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de la Iglesia Horacio - Desincronización Circadiana Como Posible Causa de Enfermedad Cardiovascular

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Desincronización Circadiana como Posible Causa de Enfermedad Cardiovascular

Horacio de la Iglesia *

Department of Biology, University of Washington, Seattle, EEUU

El Sistema Circadiano de Mamíferos Los ritmos circadianos son oscilaciones fisiológicas y comportamentales de períodos cercanos a 24 hs que se encuentran sincronizadas con el día solar. La persistencia de estos ritmos en condiciones constantes de laboratorio se interpreta como evidencia de la existencia de un mecanismo endógeno outomantenido que genera estos ritmos, es decir un reloj biológico. Todo sistema circadiano consta de uno o más osciladores o relojes circadianos, vías de entrada que transmiten información acerca del ciclo ambiental que sincroniza a estos osciladores y vías de salida por las que los osciladores transmiten su información temporal al resto del organismo y que permiten la expresión de los ritmos fisiológicos y comportamentales (Figura 1). En mamíferos, el reloj circadiano maestro se encuentra en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el cual es sincronizado al ciclo de luz/oscuridad mediante proyecciones aferentes de la retina.

Figura 1: Esquema de los componentes básicos de un sistema circadiano. Uno o más relojes biológicos tienen la capacidad de oscilar en forma outomantenida y de generar ritmos biológicos mediante vías de salida. Los relojes, a su vez, son sincronizados con el día solar mediante vías de entrada. En mamíferos muchos de estos componentes están caracterizados. El reloj maestro que regula todos los ritmos circadianos está ubicado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (NSQ). La sincronización al ciclo de luz-oscuridad se produce a través de proyecciones directas de la retina al NSQ.

El Desalineamiento Circadiano tiene Consecuencias Patológicas La desorganización del sistema circadiano está asociada con patologías diversas. En humanos, estudios de poblaciones expuestas a cambios en el ciclo de luz oscuridad (LD) indican que estos sujetos no sólo experimentan síntomas agudos de malestar, en particular en los períodos de actividad nocturna, sino también síntomas crónicos que se manifiestan en forma de enfermedades a largo plazo (véase revisión en [1] y Figura 2). Este es claramente el caso en trabajadores expuestos a vuelos transmeridianos repetitivos, como pilotos y azafatas, así como trabajadores en turnos. Entre las enfermedades que están claramente asociadas con este tipo de trabajos, y más específicamente con trabajo en turnos nocturnos, se encuentran enfermedades gastrointestinales, específicamente úlceras, y enfermedades cardiovasculares incluyendo infarto de miocardio y enfermedad coronaria. Otras enfermedades que podrían estar positivamente asociadas con trabajos nocturnos incluyen cáncer, enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes, y embarazos con resultados desfavorables.

5to. Congreso Virtual de Cardiología

Sin embargo. tales como las alteraciones de la dieta o la exposición a la altura. Las consecuencias directas de esta exposición podrían estar involucradas en la etiología de la enfermedad. Congreso Virtual de Cardiología . Modelos Animales de Disrupciones Circadianas Si bien está claro que el trabajo que involucra exposición a ciclos de LO inusuales está asociado con una mayor susceptibilidad a la enfermedad. Esquema de las consecuencias directas de la exposición a ciclos de luz-oscuridad inusuales que pueden experimentarse debido a trabajo en turnos nocturnos o a vuelos transmeridionales crónicos. Recientemente Davidson y colaboradores [2] demostraron que ratones expuestos a a variaciones del ciclo de LO que simulan vuelos transmeridianos (o "jet-lag") crónicos que implican avances en la fase de los ritmos circadianos presentan mayor mortalidad que ratones expuestos a jet-lag crónicos que implican retrasos de fase o ratones control expuestos a un ciclo de LO inalterado (Figura 3). Modificiado de [1]. Muchas de las preguntas asociadas con la etiología de las enfermedades bajo estas condiciones podrían ser abordadas con modelos animales de laboratorio. Este modelo presenta gran potencial para el estudio de las posibles causas de enfermedad asociada con jet-lag crónico. 5to.de la Iglesia Horacio . Parte del problema con los estudios poblacionales en humanos es que los trabajos en turnos nocturnos o la exposición a viajes transmeridionales en forma crónica están asociados con desarreglos fisiológicos que no están directamente relacionados con el sistema circadiano.Desincronización Circadiana Como Posible Causa de Enfermedad Cardiovascular Figura 2: La exposición a ciclos de luz-oscuridad inusuales produce patologías diversas. aun se desconoce si las disrupciones del sistema circadiano representan la causa principal de este incremento en morbilidad. En humanos es prácticamente imposible aislar los distintos efectos fisiológicos que resultan de las alteraciones del ciclo de LO. Figura 3: El jet-lag crónico incrementa la mortalidad en ratones de edad avanzada. hasta el momento no se han desarrollado modelos animales que simulen fehacientemente las alteraciones del sistema circadiano.

de la Iglesia Horacio . Figura 4: La falta de sincronización circadiana con el ciclo de luz oscuridad incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular en ratones. B: ejemplo de un ratón expuesto a un ciclo de LO de 20 h (10 h de luz-10 h de oscuridad). causa trastornos cardiovasculares. Los autores demostraron que animales expuestos a un ciclo de LO de 20 h (10 h-L: 10 h-O) muestran. Esta disrupción del sistema circadiano implica que la relación de fases normal que existe entre distintos ritmos dentro de un organismo se altera cuando el sistema circadiano es desafiado por ciclos de LO inusuales. comparados con animales expuestos a ciclos de 24 h. Este efecto se ve revertido cuando los animales son retornados a ciclo de LO de 24 h (20-24h TAC) por 8 semanas y los valores vuelven a valores similares a los de animales control expuestos a ciclos de 24 h durante todo el experimento (24h TAC). D: El espesor de las paredes vasculares luego de la constricción aórtica transversal se ve reducido significativamente en animales expuestos a ciclos de LO de 20 h (20h TAC). Los factores de riesgo incluyen una reducción del espesor de las paredes de los vasos sanguíneos y una reducción del área en corte transversal de los miocitos. 5]. Uno de ellos se encuentra sincronizado al ciclo de LO y el otro muestra un período de aproximadamente 25 h y es independiente 5to. con la actividad del día 2 inmediatamente debajo de la actividad del día 1 y así sucesivamente. Los autores también demostraron que estos factores de riesgo pueden revertirse si los animales son expuestos a ciclos de 24 h (Figura 4). Modificado de [2]. Períodos de 48 h se grafican horizontalmente con los períodos de actividad en negro. En nuestro laboratorio hemos desarrollado un modelo de desincronización interna en la rata que simula muy fehacientememente el estado fisiológico circadiano de humanos bajo desincronización circadiana [4. Mientras los animales expuestos a un ciclo de LO de 24 h pueden sincronizar mostrando actividad locomotora durante la fase de oscuridad. mayor riesgo de enfermedad cardiovascular cuando se induce hipertrofia cardíaca mediante constricción aórtica transversal. A-C: Registros de actividad locomotora (actividad espontánea en rueda) en ratones a lo largo de días susecivos. Nótese que la actividad tiene lugar todos los días a la misma hora debido a el animal puede sincronizar sus ritmos con el ciclo de luz oscuridad. E: En forma similar. Nótese que en este caso el animal no logra sincronizar sus ritmos con el ciclo de LO. inducida por ciclos de LO a los que los animales no pueden sincronizar. Este estudio demuestra claramente que la disrupción del sistema circadiano. Congreso Virtual de Cardiología . animales expuestos a un ciclo artificialmente corto (22 h) presentan dos ritmos de actividad dentro del mismo organismo. Una de las consecuencias del trabajo en turnos nocturnos y del jet-lag es que ambos suelen producir un desalineamiento de los ritmos circadianos conocido como desincronización interna. A: ejemplo de un ratón expuesto a un ciclo de LO de 24 h (12 h de luz-12 h de oscuridad). Los animales expuestos a avances tienen una supervivencia significativamente menor que los animales expuestos a retrasos o los ratones control. el área de miocitos en corte transversal de miocardio se ve significativamente reducida comparada con los otros grupos.Desincronización Circadiana Como Posible Causa de Enfermedad Cardiovascular Supervivencia de ratones expuestos a avances (línea roja) o retrasos (línea verde) de 6 h semanalmente en el ciclo de luz oscuridad. El animal logra sincronizar al ciclo de LO en cuanto este se cambia a 24 h. comparados con ratones control que no sufrieron corrimientos de fase (línea negra). En un estudio reciente [3] se analizó el efecto de ciclos de LO diferentes de 24 h en ratones. Días sucesivos se grafican verticalmente. C: ejemplo de un ratón expuesto a un ciclo de LO de 20 h y luego transferido a un ciclo de 24 h.

. Knutsson.. M. actualmente estamos determinando histológicamente si el sistema cardiovascular y renal se encuentran comprometidos. J. and Block. En este momento nuestro laboraorio se encuntra investigando las consecuencias patológicas de la desincronización en la rata desincronizada. (2003).T. Lee. M. esenciales para la manutención de los ritmos circadianos. N. R914-916. Sellix. Pribiag.. la expresión de los genes Per1 y Bmal1 dentro de la región ventral del núcleo está asociada con el ritmo que presenta un período de 22 h y la expresión de estos genes dentro del NSQ dorsal está asociada con el ritmo con período de aproximadamente 25 h.. Congreso Virtual de Cardiología . De este modo. Curr Biol 16. P.. S. Tata. Bibliografía 1. A. Menaker. Chronic jetlag increases mortality in aged mice. England) 53. Arriba: Ejemplo de un animal expuesto a un ciclo de luz oscuridad de 22 h (11 h de luz-11 h de oscuridad). Las alteraciones en la regulación del sueño y el control de la temperatura en este animal [4] predicen que estados patológicos similares a aquellos observados en humanos expuestos a desincronización en forma crónica estarán presentes in estos animales. Figura 5: Desincronización interna en la rata. G. J. Yamazaki. 103-108. Entre los efectos que hemos detectado hasta el momento se encuentras síntomas de depresión y ansiedad.de la Iglesia Horacio .D. Chalmers. Occupational medicine (Oxford. Straume..A. 2. Belsham. N. H.Desincronización Circadiana Como Posible Causa de Enfermedad Cardiovascular del ciclo de LO (Figura 5). Nótese que la expresión de los genes (Per1 y Bmal1) está segregada neuroanatómicamete dentro del NSQ. Daniel. D. Nótese la presencia de dos ritmos de actividad locomotora (medida mediante interrupción de rajos infrarrojos). A.J. Liu. dentro de distintas regiones del NSQ está asociada con los distintos ritmos de actividad...D. Health disorders of shift workers. (2006). Modificado de [5]... T. Davidson. En un caso la expresión está limitada a la parte dorsal del núcleo y el el otro a la parte ventral.. 5to. 3.. Un ritmo presenta un período de exactamente 22 h y el el otro un período de aproximadamente 25 h. La actividad en días sucesivos (apilados verticalmente) se muestra en períodos de 48 h. Martino.. Khaper. Las imágenes debajo son autorradiogramas mostrando la expresión de dos genes reloj dentro del núcleo supraquiasmático en dos animales sacrificados en fases equivalentes a las mostradas en A y B en el gráfico de actividad. M. Un aspecto interesante de este modelo es que la expresión de los genes reloj.

aportes y comentarios serán respondidos por el relator o por expertos en el tema a través de la lista de Ciencias Básicas Llene los campos del formulario y oprima el botón "Enviar" Preguntas. 1104-1113. 5. Curr Biol 14. Schwartz.. (2004).HonCode . T.Webmaster Actualización: 11-Sep-2007 . Universidad de Harvard. Dawood. J. Amherst. Cambras.de la Iglesia Horacio . . F. Circadian desynchronization of core body temperature and sleep stages in the rat.J. Universidad de Massachussets .. H.2007 CETIFAC ... A. A. . Cambras. Diez-Noguera. Christopher.. M. Forced Desynchronization of Dual Circadian Oscillators within the Rat Suprachiasmatic Nucleus. Congreso Virtual de Cardiología . Curriculum del Autor . J.L. aportes o comentarios: Nombre y apellido: País: Argentina Dirección de E-Mail: Confirmación Dirección de E-Mail: Enviar Borrar © 1994.Curso de Células Troncales.Instructor en esta universidad...O. 796-800. Publicación: Septiembre de 2007 Preguntas.Doctor en Neurociencias y Comportamiento en la Universidad de Massachusetts. H. de la Iglesia está solventado por Nacional Institutes of Health. William Schwartz de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachussets. Hypertension 49. and Diez-Noguera.Diploma de honor en la Licenciatura en Biología en la Universidad de Buenos Aires. 7634-7639.. año 2003 .M.R. (2007). Krueger.. M.pWMC 5to. et al. (2007). de la Iglesia.Bioingeniería UNER .Desincronización Circadiana Como Posible Causa de Enfermedad Cardiovascular P. . Agradecimientos El trabajo en laboratorio del Dr. Proc Natl Acad Sci U S A 104.. T. and de la Iglesia. Disturbed diurnal rhythm alters gene expression and exacerbates cardiovascular disease with rescue by resynchronization.. W.Investigador en el control neural de los ritmos circadianos durante su Post-doctorado en el laboratorio del Dr. 4.O.P. A. Lee.Profesor del Departamento de Biología de la Universidad de Washington en Seattle. Angles-Pujoras. Weller..