Vieillissement musculaire

Professeur Pierre Kaminsky

Mdecine Interne Maladies Orphelines et Systmiques CHU de Nancy

Centre de Rfrence des Maladies Neuromusculaires de Nancy Reims Strasbourg Centre de Rfrence des Maladies Hrditaires du Mtabolisme de Nancy

Vieillissement musculaire
Vieillissement musculaire: Perte quantitative (diminution de la masse musculaire) = sarcopnie Perte de qualit Sarcopnie Perte progressive et inluctable de la masse musculaire lie lavancement en ge On peut dfinir lIndex de masse musculaire :
IMM = masse / taille (en kg/m) Sarcopnie = - 2 DS

Prvalence 15 25% entre 65 et 70 ans 30 60% > 80 ans Consquence : augmentation de la masse grasse En pourcentage Et en valeur absolue

Rappels physiologiques

Deux types de fibres musculaires

Fibres de type I
lentes : slow twitch fibres : rsistantes lexercice Utilise un mtabolisme oxydatif Petit motoneurone

Fibres de type II
rapides (fast twitch) plus puissantes mais moins rsistantes mtabolisme glycolytique Gros motoneurone Deux types de fibres II
II A II B, II C

Mosaque des fibres musculaires

Units motrices
Unit motrice = 1 motoneurone
dans la corne antrieure innerve un certain nombre de fibres musculaires 10 - 20 fibres pour un muscle oculomoteur 2000 fibres pour un quadriceps

Toutes les fibres musculaires innerves par le mme motoneurone sont du mme type
Motoneurone de type II : correspond aux fibres de type II Motoneurone de type I correspond aux fibres de type I

Distribution des fibres musculaires

Dtermination :
Fonction de la diffrentiation des chanes lourdes de la myosine Chanes lourdes : codes par une superfamille de gnes MHC
Dtermination gntique Facteurs environnementaux contrlables

Chane lourde de la myosine

Dtermine le type de contraction Dtermine la biochimie ncessaire

Variation
Interindividuelle Sexe Entranement ou inactivit Hormones ge

Distribution des fibres musculaires

Pas identique dun muscle lautre Ni dun individu lautre Modifiable par lentranement et lactivit physique Fibre de type I : Fibres utilisant le mtabolisme oxydatif (glycognolyse et AGL) Surtout activit dendurance = arobie Muscles anti-gravidiques Riches en mitochondries Fibre de type II Peu endurantes mais contraction puissante et rapide Mtabolisme essentiellement anarobie Exercice explosifs Muscles de la coordination

Mtabolisme nergtique musculaire

Deux sources de carburant :
Glucose
Circulant Stock (glycogne)

Acides gras

Deux voies de raffinage

Glycogne et glucose : glycognolyse et glycolyse oxydation : acide gras

Un site de production nergtique : la mitochondrie

Mtabolisme arobie : 12 fois plus efficace que mtabolisme anarobie Lieu de la oxydation Voie finale nergtique commune : cycle de Krebs et chane respiratoire Un vhicule nergtique : ATP Un site principal de consommation nergtique : linteraction actine myosine

Vieillissement musculaire

Vieillissement musculaire : synthse protique

Diminution de la masse musculaire avec lge
Diminution progressive ds la 4me dcade Atteint 20 30% de la masse musculaire

Vieillissement musculaire : synthse protique

Correspond :
Une rduction du nombre de fibres musculaires Une rduction du nombre dunits motrices

Vieillissement musculaire : synthse protique

Diminution de la masse musculaire atrophie des muscles

Vieillissement musculaire : synthse protique

Consquence :
Rduction de la force musculaire 10 15%/an Asymtrie entre muscles antagonistes

Diminution plus importante de la transcription de la MHC II que la MHC I

Vieillissement musculaire : synthse protique

Modification du type de fibre musculaire avec lge
Diminution du nombre de fibres de type II Augmentation relative du nombre de fibres de type I

Vieillissement musculaire : synthse protique

Quels mcanismes ?
Diminution de la synthse protique Probablement en rapport avec : Une rduction dactivit physique du sujet g Une drgulation hormonale (cf infra) diminution de la synthse :

MHCII > MHC I Quelles consquences directes ?

Risque de chute Par diminution de la force musculaire Par diminution prdominante sur les fibres de type II (impliques dans la coordination) Contraction moins puissante et retarde

Meilleure rsistance ??? (puisque fibre de type I prdominante) NON !!! car diminution des capacits oxydatives (cf infra)

Vieillissement musculaire : mtabolisme nergtique

Diminution de lactivit enzymatique
Glycognolyse Glycolyse Pyruvate decarboxylase Cycle de Krebs Complexes chanes respiratoires

Vieillissement musculaire : altrations mitochondriales

Diminution du nombre de copies de lADNmt Mutations de lADNmt
Nombre augmente avec lge

Activit de la chane respiratoire diminution de la production dATP

Activit enzymatique mitochondriale

Enzymes mitochondriaux

Vieillissement musculaire et stress oxydatif

Balance oxydative

Oxydants

Triangle dor de la balance oxydative

Biomolcules

Antioxydants

Balance oxydative
Altration de lADN
.

O2 OH H2O2

Oxydants
Fragmentation des protines Liaisons inter-protines Oxydation des chaines latrales des AA Gnration de drivs carbonyls

Glutathione peroxydase Superoxyde dismutase Catalase Vitamines A, C, E

Biomolcules

Antioxydants

Vieillissement musculaire
= Stress oxydatif
Altration de lADN

Production ATP O2 . .

+
Oxydants

OH

H2O2

+
Fragmentation des protines Liaisons inter-protines Oxydation des chaines latrales des AA Gnration de drivs carbonyls Glutathione peroxydase Superoxyde dismutase Catalase Vitamines A, C, E

Biomolcules

Antioxydants

Vieillissement musculaire
Pour rsumer dans le muscle vieillissant :
Augmentation des radicaux libres Pas de diminution des antioxydants

Altration de lADN nuclaire

diminution des synthses protiques

Altration des protines

Cercle vicieux
Altration ADNmt musculaire Radicaux libres synthse protique mitochondriale

VO2 max et endurance

production ATP mitochondriale

activit enzymatique mitochondriale

Vieillissement musculaire
Contenu ionique musculaire
Diminution du Ca++ sarcoplasmique Modification des canaux calciques
du rticulum sarcoplasmique du systme T

Diminution de la conduction du canal chlore Fibres de type I plus affectes que type II Rduction du pic Ca++ Prolongation du taux de Ca dans le sarcoplasme Augmentation du temps de contraction

Exposition oxydative des protines et altration du rticulum sarcoplasmique

Effet de lenvironnement systmique

Altrations musculaires lies lge

Hormones
Testostrone
cellules satellites effet post-transcriptionnel Entre 26 et 85 ans
: 64% : 28%

Hormone de croissance
aprs 30 ans th protique transcription protines mitochondriales

Altrations musculaires lies lge

Hormones
IGF-1/Insulino-rsistance
IGF-1 ( GH) effet survie du motoneurone Effet anabolique

Hormones thyroidiennes
Contrlent la transcription des isoformes de MHC Contrlent lexpression des Ca++ ATPase

Catcholamines
adrnaline et noradrnaline masse musculaire (FT 1)

Altrations musculaires lies lge

Effet des cytokines Altrations des fibres musculaires Ca++ intracellulaire Apoptose Scrtion de cytokines proinflammatoires TNF IL-6 :

scrte petites concentrations lors de lexercice : effet protecteur vieillissement : concentrations plus leves

Altrations musculaires lies lge

Effet des cytokines Altrations des fibres musculaires Ca++ intracellulaire Apoptose Scrtion de cytokines proinflammatoires TNF synthses protiques IL-6

Sarcopnie
Explique aussi la cachexie des tats inflammatoires

Effets indirects de la sarcopnie

Effets indirects de la sarcopnie

Faiblesse musculaire Fatigabilit

Capacit dendurance Amyotrophie

Faiblesse musculaire Fatigabilit

Capacit dendurance Amyotrophie

Rduction de lactivit physique

Faiblesse musculaire Fatigabilit

Capacit dendurance Amyotrophie

Rduction de lactivit physique

Dpense nergtique Obsit, graisse abdominale Insulinorsistance

Faiblesse musculaire Fatigabilit

Capacit dendurance Amyotrophie

Rduction de lactivit physique

Gntique

Dpense nergtique Obsit, graisse abdominale Insulinorsistance

Hypertension Dyslipidmie Diabte type 2

Involution graisseuse

Effets de lexercice

Effet de lexercice

Augmentation de la synthse des protines

Myosine autres

Vieillissement musculaire : effet de lexercice

Activit physique :
Stimule la synthse des ARNm

Exercice physique
Activits enzymatiques nergtiques

Activit physique
Deux types dactivit physique
Activit contre rsistance Activit arobie

Intervient
En augmentant les facteurs de croissance En augmentant les capacits oxydatives

Vieillissement musculaire : effet de lexercice

Activit physique :
Augmente aussi les capacits oxydatives

Pour rsumer

Synthse protique
Facteurs neurologiques centraux

Inactivit

Synthse protique
Facteurs neurologiques centraux

Inactivit

Sarcopnie

Synthse protique
Facteurs neurologiques centraux

Cytokines

Inactivit

Radicaux libres Apoptose

Sarcopnie

Synthse protique
Facteurs neurologiques centraux

GH, IGF-1 Testostrone (oestrognes) DHEA Myostatine

Cytokines

Hormones Inactivit Radicaux libres Apoptose

Sarcopnie

Cellules satellites

Synthse protique
Facteurs neurologiques centraux

GH, IGF-1 Testostrone (oestrognes) DHEA Myostatine

Cytokines

Hormones Inactivit Radicaux libres Apoptose

Sarcopnie

Cellules satellites

Troubles Malnutrition Carence vitaminique microcirculatoires

Contrle central de lactivit physique

Vieillissement musculaire :
Contrle de lactivit physique
Altration ADNmt musculaire
Dysfonction mitochondriale comme dterminant du niveau de lactivit physique

production ATP mitochondriale Rduction de lactivit physique

Inhibition des centres de lactivit

Vieillissement musculaire :
Contrle de lactivit physique
Altration ADNmt musculaire
Dysfonction mitochondriale comme dterminant du niveau de lactivit physique

production ATP mitochondriale Rduction de lactivit physique

Inhibition des centres de lactivit

Rduction de la biognse mitochondriale

Rduction de la synthse des protines contractiles

Vieillissement musculaire :
Contrle de lactivit physique
Altration ADNmt musculaire
Dysfonction mitochondriale comme dterminant du niveau de lactivit physique

production ATP mitochondriale Rduction de lactivit physique

Inhibition des centres de lactivit

Rduction de la biognse mitochondriale

Rduction de la synthse des protines contractiles

Rduction de la masse musculaire Rduction de la force musculaire Rduction de lendurance

Contrle central de lactivit

Contrle cognitif Centre rgulateur de lactivit Hypothalamus Production ATP mitochondriale

volontaire

Niveau dactivit physique

spontan

Consquences de la sarcopnie

Capacit de transfert Qualit de la marche Monte de marches descalier

Sarcopnie
Infections (nosocomiales) Accidents de la vie quotidienne

Perte dautonomie

Chute Fragilit

Surmortalit Surcot

Quelles solutions ?

Renforcement musculaire
le plus efficace : contre rsistance

Renforcement musculaire
Protocoles variables
2 5 sries dexercice 4 20 rptitions De 50 80% de la RM

Type dexercice
Isomtrique Dynamique excentique ou concentrique Isocintique (vitesse variable)

Quels muscles ?
Membre infrieur Extenseurs du genou +++ Extenseurs et stabilisateurs de la hanche

Dure et rythme :
2 4 sances/ semaine

Source : P. Dehail, Cofemer 2008

Renforcement musculaire
Rsultats Amlioration de la force musculaire :
+ 20% 200% en fonction des tudes + 10 + 30% en isocintisme

Amlioration de la puissance musculaire Consquences :

vitesse de marche Temps de transfert assis-debout Risque de chute
Source : P. Dehail, Cofemer 2008

Traitements hormonaux
Testostrone 3 tudes randomises versus PCB
masse maigre masse grasse force musculaire

Effets secondaires :
HTA, risque athrogne Cancer prostate

GH et IGF 1 8 tudes randomises

masse maigre Modification des MHC Force musculaire :

Effets secondaires : insulinorsistance, rhumatologique, HTA, cphales, oedme, cardiopathie, cancrognse

Traitements
DHEA
Pas deffet sur la force musculaire
(Pecheron et al Arch Intern Med 2003)

Vitamine D
Carence sarcopnie Traitement : pas deffet sur la force musculaire

Inhibiteur de lenzyme de conversion ?

Conclusions
Sarcopnie
Mcanismes complexes et multifactoriels Problme majeur

Traitement
Renforcement musculaire +++