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Síndromes talassêmicas: epidemiologia e diagnóstico

Sandra Regina Loggetto Mestre em Pediatria, área de Hematologia Pediátrica

O que são talassemias?
Grego: Thalassa (mar) + Haema (sangue) = Talassemia

200 deleções ou pontos de mutação que diminuem a produção das cadeias de globina Herança autossômica recessiva Clínica: assintomático a óbito neonatal

Giardina P, Forget B. Thalassemia syndromes. In: Hoffman. Hematology: Basic Principles and Practice (5th ed). Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2008:535-563.

Fenótipos

5:13 http://www.ojrd.com/content/5/1/13 .Alfa-Talassemia Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.

Alfa-Talassemia Fenótipo Genes alfa deletados 1 2 % Hb Bart no RN (γ4) 1-2 3-10 Quadro clínico Portador silencioso Traço alfa-talassemia Assintomático Anemia hipocrômica e microcítica leve a moderada Anemia hemolítica moderada a grave Esplenomegalia Hiperesplenismo Icterícia Retardo crescimento Úlceras mmii Litíase biliar Sobrecarga de ferro Anemia grave. 1991. Hematol Oncol Clin North Am. edema. ICC Óbito intra útero ou logo após o nascimento Doença da Hb H 3 25 Hidropsia fetal 4 80-100 Steinberg MH.5:453-73 .

envolvendo o gene da alfa globina e genes a sua volta Quadro clínico Síndrome ATR16 (síndrome α-talassemia/ retardo mental)1. Orphanet J Rare Dis 2006. Wilkie. 4. Gibbons. Wilkie. 6. Wilkie. 46:1127-1140. Higgs. Gibbons. 1:15. 2.. Cell 1995.7 Atraso mental Mutações no gene ATR do cromossomo X Atraso mental mais grave Mutação adquirida no gene ATRX Homens idosos com SMD 1. 7. Gibbons R. Am J Hum Genet 1990. 46:1112-1126. Am J Hum Genet 1990. Nat Genet 2003. 80:837-845. 3.. 34:446-449 ..2 Síndrome ATR-X (síndrome do retardo mental ligada ao X associada a α-talassemia)1. 28:738-741.3-6 Síndrome ATMDS1. Disorders of Hemoglobin. 2009. 5.Alfa-Talassemia RARAS Fenótipo Genes alfa deletados (genótipo) Deleções muito grandes do cromossomo 16. J Med Genet 1991.

Homozigoto β+/ β+ .Associada a alfatalassemia Mutação de 2 genes beta .Homozigoto β°/ β° . icterícia Letargia Crescimento inadequado Deformidades ósseas na face Fraturas patológicas Hepatoesplenomegalia Anemia hipocrômica e microcítica grave Hb F > 50% Hb A2 < 4 % Galanello and Origa Orphanet Journal of Rare Diseases 2010. http://www. 5:11.Beta-talassemia Fenótipo Talassemia minor Quadro clínico sem transfusão Mutação de 1 gene Assintomático beta Genótipo Achados laboratoriais Leve anemia hipocrômica e microcítica Hb A2 > 4% HbA1 presente Anemia hipocrômica e microcítica leve a moderada Hb F > 10-50% (até100) Hb A2 > 4 % Talassemia intermédia Mutação de 2 Variável: genes beta: de minor a major -Composto (> 2 anos) heterozigoto β°/ β+ .Composto heterozigoto β°/ β+ Talassemia major Anemia grave Palidez.ojrd.com/content/5/1/11 .

assintomática Moderadamente grave: >ria dos casos.  talassemia intermédia Grave:  talassemia major Clínica de anemia falciforme Normal a talassemia intermédia Beta-talassemia com outras Hb anômalas HbS/Beta-talassemia PHHF e betatalassemia Formas autossômicas dominantes Heterozigoto para beta dominante Fenótipo de talassemia em pacientes heterozigotos Hb instaveis que se precipitam e causam hematopoiese ineficaz Beta-talassemia Beta-talassemia-tricotiodistrofia com outras Talassemia com trombocitopenia manifestações ligada ao X Galanello and Origa Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.ojrd.com/content/5/1/11 . 5:11 http://www.Beta-talassemia Fenótipo Genótipo HbC/Beta-talassemia HbE/Beta-talassemia Quadro clínico Assintomático ou Anemia e esplenomegalia Leve: 15% casos.

Epidemiologia .

Epidemiologia da talassemia Hemoglobinopatias e Malária no Velho Mundo A distribuição mundial das hemoglobinopatias se sobrepõe a distribuição geográfica da malária.ojrd. A prevalência aumentou em outras regiões devido ao fluxo migratório. comércio e colonização Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.com/content/5/1/13 . 5:13 http://www. escravos.

Disease Control Priorities in Developing Countries (2nd Edition).org/pubs/DCP .dcp2.Epidemiologia da talassemia Frequência de portadores do gene (%) Região Américas Mediterrâneo Oriental Europa Sudeste da Ásia África Subsaariana Pacífico Ocidental -Talassemia 0–3 2 – 18 0 – 19 0 – 11 0 – 12 0 – 13 0-Talassemia 0 –5 0 –2 1 –2 1 – 30 0 0 +-Talassemia 0 – 40 1 – 60 0 – 12 3 – 40 10 – 50 2 – 60 Weatherall D et al. Inherited Disorders of Hemoglobin’ 2006. http://www.

3% 1.34(6):759-62. com hipocromia e microcitose Adultos alunos de universidade Crianças com doença falciforme Crianças com doença falciforme Talassemia alfa heterozigótica 49. 2010. J Bras Patol Med Lab.34(6):516-29.2% 23% 29. 2006. Melo-Reis.42(6):425-430 3. Hemoglobin. Fonseca. 2.9% Goiás2 Salvador3 Minas Gerais4 404 451 221 5. . J Med Biol Res. 2001 Jun. 2009 4. Belisário.Epidemiologia da alfa-talassemia no Brasil Frequência de portadores do gene (%) Local Campinas1 n 339 População estudada Adultos sem anemia.Borges.

000 pessoas na Europa Apenas 200. Extremo Oriente. Ann N Y Acad Sci 2005. América do Sul 1.thalassemia.000 pessoas no mundo 1 / 10. 11:1-50 Vichinsky EP. 2008 [http://www.5% da população do mundo = 80-90 milhões de pessoas 60.000 pacientes com talassemia major recebem tratamento regular Frequência do gene Doentes Incidência anual de doentes TIF (Thalassemia International Federation) Flint J. Ásia Central.cy] .org.000 nascimentos/ano Maioria nos países em desenvolvimento 1 / 100. Sul da China. Bailliere's Clinical Hematology 1998. Norte da África.Epidemiologia da beta-talassemia Prevalência do gene Países do Mediterrâneo. Thalassemia International Federation. 1054:18-24. Oriente Médio. Índia.

2006 .8 1.. 6. 3-Viana-Baracioli et al.1 0. 2000.Melo et al.3 Salvador6 Recife7 Goiás8 0... 2005.29 0.. 1983.Fonseca etal. 8.Epidemiologia da beta-talassemia no Brasil Frequência de portadores do gene (%) Local Rio Grande do Sul1 Minas Gerais2 Frequência (%) 1.7 1– Freitas & Rocha. 2.. 7.13 São José do Rio Preto3 Ribeirão Preto4 Campinas e Região5 1.Melo-Reis.68 0.Zago et al.Ramalho et al. 5. 1999.3 0.Almeida et al. 2001. 2005. 1983. 4..

Distribuição da beta-talassemia major e intermédia no Brasil UF AC AL TI 0 0 TM 0 03 TOTAL 0 03 UF PB PE PI PR RJ RN TI 04 56 0 11 10 05 TM 01 19 0 26 18 03 TOTAL 05 75 0 37 28 08 AP AM BA CE DF ES GO MA MG MS MT PA 0 01 02 14 02 01 03 02 12 03 01 13 0 01 01 01 02 06 12 05 21 02 03 02 0 02 03 15 04 07 15 07 33 05 04 15 RO RR RS 05 01 05 10 0 05 14 01 10 SE SC SP TO Total 00 03 89 0 243 00 09 159 01 310 00 12 248 01 553 Fonte: ABRASTA 2010 .

Fisiopatologia da talassemia .

79:704–712 . Bull World Health Organ 2001.Alfa-talassemias Diminuição da produção de cadeias de globina alfa Excesso de cadeias de globina gama nos RN Excesso de cadeias de globina beta nos adultos Weatherall DJ & Clegg JB.

341:99–109 . baço.Beta-talassemia major Excesso de cadeias alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Eritropoiese ineficaz ANEMIA eritropoiese medula óssea. fígado Deformidades ósseas Glóbulos vermelhos Hemólise Transfusões aumenta absorção de ferro SOBRECARGA DE FERRO Danos órgãos Olivieri N. N Engl J Med 1999.

British J Hematol 2007:138. Fiorelli G. Eur J Pediatr 1981. Haematologica 1990.75(Suppl 5):89-95.137:267-271. mas também sobrecarga de ferro Eritropoiese ineficaz Hipertrofia importante da medula óssea e deformidades ósseas Anemia crônica absorção intestinal de ferro Sobrecarga de ferro Cossu P. Borgna-Pignatti C.291-304. .Beta-talassemia intermédia Menos transfusões de hemácias.

Diagnóstico alfa-talassemia .

RBHH. 22(3): 388-394 Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.R. 2000.com/content/5/1/13 . 5:13 http://www.Alfa-talassemia Geralmente suspeita ocorre em HEMOGRAMA de rotina Anemia. microcitose ( VCM) e hipocromia ( HCM) – relacionam-se com o número de genes alfa deletados Bonini-Domingos C.ojrd.

ojrd.com/content/5/1/13 . 5:13 http://www.Alfa-talassemia EFHb por HPLC (High-performance liquid chromatography) Adulto --/-α HbA2 normal ou pouco  RN --/αα HbH: Fração de movimento rápido Hb Bart desaparece rápido após o nascimento Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.

5:13 http://www.Coloração de sangue periférico com azul cresil brilhante 1% Corpúsculos de inclusão nos glóbulos vermelhos = precipitação dos tetrâmeros β4 na membrana celular. deve ser investigada em amostra de sangue recente Traço α0-thalassaemia tem bem menos inclusões do que doença HbH Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010. os quais lesam a membrana e induzem hemólise Como HbH é instável.ojrd.com/content/5/1/13 .

Blood 2001. 108:295-299.Med I -. .7 α-4.Alfa-talassemia Análise molecular (genótipo) Análise molecular α+-talassemia α0-talassemia Gap-PCR -α3.. 98:250-251. Liu YT.7 MLPA… Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification Chong SS. Blood 2000.5 --SEA -. 95:360-362.Thai . Tan ASC.Fil Southern blotting MLPA para rearranjos desconhecidos Brasil: mais comum deleção α3. Br J Haematol 2000.2 -(α)20.

Diagnóstico beta-talassemia .

ac.html .Beta-talassemia Hemograma Anemia hipocrômica microcítica Talassemia minor Talassemia major Hemáceas em alvo Ponteado Basófilo http://www.mt.th/e-learning/AutomateReport/rThalassemia.mahidol.

Beta-talassemia Eletroforese de Hb HbA beta0-talassemia beta+-talassemia homozigotos beta+/beta0-talassemia beta-talassemia minor --10-30% HbF 92-95% 70-90% HbA2 --variável < 96% > 4% EFHb: Utiliza corrente elétrica para separar os diferentes tipos de Hb Também diagnostica as associações: HbC. HbS. etc . HbE.

28:206. 211–217 (2003). Hemoglobin 27(4). Fonseca SF.Beta-talassemia Análise molecular (genótipo) • Maioria: pontos de mutações no gene da beta globina • Importante para diagnóstico da forma dominante em heterozigotos Mutação CD39 (C→T) IVS I–110 (G→A) IVS I–1 (G→A) IVS I–6 (T→C) Frequência Brasil (%) 3.5–62.1 9. 197–207 (1998). Hematol.3 8. Reichert VC.9–15. Ann. Araújo AS. 381–384 (2008) . 87(5). Hemoglobin 22(3).2–18. Hum Mutat 2007.5–54.6 12..8 IVS II–1 (G→A) IVS II–745 C→G) CD6 (-A) IVS I–1 (G→T) CD41/42 (-CTTT) Cromosomos (n) Não encontrado Não encontrado Não encontrado 0–4.3 Não encontrado 283 Giardine B.

Diagnóstico diferencial entre os traços talassêmicos HPLC ou Acetato de Celulose HbA2 Alfatalassemia Normal ou pouco  (HbH) HbF normal EFHb Padrão AA Betatalassemia > 4% normal ou  Padrão AA Alfa: ideal análise molecular das deleções do gene da globina alfa OU: hemograma dos pais .

PHHF PH δ β-talassemia Polimorfismo Gy XMN1 Guideline TIF 2008 Cappellini C. Thalassaemia International Federation. 2000.. com  HbA2 Grave Não Não Não Não Moderada a grave 10-50%. eds.Diferenças entre Talassemia Major e Intermédia Talassemia major Clínica Hb (g/dL) VCM (fL) HCM (pg) < 2 anos 6-7 50-70 12-20 Talassemia intermédia > 2 anos 8-10 50-80 16-24 Hepatoesplenomegalia Hb Fetal (%) Hb A2 (%) Pais são portadores Grave > 50 <4% Ambos tem o gene. . et al. pode chegar a 100% >4% 1 ou ambos portadores atípicos:  Fetal ou A2 borderline Leve / silenciosa Sim Sim Sim Sim Mutação Co-herança com α-tala.

Investigação laboratorial anemia hipocrômica microcítica Ferro Ferritina Talassemia minor Traço alfatalassemia Normal Normal Normal Normal TIBC Sat. RDW Diagnóstico Normal Normal Normal EFHb com HbA2 > 4% Normal Normal Normal EFHb normal Ideal: análise molecular das deleções do gene da globina alfa   Normal   Identificar causa da perda de ferro Anemia ferropriva Anemia da inflamação Anemia sideroblástica     Normal ou  Normal Normal Normal Identificar a causa Medula óssea com sideroblastos em anel .

5:11 http://www.ojrd.com/content/5/1/11 .Aconselhamento Genético e Diagnóstico Prénatal da beta-talassemia • Identificação do estado de portador dos pais • Casal portador: 25% chance de ter filho com talassemia major por cada gestação • Diagnóstico Prénatal: análise de DNA das células fetais por amniocentese (1518 semanas gestação) ou biópsia de vilo coriônico (11 semanas de gestação) Galanello and Origa Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.

Resultados triagem neonatal (HPLC ou FIE) Resultado FA FAS FS Interpretação Normal Traço falciforme Anemia falciforme (HbSS) ou SBeta0-talassemia ou S PHHF SBeta+-talassemia Hemoglobinopatia SC Hemoglobinopatia SD S alfa-talassemia Traço C Hemoglobinopatia C ou Hemoglobinopatia C-beta0talassemia Hemoglobinopatia C-beta+talassemia Traço D Hemoglobinopatia D Hemoglobinopatia D-beta+talassemia Portador silencioso da alfa-talassemia Traço alfa-talassemia Doença HbH 0-talassemia (talassemia major) .HPLC Quadro clínico Assintomático Assintomático Anemia hemolítica FSA ou FS2 FSC FSD FSA + Bart FAC FC Anemia hemolítica Anemia hemolitica Anemia hemolitica Anemia hemolitica Assintomático Anemia hemolitica FCA FAD FD FDA FA+ Bart (1-5%) FA + Bart (5-10%) FA +Bart (25-50%) F Anemia hemolitica Assintomático Anemia hemolitica Anemia hemolitica Assintomático Anemia leve Anemia hemolitica Anemia hemolitica .

Conclusões .

Conclusões • As síndromes talassêmicas estão presentes no mundo todo. . • Tem grande heterogenicidade genética e fenotípica. • É importante o diagnóstico diferencial entre os diferentes tipos de talassemias e entre as anemias hipocrômicas microcíticas para que o adequado tratamento possa ser oferecido.

Bibliografia recomendada • Harteveld and Higgs. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010. 5:13 • Galanello and Origa.dcp2. Beta-thalassemia.org/pubs/DCP . Alfa-thalassaemia. Inherited Disorders of Hemoglobin’ 2006. http://www. Disease Control Priorities in Developing Countries (2nd Edition). 5:11 • Weatherall D et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010.