You are on page 1of 34

FA 5021 PATOFARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI KLINIK

MAKALAH DRUG-INDUCED OSTEOPOROSIS DAN OSTEOMALACIA

Oleh

MUKTI PRIASTOMO ANDY SETIAWAN

20711311 10708042

MAGISTER SEKOLAH FARMASI SEKOLAH FARMASI INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG BANDUNG 2012

I.

Pendahuluan

Osteoporosis dan osteomalacia merupakan suatu penyakit kelainan tulang yang dapat menyerang pada berbagai usia. Pada akhirnya osteoporosis banyak memicu terjadinya patah tulang. Terjadinya patah tulang pada tulang pinggul, tulang belakang, dan tulang pergelangan tangan dapat beresiko menimbulkan kematian. Osteomalacia sendiri merupakan penyakit yang ditandai dengan menurunnya serum kalsium dan fosfor dalam darah sehingga memicu proses mineralisasi tulang sebagai respon tubuh untuk menjaga konsentrasi kalsium dalam darah.

Keduanya merupakan suatu penyakit yang tergolong silent-disease atau tidak memiliki gejala yang tampak sehingga untuk deteksi kondisi pasien harus dilakukan diagnosis laboratorium. Kondisi patologis tersebut biasanya baru diketahui setelah seseorang mengalami kejadian patah tulang atau terjadi kelainan struktur tulang sehingga penanganan dini sulit dilakukan. Penanganan dini sangat penting dilakukan untuk mencegah resiko yang lebih buruk. Sebelum terjadinya patah tulang ataupun perubahan struktur tulang, kondisi pasien masih dapat kembali seperti semula atau kembali normal.

1.1. Anatomi Tulang dan Patogenesis Osteoporosis

Tulang normal terdiri dari komposisi yang kompak dan padat, berbentuk bulat dan batang padat serta terdapat jaringan berongga yang diisi oleh sumsum tulang. Tulang ini merupakan jaringan yang terus berubah secara konstan, dan terus diperbaharui. Jaringan yang tua akan digantikan dengan jaringan tulang yang baru. Proses ini terjadi pada permukaan tulang dan dikatakan sebagai remodelling. Dalam remodelling ini dilibatkan sel osteoklas sebagai perusak

jaringan tulang dan sel osteoblas sebagai pembentuk sel-sel tulang baru (Permana, 2006).

Menjelang tua, proses remodelling ini berubah. Aktivitas sel osteoklas menjadi lebih dominan dibandingkan dengan aktivitas sel osteblast, sehingga menyebabkan osteoporosis. Separuh perjalanan hidup manusia, tulang yang tua akan diresobrsi dan dibentuk kembali tulang yang baru. Pada saat kanak-kanak dan menjelang dewasa, pembentukan tulang terjadi percepatan dibandingkan dengan resorpsi tulang, yang mengakibatkan tulang menjadi lebih besar, berat dan padat. Proses pembentukan tulang ini terus berlanjut dan menjadi lebih besar dibandingkan dengan resorpsi tulang sampai mencapai titik puncak massa tulang (peak bone mass), yaitu keadaan tulang yang sudah mencapai densitas dan kekuatan yang maksimum. Peak bone mass ini umumnya tercapai pada usia 30 tahun. Setelah usia 30 tahun secara perlahan proses resorpsi tulang mulai meningkat dan melebihi proses formasi tulang. Kehilangan massa tulang terjadi begitu cepat pada tahun-tahun pertama masa menopause, osteoporosispun berkembang sangat cepat akibat proses resorpsi yang cepat atau proses pergantian yang lambat (Permana, 2006).

Gambar 1. Aktifitas osteoklas dan osteoblas

1.2. Osteoporosis Osteoporosis merupakan suatu keadaan dimana tulang menjadi keropos, tanpa mengubah bentuk atau struktur tulang, namun daerah dalam tulang menjadi berlubang-lubang sehingga mudah patah (Roesma, 2006). Menurut WHO (1994), osteoporosis adalah suatu penyakit yang ditandai dengan berkurangnya massa tulang dan adanya perubahan mikroarsiterktur jaringan tulang yang berakibat menurunnya kekuatan tulang dan meningktanya kerapuhan tulang serta resiko terjadinya patah tulang. Istilah osteoporosis telah digunakan sejak zaman Yunani kuno, yakni osteo yang artinya tulang dan porosis yang berarti lubang. Sehingga dapat didefinisikan bahwa osteoporosis yakni tulang yang berlubang (Roesma, 2006).

1.3. Epidemiologi Osteoporosis

Osteoporosis dapat menyerang pria maupun wanita. Kondisi ini berkaitan dengan usia dan khusus pada wanita umumnya karena menopause. Satu dari tiga wanita dan satu dari 12 pria berusia di atas 50 tahun akan menderita retak osteoporosis, hasil uji sekitar 200.000 wanita dan 40.000 pria di Skotlandia (Scotlish Forum, 1997).

Tahun 2003 di Amerika Serikat, patah tulang belakang setiap tahun mencapai 1.200.000 kasus. Jauh melebihi serangan jantung (410.000), stroke (371.000), dan kanker payudara (239.300). Bahkan dikatakan setiap 20 detik terjadi patah tulang punggung (Sihombing, 2009).

Menurut hasil analisa data yang dilakukan Puslitbang Gizi Depkes RI pada 14 provinsi menunjukkan bahwa masalah osteoporosis di Indonesia telah mencapai tingkat yang perlu diwaspadai yaitu 19,7%. Tingkat kecenderungan ini 6 kali lebih besar dibandingkan Belanda. Lima provinsi dengaan resiko osteoporosis lebih tinggi yakni Sumatera Selatan (27,7%), Jawa Tengah (24,02%), DI Yogyakarta (23,5%), Sumatera Utara (22,8%), Jawa Timur (21,42%), dan Kalimantan Timur (10,5%) (Depkes RI, 2004).

Aktivitas remodelling tulang ini melibatkan faktor sistemik dan lokal. Faktor sistemik adalah hormonal yang berkaitan dengan metabolisme kalsium, seperti hormon parathiroid, vitamin D, calcitonin, estrogen, androgen, dan hormon tiroid. Sedangkan faktor lokal adalah sitokin dan faktor pertumbuhan lain (Permana, 2006).

Penyebab adanya osteoporosis dibagi menjadi dua jenis, yakni penyebab primer dan penyebab sekunder. Osteoporosis primer adalah kehilangan massa tulang

yang terjadi sesuai dengan proses penuaan atau karena menopause pada wanita akibat berkurangnya hormon estrogen. Sementara osteoporosis sekunder didefinisikan sebagai kehilangan massa tulang akibat hal-hal tertentu. Osteoporosis sekunder dikaitkan dengan adanya kelainan patologi, efek samping obat, immobilisasi, kelainan gastrointestinal, dan penyakit ginjal (Permana, 2006).

1.4. Faktor Resiko Osteoporosis

Tabel 1. Faktor resiko osteoporosis Faktor Non Modifikasi 1. Lanjut usia 2. Jenis kelamin wanita 3. Genetik (kecenderungan turunan pertama) 4. Ras (non-Afrika Amerika) 5. Menopause dini Faktor Modifikasi 1. Berat badan tidak ideal (kurang dari ideal) 2. Merokok 3. Mengkonsumsi alkohol lebih dari 3 gelas per hari 4. Aktivitas fisik 5. Diet (menurunkan konsumsi susu pada usia dewasa) Osteoporosis Sekunder 1. Anorexia nervosa 2. Sakit liver kronis 3. Hiperparatiroid 4. Inflamasi usus 5. Kekurangan hormon gonaroid pada pria 6. Sakit ginjal

7. Rheumatoid arthritis 8. Penggunaan kortikostreroid jangka panjang 9. Kekurangan vitamin D 10. Drug Induced Osteoporosis (SIGN, 2003)

1.5. Osteomalacia Osteomalacia dikenal sebagai pelunakan tulang akibat kekurangan vitamin D. penyakit ini dikenal pula sebagai rikhitis pada anak-anak. Pada penderita osteomalacia, kolagen pada tulang sangat mencukupi untuk membentuk struktur tulang. Namun, lunaknya tulang menyebabkan perubahan struktur tulang menjadi bengkok.

Gambar 2. Penderita osteomalacia pada anak

1.6. Epidemiologi Osteomalacia Vitamin D mengatur penyerapan kalsium dalam tubuh, serta mengontrol kadar kalsium dan fosfat dalam tulang. Vitamin D diserap di usus dari makanan. Vitamin D juga diproduksi oleh kulit saat terpapar sinar matahari.

Kejadian osteomalacia paling sering terjadi akibat kekurangan vitamin D. Hal ini karena pasokan vitamin D dari makanan atau sinar matahari yang tidak memadai. Adanya gangguan lain yang mempengaruhi penyerapan vitamin D, juga menyebabkan osteomalacia. Gangguan lain ini seperti gangguan ginjal, gangguan pada usus halus yang menyebabkan malabsorbsi, gangguan penyakit hati atau pankreas, kanker, serta beberapa obat seperti obat kejang (phenitoine, fenobarbital), asetazolamid, amonium klorida, dinatrium etidronate dan fluoride (Alan, 2011).

1.7. Faktor Resiko Osteomalacia Faktor resiko yang dapat meningkatkan kejadian osteomalacia meliputi kurangnya sinar matahari; pada anak usia 6 sampai 24 bulan disusui dengan ASI rendah vitamin D; bayi yang tidak mengkonsumsi susu formula yang diperkaya vitamin D; anak-anak yang tidak minum cukup vitamin D; pada orang dewasa 50-80 tahun yang intoleransi laktosa dengan kurangnya asupan vitamin D; keluarga yang memiliki riwayat penyakit rikhitis; ras kulit hitam serta penggunaan obat pencetus osteomalacia dalam jangka panjang (Alan,2011).

II. Obat-Obat Yang Menginduksi Osteoporosis dan Osteomalacia

Tabel 2. Obat yang dilaporkan menyebabkan osteoporosis dan osteomalacia Drug Aluminum Osteoporosis Meningkatkan tulang belakang Agonis GnRH (Leuprolide, Goserelin) 6%-7% kehilangan BMD pada pinggul setelah 6 bulan resiko Osteomalacia patah Tidak diketahui

penghambatan androgen pada pria

5% kejadian patah terjadi pada terapi kanker prostat 5%-10% kehilangan tulang

trabecular pada wanita dalam 6 bulan Agen Antipiretik Karbamazepin Phenitoin 1,8% pinggul 1-2% kehilangan massa tulang Phenobarbital tiap tahun selama terapi mengurangi Bersama enzim hati BMD menginduksi antiepilepsi agen

tunggal Asam valproic Kehilangan BMD total 10%30%

Obat kemoterapi kanker Cyclophosphamide Penyebab kebanyakan amenorrhea pasien pada kanker

Tidak diketahui

payudara; 10% menurunkan BMD pada kasus dengan

amenorrhea Cyclophosphamide dan busulfan untuk transplantasi sumsum tulang Ifosfamid 12%-45% tulang kejadian pada patah anak Osteopenis terjadi pada 33% wanita muda; osteoporosis

terjadi pada 18% wanita muda

terdapat

untuk terapi leukimia

Methotrexate

Gagal permanen pada ovarium wanita sekitar 30%-80%;

reduksi BMD pada semua kejadian gagal ovarium Cyclosporine Fluoride Meningkatkan osteoid atau Tidak diketahui

kehilangan mineral pada tulang Furosemide Heparin Resiko patah Terapi jangka panjang (1

bulan) : gejala patah tulang pada 2%-3% pasien;

mengurangi BMD hingga 30% LMWH menunjukkan resiko yang rendah Lithium Osteopenia pada lengan bawah (16%) Medroxyprogesterone Wanita premenopausal: 4,1% pengurangan BMD tulang

belakang setelah 12 bulan; wanita postmenopausal tidak terpengaruh Prednisone dan glukokortikosteroid lain Sistemik resiko : patah meningkatkan tulang pada

pemberian lebih 2,5 mg/d; resiko patah sangat meningkat dengan pemberian lebih dari 20 mg/d; dosis kumulatif lebih dari 30 g hingga kejadian 53%

pada

kejadian

patah,

78%

insiden osteopenia pada anak Glukokortikoid Signifikan, inhalasi: menurunkan

densitas tulang hingga 0,00044 g/cm2/puff/y pada terapi Hormon tiroid Wanita premenopausal : 10%12% mengalami penurunan

BMD pinggul setelah 5 tahun jika TSH berlebih. Wanita postmenopausal : 9%

menurunkan BMD setelah 10 tahun terapi dengan

levothyroxine, dengan dosis 171 µg/d Vitamin A Dosis besar hingga 1,5 mg/d : 10%-14% menurunkan BMD, meningkatkan pinggul resiko patah

III. Mekanisme Induksi Osteoporosis dan Osteomalacia

Walau bentuk klinis kejadian antara osteoporosis dan osteomalaicia berbeda, namun penyebab utamanya sama. Yakni kekurangan vitamin D dan mineral tulang akibat faktor interna maupun faktor eksterna. Dalam mekanisme obat menginduksi osteoporosis, dapat digolongkan menjadi 3 kelompok besar, yakni

aktivasi osteclast dan meningkatkan pergantian tulang. Kedua, menekan aktivitas osteoblas. Dan ketiga menghambat mineralisasi tulang.

Sementara pada mekanisme obat menginduksi osteomalacia, dapat pula digolongkan menjadi 3 kelompok besar, yakni mengganggu metabolisme vitamin D atau menyebabkan defisiensi vitamin D. Kedua, mengurangi serum phosphat atau konsentrasi kalsium, sehingga mengganggu mineralisasi tulang. Ketiga, menghambat meneralisasi tulang (Tisdale).

3.1. Kortikosteroid Penggunaan kortikosteroid jangka panjang menjadi penyebab sekunder yang paling banyak ditemui, khususnya penggunaan sistemik. Pemberian lebih dari 7,5 mg prednison selama 2-3 bulan dapat menyebabkan terjadinya kehilangan massa tulang yang cukup berarti (Mike, 2000). Glukokortikoid banyak digunakan dan efektif dalam mengobati penyakit paru, rematoid, gangguan saluran cerna, kondisi dermatologi, dan autoimun. Resiko kehilangan tulang yang terbesar terjadi dalam enam hingga 12 bulan pertama terapi jangka panjang. Pada tahap inisiasi penggunaan terapi steroid tersebut penurunan massa tulang mencapai 12%. Hal ini terjadi sejalan dengan meningkatnya dosis, tetapi biasanya terjadi pada dosis harian yang normal. Banyak penelitian telah mengevaluasi komorbiditas terkait dengan steroid yang memicu osteoporosis, sekitar 30% hingga 50% pasien yang memakai secara sistemik dalam jangka waktu panjang, akhirnya mengalami fracture.

Ada beberapa faktor yang menyebabkan kortikosteroid menginduksi tulang. Glukokortikoid menurunkan pembentukan tulang dengan meningkatkan apoptosis osteoblas dan menurunkan pertumbuhan pada regenerasi tulang, yang meliputi osteoprogestins dan insulin –growth factor-, steroid juga meningkatkan resorpsi tulang sekunder terhadap penurunan kadar gonadotropin (hormon

luteinizing [LH], folikel stimulating hormone [FSH], testosteron, dan estrogen). Terakhir, steroid telah terbukti mengiduksi kekurangan kalsium dengan mengurangi penyerapan kalsium dari usus dan meningkatkan ekskresi kalsium pada ginjal (Hulisz, 2006).

Gambar 3. Mekanisme glukokortikoid menyebabkan osteoporosis

3.2.

Obat-obat Antikonvulsi Antikonvulsant tertentu dapat menyebabkan kehilangan tulang. Obat yang paling sering dikaitkan dengan osteoporosis yakni fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, dan primidone. Obat antiepilepsi (AED) semua ampuh menginduksi isoenzim CYP-450. Dalam salah satu penelitian terhadap masyarakat dengan populasi wanita lanjut usia, keropos tulang hampir dua kali

lipat pada mereka yang menggunakan AED dibandingkan dengan yang tidak menggunakan.

Penelitian lebih lanjut menggunakan karbamazepin dilakukan pada anak lakilaki dan perempuan yang mendekati usia pubertas. Marker bone turnover digunakan untuk mengetahui pengaruh terapi terhadap aktivitas bone turnover, 1 tahun dan 2 tahun setelah terapi inisiasi. Hasilnya menunjukkan terjadi peningkatan yang signifikan terhadap aktivitas bone turnover. Hal ini menandakan bahwa pemberian karbamazepin dapat mengganggu pertumbuhan pada usia dengan massa tulang yang maksimal yaitu antara 20-30 tahun (Pack, M. Alison, 2005).

Mekanisme yang terjadi pada penggunaan AED yang menyebabkan osteoporosis yakni dengan adanya penginduksian enzim hati CYP-450, yang menyebabkan metabolisme yang cepat vitamin D, dan mungkin estrogen. AED juga terkait dengan penurunan penyerapan kalsium, hiperparatiroid sekunder, dan meningkatnya pergantian tulang. Pada tingkat terapetik, fenitoin dan karbamazepin telah menunjukkan efek langsung pada penghambatan sel osteoblas tulang. Mekanisme yang mungkin terkait dengan fenitoin adalah penghambatan sekresi osteocalcin –hormon yang mengatur kalsium pada tulang. AED mungkin menunjukkan kombinasi dari efek ini, dan dampaknya terhadap kehilangan tulang dapat menjadi aditif jika diberikan kombinasi (Hulisz, 2006).

3.3.

Heparin Unfractionated Heparin (UFH) atau heparin alami juga merupakan obat pemicu osteoporosis. Komplikasi ini biasanya terlihat pada penggunaan terapi jangka panjang dengan dosis tinggi. Telah diperkirakan bahwa keropos tulang terjadi setelah enam bulan terapi heparin dengan dosis harian lebih besar dari

15.000 unit. Sedangkan heparin dengan bobot molekul rendah seperti enoksaparin relatif lebih aman dan jarang digunakan untuk jangka waktu yang panjang. Dalam sebuah penelitian, penggunaan enoxaparin mengakibatkan tidak ada perubahan signifikan dalam kepadatan mineral tulang pada wanita yang diobati selama kehamilan dan enam minggu setelah melahirkan.

Osteoporosis yang disebabkan oleh asupan heparin dalam jangka panjang dan dosis besar tersebut dapat kembali normal, tetapi dalam jangka waktu yang panjang. Pada penelitian yang dilakukan terhadap tikus yang diinduksi osteoporosis menggunakan heparin, pemulihan dari kondisi osteoporosis tidak terjadi setelah 4 minggu penghentian penggunaan heparin (Shaughnessy, S. G. et al., 1999). Pemulihan baru terjadi sejak hari ke 56 setelah penghentian heparin. Hal ini terjadi karena heparin terdeposit dan diakumulasikan dalam matriks tulang.

Mekanisme seluler yang tepat dimana heparin menyebabkan keropos tulang, belum sepenuhnya dipahami. Heparin menyebabkan resorpsi tulang dengan merangsang peningkatan osteoklas dan menekan fungsi osteoblas, yang menyebabkan massa tulang menurun. Mekanisme lainnya yakni menipisnya sel mast dalam sumsum tulang dan peningkatan fungsi hormon paratiroid (PTH), suatu regulator penting dari kalsium dalam tubuh. PTH meningkatkan pelepasan kalsium dan fosfor dari tulang ke dalam darah (Hulisz, 2006).

3.4.

Progestin Salah satu obat yang terkait dengan osteoporosis adalah progestin. Progestin adalah jenis hormon yang biasa digunakan dalam berbagai bentuk kontrasepsi, serta dalam produk sulih hormon, dan digunakan pada wanita dari berbagai usia. Progestin paling sering dikaitkan dengan keropos tulang yakni medroksiprogesteron asetat (MPA). Ini adalah bentuk injeksi kontrol kelahiran

yang dikenal sebagai Depo-Provera dan juga merupakan bagian dari kombinasi hormon pengganti yang dikenal sebagai Premphase, dan Prempro. Resiko terjadinya keropos tulang setelah dua tahun penggunaan berkelanjutan. Sejak Depo-Provera umumnya digunakan pada anak perempuan remaja. Pada remaja, MPA dapat digunakan selama dua tahun jika tidak ada pilihan lain yang sesuai. Namun, jika mungkin dianjurkan untuk menggunakan bentuk lain atau sebaiknya digunakan dengan kombinasi pil kontrasepsi oral.

Efek medroksiprogesteron pada kehilangan tulang tergantung pada tingkat dosis dan estrogen pasien. MPA menekan produksi estrogen ovarium. Estrogen adalah pelindung terhadap kehilangan tulang, dan sebagaimana dicatat sebelumnya, rendahnya tingkat estrogen dapat menyebabkan penurunan massa tulang. MPA juga menghambat sekresi gonadotropin dari LH dan FSH. MPA juga menunjukkan sifat kortikosteroid dan dapat mengurangi diferensiasi osteoblas dengan menduduki reseptor.

3.5.

Hormon Tiroid Kondisi hipertiroid maupun terapi menggunakan hormon tiroid sangat berpengaruh terhadap kecepatan penurunan massa tulang. Pada anak-anak, jumlah hormon tiroid yang tinggi dapat memicu pertumbuhan karena hormon tiroid juga berperan dalam produksi energi tubuh. Akan tetapi, kelebihan asupan hormon tiroid pada orang dewasa dapat menyebabkan hipertiroid yang mengakibatkan hilangnya massa tulang. Pada kondisi hipertiroid, tubuh memberikan feedback negatif agar konsentrasi TSH menjadi menurun. Akibat dari kondisi ini adalah semakin cepatnya proses pemodelan kembali tulang dan massa tulang semakin menurun. Hal ini terjadi karena reseptor TSH juga terdapat pada sel prekursor osteoblas dan osteoklas. Pada kondisi dengan konsentrasi TSH terlalu kecil, resorpsi tulang berjalan lebih cepat sehingga terjadi pengeroposan tulang.

3.6.

Terapi Hormon Estrogen dan obat terkait Hormon estrogen pada wanita berperan dalam menstimulasi pembentukan tulang. Estrogen berpengaruh secara langsung dengan memperpanjang umur dari sel osteoblas dan mempersingkat aktivitas osteoklas pada tulang dengan cara menghambat mediator yang dilepaskan oleh sel osteoblas, yaitu interleukin 6 (IL-6). Pelepasan IL-6 akan memicu perbanyakan osteoklas dan memperpendek usia dari sel osteoblas.

Terkait dengan hormon estrogen adalah penggunaan agonis GnRH. Gonadotropin Releasing Hormone merupakan hormon yang dihasilkan oleh kelenjar pituitari untuk menstimulasi pelepasan FSH dan LH yang selanjutnya memicu produksi hormon estrogen. Pemberian GnRH dalam jangka panjang dapat menurunkan sensitivitas reseptor sehingga pelepasan FSH dan LH semakin lama semakin menurun. Akibatnya produksi estrogen juga semakin menurun dan resiko osteoporosis meningkat.

Penggunaan obat-obatan antagonis estrogen juga dapat mengganggu homeostasis estrogen dalam tubuh. Salah satu obat yang berpengaruh terhadap jumlah estrogen dalam tubuh adalah golongan aromatase inhibitor. Enzim aromatase merupakan enzim yang berperan terutama pada wanita yang mengalami menopause untuk pengubahan adrenal androgen menjadi estrogen. Pada penggunaan aromatase inhibitor, enzim ini dihambat sehingga pengubahan substrat menjadi estrogen juga terhambat.

3.7.

Warfarin Warfarin merupakan suatu obat antikoagulan yang bekerja dengan mekanisme yang berbeda dengan heparin. Warfarin bekerja dengan mengganggu pembentukan vitamin K yang merupakan salah satu faktor yang berperan dalam pembekuan darah. Vitamin K sendiri ada beberapa jenis, vitamin K1

(filokuinon) yang terdapat dalam tanaman berkaitan dengan proses fotosintesis, vitamin K2 (menakuinon) yang disintesis oleh beberapa bakteri serta terdapat dalam hati maupun beberapa jaringan ekstrahepatik, dan K3 (menadion) yang bersifat toksik sehingga seringkali digunakan sebagai obat antikanker. Vitamin K yang berperan dalam pembentukan tulang adalah filokuinon dan menakuinon.

Ada tiga protein yang berperan dalam pembentukan tulang, yaitu osteokalsin, matriks protein Gla, dan protein S. Protein-protein tersebut diaktivasi melalui proses karboksilasi untuk dapat mengikat kalsium dan menyusun massa tulang. Vitamin K dalam hal ini berperan sebagai kofaktor dalam proses karboksilasi. Menakuinon sendiri diduga dapat menginduksi apoptosis sel osteoklas sehingga proses resorpsi tulang terhambat.

3.8.

Obat Lainnya Ada beberapa obat lain yang dapat menginduksi osteoporosis diantaranya; metotrexate, antasida yang mengandung aluminium, fluoride, furosemid, litium, siklosporin, dan vitamin A. Umumnya resiko terjadi osteoporosis karena pemberian dalam dosis tinggi. Misalnya penggunaan methotrexate pada pasien onkologi. Mekanismenya masih belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga melibatkan ketidakseimbangan reseorpsi dan formasi tulang.

Antasida yang mengandung aluminium dapat menyebabkan osteoporosis karena dapat menghambat aktivitas dari osteoblas serta menghambat penyerapan mineral lain dari saluran cerna. Fluoride juga dapat menyebabkan osteoporosis karena menghambat penyerapan kalsium dari saluran cerna. Fluoride sendiri bersifat mengikat kalsium sehingga sering ditambahkan dalam pasta gigi. Kalsium yang terikat dengan fluoride tidak dapat diabsorpsi dari

saluran cerna sehingga lama kelamaan konsentrasi kalsium dalam darah menurun dan massa tulang menjadi menurun.

Litium menginduksi osteoporosis dengan meningkatkan konsentrasi paratiroid hormon dalam darah. Paratiroid hormon berperan dalam resorpsi tulang sehingga konsentrasi kalsium dalam darah meningkat. Furosemid merupakan suatu obat diuretikum, akibatnya eksresi kalsium melalui urin menjadi lebih tinggi dan konsentrasi kalsium dalam darah menjadi rendah. Konsentrasi kalsium yang rendah ini akan menginduksi pelepasan paratiroid hormon sehingga proses resorpsi tulang terjadi. Siklosporin diduga menyebabkan osteoporosis dengan meningkatkan aktivitas bone turnover. Konsumsi vitamin A yang berlebihan juga dapat memicu aktivitas osteoklas yang berlebihan sehingga proses resorpsi tulang semakin meningkat.

IV. Management Pengobatan

Strategi dalam managemen penderita osteoporosis dan osteomalacia akibat induksi obat, sama dengan penanganan pada penderita osteoporosis dan osteomalacia pada umumnya. Dalam situasi pemberian obat yang menyebabkan kehilangan massa tulang, penghentian penggunaan obat atau mengurangi dosis, mungkin menjadi pilihan yang tepat dan penting dalam terapi.

National Osteoporosis Foundation telah merekomendasikan bahwa pengobatan osteoporosis dengan obat antiresorptif adalah wajar untuk wanita postmenopause dengan nilai T-score < -2 atau < -5. Dengan adanya faktor resiko tertentu (merokok, berat badan < 127 ponds, riwayat patah tulang, atau riwayat keluarga). beberapa dokter memulai pengobatan untuk pria dengan cara yang sama. Pengobatan dengan antiresorptif harus dilakukan dengan modifikasi gaya hidup

yang tepat dan tindakan pencegahan lainnya (contoh aktvitas fisik, menghindari tembakau).

Kebiasaan merokok, dapat menurunkan konsentrasi hormon seksual pada seseorang termasuk hormon estrogen dan testosteron yang berperan dalam stimulasi pembentukan tulang. Selain itu, kebiasaan merokok juga dapat mengganggu penyerapan kalsium dan mengganggu fungsi osteoblas. Pada wanita muda juga dapat menyebabkan menurunnya usia dengan massa tulang yang optimum. Aktivitas fisik juga penting diperhatikan untuk menjaga kesehatan tulang, terutama pada usia lanjut. Latihan fisik dapat meningkatkan kekuatan otot, keseimbangan, serta koordinasi tubuh. Latihan dengan intensitas menengah seperti berjalan selama 30 menit setiap hari dapat menurunkan resiko mengalami osteoporosis.

Kriteria dari National Osteoporosis Foundation untuk memulai pengobatan dengan antiresorptif dapat diterapkan untuk pasien dengan osteoporosis akibat induksi obat. Namun, ada kelemahan untuk pasien yang mendapatkan terapi dengan glukokortikoid dengan dosis setara prednison ≥ 5 mg sehari selama > 6 bulan; pasien dengan keadaan ini ditawarkan pengobatan dengan obat antiresorptif apabila nilai T-scorenya < -1,0

Pilihan obat untuk terapi pada osteoporosis adalah dengan biphosponat atau pada wanita dapat diberikan raloxifene. Biphosponat alendronat oral dan risedronat mampu menurunkan kejadian pada tulang belakang dan patah tulang pinggul sekitar 40%-50%. Raloxifene mengurangi kejadian patah tulang belakang hingga 36%, tetapi tidak efektif untuk pencegahan pada patah tulang pinggul. Pilihan pertama untuk terapi adalah dengan biphosponat, haruslah ada evaluasi terhadap kemampuan fungsi ginjal pada pasien dan harus ada pengukuran kalsium dan vitamin D. Hal ini khususunya penting bagi pasien untuk memahami administrasi

penggunaan biphosphonat yang sesuai aturan. Konsumsi dengan apapun, kecuali air putih akan menghambat penyerapan obat yang mengakibatkan

ketidakefektifan obat. Biphosphonat hanya memberikan efek untuk pemeliharaan kepadatan tulang dan untuk pencegahan patah tulang pada penderita osteoporosis akibat induksi glukokortikoid.

Kalsitonin dianggap sebagai alternatif untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi biphosphonate atau raloxifene. Meskipun terapi estrogen

mengurangi patah tulang pinggul dan tulang belakang, saat ini tidak direkomendasikan untuk pengobatan osteoporosis, karena terapi gabungan estrogen progestin sapat meningkatkan resiko kanker payudara, penyakit jantung koroner, stroke, dan tromboemboli vena dan monoterapi estrogen dapat meningkatkan resiko stroke dan tromboemboli.

Obat lain yang juga dapat digunakan sebagai alternatif pengobatan osteoporosis yang disebabkan oleh hormon androgen adalah denosumab. Denosumab merupakan suatu antibodi monoklonal yang berikatan dengan reseptor RANKL sehingga aktivitasnya dihambat. RANKL sendiri merupakan mediator yang berperan dalam pembentukkan osteoklas. Pada wanita yang mengalami postmenopause dengan kadar estrogen rendah menghasilkan RANKL yang tinggi sehingga terjadi resorpsi tulang yang berlebihan. Hal ini disebabkan karena estrogen dapat berperan sebagai suatu antagonis yang menghambat produksi RANKL. Berbeda dengan bifosfonat yang menyebabkan apoptosis pada sel osteoklas dan menghambat aktivitas osteoklas pada semua tahap, denosumab bekerja dengan menghambat aktivitas osteoklas secara reversibel. Hal ini dapat menghindari efek samping jangka panjang pada pembentukan tulang baru dan kualitas tulang. Sedangkan teriparatide bekerja meningkatkan BMD dengan mengatur aktivitas osteoklas dan osteoblas sehingga struktur tulang tetap terjaga.

Selain penggunaan obat-obatan tersebut, pasien juga harus memperhatikan asupan kalsium dan vitamin D yang cukup. Asupan kalsium yang dianjurkan berbeda-beda menurut kelompok usia. Pada usia pertumbuhan antara 14-18 tahun dianjurkan mengonsumsi 1300 mg, pada usia 19-50 tahun dianjurkan mendapatkan asupan sebesar 1000 mg, sedangkan pada usia lanjut di atas 50 tahun harus mengonsumsi tidak kurang dari 1200 mg. Selain asupan kalsium juga perlu diperhatikan asupan vitamin D yang diukur dengan melihat konsentrasi dari 25-hidroksi vitamin D. Kategori defisiensi adalah ketika konsentrasi 25-hidroksi vitamin D kurang dari 20 ng/mL. Pada konsentrasi 21-29 ng/mL seseorang dikatakan insufisiensi vitamin D, sedangkan konsentrasi yang dikatakan cukup adalah lebih dari 30 ng/mL.

Asupan vitamin D sangat penting diperhatikan terutama pada usia lanjut maupun orang-orang yang tinggal di daerah yang tidak cukup banyak mendapatkan sinar matahari. Asupan vitamin D yang dianjurkan oleh National Osteoporosis Foundation adalah 800-1000 unit/ hari untuk seseorang dengan usia lebih dari 50 tahun. Namun pada kondisi tertentu seperti mengonsumsi obat yang memicu aktivitas CYP di hati dapat meningkatkan dosis asupan vitamin D sampai 4000 unit/hari.

Sementara pada strategi management penderita osteomalacia akibat induksi obat dapat dilakukan dengan menghentikan penggunaan obat yang menginduksi terjadinya osteomalacia, dan terapi vitamin D. Pengukuran konsentrasi serum 25OH vitamin D setelah 2 sampai 3 bulan pengobatan adalah wajar, mengingat fakta bahwa beberapa minggu mungkin diperlukan pengamatan terhadap peningkatan konsentrasi serum 25-OH vitamin D, dan fakta bahwa serum 25-OH vitamin D memiliki waktu paruh 12-22 hari. Menyusul penghentian obat penyebab osteomalacia dan terapi vitamin D, beberapa bulan mungkin diperlukan untuk pengurangan gejala dari osteomalacia.

Tabel 3. Strategi untuk pencegahan dan managemen osteoporosis atau drug-induced osteoporosis Strategi Memodifikasi gaya hidup
menghentikan kebiasaan merokok menghindari penggunaan alkohol menghindari penggunaan kafein melakukan aktivitas melatih otot

Keterangan Untuk pencegahan dan treatment

Menghentikan atau mengurangi dosis obat yang dapat menyebabkan osteoporosis atau osteomalacia Mengevaluasi dan memanage penyebab sekunder

Untuk pencegahan dan treatment

Untuk pencegahan dan treatment Penting untuk memperhatikan kondisi hipogonadisme setelah kemoterapi dan penggunaan glukokortikoid

Asupan kalsium harian yang mencukupi Asupan vitamin D dan konsentrasi vitamin D dalam tubuh yang mencukupi

Untuk pencegahan dan treatment (dapat dilihat dalam lampiran) Untuk pencegahan dan treatment (dapat dilihat dalam lampiran) Dosis vitamin D yang lebih tinggi dibutuhkan untuk pasien yang

mengonsumsi obat antiepilepsi yang diinduksi enzim Kalsitriol mungkin dibutuhkan oleh penderita gagal ginjal kronik dengan kalsitriol memadai endogen yang kurang

Gaya hidup dengan berjemur di bawah sinar matahari dapat menjadi pilihan Serum 25-OH vitamin D diharapkan > 32 ng/mL Terapi farmakologis Antiresorptive drug Alendronat (10 mg/hari; 70 mg/minggu) Risendronat (5 mg/hari; 35 mg/minggu) Raloxifene (60 mg/hari) Calcitonin nasal (200 IU/hari) Tulang belakang : 0.64 Tulang belakang : 0.67 Pinggang : 0.66 Tulang belakang : 0.59 Angka resiko fraktur dibanding placebo Pinggang : 0.47 Tulang belakang : 0.55

Anabolic therapy Teriparatide 20µg/hari injeksi subkutan Tulang belakang : 0.35 Selain tulang belakang : 0.47 Dapat meningkatkan resiko osteosarkoma pada tikus. Monitoring Evaluasi pengujian berkala dengan mengulangi mengulang

laboratorium,

kembali penentuan BMD dalam waktu 1-2 tahun atau pada masa terapi dengan glukokortikoid setiap 6 bulan.

DAFTAR PUSTAKA

Amgen UK Ltd. 2010. Denosumab for the Prevention of Osteoporotic Fractures in Postmenopausal Women. Bowles, Susan K. Drug-Induced Osteoporosis. PSAP VII Honeywell, M., S. Phillips, E. Branch, K. Anh, E. I. Marks, dan M. Thompson. 2003. Teripartide for Osteoporosis : A Clinical Review. Drug Forecast, Vol 28, No. 11. 713-716 Mass, Mike. 2000. Corticosteroid-Induced Osteoporosis. Jacksonville Medicine Morgan, D. B. 1968. Osteomalacia and Osteoporosis. Postgrad. Med. J. Vol 44. 621-625 Kaczor, Tina.2009. Vitamin K and Osteoporosis. Natural Medicine Journal. Lane, Nancy E. 2006. Therapy Insight : osteoporosis and osteonecrosis in systemic lupus erythromatosus. Natural Clinical Practice Rheumatology. Vol 2. 562-569 Permana, Hikmat. 2006. Patomekanisme Osteoporosis Sekunder Akibat Steroid dan Kondisi Lainnya. Sub Bagian Endrokinologi dan Metabolisme Bagian Ilmu Penyakit Dalam RS Hasan Sadikin FK Universitas Padjajaran Bandung Roesma, S (2006). Pencegahan Dini Osteoporosis : Pedoman Bagi Petugas UKS dan Guru Pendidikan Jasmani dan Kesehatan. Jakarta : Depkes RI Scotish Need Assesment Programme (NSAP); Osteoporosis. Glasgow : Scotish Forum For Public Health Medicine : 1997

Shaughnessy, S. G., J. Hirsh, M. Bhandari, J. M. Muir. E. Young, dan J. I. Weitz. 1999. A Histomorphometric Evaluation of Heparin-Induced Bone Loss After Discontinuation of Heparin Treatment in Rats. Blood Journal, Vol 93, No. 4, 1231-1236 Tisdale, James E. dan Douglas A. Miller. Drug-Induced Disease : Prevention, Detection, and Management. System Pharmacists. 697-709 Blogs.nejm.org/now.php/glucocorticoid-induced-bone-disease/2011/07/08. tanggal 14 Maret 2012 (19.20) www.grin.com/en/doc/243697/mechanism-regulating-osteoblast-response-to-surfacemicrotopography. Diakses tanggal 14 Maret 2012 (19.50) www.nature.com. Mechanisms of Bone Remodelling/nrrheum/journal. Diakses tanggal 14 Maret 2012 (20.10) Diakses Maryland : American Society of Health-

STUDI KASUS

Seorang pasien wanita dari latar belakang Eropa Utara. Dia berusia sekitar 40 tahun dan sudah mengalami beberapa patah tulang (kedua pergelangan tangannya dan salah satu kakinya). Dokternya khawatir dengan hal tersebut dan melakukan evaluasi dengan scan kepadatan tulang. Hasilnya menunjukkan osteoporosis yang signifikan. Meskipun ia orang Eropa (faktor risiko untuk osteoporosis), tidak ada riwayat keluarga yang mengalami fraktur. Walaupun rujukan awal pasien ini adalah untuk manajemen penyakit tulang, dokter melakukan diagnosis kesehatan umum. Dia mengeluh kelelahan yang ekstrim, penurunan berat badan yang tidak disengaja, dan rasa intoleransi panas. Perutnya selalu merasa kosong dan mengalami sulit tidur. Dia menerima terapi hormon karena kelenjar tiroidnya telah diangkat beberapa tahun lalu. Berdasarkan diagnosis tersebut, dokter mencurigai adanya hubungan kesehatannya dengan terapi hormon yang dijalankan. Maka pasien tersebut menjalani pemeriksaan fungsi hormon dan ternyata hasilnya ia mengalami hipertiroid.

Pembahasan :

Osteoporosis mempunyai beberapa faktor resiko, salah satunya adalah ras tertentu. Pada ras Eropa misalnya, resiko mengalami osteoporosis lebih tinggi, maka pada usia lanjut perlu diwapadai terjadinya osteoporosis. Diagnosis kesehatan juga penting dilakukan untuk mengetahui adanya gejala-gejala tertentu yang berkaitan dengan osteoporosis. Dalam kasus ini, pasien wanita tersebut menerima terapi hormon tiroid karena kelenjar tiroidnya telah diangkat. Keluhan mengenai rasa lelah, penurunan berat badan, suhu tubuh menjadi lebih tinggi, sulit tidur, serta perut sering merasa lapar merupakan gejala yang berkaitan dengan efek dari hormon tiroid. Hormon tiroid sangat berkaitan dengan produksi energi sehingga seringkali seseorang

merasa suhu tubuhnya lebih tinggi, cepat merasa lapar, sulit tidur karena tubuhnya terus bekerja memproduksi energy. Apabila gejala-gejala tersebut dialami perlu diwaspadai adanya kelebihan jumlah hormon tiroid di dalam tubuh. Setelah dilakukan diagnosis ternyata wanita tersebut memang mengalami hipertiroid. Maka dapat disimpulkan bahwa osteoporosis yang dialaminya disebabkan karena kelebihan hormon tiroid. Dalam kasus ini, terapi hormon tiroid merupakan hal yang tidak bisa dihindarkan karena wanita tersebut sudah tidak mempunyai kelenjar tiroid untuk memproduksi sendiri hormon tiroid bagi tubuhnya. Maka yang dapat dilakukan paling utama adalah pemantauan kadar tiroid secara berkala. Asupan tiroid dapat terus dijalankan tetapi konsentrasinya sebisa mungkin tidak berlebihan agar tidak meningkatkan resiko osteoporosis bagi wanita tersebut. Selain itu, asupan makanan maupun suplemen kalsium dan vitamin D juga perlu diperhatikan.

Seorang wanita berusia 57 tahun datang ke Menopause Center untuk pencegahan osteoporosis. Dia telah memasuki periode menopause sejak tahun 2000 pada usia 49 tahun, saat dia memulai kombinasi terapi hormon. Setelah 5 tahun menjalankan terapi hormon, dia didiagnosis menderita kanker payudara adenomatous. Dia menjalankan quadrantectomy pada tahun 2005 dan melakukan kemoradioterapi adjuvant. Tumor yang diderita adalah ER (estrogen related) positive. Sejak tahun 2005 sampai 2008, dia mengonsumsi tamoxifen (antagonis estrogen). Pada September 2008, konsultan kesehatannya meresepkan Arimidex, suatu Aromatase Inhibitor untuk perlindungan yang lebih baik. Setelah menopause, status BMD pasien stabil dengan penggunaan terapi hormon untuk beberapa tahun pertama. Kemudian dia mengonsumsi tamoxifen, sebuah estrogen selektif modulator dengan efek estrogen positif pada tulang. Sejak tahun 1998-2008, hasil DEXA scan menunjukkan T score pada lumbar menurun 0.39 poin tanpa adanya fraktura.

Pembahasan :

Pada awalnya wanita tersebut melakukan pencegahan osteoporosis dengan menggunakan hormon estrogen eksogen. Hal ini sebenarnya dapat mengatasi atau mencegah osteoporosis akibat menopause, akan tetapi perlu dipertimbangkan resiko timbulnya penyakit lain yaitu kanker. Setelah didiagnosis mengalami kanker payudara, wanita tersebut juga menjalani quadrantectomy atau operasi pada bagian lambungnya. Selain itu, ia juga terpaksa harus menghentikan terapi estrogennya dan mengonsumsi suatu antagonis estrogen. Untuk menjaga agar kankernya tidak semakin menjalar, maka ia juga menjalani kemoterapi. Setelah menggunakan antagonis estrogen, ia menggunakan terapi pengganti yaitu suatu aromatase inhibitor. Dalam kasus ini, osteoporosisnya disebabkan oleh obat-obatan yang ia konsumsi berkaitan dengan penyakit kankernya. Pertama-tama wanita tersebut menggunakan suatu antagonis estrogen dan menjalani kemoterapi. Antagonis

estrogen menghambat kerja dari estrogen terutama yang berkaitan dengan stimulasi pembentukan tulang, dan obat kemoterapinya sendiri semakin menekan jumlah hormon estrogen dalam tubuhnya. Selain itu, pada tahun yang sama juga ia menjalani operasi saluran cerna yang kemungkinan berpotensi mengganggu penyerapan berbagai nutrisi termasuk kalsium dan vitamin D yang penting untuk tulang. Setelah terapi menggunakan antagonis estrogen, digunakan aromatase inhibitor yang juga menghambat pembentukan estrogen dalam tubuh. Obat-obatan inilah yang memicu terjadinya osteoporosis pada wanita ini. Selama terapi kankernya, sebaiknya dilakukan pemantauan yang berkala terhadap kesehatan atau kepadatan tulang wanita tersebut. Dengan begitu, penurunan BMD yang cukup besar dapat terdeteksi dan dapat segera ditangani. Apabila terjadi osteoporosis pada wanita tersebut tidak dapat dilakukan usaha untuk meningkatkan kadar estrogen dalam tubuhnya karena ia sedang mengalami kanker payudara yang akan semakin parah dengan tingginya kadar estrogen. Maka untuk terapinya dapat diberikan bifosfonat untuk menghambat aktivitas dari osteoklas sehingga proses resorpsi tulang terhambat.

LAMPIRAN

Referensi Asupan Kalsium dan Vitamin D Harian

Klasifikasi Kesehatan Tulang menurut WHO