ACCIÓN Y EFECTO FARMACOLÓGICO

Son dos conceptos precisos que no son intercambiables, no son sinónimos. Acción es el proceso molecular que es modulado por los fármacos, ya sea la unión al centro activo de una enzima, ya sea la fijación a un receptor determinado o a una proteína de membrana que ejerza funciones de transportador. Por lo tanto la acción identifica y singulariza como los mecanismos influyen en la fisiología molecular. El efecto es el resultado de la acción, es decir, las consecuencias observables que se generan de la modulación molecular generada por los fármacos. La farmacodinamia es la parte de la farmacología dedicada al estudio del como los fármacos ejercen sus acciones y de los efectos desviados de estos. Los fármacos deben unirse a lugares específicos de las células para ejercer su acción, no obstante los grandes avances, lo cierto es que aún se desconoce como muchos fármacos ejercen sus acciones. Sin embargo, se acepta que la mayoría lo hacen mediante dos tipos de mecanismos: específico e inespecíficos.

MECANISMOS INESPECÍFICOS POR LOS QUE ALGUNOS FÁRMACOS EJERCEN SUS ACCIONES Propiedades osmóticas (diúreticos osmóticos y sustitutos proteicos del plasma). Actividad ácida o básica (antiácidos, acidificantes o alcalinizantes urinarios y sulfato de protamina). Precipitantes proteicos (desinfectantes, astringentes y algunos hemostáticos). Creadores de barreras físicas (emolientes). Adsorbentes (algunos antidiarreicos y algunos principios dermatológicos). Surfactantes (antisépticos, desinfectantes y algunos laxantes). Emisión o absorción de radiaciones ionizantes (yodo radioactivo).

TIPOS DE FÁRMACOS DE ACUERDO AL MECANISMO DE ACCIÓN QUE REALIZAN:

• ESPECIFICOS: son aquellos en que sus efectos derivan de la acción ejercida sobre canales iónicos, enzimas, transportadores o receptores. CANALES IÓNICOS: Los canales iónicos implicados en respuestas fisiológicas pueden encontrase acoplados a un receptor o activarse en respuesta a cambios en el potencial de membrana (dependientes de voltaje). Los canales iónicos acoplados son llamados así debido a la necesidad de que se active un receptor para modular su respuesta. Esta acción es indirecta y precisa la formación de segundos mensajeros que aumentan o disminuyen la probabilidad de abertura del canal. La interferencia farmacológica sobre estos canales se realiza mediante el agonismo o antagonismo del receptor implicado, tal y como sucede con los receptores opioides o los α2-adrenorecptores. Los canales dependientes de voltaje como los de sodio, potasio, calcio o cloro, pueden ser modulados directamente por fármacos, tanto activándolos como bloqueándolos. De tal manera que la acción farmacológica puede efectuarse mediante un bloqueo físico como si fuera un tapón (plugging) o por modulación de los mecanismos implicados en su abertura, inactivación y cierre. En la actualidad, la posibilidad de que en algunas situaciones patológicas, como el dolor neuropático, se expresen canales iónicos con sensibilidad farmacológica distinta a los de los canales fisiológicamente presentes, aumenta su atractivo como

• INESPECIFICOS: son aquellos fármacos que realizan su acción mediante mecanismos derivados de sus propiedades físico–químicas, por lo que no pueden, en esencia, clasificarse como específicos, es decir, sus acciones farmacológicas no se ejercen sobre estructuras precisas. Los cambios ejercidos sobre determinadas propiedades físico-químicas por estos fármacos alteran profundamente la función biológica celular. También se emplea el término inespecífico para “ocultar” la ignorancia sobre el mecanismo real por el que algunos fármacos ejercen su acción; esto sería equivalente a lo que en terminología médica se le denomina idiopático, esencial o criptogenético. Finalmente, también se denominan inespecíficos para referirse a aquellas acciones sobre receptores, enzimas o transportadores en concentraciones muy superiores a los necesarias para obtener una interacción directa (específica).

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también. el mecanismo efector del gen mdr (multidrug resistance). AINE e inflamación). Los transportadores. Este es. al preservarse éste. La acción sobre canales iónicos también ayuda a explicar las acciones de diversas tóxinas sobre el sistema nervioso (tetrodotoxina y saxitoxina). Algunas células tumorales presentan un aumento de la actividad de la proteína P. lo que les convierte en un buen objetivo de tratamientos selectivos. En general inhiben la enzima implicada de forma competitiva. Los transportadores son muy específicos para la molécula de que se trate. bacterianas. Un ejemplo Noviembre de 2009 TRANSPORTADORES: Con el nombre de transportadores se conoce a un conjunto de proteínas situados en las membranas celulares. ENZIMAS Muchos fármacos ejercen sus acciones terapéuticas actuando sobre enzimas. ř Noviembre de 2009 Ś . dopamina e inhibidores dopadescarboxilasa) y mediados celulares o la formación de nuevos que pueden participar en la fisiopatología del proceso que se pretende tratar (eicosanoides. La mayoría de ellos actúan mediante el bloqueo de transporte. responsable de la reducción de la eficacia antitumoral de algunos citostáticos. al parecer. micóticas o parasitaria pero no sobre sus similares humanos). de otra manera. que inhiben selectivamente la recaptación de serotonina. sería resistentes a su acción. tal y como ocurre en la resistencia celular a diversos antineoplásicos. Asimismo. Existen otros mecanismos. los anestésicos locales. un paso importante para que las proteínas se plieguen adecuadamente. lo que impide que puedan destruir el anillo β-lactámico de los antibióticos. es útil aprovechar las diferencias entre especies. Un ejemplo fisiológico es la presencia de estos transportadores en el riñón para evitar la pérdida de iones con la orina. antiarrítmicos y. pueden entorpecer la actividad terapéutica. es el empleo de inhibidores de los β-lactamasas como sulbactan. pero algunos pueden comportarse como falsos sustratos. los diuréticos de asa o el omeprazol. Un ejemplo es el fluoruracilo que sustituye el uracilo con el resultado final de la inhibición de la síntesis de ADN. este fármaco se une a la inmunofilina. de forma que la enzima genera metabolitos inactivos que interfieren con la fisiología celular. Otros actúan como falso sustrato. un inmunosupresor. ya sea reversible (Neostigmina o AINE) o irreversiblemente (órganofosforado o ASA). tazobactam o ácido clavulánico. para utilizar medicamentos con acción sobre enzimas (virales. La interacción enzimática también se ha empleado para recuperar la actividad clínica de algunos antibióticos a los que las bacterias desarrollaron resistencia. La utilidad terapéutica de los fármacos que actúan sobre canales iónicos es notable en el ámbito de los antiepilépticos.diana selectiva farmacológica. por supuesto. Entre los fármacos actúan sobre transportadores tenemos a los antidepresivos. tal y como sucede con las ciclosporina. Con este mecanismo se evita la degradación de neurotransmisores (noradrenalina e IMAO. tal y como sucede con los antiinfecciosos (inhibidores de la síntesis de folatos en infecciones parasitarias o inhibidores de las proteasas en el SIDA). un transportador presente en la membrana que elimina los fármacos hacia el ámbito extracelular. continúan siendo activos frente a microorganismos que. En estas situaciones el inhibidor de las β-lactamasas se fija al centro activo de estas. que ejercen acciones fisiológicas notables al permitir que determinados iones y moléculas altamente polares (glucosa o aminoácidos) puedan atravesarlos en condiciones físico-quimicas adversas. una enzima que permite la isomerización cis–trans de los residuos de prolina.

En las reversibles. SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS QUE ACTÚAN POR MECANISMOS ESPECÍFICOS Receptor Agonista Antagonista Canal iónico Bloqueo físico Modulación (aumento o disminución de la probabilidad de abertura) Enzima Inhibición Falso sustrato Profármaco Transportador Inhibición Falso sustrato Noviembre de 2009 Ambos términos no son equivalentes ya que todos los agonistas totales tienen la misma actividad intrínseca (fármacos B y D de la figura anterior). La unión del agonista el receptor conlleva a una modificación en la conformación de este. Surge ś Noviembre de 2009 Ŝ . entra en juego el término de selectividad que implica que pueden fijarse a un receptor a una concentración a la cual no se unirían otros. la respuesta al fármaco.RECEPTORES: Son macromoléculas a las que se unen sustancias endógenas. puede activar al receptor o no. Interacciones entre agonistas y receptores: las relaciones entre agonistas y receptores se analizan mediante las denominadas curvas dosis/respuesta o concentración/efecto. La especificidad es la cualidad que permite discriminar a una molécula de otra. denominados neurotransmisores (noradrenalina o dopamina). No debe confundirse receptor con lugar de fijación (binding site). por lo tanto. la unión de un fármaco a este último. Un agonista es un fármaco con afinidad por el receptor y con capacidad para activarlo mientras que el antagonista es aquel que se une al receptor pero no lo activan e inhiben los efectos de los agonistas. los fármacos no son completamente específicos. según los mecanismos químicos implicados. no se acompañan necesariamente de efecto biológico alguno. La unión de un fármaco a su receptor puede ser reversible o irreversible. los fármacos pueden tener afinidad o carecer de ella y. pero pueden diferir en su eficacia. Sin embargo. que implica cambios en los procesos intracelulares (transducción receptorial) y finalmente. Esta diferencia radica en el hecho de que un agonista total puede precisar la ocupación de muy pocos receptores para ejercer un efecto máximo (fármaco B). pero también a través de Fuerzas de van der Waals. Se podrían afirmar que se han aislado. Del análisis de éstas curvas surgen términos entre ellos. como la afinidad y la especificidad. mediadores celulares (neurotrofinas o citocinas) u hormonas (corticosteroides) y cuya interacción desencadena el inicio de respuestas celulares. clonado y expresado casi todos los receptores clásicos. El resultado es que la unión no persiste más allá de un tiempo mínimo tras el cual ésta cesa (disociación). A nivel puramente receptorial. es decir. un fármaco agonista puede alcanzar el efecto máximo sin necesidad de ocupar todos los receptores del sistema. Propiedades de la interacción entre fármaco y receptor: para que un fármaco pueda actuar. a pesar de mostrar muchas de las cualidades propias de los receptores. el estudio del genoma humano. primeramente debe unirse a un receptor. ha permitido descubrir nuevos receptores para los cuales se desconoce su ligando endógeno y a los que se ha llamado receptores huérfanos. puentes de hidrógenos o interacciones hidrófobas. la unión se realiza preferiblemente mediante enlaces iónicos. ya que a altas concentraciones pueden fijarse a cualquier receptor. Esta cualidad se denomina afinidad y se refiere a la tendencia con la cual una sustancia química determinada se une a un receptor y forma un complejo fármaco/receptor. si la tiene. mientras que otros precisan ocupar muchos más(fármaco D). la eficacia que se refiere a una medida de la capacidad de una agonista para generar una respuesta del tejido en cuestión. Las uniones irreversibles se establecen mediante enlaces covalentes que impiden la disociación. La actividad intrínseca indica magnitud de la respuesta máxima a un agonista parcial como fracción de los que produce un agonista total del mismo grupo.

que ponen de manifiesto cómo un fármaco continúa alcanzando el mismo efecto máximo a pesar de estar inactivada una parte de los receptores del sistema. Otro parámetro importante de la curva dosis respuesta (con escala logarítmica) es la pendiente de la recta. que no causan efecto alguno. y por ello. La posición de la curva a lo largo del eje de las abscisas es indicador de la potencia y es una medida de la afinidad del fármaco por su receptor. En éste sentido Furchgott introdujo el concepto de eficacia intrínseca o capacidad de estímulo por unidad de receptores. En ocasiones se utiliza el término potencia como equivalente a eficacia terapéutica. En estos se representa en el eje de las abscisas la dosis o concentración del agonista y las ordenadas. la afinidad será mayor. lo que les diferencia de los antagonistas. La existencia de dicha población de receptores se demuestra mediante estudios de bloqueo parcial irreversible. Otro de los procesos mejor estudiado en los últimos años es la regulación de los receptores. Los agonistas-antagonistas son fármacos peculiares. Se habla Noviembre de 2009 ŝ Noviembre de 2009 Ş . Por lo tanto. sino también las características del tejido (número de receptores) y el acoplamiento entre el receptor y la respuesta farmacológica. este último puede representarse como efecto máximo (Emáx) y más frecuentemente como la fracción entre el efecto observado y el efecto máximo (E/Emáx). El estudio matemático de las relaciones entre agonista y efecto farmacológico se inicia con la construcción de las curvas dosis respuesta. la respuesta o el efecto que ocasiona en un tejido determinado. cuya propiedad esencial es comportarse como agonistas totales en unos receptores y como agonistas parciales o antagonistas puros en otros. Por esta razón. Un fármaco tiene mayor eficacia terapéutica si el efecto terapéutico final es superior al de otro fármaco por más que se aumente las dosis del segundo. agonistas-antagonistas y agonistas inversos. Esta propiedad se encuentra exclusivamente vinculada con el fármaco y es directamente proporcional a la eficacia e inversamente proporcional a la densidad de receptores. No todos los agonistas se comportan de forma similar. en éstos. pero causa un efecto inverso al que generan los agonistas. Esta propiedad se relaciona en farmacología clínica con un intervalo terapéutico estrecho.así el concepto de receptores de reserva para definir la población de receptores cuya ocupación no es necesaria para lograr el efecto máximo. que implica tanto recambio como la modificación de sus propiedades. Los agonistas parciales también causan un efecto farmacológico. puros o completos. Por último. no solo debe tenerse la concentración del agonista. Su traducción en la terapéutica implica que los fármacos con una pendiente elevada tendrán modificaciones notables en el efecto tras cambios mínimos de las dosis. así a mayor potencia (curva mas hacia la izquierda). pero su efecto máximo nunca es igual al de los agonistas totales ya que su actividad intrínseca es menor. los agonistas inversos tienen afinidad sobre el receptor. que indica el nivel de variación de la dosis que se precisa para observar cambios en el efecto farmacológico. se clasifican en agonistas totales. su administración conjunta con un agonista completo se sigue de un efecto antagonista que es superable por el aumento de la dosis de éste. Los agonistas totales tienen la capacidad de alcanzar el efecto máximo que el sistema sobre el cual actúan puede ofrecer. algunos autores les llaman también contraantagonistas o antagonistas negativos. agonistas parciales.

El antagonismo irreversible se observa raramente. pero que no es el punto de unión del agonista. incremento del número de receptores (up regulation). el efecto final observado es antagonista. si se administran conjuntamente. y se debe a la unión intensa del fármaco al receptor de forma que sea imposible revertir el efecto. Un ejemplo de agonista parcial sería el grupo de antagonista de los beta-adreno-receptores con actividad simpaticomimética intrínseca (oxprenolol o pindolol). que es el incremento de la respuesta de una célula a la acción de un ligando. Un ejemplo de antagonismo fisiológico utilizado en la terapéutica es la administración de adrenalina para revertir la broncoconstricción causada por la histamina liberada por los mastocitos en las reacciones alérgicas graves. y por lo tanto. mientras que en el segundo (antagonista no competitivo). Un ejemplo de antagonista puro sería la naltrexona que. disminuye su capacidad para actuar. degradación metabólica o reducción en la síntesis de nuevas proteínas receptoras. Puede dividirse en competitivo y no competitivo y ambos pueden ser reversibles o irreversibles. se puede observar el aumento de su número como consecuencia del incremento de su síntesis o de una disminución de la degradación o el incremento de la afinidad. como en los elementos post-receptoriales comunes a diversos tipos de agonista. Tradicionalmente el antagonismo competitivo implica que la unión de agonista y antagonista se realiza exactamente en el mismo lugar. administrada en ausencia de morfina. con su consiguiente neutralización e incapacidad para producir sus efectos farmacológicos. 4) Antagonismo farmacodinámico: implica que el fármaco agonista y el antagonista actúan sobre el mismo receptor. capaces de ş Noviembre de 2009 ŗŖ . b) Reducción en el número de receptores. INTERACCIONES ENTRE AGONISTAS Y ANTAGONISTAS En un sentido amplio. administrados solos tienen un efecto agonista inferior al agonista total pero. El antagonismo farmacológico puede presentarse en muchas formas: 1) Antagonismo químico: aparece cuando el antagonista reacciona químicamente con el agonista. la reducción de la respuesta se debe a cambios tanto en el receptor. 3) Antagonismo farmacocinético: un fármaco reduce la presencia del otro en su lugar de acción. El antagonismo reversible es mucho más frecuente y su efecto desaparece progresivamente en un lapso temporal razonable. es decir. mientras que los antagonistas producen el fenómeno contrario. generalmente un agonista. Es muy utilizado en toxicología con la administración de quelantes de metales pesados y. Frecuentemente los fármacos agonistas suelen regular a la baja el número de sus propios receptores (down regulation). sino también a la de agonistas de otros receptores. el antagonista se une a un lugar muy relacionado con el receptor. En los que se refiere al receptor. ya sea por secuestro hacia el interior de la célula. Este proceso puede ser consecuencia de una reducción en la absorción y distribución o de un aumento del metabolismo y eliminación. En los dos primeros casos. En la desensibilización heteróloga se produce una pérdida de respuesta no solo a la acción del ligando. como resultado a la falta temporal de la acción de dicho ligando sobre la célula. o cuando se depleciona el neurotransmisor de una vía nerviosa. Es un fenómeno fisiológico que se produce con frecuencia cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con un fármaco de carácter antagonista. sucede también cuando productos que Noviembre de 2009 contienen cationes divalentes (como la leche o antiácido) se fijan a tetraciclinas e impiden su absorción oral 2) Antagonismo fisiológico o funcional: implica que los fármacos actúen sobre distintos receptores pero generan respuestas sobre un mismo sistema efector. Ésta desensibilización puede llevar consigo: a) Inhibición del acoplamiento entre el receptor y los elementos de transducción de respuesta. Por lo tanto. pero desplaza e impide la fijación de éste fármaco al receptor opioide. La consecuencia es una disminución del efecto máximo de la curva dosis respuesta del fármaco afectado. no producen efecto alguno.de desensibilización homóloga cuando la presencia del fármaco afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho fármaco. Los agonistas parciales se comportan de forma distinta. por ejemplo. c) Disminución de la afinidad. los primeros tienen una eficacia nula sobre el receptor y. por lo tanto. por lo que la activación de uno de ellos interfiere sobre los efectos del otro. El antagonismo reversible puede ser producido por dos tipos de fármacos: antagonistas puros y agonistas parciales. es fundamental la participación de mecanismos de fosforilación. no tiene efecto relevante. se denominan fármacos antagonistas a aquellos que reducen la acción de otro fármaco. También puede producirse la hipersensibilidad del receptor. En estos fenómenos de regulación puede haber cambios en la afinidad del fármaco por su receptor o modificaciones en el número de receptores.

barbitúricos. Ejemplo: uso concomitante de agonistas adrenérgicos y antagonistas muscarínicos: Ambos son capaces de producir taquicardia. Se presenta con los opiáceos. pero de por sí. las cuales hidrolizan a las penicilinas. que liberan el fármaco activo (catecolamina). SINERGISMO FARMACOLÓGICO Las interacciones entre dos fármacos no siempre son en sentido negativo. estas sustancia serán capaces de hacer que las penicilinas actúen más favorablemente. no aparece la respuesta hasta que no tenga lugar una nueva síntesis. incrementando la dosis se logra obtener efecto a diferencia de la taquifilaxia en que esto no es posible. meprobamato. Hay combinaciones farmacológicas en las cuales la respuesta puede acrecentarse en lugar de inhibirse. al depletarse los depósitos de éste. y aunque se incremente la dosis no se logra obtener respuesta. etanol. fenilbutazona) y c) tolerancia por inhibición de la absorción (arsenicales en el caso de los arsenicofagos del Tirol). si se administra un inhibidor de dichas enzimas aisladamente. Generalmente se da cuando los mecanismos de producción del efecto de cada fármaco son diferentes. puesto que no se verán destruidas.antagonizar la respuesta las catecolaminas endógenas sobre los receptores. la cual se suma al estar presentes ambos para producir un efecto que es la SUMA de los efectos individuales. pero capaces de activarlos. b) tolerancia por aceleración de la biotransformación (barbitúricos. Noviembre de 2009 ŗŗ Noviembre de 2009 ŗŘ . metilxantinas. entre otros. la cual se manifiesta en presencia de los dos en forma más intensa (suma de los efectos). es decir que no siempre se manifiestan como la disminución del efecto de uno por la presencia de otro. es decir es capaz de producir el efecto. a su vez. Ejemplo: Uso de penicilinas en conjunto con inhibidores de las betalactamasas: existen bacterias capaces de producir estas enzimas. nitratos. etanol. Este fenómeno se llama SINERGISMO. no se apreciará un efecto notable. Cuando se suprime la administración del fármaco desaparece la tolerancia y esta es provocada solo por fármacos de acción directa. Existen otros conceptos importantes a tomar en cuenta. sin embargo. no posee actividad. impidiendo su efecto. La taquifilaxia es provocada por agentes de acción indirectos. La taquifilaxia es un fenómeno caracterizado por disminución o anulación de la respuesta tras la administración de dosis repetidas de un mismo fármaco. Sinergismo de Potenciación: uno de los fármacos presenta actividad intrínseca. y comprende dos posibilidades: Sinergismo de Suma: se refiere al hecho de que los dos fármacos implicados en la respuesta tienen actividad por sí solos. el otro fármaco es capaz de “ayudar” a que ese efecto se realice más fácilmente. tales como la anfetamina o Tironina. Existen tres mecanismos fundamentales de tolerancia: a) tolerancia celular por modificaciones a nivel del receptor (morfina y análogos). la tolerancia es un fenómeno caracterizado por la adaptación de la célula a la presencia de un fármaco con disminución de su respuesta al mismo. por sí mismos.

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