatos. La recuperacin depende, en ltima instancia, de la generacin de nuevas enzimas en todos los tejidos crticos. Los organofosfatos se absorben con facilidad por inhalacin, ingestin y penetracin drmica. Existe una variacin considerable en la absorcin relativa a travs de estas vas diferentes. Por ejemplo, la DL50 oral de la parationa en ratas es de entre 3-8 mg/kg, lo cual es bastante txico,1, 2 y esencialmente equivale a la absorcin drmica de una DL de 8 mg/kg.2 Por otra parte, la toxicidad de 50 la fosalona es mucho ms baja por la ruta dermal que por la oral, con una DL50 en ratas de 1500 mg/kg y 120 mg/kg, respectivamente.2 En general, es ms probable que los altos agentes txicos tengan una alta toxicidad drmica que los agentes de toxicidad moderada. Clases de Qumicos: Hasta cierto punto, la aparicin del envenenamien- to depende de la proporcin en que se absorbe el pesticida. La degradacin del pesticida ocurre principalmente por hidrlisis heptica; el grado de hidrlisis vara de un compuesto a otro. En el caso de ciertos organofosfatos cuya degra- dacin es relativamente lenta, puede ocurrir un almacenamiento temporal sig- nificativo en el tejido graso. Algunos organofosfatados tales como el diazinn y la metilparationa poseen una solubilidad lpida significativa, lo cual permite el almacenamiento de grasa con una toxidad retrasada debido a la liberacin tar- da.3 La toxicidad retrasada puede ocurrir atpicamente con otros organofosfatos, especficamente con la dicolorofentiona y con la demetona metilo.4 Muchos organofosfatos se convierten con facilidad de tiones (P=S) a oxones (P=O). La conversin ocurre en el ambiente bajo la influencia de oxgeno y luz, y en el cuerpo, principalmente por la accin de los microsomas hepticos. Los oxones son mucho ms txicos que los tiones, pero se inactivan con ms facilidad que stos. Por ltimo, tanto los tiones como los oxones se hidrolizan en la unin ster para producir fosfatos de alquilo y grupos salientes, los cuales son de rela- tiva baja toxicidad. stos se excretan o sufren una transformacin posterior antes de que el cuerpo los elimine. La distincin entre las diferentes clases qumicas se torna importante cuando el mdico interpreta los exmenes provenientes de laboratorios de referen- cia. Esto podra ser especialmente importante cuando el laboratorio hace un anlisis del compuesto madre (e.j. cloropirifs en su forma tiofosfato) en vez de en su forma metabolito (el clorpirifos ser completamente metabolisado a oxn despus de la primera fase por el hgado). En los primeros dos das a partir del enlace inicial del organofosfato con la

acetilcolinesterasa, parte de la enzima acetilcolinesterasa fosforilada puede ser defosforilada (reactivada) por la oxima con propiedades de antdoto llamada
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pralidoxima. Conforme pasa el tiempo, la unin enzima-fosforilo se ve reforza- da por la prdida de un grupo alquilo del aducto fosforilo, un proceso llamado envejecimiento. Por lo tanto, la reactivacin de la pralidoxima es imposible despus de unos cuantos das,5 aunque en algunos casos, se ha visto cierta me- jora en la administracin de la pralidoxima das despus de la exposicin.6 Neuropata Retardada Inducida Por Organofosfatados: Ocasionalmente, ciertos organofosfatados han causado una forma diferente de neurotoxicidad que consiste en el dao a los axones de los nervios perifricos y centrales, y que se asocia con la inhibicin de la enterasa neurotxica (ENT). Este sndrome retardado ha sido llamado neuropata retardada inducida por organofosfatos y las manifestaciones han sido, principalmente, debilidad o parlisis y parestesia de las extremidades.7 La neuropata retardada inducida por organofosfatos afecta predominantemente las piernas y puede persistir durante semanas o aos. Estos casos raros han sido vistos poco despus de una exposicin aguda y en ocasiones masiva, pero en algunos casos, los sntomas han persistido meses y hasta aos. Solamente unos cuntos de los muchos organofosfatos usados como pesticidas han sido implicados como causas para la neuropata retardada en los humanos. Las normas de la Agencia para la Proteccin del Medio Ambiente requieren que los compuestos organofosfatados y carbmicos que se evalan para usarse como pesticidas, sean probados en especies de animales susceptibles a esta propiedad neurotxica. Tres estudios epidemiolgicos con un grupo expuesto y un grupo de control tambin sugieren que una proporcin de pacientes agudamente envenenados con organofosfatos pueden experimentar una secuela neurosiquitrica a largo plazo. Los hallazgos demuestran una funcin significativamente peor en una batera de exmenes de compor tamiento neurolg ico, incluyendo memor ia, concentracin y disposicin, y en algunos casos neuropata periferal de compuesto especfico. Estos hallazgos son sutiles y en ocasiones slo pueden ser detectados en exmenes neurosicolgicos en lugar de exmenes neurolgicos.8,9,10 El seguimiento de casos ha encontrado ocasionalmente personas que informan persistentes dolores de cabeza, visin nublada, debilidad muscular, depresin, problemas de memoria y concentracin, irritabilidad, y/o desarrollo de intolerancia a olores qumicos selectos.11-15 Sndrome Inter medio: En adicin a los episodios de envenenamiento agudo y de neuropata retardada inducida por organofosfatos, se ha descrito un sndrome intermedio. Este sndrome ocurre despus de la resolucin de la crsis colinrgica aguda, generalmente entre 24-96 horas despus de la expo- sicin. La misma est caracterizada por la paresis respiratoria aguda y la debi- lidad muscular, principalmente facial, del cuello y de los msculos proximales de las extremidades. En adicin, a menudo se ve acompaada por parlisis de los nervios craniales y depresin de los reflejos del tendn. Al igual que la neuropata retardada inducida por organofosfatos, este sndrome carece de

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sintomatologa muscarnica, y parece ser el resultado de una disfuncin pre y pos-sinptica combinada de transmisin neuromuscular. Los sntomas no res- ponden bien a la atropina y oximas; por lo tanto, el tratamiento es principal- mente sustentador.16, 17 Los compuestos ms comunes envueltos en este sn- drome, lo son la metilparationa, fentiona y dimetoato, aunque tambin se observ un caso con etil parationa.17 Otras propiedades especficas de los organofosfatos individuales podran hacerlos ms peligrosos de lo que la informacin txica bsica sugiere. Produc- tos secundarios pueden desarrollarse en el malatin almacenado por largo tiempo, los cuales inhiben grandemente las enzimas hepticas activas en la degradacin del malatin, intensificando su toxicidad. Ciertos organofosfatos son excepcio- nalmente propensos a depositarse en tejido graso, prolongando la necesidad de administrar antdotos durante varios das mientras el pesticida se libera de nue- vo al torrente circulatorio. Estudios llevados a cabo en animales han demostra- do la potentacin del efecto cuando dos o ms organofosfatos se absorben a la vez; las enzimas esenciales para la degradacin de uno son inhibidas por el otro. Estudios llevados a cabo en animales, tambin han demostrado un efecto pro- tector del fenobarbital, el cual induce la degradacin heptica del pesticida.1 La degradacin de algunos compuestos a fosfato de trimelito puede causar enfer- medad pulmonar restrictiva.18

Seales y Sntomas de Envenenamiento

Los sntomas del envenenamiento agudo por organofosfatados aparecen durante la exposicin a ellos, en pocos minutos u horas, dependiendo del mtodo de contacto. La exposicin por inhalacin resulta en la aparicin ms rpida de sntomas txicos, seguida por la ruta gastrointestinal y finalmente por la ruta drmica. Todos los sntomas y seales son colinrgicos en naturaleza y afectan los receptores muscarnicos, nicotnicos y del sistema nervioso central.5 Los sntomas crticos en el tratamiento son los sntomas respiratorios. Suficientes fasciculaciones musculares y debilidad son a menudo observadas como para requerir apoyo respiratorio; el paro respiratorio puede ocurrir repentinamente. De igual manera, la broncorrea y broncoespasmos pueden a menudo impedir esfuerzos para la oxigenacin adecuada del paciente. Los broncoespasmos y broncorrea pueden ocurrir, produciendo opresin en el pecho, sibilancias, tos productiva y edema pulmonar. La inconsciencia, incontinencia, convulsiones y depresin respiratoria son caractersticas de un envenenamiento grave que pone en peligro la vida. La causa principal de muer- te lo es el fallo respiratorio, y a menudo tambin existe un segundo componen- te cardiovascular. El sntoma cardiovascular clsico lo es la bradicardia, la cual puede conducir a un arresto sinosoidal. Sin embargo, sta puede ser substituida por taquicardia e hipertensin por estimulacin nicotnica (ganglio simpti-

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co).19 La miocardiopata txica ha sido una caracterstica sobresaliente de algu- nos envenenamientos graves por organofosfatos. Algunos de los sntomas iniciales ms comnmente informados incluyen dolor de cabeza, nusea, mareos e hipersecrecin, la cual se manifiesta a travs de la transpiracin, salivacin, lagrimeo y rinorrea. Espasmos musculares, debilidad, temblor, incoordinacin, vmito, calambres abdominales y diarrea son sntomas que sealan el empeoramiento del estado de envenenamiento. La miosis es a menudo un signo til para el diagnstico y el paciente puede informar visin borrosa y/o prdida de visin. La ansiedad y desasosiego son prominentes, como lo son tambin unos cuantos informes de movimientos coreatiformes. Se han informado sntomas siquitricos incluyendo la depresin, prdida de memoria y confusin. La psicosis txica, manifestada como confusin o comportamiento extrao, ha sido diagnosticada errneamente como intoxicacin de alcohol. Los nios a menudo presentarn un cuadro clnico un poco diferente al de los adultos. Algunas seales colinrgicas tpicas de bradicardia, fasciculaciones musculares, lagrimeo y transpiracin son menos comunes. Convulsiones (22%25%), y cambios mentales, incluyendo el letargo y la coma (54%-96%) fueron comunes.20, 21 En comparacin, slo 2-3% de los adultos presentaron convulsio- nes. Otras seales comunes en los nios incluyen debilidad debido a flacidez muscular, miosis y salivacin excesiva. En un estudio, 80% de los casos fueron transferidos con un diagnstico preliminar errneo.20 En un segundo estudio, 88% de los padres negaron inicialmente cualquier historial de exposicin.21 Vase la seccin de Toxicologa precedente para informacin acerca de las peculiaridades del sndrome intermedio y de la neuropata retardada inducida por organofosfatos.

Confirmacin de Envenenamiento
Si se presentan indicaciones de envenenamiento, trate al paciente inmediatamente. No espere a la confirmacin del laboratorio. Debern tomarse muestras sanguneas para medir la actividad colinestersica plasmtica y los niveles de ACE en los glbulos rojos. La depresin de la pseudo colinesterasa plasmtica y/o actividad eritrocitaria, generalmente son indicadores bioqumicos disponibles de absorcin excesiva de organofosfatos. Algunos organofosfatos pueden inhibir, de forma selectiva, la colinesterasa plasmtica o la eritrocitaria.22 Una cantidad mnima de organofosfatos debe ser absorbida para deprimir la actividad colinestersica de la sangre, pero la actividad enzimtica, especialmente la colinestersica plasmtica puede ser disminuida a travs de dosificaciones considerablemente menores que las requeridas para causar un envenenamiento sintomtico. Generalmente, la depresin enzimtica se torna aparente despus de unos cuantos minutos u horas de una absorcin significa- tiva de organofosfatos. La depresin de la enzima plasmtica persiste general- mente durante varios das a pocas semanas. La actividad de la

enzima eritrocitaria

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LMITES BAJOS APROXIMADOS DE ACTIVIDAD COLINESTERSICA NORMAL DEL PLASMA Y LOS ERITROCITOS DE LA SANGRE HUMANA*
Metodo pH (Michel) pH Stat (Nabb-Whitfield) BMC Reagent Set (Ellman-Boehringer) Dupont ACA Garry-Routh (Micro) Plasma 0.45 2.3 RBC 0.55 8.0 Eritrocitos Sangre Unidades pH per mL per hr M per mL per min

1,875 <8

3,000

mU per mL per min Units per mL

Male 7.8 Female 5.8 2.0 8.0

M-SH per 3mL per min

Technicon

M per mL per min

* Por lo general, los mismos laboratorios son los que proporcionan la estimacin ms segura de los valores mnimos normales, en virtud de que la tcnica de medicin vara de un laboratorio a otro.

puede no alcanzar su mnimo durante varios das, y generalmente permanece deprimida durante ms tiempo, en ocasiones de uno a tres meses, hasta que la enzima nueva reemplaza aquella inactivada por el organofosfato. La tabla que aparece arriba enumera los lmites bajos aproximados de actividad colinestersica normal del plasma y los eritrocitos de la sangre humana, medidos en diferentes mtodos. Los niveles ms bajos generalmente indican una absorcin excesiva de un qumico inhibidor de la colinesterasa. En ciertas condiciones, las actividades colinestersicas del plasma y de los eritrocitos se reducen aunque no existe inhibicin qumica. Alrededor del 3% de los individuos tiene un nivel de pseudocolinesterasa plasmtica bajo, el cual est determinado genticamente. Estas personas son particularmente vulnera- bles a la accin del medicamento succinilcolina que paraliza los msculos, (que con frecuencia se administra a pacientes quirrg icos), pero no a los organofosfatados. Pacientes con hepatitis, cirrosis, desnutricin, alcoholismo crnico y dermatomiositis muestran actividades bajas de colinesterasa plasmtica. Varios txicos, en especial, cocana, disulfuro de carbono, sales de benzalconio, compuestos de mercurio orgnico, ciguatoxinas y solaninas, pueden reducir la actividad de la pseudocolinestersa plasmtica. El embarazo temprano, los anticonceptivos y la metoclopramida tambin pueden causar alguna depresin. La acetilcolinesterasa eritrocitaria es menos afectada por factores diferentes a los organofosfatos que la enzima plasmtica; sin embargo, se encuentra reducida en algunas condiciones poco comunes que daan la membrana celular de los eritrocitos, como la anemia hemoltica.

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Los organofosfatos que se hidrolizan en el organismo para dar fosfatos de alquilo y fenoles, con frecuencia pueden detectarse en la orina durante la ab- sorcin del pesticida y hasta 48 horas despus. En ocasiones, estos anlisis resul- tan tiles para identificar con certeza el pesticida al cual han estado expuestos los trabajadores. Los anlisis de fosfatos de alquilo y fenoles en la orina pueden demostrar la absorcin de organofosfatos en dosificaciones menores a las re- queridas para disminuir las actividades de la colinesterasa y mucho ms bajas que las necesarias para causar seales y sntomas. Su presencia podra simple- mente ser el resultado de organofosfatos en la cadena alimenticia. La deteccin de organofosfatos intactos en la sangre es generalmente im- posible, excepto durante o poco despus de la absorcin de una cantidad subs- tancial. En general, los organofosfatos no permanecen en la sangre sin hidrolizarse por ms de unos cuantos minutos u horas, a menos que la cantidad absorbida sea grande o que las enzimas hepticas hidrolizantes estn inhibidas.

Tratamiento
Advertencia: Las personas que atienden a la vctima deben evitar el contacto directo con ropas altamente contaminadas, as como con el vmito. Deben usar guantes de goma para el lavado del pesticida de la piel y del cabello. Los guantes de vinilo no ofrecen proteccin alguna. 1. Proteccin de las vas areas. Asegrese de que las vas areas estn despejadas. Intube al paciente y aspire las secreciones con un tubo de succin de dimetro grande, de ser necesario. Si la respiracin se deprime, adminstrele oxgeno a travs de la ventilacin pulmonar mecnicamente. Mejore la oxi- genacin del tejido lo ms posible antes de administrar la atropina, para minimizar as el riesgo de fibrilacin ventricular. En casos de envenenamiento grave, podra ser necesario apoyar la ventilacin pulmonar mecnicamente durante varios das. 2. Sulfato de atropina. Administre el sulfato de atropina por va intravenosa, o por inyeccin intramuscular si no es posible la primera va. Recuerde que la atropina puede ser administrada a travs de un tubo endotraqueal, si el acceso intravenoso inicial es difcil de obtener. Dependiendo de la severidad del enve- nenamiento, podran requerirse dosis variables de atropina que van de bajas a muy elevadas, de hasta de 300 mg por da,23 o hasta una infusin continua.24, 25 (Vase la dosificacin en la pgina siguiente.) El objetivo de la terapia con atropina antidotal es antagonizar los efectos de la concentracin excesiva de acetilcolina en los rganos blanco que tienen receptores muscarnicos. La atropina no reactiva la enzima colinesterasa ni ace- lera la eliminacin de los organofosfatos. Si las concentraciones tisulares del organofosfato se mantienen elevadas, cuando el efecto de la atropina desapare-

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Dosificacin de Atropina: En casos de envenenamiento moderadamente severo (hipersecrecin y otras manifestaciones de rganos blanco sin depresin del sistema nervioso central), se han utilizado las siguientes dosis: Adultos y nios mayores de 12 aos: 2,0-4,0 mg repetidos cada 15 minutos hasta que las secreciones pulmonares sean controladas, las cuales podran ir acompaadas de otras seales de atropinizacin, incluyendo, piel hipermica, boca seca, pupilas dilatadas y taquicardia (pulso de 140 por minuto). Advertencia: En casos de ingestin de lquidos concentrados de pesticidas organofosfatados, la aspiracin de hidrocarburo podra complicar los envenenamien- tos. El edema pulmonar y oxigenacin pobre en estos casos no respondern a la atropina y debern tratadrse como un caso de sndrome de depresin respiratoria aguda. Nios menores de 12 aos: 0,05-0,1 mg/kg de peso corpreo, repeti- dos cada 15 minutos hasta que se logre la atropinizacin. La dosis mxima para nios es de 0,1 mg. Mantenga la atropinizacin me- diante dosis repetidas en base a los sntomas recurrentes durante un perodo de 2-12 horas o mayor, dependiendo de la severidad del envenenamiento. Mantenga la atropinizacin con dosis recurrentes como es indicado por el estado clnico. Estertores en la base de los pulmones casi siempre indican atropinizacin inadecuada. La mejora pulmonar puede no ser paralela a otras seales de atropinizacin. La continuacin o retorno de seales colinrgicas indican la necesidad de ms atropina. La dosis po- dr ser disminuida cuando los sntomas se mantengan estables durante por lo menos seis horas. Envenenamiento severo. Las personas que sufren de envenenamiento severo podran exhibir una tolerancia marcada a la atropina, por lo que podra ser necesario administrar de dos a tres veces ms la dosificacin sugerida. La dosis de atropina podra ser incrementada y el intervalo disminuido de la forma necesaria para controlar los sntomas. Podra requerirse una infusin intravenosa continua de atropina cuando se requieran cantidades masivas de la misma. El punto final deseado lo es la reversin de las seales y sntomas muscarnicos y seales de mejora en el estado pulmonar y oxigenacin, sin un lmite arbitrario de dosis. Siempre que sea posible, deben usarse productos de atropina libres de preservativos.

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Nota: Personas no envenenadas o envenenadas ligeramente por organofosfatos podran desarrollar seales de toxicidad por atropina a causa de estas dosis tan altas. La fiebre, fibrilacin muscular y delirio son las seales ms importantes de intoxicacin por atropina. Si stas aparecen mientras el paciente est totalmente atropinizado, es necesa- rio descontinuar la administracin de atropina, al menos temporal- mente, hasta reevaluar la severidad del envenenamiento.

ce, puede surgir un recrudecimiento del envenenamiento. La atropina es eficaz para controlar las manifestaciones muscarnicas, pero no lo es para las nicotnicas, en especial, la debilidad y el temblor muscular y la depresin respiratoria. A pesar de estas limitaciones, la atropina es un agente que, con frecuencia, salva la vida en los envenenamientos por organofosfatos. La respuesta favorable a una dosis de prueba de atropina (1 mg en adultos, 0,01 mg/kg en nios menores de 12 aos) puede ayudar a diferenciar el envenenamiento por agentes anticolinestersicos de otras condiciones. Sin embargo, la falta respuesta, sin evidencia alguna de atropinacin (resistencia a la estimulacin por atropina), es tpica de los envenenamientos ms graves. Se ha informado que el uso subordi- nado de atropina en atomizador ha mejorado la insuficiencia respiratoria, ha disminuido las secreciones de los bronquios y aumentado la oxigenacin.26 3. El Glicopirolato ha sido estudiado como una alternativa para la atropina; se ha encontrado un resultado similar en la utilizacin de infusin continua. Am- pollas de glicopirolato de 7.5 mg fueron aadidas a 200 ml de solucin salina y esta infusin fue titulada a los efectos deseados de las membranas mucosas secas y a un ritmo promedio del corazn de 60 palpitaciones/minuto. Durante este estudio, la atropina fue usada como un bolo para un ritmo promedio del cora- zn de menos de 60 palpitaciones/minuto. La otra ventaja aparente de este rgimen fue una cantidad menor de infecciones respiratorias. Esto podra re- presentar una alternativa cuando existe la preocupacin de infecciones respira- torias debido a secreciones excesivas y dificiles de controlar, y ante la presencia de un nivel alterado de conciencia, donde la distincin entre la toxicidad por atropina o una recada al envenenamiento por organofosfatados sea incierta.27 4. Pralidoxima. Antes de administrar la pralidoxima, tome una muestra de sangre (hiparinizada) para hacer el anlisis de colinesterasa (debido a que la pralidoxima tiende a revertir la depresin de la colinesterasa). Administre la pralidoxima (Protopam, 2-PAM), un reactivador de la colinesterasa, en casos de envenenamiento grave por pesticidas organofosfatados en los que la depresin respiratoria, la debilidad y los espasmos musculares sean severos. (Vase la tabla de dosificacin en la pgina 50. Cuando se administra al inicio (en general antes de 48 horas despus del

envenenamiento), la pralidoxima disminuye tanto los

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efectos nicotnicos del envenenamiento, como los muscarnicos. La pralidoxima funciona al reactivar la colinestersa y tambin al disminuir el proceso de enve- jecimiento de la fosforilacin de la colinesterasa para convertirse en una forma no reactivable. Nota: La pralidoxima tiene valor limitado en las intoxicaciones de com- puestos con carbamatos inhibidores de la colinesterasa, e inclusive puede ser peligrosa (vase el Captulo 5).

Dosis de Pralidoxima: Adultos y nios mayores de 12 aos: 1,0-2,0 g por va intravenosa en dosis no mayores de 0,2 g por minuto. La administracin lenta de pralidoxima es muy recomendable, suministrando la dosis total en solucin salina normal de 100 ml en 30 minutos o ms. Nios menores de 12 aos: 20-50 mg/kg de peso corporal (segn la gravedad del envenenamiento) por va intravenosa, suministrando la dosis en solucin salina normal de 100 ml en 30 minutos. La dosificacin de pralidoxima puede ser repetida despus de 1 a 2 horas y luego, a intervalos de 10 a 12 horas, de ser necesario. En casos de envenena- mientos muy graves, esta dosificacin puede duplicarse. Es comn que se re- quieran dosis repetidas de pralidoxima.Tal vez sea necesario continuar adminis- trando pralidoxima por varios das, despus de las 48 horas de intervalo post- exposicin, que se mencionan comnmente como lmite de su eficacia, en casos en los que hay una absorcin continua de organofosfatos (e.j. despus de la ingestin de una gran cantidad) o una transferencia continua de organofosfatos altamente lipoflicos de la grasa a la sangre. Basado en estudios con animales y en reportes de pacientes adultos, la pralidoxima tambin puede ser administrada como infusin continua de aproximadamente 500 mg/hora.28, 29 La presin sangunea deber medirse durante la administracin debido a la posibilidad de que ocurra una crisis hipertensiva. La administracin debe ha- cerse ms lenta, o interrumpirse, si la presin sangunea sube hasta un nivel peligroso. Se debe estar preparado para apoyar mecnicamente la ventilacin pulmonar, si se deprime la respiracin durante la administracin de la pralidoxima o despus de la misma. Si la administracin de la pralidoxima por inyeccin intravenosa no es posible, se debe inyectar por va intramuscular profunda. 5. Descontaminacin drmica. En pacientes envenenados con organofosfatos por contaminacin drmica, de ropa, cabello y/u ojos, la descontaminacin deber proceder simultneamente con cualquier medida de resucitacin o con la administracin del antdoto necesario para preservar la vida. Elimine la con- taminacin ocular enjuagando con cantidades

abundantes de agua limpia. Si no

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hay sntomas evidentes en un paciente que se mantiene alerta y fsicamente capaz, puede ser apropiado realizar una ducha rpida y un lavado de cabeza con champ, al mismo tiempo que se mantiene la observacin cuidadosa del pa- ciente para asegurarse de reconocer sntomas de envenenamiento que aparez- can de forma abrupta. Si se presenta cualquier indicio de debilidad, ataxia u otros deterioros neurolgicos, desvista al paciente dle un bao completo y lvele la cabeza, usando cantidades abundantes de agua y champ, mientras la vctima est recostada. Los asistentes deben usar guantes de goma, ya que los de vinilo no proveen proteccin alguna contra la absorcin drmica. El jabn quirrgico verde es excelente para este propsito, pero tambin puede utilizar- se jabn comn. Lave los residuos del pesticida que puedan haber quedado en los pliegues de la piel o debajo de las uas. La ropa contaminada debe ser prontamente removida, empacada y lavada antes de ser devuelta. Los zapatos de cuero contaminados debern ser descarta- dos. Recuerde que el pesticida puede contaminar la parte interior de guantes, botas y sombreros. 6. Descontaminacin gastrointestinal. Si se ha ingerido el organofosfato en cantidad suficiente como para causar envenenamiento, deber considerarse la descontaminacin gastrointestinal, como fuera delineada en el Captulo 2, bajo Principios Generales. Si el paciente ya ha vomitado, lo cual es lo ms probable en exposiciones serias, es contraindicado efectuar mayores esfuerzos para la descontaminacin gastrointestinal. En ingestiones significativas, la dia- rrea y/o vmito son tan constantes, que la absorcin de carbn y la catrsis son contraindicadas. 7. Observacin. Observe al paciente cuidadosamente durante por lo menos 72 horas para asegurarse de que los sntomas (transpiracin, alteraciones visua- les, vmito, diarrea, molestias en el pecho y abdomen, y a veces edema pulmonar) no reaparezcan cuando se retire la atropinizacin. En casos de envenenamiento muy severos por ingestin de organofosfatos, en particular los compuestos ms lipoflicos de hidrlisis lenta, la eliminacin metablica del txico puede re- querir de 5-14 das. En algunos casos, puede combinarse la eliminacin lenta con una inhibicin intensa de la colinesterasa, que requiera la atropinizacin por varios das e incluso semanas. Al reducir la dosificacin, la base de los pul- mones debe revisarse con frecuencia para buscar estertores. Si se escuchan estertores o reaparecen la miosis, bradicardia, transpiracin y otras seales colinrgicas, la atropinizacin deber restablecerse de inmediato. 8. La furosemida puede considerarse para aliviar el edema pulmonar, aun despus de la completa atropinizacin. No deber utilizar este producto antes de obtener el beneficio mximo de la atropina. Consulte las indicaciones del paquete para la dosificacin y administracin.

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9.Ventilacin pulmonar. En envenenamientos por ingestin de grandes dosis de organofosfatos, en particular, monitoree cuidadosamente la ventilacin pulmonar, aun despus de la recuperacin de los sntomas muscarnicos, para evitar un paro respiratorio. En algunos casos, varios das despus de la ingestin del organofosfato, ha surgido una falla respiratoria que ha persistido por das y hasta semanas. 10. La Aspiracin de hidrocarburo puede complicar los envenenamientos que envuelvan la ingestin de lquidos concentrados de pesticidas organofosfatados. En estos casos, el edema pulmonar y oxigenacin pobre no responder a la atropina y deber ser tratada como un caso de depresin respi- ratoria grave. 11. Monitoree la condicin cardiopulmonar. En pacientes con envenenamiento grave, monitoree la condicin cardiaca a travs del registro continuo del electrocardiograma. Algunos organofosfatos tienen una toxicidad cardiaca significativa. 12. Control de convulsiones. En raras ocasiones se presentan convulsiones en envenenamientos graves por organofosfatos, que no respondan a la terapia con atropina y pralidoxima. Se debe investigar si hay causas no relacionadas con la toxicidad del pesticida que sean responsables de este hecho: trauma craneal, anoxia cerebral o envenenamiento mixto. Los medicamentos que son tiles para controlar las convulsiones se presentan en el Captulo 2. Las benzodiazepinas (diazepam o lorazepam) son los agentes de eleccin para la terapia inicial. 13. Contraindicaciones. Los medicamentos que se mencionan a continuacin probablemente estn contraindicados en casi todos los casos de envenena- mientos por organofosfatos: morfina, succinilcolina, teofilina, fenotiazinas y reserpina. Las aminas adrenrgicas deben administrarse slo si existe indicacin especfica, por ejemplo, una hipotensin marcada. 14. Nueva exposicin. Las personas que hayan tenido manifestaciones clnicas de envenenamiento por pesticidas organofosfatados no deben exponerse de nuevo a agentes qumicos inhibidores de la colinesterasa hasta que, tanto los sntomas como las seales, hayan desaparecido de forma total y la actividad de la colinesterasa en la sangre haya regresado, por lo menos, al 80% de los niveles previos al envenenamiento. Si no se midi el nivel de la colinesterasa en la sangre antes del envenenamiento, la actividad enzimtica sangunea deber al- canzar por lo menos los niveles mnimos normales (vase la tabla en la pgina 46), antes de que el paciente regrese al ambiente contaminado con pesticidas. 15. No administre atropina o pralidoxima con fines profilcticos a trabajadores expuestos a pesticidas organofosfatados. La administracin

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profilctica, ya sea de atropina o pralidoxima, puede enmascarar las primeras seales y sntomas del envenenamiento por organofosfatados, y por lo tanto, permitir que el trabajador contine expuesto y evolucione progresivamente a un envenenamiento ms grave. La atropina por s misma puede aumentar los peligros del medio laboral agrcola para la salud: menoscabo en el control tr- mico por la reduccin de la transpiracin y prdida de la habilidad para operar equipo mecnico a causa de la visin borrosa. Esto podra ser causado por la midriasis, uno de los efectos de la atropina.

Estructura Qumica General

La R es, por lo general, un grupo etilo o metilo. Los insecticidas con un enlace doble de azufre son organotiofosfatos, pero se convierten en organofosfatos en el hgado. Los fosfonatos contienen un grupo alquilo (R-) en lugar de un grupo alkoxi (RO-). La X es llamada grupo saliente y es el metabolito principal para una identificacin especfica. RO P RO O
Grupo Saliente

S (u O)

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