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LIPOSSOMOS E NANOPARTÍCULAS: VEÍCULOS NANOMÉTRICOS PARA O TRANSPORTE DE DROGAS/FÁRMACOS NO CANCER.

Sistemas de transporte em nanoescala de drogas/fármacos utilizando lipossomos nanopartículas estão surgindo como tecnologias para o uso racional administração de fármacos quimioterapêuticos no tratamento do cancer. A sua utilização oferece melhores propriedades farmacocinéticas, liberação controlada e sustentada de drogas/fármacos e, o mais importante, rdeduz a toxicidade sistêmica. A disonibilidade comercial de DoxilW lipossomal e AbraxaneW baseado albuminananopartículas chamou a atenção para esta área inovadora e emocionante. Recentes avanços em tecnologia de lipossomos oferecem um melhor tratamento de multi-cânceres resistentes e de menor cardiotoxicidade. Nanopartículas oferecem maior precisão no direcionamento quimioterápico de câncer de próstata e novos caminhos para o tratamento do câncer de mama. Aqui nós revemos os atuais conhecimentos sobre as duas tecnologias e seu potencial aplicações para o tratamento do câncer.

INTRODUÇÃO: A aplicação da inovadora nanotecnologia na medicina -nanomedicina tem o potencial de beneficiar significativamente a prática clínica, oferecendo soluções para muitas das atuais limitações no diagnóstico, tratamento e gestão de doenças humanas. Os diversos ramos da nanomedicina incluem regeneração de tecidos [1], a entrega da droga [2] e imagiologia [3]. Esta análise se foca em dois métodos nanotecnológicos de entrega da droga, lipossomos e drogas conjugadas de nanopartículas. Os lipossomos são vesículas esféricas fechadas consistindo de uma bicamada lipídica que encapsula uma fase aquosa em que drogas podem ser armazenadas. O diâmetro dos lipossomos varia de 400 nm a 2,5 mm. Nanopartículas (NPS), que são partículas que variam em tamanho desde 1 a 100 nm, exibem únicas propriedades químicas e física que podem ser exploradas para o transporte de drogas/fármacos por conjugação com drogas/fármacos. Ambos estes sistemas de entrega de drogas em nanoescala emergentes

podem ser usados para melhorar os regimes de tratamento atuais (Box 1). Os efeitos secundários podem ser graves e desagradáveis e variam de náuseas e perda de cabelo até neuropatias. e caótica arquitetura do tumor nos vasos. Na segmentação passiva. quando em utilização clínica em seres humanos as drogas agem indiscriminadamente em ambos os tecidos cancerosos e saudáveis. em que macromoléculas são internalizadas a partir do sangue em pontos de invaginação da membrana celular. Em combinação. A Segmentação do complexo droga-nanotraspostador pode estar ativa. neutropenia e insuficiência renal. droga limites não especificidade eficácia [4]. A compreensão dessas novas tecnologias é necessário para o avanço da quimioterapia com maior eficácia e menor toxicidade. tais como tumores e tecidos inflamados. ja que o endotélio normal é muito menos permeável. AS VANTAGENS DOS SISTEMAS DE DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS EM NANOESCALA O sistema de entrega de droga em nanoescala ideal assegura que ocomplexo de droga-transportador conjugado ou ligado chegue e aga preferencialmente no destino selecionado. estes efeitos causam melhorada permeação e retenção (EPR) [5]. Portanto. . via difusão através das apertadas junções das células endoteliais. O Extravasamento posterior dos complexos ocorre tanto através de transcitose. Particularmente no câncer. Caixa 2 últimos detalhes drogas e doenças em investigação para o uso de administração de fármaco em nanoescala. resulta no aumento da permeabilidade vascular. complexos se difundem e se acumulam em locais com excesso de vasamento microvascular. Embora muito eficazes in vitro. Esta revisão descreve a evolução recente do uso de lipossomas e NPs no campo da entrega de drogas para o tratamento do câncer. Alta toxicidade de drogas é uma barreira para o tratamento porque os efeitos colaterais limitam a dose da droga/fármaco que pode ser administrada. tais como sobre-expressão de factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Isso é melhor exemplificado por medicamentos contra o câncer citotóxicos. em que o complexo incorpora um ligando específico para o receptor ou de epitopo o tecido alvo (Tabela 1). o que resulta em elevadas concentrações locais da droga. ou paracelularmente. um desequilíbrio nos fatores que regulam a angiogénese.

Fenestrae são altamente variáveis. as propriedades de superfície das nanopartículas podem afetar significativamente a taxa de depuração pelas MPS. Portanto. poli (etileno-glicol) (PEG. que atuam como fagocitócitos catadores. um polímero. A Liquidação é também dependente do tamanho fenestral do endotélio [6]. [10] Índice terapêutico = Dose não tóxica máxima Dose efetiva mínina SISTEMAS EM NANOESCALA DE ENTREGA DE DROGAS LIPOSSOMAS . que consiste em macrófagos localizados no fígado (células de Kupffer) e do baço [6].Propriedades-chave de qualquer nanomaterial usado na entrega da droga são a sua biocompatibilidade e biodegradabilidade. é conjugado com o transportador de droga/fármaco. o sexo e genética influenciam a sua taxa de depuração [4]. Em geral. [CH2CH2O] n). o valor máximo não é tóxico é maior. Se os nanotrasportadores são tomados por macrófagos depende da opsonização pelo sistema imune inato [7]. moléculas que se ligam a materiais estranhos e melhoram a fagocitose. O efeito geral é uma diminuição drástica na toxicidade e efeitos colaterais adversos. menos droga sistémica deve ser administrada para assegurar uma suficiente concentração no local de ação e a mínimo dose eficaz é também inferior. Nanotrasportadores > 30 nm são apurados pelo sistema mononuclear de fagocitose (MPS). Os materiais são apurados de acordo com o tamanho. de modo que o trasnportador descarregado é degradado ou metabolizado em componentes atóxicos e apurados através da circulação. (1). incluem anticorpos IgG e IgA. A elevada selectividade e especificidade do complexo. o complemento sistema de cascata e lectina manose-binding [8]. aumenta a quantidade de droga entregue ao tecido alvo e diminui a quantidade em locais indesejados. Um método útil para fugir opsonização de grandes trasnportadores estreitos foi desenvolvido na Universidade de Rutgers em 1960 [9]: em um processo denominado PEGylation. a utilização de complexos ligantes de dogras nanotrasportadoras melhora o índice terapêutico da droga de acordo com a eq. Portanto. Opsoninas. As partículas pequenas (0-30 nm) são rapidamente eliminadas por excreção renal. de modo é difícil determinar a eficácia e toxicidade dos nanofármacos em indivíduos diferentes porque a idade. porque menos droga está presente em locais não desejados. Além disso.

e (iv) métodos de gradiente de pH [12] (Figura 1). Suas vantagens sobre a doxorrubicina livre são a maior eficácia e menor cardiotoxicidade. portanto. o que pode explicar a eficácia melhorada e menor toxicidade. Porque lipossomos são da ordem de 400 nmín tamanho. Lipossomos geralmente atingem o seu local de ação por extravasamento para o espaço intersticial da corrente sanguínea. e para diminuir concentrações de doxorrubicina livre em locais do tecido saudável.As bicamadas de lipossomos podem ser compostas por sintéticos ou fosfolipídios naturais. As formulações lipossómicas de drogas anticancer já foram aprovadas para uso humano. incluindo permeabilidade. (ii) a utilização de compostos orgânicos os solventes e os mecanismos de troca de solvente. Doxil é uma formulação lipossomal da droga de antraciclina doxorrubicina utilizada para tratar câncer em sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA e mieloma múltiplo [13]. (iii) o uso de fármacos lipofílicos. porque os fosfolipidos anfifílicos se autoassociam em bicamadas. As propriedades químicas e física predominantes de um lipossomo são baseadas na rede propriedades dos fosfolipídios constituintes [11]. Reduzindo a opsonização dos lipossomas por PEGylation. tanto ativamente quanto em estratégias passivas dirigidas (Figura 2). devido às interações entre as moléculas de água e os grupos hidrófobos de fosfato os fosfolipídios. Há evidências de que Doxil lipossomal é metabolizado pela células de leucemia através de um mecanismo diferente livre de doxorrubicina. em quase todas as pesquisas relatadas no literatura que envolve PEG-coated ou lipossomos PEGylation. Além disso. A bicamada lipídica fecha em si mesma. reduz alívio da MPS. Doxil está sob julgamento clínico para o tratamento de câncer de mama. o aumento da meia-vida de circulação. Carga de fármaco em lipossomas pode ser conseguida através da (i) formação de lipossomos num meio aquoso solução saturada com droga solúvel. Estas vantagens são atribuídas a segmentação passiva de tumores. eles são rapidamente apuradas pelo sistema de MPS. Este processo de formação de lipossomos é espontâneo. Os lipossomas podem atingir tecidos específicos. Um dos desenvolvimentos mais interessantes neste campo é o potencial dos lipossomos para combater o problema crescente de resistência a . devido ao vazamento vasculatur tumoral [14] e o efeito EPR. Isto é porque os lipossomos podem ser facilmente manipulados através da adição de moléculas para a superfície externa da bicamada lipídica. densidade de carga e impedimento estérico. Opsonização apresenta-se como um problema para o desenvolvimento de lipossomos úteis terapeuticamente.

Os resultados mostraram doxorrubicina lipossomal que o PEG tinha efeitos anti-tumorais tanto em doxorrubicina-resistente quanto em não resistente a doxorrubicina C26 células. não podemos comentar sobre a relação de eficácia dos lipossomos. portanto. incluindo mono-. o que reduz drasticamente a eficácia quimioterapêutica. (ii) as propriedades físicas e químicas do lípido ou mistura de lípidos. também conhecidas como lipoesferas ou nanoesferas de lípidos sólidas. são lípidos sólidos da fisiológica humana temperatura (37 8C) e têm um diâmetro de 50-1000 nm. que overexpresses P-gp bombas de efluxo [16]. Até o momento. Com o aumento da incidência de resistência à quimioterapia. di-e triglicéridos. e (iii) mutações pontuais nas proteínas que são terapêutico ou fármaco alvos. ácidos gordos. PN lipídicas sólidas PN lipídicas sólidas (NLS).múltiplas drogas (MDR) adquirido por câncer. ceras e suas combinações. Elass podem ser formadas a partir de uma variedade de lípidos. SLNs são produzidas substituindo o lípido líquido (óleo) de uma emulsão de óleo em água por um sólido métodos comercialmente viáveis de lipídios e muitos estão disponíveis para a produção em larga escala. Proposto mecanismos subjacentes MDR ao nível celular incluem: (i) aumento do metabolismo da droga devido ao aumento a expressão da enzima. SLNs devem ser estabilizadas por tensioactivos para formar emulsões administráveis [18]. especialmente da glutationa-S-transferase. Os lipossomos são firmemente estabelecidos com o sucesso do DOXIL. sem a necessidade dispendiosa da descoberta de novas drogas quimioterapêuticas porque as drogas atuais podem ser reformuladas. nenhum estudo específico in vivo comparou a eficácia dos lipossomos para outros sistemas de entrega de nanopartículas e. SLNs são biodegradáveis e biocompatíveis e podem ser usadas em humanos devido à sua baixa toxicidade [17]. (ii) transportadores de fármacos e proteínas de efluxo de [15]. SLNs formam uma matriz fortemente lipofílica em que as drogas pode ser carregadas para posterior liberação. Ogawara et ai. a utilização de lipossomos oferece um tratamento eficaz . (iii) as características cristalinas do lípido . e novas formulações lipossomais de outras drogas anticancerígenas que estão agora a ser intensamente exploradas para melhorar resultados da quimioterapia e reduzir a toxicidade. investigou o efeito de PEG doxorrubicina lipossomal (Doxil1) em um rato macho modelo de tumor inoculado com câncer de cólon (C26) ou células resistentes a doxorrubicina (MDR) subclone. Recentemente. Os principais fatores que afetam carga de fármaco na matriz do LS são: (i) a solubilidade do fármaco no lípido (a droga deve ser lipofílica).

Outros polímeros baseados em polissacáridos biológicos têm sido investigados extensivamente. foi trasportada em NLS e utilizada in vivo como um local de injecção para o tratamento da mama câncer e metástases linfonodais em ratos [20]. L-lactido-co-glicolido) (PLGA) [24] e PEG [25]. permitindo ao fármaco adsorver a NP e facilitam a entrega ao local alvo. SLNs têm sido investigadas para o trasporte de uma variedade de drogas anticâncer. incluindo quitosano. que é uma importante melhoria no tratamento existente. sua estrutura é muito semelhante a uma estrutura polimérica . Como uma classe de moléculas . SLNs oferecem uma plataforma alternativa para o trasnporte da droga no cancer. com resultados promissores em ensaios pré-clínicos em ratos especificamente mostrando que SLNs podem ajudar asuperar a MDR em canceres [17]. Em um desenvolvimento interessante.(s) na temperatura do biológica.. e (iv) a polimórfica forma do lípido (s) utilizado. o butirato de colesterilo e paclitaxel [19]. O trasnporte da droga é conseguida por meio de (i) a ligação de uma solução aquosa fase de fármaco utilizando o polímero para formar estruturas em nanoescala tais como gaiolas e cápsulas [21. Todos os três polímeros são hidrolisados in vivo e são biodegradáveis. A utilização de uma mistura de lípidios heterogénea promove uma estrutura cristalina imperfeita com espaços maiores para carregamento superior de drogas. Utilizando cólon células cancerosas in vitro. No entanto.e com porções e funcionais para segmentação ativa intercalados na estrutura [21]. Polímeros à base de NPs Polimeros NPs têm sido extensivamente investigados como fármacos nanotrasnportadores . que é biocompatível . o poli (D. Nanopartículas poliméricas mais complexas utilizam grupos polares na criação de regiões hidrofóbicas e hidrofílicas. Os polímeros sintéticos mais amplamente pesquisados incluem polilactido (PLA). Serpe et ai. a topoisomerase inibidora que bloqueia a replicação do ADN. [23]. O resultados revelaram uma redução de quase três vezes do tamanho no nodulo da linfa em comparação com mitoxantrona livre. ou (ii) a ligação química das moléculas de fármaco para a estrutura do polímero por meio de um éster ou amida de ligação simples que pode ser hidrolisada in vivo. mitoxantrona.22].geralmente formados a partir de um monómero biodegradável com base numa simples molécula orgânica. ciclodextrina . mais estudos in vivo são necessários antes que se possa ser traduzida para o tratamento humano. demonstrou os benefícios do SLNs em a entrega de doxorrubicina (Figura 3).

quer por ligação covalente directa à estrutura polimérica ou através da utilização de grupos espaçadores biologicamente inertes [27].mPEG PN passivamente alvo LNCaP das células do cancer da próstata. . por conseguinte. Formulações de paclitaxel atuais (Taxol1). um medicamento para quimioterapia de câncer de mama. Co-polímeros PLA-block-PEG aproveitando as propriedades de ambos polímeros. RNA A10 aptâmeros específicos para o antígeno de membrana específico de próstata ter sido conjugados com sucesso para PLA-blockPEG co-polímeros. A microscopia de fluorescência revelou que a absorção cisplatina trasportada NP ocorreu através de interiorização. foi trasnportado em um copolímero de PLGA-PEG-metoxi (PLGA-PEG) NPs [29]. os copolímeros de PLGA tratados com PEG mostraram nenhuma toxicidade e. um outro agente anticancer. Um camundongo como modelo vivo revelou que os níveis sanguíneos cisplatina foram prolongados e sustentados em concentrações terapêuticas após a administração intravenosa. A Tabela 2 apresenta outros estudos relevantes neste domínio. Ligantes podem ser anexados ao NP para facilitar ativamente a segmentação. NPs cisplatina-trasportada evoca menos citotoxicidade de solução de cisplatina livre. uma formulação eficaz de paclitaxel pode ser produzida sem os efeitos adversos associados com o Cremophor EL1 [28]. Ligantes para segmentação ativa de câncer são usadas para explorar quaisquer antígenos específicos expressos pelas células cancerosas. As ligações podem ser intercaladas dentro da estrutura . que exibiram um aumento do trasnporte de drogas a células tumorais da próstata em comparação aos não-alvo NPs [27]. o que pode provocar reações graves de hipersensibilidade. Polímeros diferentes podem ser combinados para formar copolímeros. utiliza o Cremofor solvente orgânico EL1. A cisplatina. Significativamente. Os testes in vitro revelaram que a cisplatina-trasnportada PLGA. Este é um desenvolvimento promissor e pode oferecer um melhor tratamento não-cirúrgico para pacientes com câncer de próstata. Isto oferece uma alternativa de tratamento para aqueles que são sensíveis ao Cremophor EL1 sem comprometer a potência do quimioterápico.e dextranos [26]. PEGylated copolímero de PLGA mostraram uma NPs eficiência de encapsulação de 70% para o paclitaxel e induzem um nível semelhante de morte celular por apoptose como a observada para Taxol quando testado em células cancerosas HeLa [28]. especialmente a anti-opsonização de PEG [24]. mas a sua segmentação passiva reduz a toxicidade sistêmica.

embora muito mais progresso tenha sido feito no trasporte de DNA para terapia génica [36] e na imagiologia [37]. em que tiol que contêm são trocados. O anti-leucemia droga 6-MP obrigado a ouro PN apresenta maior in vitro toxicidade contra a leucemia que livre 6 MP. Os níveis mais elevados de glutationa encontrados em cancerosos e précancerosos as células podem.Nanopartículas poliméricas estão ainda em fase pré-clínica de desenvolvimento mas têm potencial alvo para o trasporte de fármacos anti-cancerígenos. Além disso modificação NP pode ser realizada utilizando uma reação de permuta lugar. na presença de thiolcontaining porções que subsequentemente formam uma monocamada em torno do átomo de ouro do núcleo. ser explorada em alvejar liberação intracelular de drogas quimioterápicas [41]. PN ter um Sintetizado diâmetro de 1-150 nm. o que poderia ser utilizada para restringir a libertação do fármaco para apenas o mãe. como mascarado phosphonioalkyl selenoates [31]. tais como paclitaxel e 6-mercaptopurina (6-MP) [38]. Estudos em ratos usando nanopartículas de ouro como um agente de imagiologia não revelaram qualquer evidência de toxicidade superior a 30 dias [34]. dependendo da estequiométrica ouro / tiol proporção (Figura 4) [32]. Ouro PN podem ser sintetizados e funcionalizados como drogas anticancerígenas. Gold NPs Gold NPs consistem num núcleo de átomos de ouro que pode ser funcionalizados por adição de uma monocamada de porções que contêm um grupo tiol (SH) [30]. apesar de ouro PN teve nenhuma atividade anti-leucemia em estudos de controle. uma única núcleo NP ouro pode ser funcionalizada com muitos diferentes grupos de focalização. Exemplos desses radicais incluem ligantes para ativo de segmentação do Gold NP. O mais novo desenvolvimento para o ouro PN é o uso de glutationa intracelular como um gatilho para a liberação da droga [40]. em um certo número de linhas de células humanas [33]. Ouro PN co-administrado com paclitaxel mostra reforçados efeitos antiproliferação de tumoresestuda-se se o ouro PN poderia perturbar a adesão celular [39]. . a evasão de defesas do hospedeiro e entrega da droga [32]. devido à facilidade com que podem ser ligandas. Gold NPs podem ser sintetizados usando NaBH4 para reduzir AuCl4 sais. assim. peptídeos e glyconanoparticles. Estudos confirmaram que NPs de ouro são não-tóxicos em ao nível celular. evitando efeitos teratogênicos no feto [35]. Desta forma. a estabilidade.30 nm) não são capazes de atravessar a placenta humana dentro de 6 h. O trasporte da droga usando nanopartículas de ouro ainda está “em sua infância” no início de seus estudos). Um estudo pioneiro demonstrou que o NPS ouro PEGilados (10 .

Abraxane está sendo investigado com outros taxanos no tratamento da hormona cancro da próstata refratário [44]. Abraxane. Além disso. Tem sido proposto que esse mecanismo explicaria por que Abraxane se dirige e acumula preferencialmente nos tecidos de cancer in vivo [46] via a rede vascular excessiva associada com câncer [44]. A albumina pode ser derivada a partir de plasma humano e produtos sanguíneos.A Albumina é transportada através do endotélio para o espaço extravascular pela transcitose através caveolae. Como a albumina é encontrada na circulação plasmática do corpo humano. Alternativamente. A albumina tem uma farmacocinética favorável devido a sua longa meia-vida no plasma em circulação. com um peso molecular de 66 kDa. Uma proteína de albumina plasmática.Embora o trasporte da droga usando nanopartículas de ouro ainda está evoluindo. para o qual é utilizado rotineiramente [44]. o soro humano recombinante albumina pode ser produzido em levedura geneticamente células [42]. É solúvel em água e etanol. NPs de albumina são preparados por dessolvatação ou coacervação. iniciada pelo receptor de albumina GP60 [45]. Albumina-PEG-PLA PN atravessa a barreira sangue-cérebro [47] e de conjugação de apolipoproteinas podem facilitar transcitose [48]. de drogas e do gene para aplicação em câncer. dois solventes viáveis para administração intravenosa. com resultados promissores. é não-tóxica e bem tolerada pelo sistema imune. Abraxane tem vantagens sobre paclitaxel livre em termos de sua maior semi-vida de circulação e a falta de hipersensibilidade induzindo solvente EL Cremofor [43]. também conhecido como nab-paclitaxel. Estes resultados abrem novos caminhos para o uso de NPs de albumina como um transportador para a entrega da droga para o cérebro não apenas . há potencial para o desenvolvimento de partículas multifuncionais para os sistemas de trasporte de imagem. tem sido extensivamente investigada como um transportador de droga. o que torna particularmente atraente como um portador de droga para segmentação passiva [42]. A quimioterapia paclitaxel drogas está ligado a 130 nm NPs de albumina humana. em concentrações de 50 g / L de soro. é a primeira droga baseada em um NP albumina aprovado para utilização humana pela os EUA Food and Drug Administration. Ensaios clínicos confirmaram a eficácia no tratamento Abraxane do cancer da mama metastático. Tecidos tumorais têm uma alta demanda metabólica e activamente transportam proteínas do plasma nas suas células para processos anabólicos. Há também especulações de que Abraxane é transportado em células tumorais por secreção de proteína ácida rica em cisteína (SPARC) ou osteonectina [44].

No entanto. Suas propriedades incluem atrativos como biocompatibilidade. Os estudos até agora têm sido pequenos e limitados a exposição a curto prazo. mostram grande potencial para a adoção generalizada de lipossomas e NPs no tratamento do câncer. como evidenciado pela aprovação do Abraxane e Doxil. a capacidade de atingir tecidos específicos e liberação controlada de drogas. tais como lipossomas e NPs também precisa ser refinada. A reprodutibilidade dos lotes de formulações farmacêuticas. o potencial dessas tecnologias emergentes ainda não foi plenamente realizado. culminando na fase I de ensaios. estudos in vivo são necessários para determinar a eficácia destas novas formulações de fármacos. . Elas oferecem inúmeras vantagens sobre a convencional quimioterapia com tratamento livre de drogas. Além disso. A toxicologia de nanomateriais em humanos ainda precisa ser totalmente estudada e avaliada. mas também para uma vasta variedade de doenças do sistema nervoso central. Investigação sobre a chamada nanotoxicidade deve concentrar em exposição a longo prazo em seres humanos.para o tratamento do cancer. Lipossomos e NPs estão apenas começando a fazer um impacto na quimioterapia devido a dupla condução para reduzir os efeitos dos tratamentos existentes de toxicidade e de lado e aumentar a eficácia. as taxas de desembaraço mais baixos. os animais e os ambiente.clínica e pré-clínica. Evidências experimentais recentes . visando seletividade de tumores. Ambas essas formulações à base de nanomaterial de drogas existentes oferecem melhores propriedades farmacocinéticas e menor toxicidade sistêmica dos medicamentos quimioterápicos que eles proporcionam. mas poucos têm olhado para o maior impacto. CONCLUSÕES E DIREÇÃO FUTURA Lipossomas e NPs são candidatos promissores para o desenvolvimento de sistemas de trasnporte de drogas. baixa toxicidade.