ATIVAO DOS LINFCITOS T

Como vimos, a entrada de microorganismos induz alteraes teciduais que levam reao inflamatria.

A reao inflamatria caracteriza-se pela migrao de leuccitos para os tecidos.

Componentes dos patgenos e substncias produzidos pelo tecido inflamado (ex: TNF-a) iniciam o processo de maturao das clulas dendrticas.

Moncitos

Macrfagos

Precursores sanguneos

Clulas dendrticas em maturao Clulas dendrticas imaturas

As clulas dendrticas so capazes de discriminar os patgenos ativando diferentes genes.

Bactria (E. coli)

118
74

137 168 47 0

58

Vrus (Influenza)

Genes expressos aps a incubao das clulas dendrticas com os microorganismos

(C. albicans)

Fungo

O conjunto de genes ativados influenciam na maturao das clulas dendrticas.

Bactria (E. coli)

118
74

137 168 47 0

58

Vrus (Influenza)

Genes expressos aps a incubao das clulas dendrticas com os microorganismos

(C. albicans)

Fungo

Durante a maturao, as clulas dendrticas perdem a sua capacidade de fagocitose e tornam-se eficientes na apresentao de antgenos.

Moncitos

Macrfagos

Precursores sanguneos

Clulas dendrticas em maturao Clulas dendrticas imaturas

Molculas expressas no endotlio vascular tambm auxiliam na maturao das clulas dendrticas.

Molculas expressas no endotlio vascular tambm auxiliam na maturao das clulas dendrticas.

Clulas dendrticas em maturao

A interao com P- e E- selectinas e quimiocinas (IL-8) tem um papel importante nesse processo.

P- e E-selectinas quimiocinas

As clulas dendrticas dendrticas maduras possuem molculas co-estimuladoras (ex: B7), alm de receptores para quimiocinas expressas nos linfonodos (ex: CCR7).

Clulas dendrticas maduras e carregadas de antgenos expressam molculas co-estimulatrias

Atravs destes receptores de quimicinas (ex: CCR7) as clulas dendrticas chegam aos linfonodos.

Clulas dendrticas maduras

Atravs destes receptores de quimicinas (ex: CCR7) as clulas dendrticas chegam aos linfonodos.

Clulas dendrticas maduras

As clulas dendrticas e macrfagos levam os antgenos para os tecidos linfides.

Linfcitos B

Linfcitos T

Tecido linfide

Na zona T dos tecidos linfides, as clulas dendrticas e macrfagos entram em contato com os linfcitos T.

As clulas dendrticas e os macrfagos apresentam os antgenos para os linfcitos T.

Citosol (Classe I)

Compartimento vesicular (Classe II)

CD8+

CD4+

As clulas dendrticas e os macrfagos apresentam os antgenos para os linfcitos T.

Citosol (Classe I)

Compartimento vesicular (Classe II)

CD8+

CD4+

O aumento da afinidade do TCR pelo complexo MHC-peptdeo induz o primeiro sinal para a ativao dos linfcitos T

MHC

TCR

O aumento da afinidade do TCR pelo complexo MHC-peptdeo induz o primeiro sinal para a ativao dos linfcitos T

1
MHC TCR

O segundo sinal depende da interao entre as molculas co-estimuladoras e seus ligantes.

CD8(4)
1
2

B7

CD28

Nas clulas apresentadoras de antgenos (APCs) existem vrios tipos de molculas co-estimuladoras (ex: B7).

CD40L
CD40

Clula dendrtica

CD2 LFA-3

B7-1/2 CD28

Macrfago
ICAM-1 LFA-1

ICAM-3
LFA-1

Linfcito B

A co-estimulao promove a polarizao da membrana dos linfcitos T,....

MHC+peptdeo MHC+peptdeo+B7

APC LT LT

APC

LT

S curiosidade!!

....e a formao de sinapses imunolgicas.

S curiosidade!!

Sinalizao intracelular durante a ativao dos linfcitos T

Fosfatase

CD4
MHC CD3

LcK P

TCRab

B7

CD28

S curiosidade!!

Sinalizao intracelular durante a ativao dos linfcitos T

LcK P

S curiosidade!!

Sinalizao intracelular durante a ativao dos linfcitos T

LcK P P P P P P

ZAP-70

S curiosidade!!

Sinalizao intracelular durante a ativao dos linfcitos T

LcK P P P P P P

S curiosidade!!

Sinalizao intracelular durante a ativao dos linfcitos T

LcK P P P P P P

MAP-quinases Jun-quinases
Ativao das protenas que ligam ao GTP (ex: Ras)

Catabolismo de fosfolpedes de membrana PKC

P NFAT

Ca++/calmodulina

Calcineurina

S curiosidade!!

Sinalizao intracelular durante a ativao dos linfcitos T

ElK
MAP-quinases Jun-quinases
Ativao das protenas que ligam ao GTP (ex: Ras)

LcK P P P P P P

Jun

PI-3K

Catabolismo de fosfolpedes de membrana PKC

P

Ca++/calmodulina

Calcineurina

NFAT

S curiosidade!!

Ativao dos fatores de transcrio nos linfcitos T

ElK
P

Trasncrio do Fos

Jun

NFAT

S curiosidade!!

Ativao dos fatores de transcrio nos linfcitos T

Fos
P

Jun

NFAT

S curiosidade!!

Ativao dos fatores de transcrio nos linfcitos T

P

Fos Jun

NFAT

S curiosidade!!

Ativao dos fatores de transcrio nos linfcitos T

P

NFAT

Fos Jun

Regio facilitadora do gene IL-2

Gene IL-2

O reconhecimento do antgenos associado coestimulao induz a proliferao e diferenciao dos linfcitos T.

Clula T de memria
IL-2

Clula T efetora

As clulas dendrticas so melhores para apresentar antgenos para os linfcitos T virgens. 105
Proliferao dos linfcitos T

Clulas dendrticas

104

Macrfagos

Linfcitos B

103 103 104 105 106

Nmeros de clulas apresentadoras de antgenos (APC)

Linfcitos T CD4+ e CD8+ reconhecem antgenos presentes no compartimento vesicular e citoplasma, respectivamente.

CD8+

MHC

MHC

CD4+

classe I

classe II

As clulas dendrticas (e macrfagos) produzem citocinas (ex: IL-4 - perfil Th2 OU IL-12 perfil Th1) que influenciam a diferenciao dos linfcitos T.

CD8+

CD4+

Importncia das clulas dendrticas na definio do padro da resposta imune contra os patgenos

As clulas dendrticas e os macrfagos, quando ativados por componentes dos microorganismos, podem produzir IL-12.

CD4+

CD8+

IL-2

IL-2

IL-12

A IL-12 induz a diferenciao dos linfcitos T em clulas produtoras de IFN-g e IL-2 (Th1 e Tc1).

CD4+

CD8+

IL-2

IL-2

IL-12

Th1 IFN-g IL-2

Tc1 IFN-g

Na ausncia de IL-12 e na presena de IL-4, os linfcitos T efetores produzem IL-4/IL-5 e IL-10 (Th2 e Tc2)

CD4+

CD8+

IL-2

IL-2

IL-4

Th2 IL-4/IL-5 IL-10

Tc2 IL-4/IL-5

Na ausncia de IL-12 e na presena de IL-4, os linfcitos T efetores produzem IL-4/IL-5 e IL-10 (Th2 e Tc2) ou TGF-b (Th3 e Tc3).

CD4+

CD8+

IL-2

IL-2

IL-4

Th3 TGF-b

As clulas dendrticas podem produzir IL-12 ou IL-4 dependendo de que parte do patgeno (ex: levedura ou hifa)

levedura

Hifas

Produo in vivo de INF-g e IL-4 por linfcitos T CD4+

Clulas dendrticas no-pulsadas (A)

ou pulsadas com levaduras (B) ou hifas (C) de C. albicans foram inoculadas em camundongos.

Em termos gerais:
Parasitas pequenos no citoplasma das clulas dendrticas ou macrfagos estimulam os linfcitos Tc1. Ex: vrus, Trypanosoma cruzi, Plasmodium (hepatcito). Parasitas pequenos fagocitados pelas clulas dendrticas estimulam os linfcitos Th1. Ex: bactrias, Trypanosoma cruzi, Leishmania sp, fungos (leveduras).
Parasitas grandes ou seus produtos fagocitados ou no pelas clulas dendrticas estimulam os linfcitos Th2. Ex: helmintos, fungos (hifas).