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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale E 20-005-A-40

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Embriologa del odo interno


P Herman T Van Den Abbeele F Portier R Marianowski H Copin P Tran Ba Huy

Resumen. La embriologa del odo interno ha progresado recientemente gracias a la microscopia electrnica de barrido y al desarrollo de la biologa molecular que permite el estudio de las citocinas. El laberinto membranoso deriva de la placoda auditiva, engrosamiento del ectoblasto que aparece al 23o da. La placoda se invagina durante la quinta semana para formar el otocisto que toma una forma bilobulada: la parte dorsal formar el vestbulo y la porcin ventral, el conducto coclear. Un grupo de clulas se desprende de la placoda auditiva para formar el ganglio estatoacstico, cuya porcin ventral se adosa al conducto coclear y sigue su enrollamiento, transformndose en el ganglio espiral. La primera vuelta de espira de la cclea se forma a las 7 semanas y las dos vueltas y media se completan a las 9 semanas. En esta fase, la cclea mide 3 mm de la base al pex; aumentar de tamao hasta el quinto mes, cuando alcanza su tamao adulto. Los espacios perilinfticos se forman dentro del mesnquima que rodea al canal coclear hacia la 11 semana y la osificacin del laberinto seo se produce del quinto mes al nacimiento. La cclea es funcional desde el quinto mes, mientras que la diferenciacin celular an es incompleta. La formacin del tnel de Corti y de los espacios de Nuel se contina hasta el octavo mes. El BDNF (brain-derived neurotrophic factor) y la NT-3 (neurotrophin-3) desempean un papel decisivo en el desarrollo de las conexiones nerviosas del odo interno. Por ltimo, es probable que en las interacciones entre clulas epiteliales y clulas mesenquimatosas intervengan otras citocinas.
2000, Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Pars. Todos los derechos reservados.

Introduccin
El odo corresponde en el adulto a una unidad anatmica y funcional que permite la audicin y el equilibrio. No obstante, el origen embriolgico del odo externo, el odo medio y el odo interno son distintos. El odo externo proviene de la parte dorsal de la primera hendidura ectobranquial, el odo medio de la primera bolsa farngea y el odo interno de un engrosamiento del ectoblasto, la placoda auditiva. El desarrollo embrionario del odo interno obedece a una organizacin temporoespacial extremadamente estructurada, tanto ms necesaria cuanto que la morfognesis del laberinto membranoso es rpida, dado que alcanza el tamao adulto in utero a los 4 meses. El conocimiento de este desarrollo se basa esencialmente en el estudio de los mamferos. Aunque las extrapolaciones entre especies deben ser practicadas con la ms extrema precaucin, generalmente parecen justificadas, en particular entre los roedores y la especie humana. Durante los ltimos 15 aos, los conocimientos sobre la embriologa del odo interno han progresado de forma considerable:
Thierry Van Den Abbeele : Chef de clinique-assistant, clinique doto-rhino-laryngologie, service ORL, hpital Robert-Debr, 48, boulevard Srurier, 75019 Paris. Philippe Herman : Praticien hospitalier universitaire. Frdric Portier : Interne des hpitaux de Paris. Rmi Marianowski : Chef de clinique-assistant. Henri Copin : Matre de confrences des Universits, praticien hospitalier. Patrice Tran Ba Huy : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Clinique doto-rhino-laryngologie, hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75475 Paris cedex 10.

en el plano morfolgico, debido a estudios que recurren a la microscopia electrnica; en el plano de los mecanismos de la diferenciacin, gracias a la gran cantidad de trabajos consagrados a las citocinas.

Formacin de las hojas germinativas y neurulacin

(cuadro I)

Las descripciones del desarrollo del odo comienzan cuando el embrin se ha implantado en la pared uterina y comienza el proceso de la gastrulacin. Esto corresponde a la tercera semana despus de la fecundacin en el hombre y al noveno da en los ratones. En este momento el embrin constituye sus hojas germinativas [11]. Hasta entonces, el embrin estaba formado de una doble capa hstica: el endoblasto y el ectoblasto primario. Este ltimo formar el cordomesoblasto y el ectoblasto propiamente dicho. Esta etapa de gastrulacin est marcada por la formacin de la lnea primitiva, la formacin del mesoblasto embrionario y la del notocordio. La proliferacin celular en las dos hojas embrionarias se contina activamente, en particular en la regin caudal del disco embrionario en un plano sagital. Esta proliferacin se traduce en un engrosamiento visible sobre la cara dorsal del embrin en su porcin caudal: la lnea primitiva (fig. 1). A este nivel, las clulas ectoblsticas en divisin se invaginan para formar el mesoblasto embrionario que se interpone

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Cuadro I.
Ratn 12-13 somitas (9 das) 23 das 24 das Hombre Placoda auditiva Cpula auditiva La placoda epitelial se engrosa 26 das Formacin de la vescula auditiva y del ganglio estatoacstico El otocisto se desprende de la superficie 4 semanas La pared interna de la vescula auditiva est pseudoestratificada; el ganglio estatoacstico es claramente identificable La vescula auditiva se alarga y el canal endolinftico se forma a partir de la pared interna. Las fibras nerviosas atraviesan la pared ventromedial El conducto coclear realiza media vuelta de espira; haces de fibras nerviosas en la pared de la vescula auditiva; la cpsula auditiva es cartilaginosa y est directamente en contacto con las porciones epiteliales del laberinto; clulas ciliadas en el utrculo y el sculo El conducto coclear realiza una vuelta y cuarto; primeras clulas ciliadas Aparicin del ductus reuniens; formacin de la membrana tectoria (ratn) El conducto coclear realiza una vuelta y media; desarrollo de los espacios perilinfticos; diferenciacin de numerosas clulas ciliadas en el utrculo, el sculo y los conductos semicirculares Una vuelta y tres cuartos (ratones) y dos vueltas y media (hombre) Clulas ciliadas vestibulares Clulas ciliadas internas en toda la cclea; ausencia de clulas ciliadas externas en el pex; estereocilios en clulas ciliadas internas y externas; especializacin sinptica de las clulas ciliadas; terminaciones eferentes en las clulas ciliadas internas; desarrollo de los espacios perilinfticos en el hombre Aparicin del tnel de Corti en la vuelta basal; el laberinto membranoso alcanza su tamao definitivo El tnel de Corti est completo La formacin de los estereocilios en las clulas ciliadas externas e internas est concluida; terminacin del laberinto seo La cclea alcanza su estructura definitiva, incluyendo los espacios de Nuel Estado de desarrollo

17 somitas 17-19 somitas 22-24 somitas 27 somitas (10 das)

12 das

5 semanas

13 das

7 semanas

14 das 15 das 16 das

7 semanas 7 semanas 8 semanas

18 das

9 semanas 9-10 semanas 11-12 semanas

6 das despus del nacimiento 10 das despus del nacimiento 16 das despus del nacimiento 20 das despus del nacimiento

4 meses 16 semanas 4, 5 meses 5 meses 20-22 semanas 8 meses

entre el ectoblasto y el endoblasto. Por delante, la lnea primitiva se detiene en el nudo de Hensen, invaginacin del ectoblasto surgida el 16 da que forma el canal cordal. Este ltimo, despus de haberse adosado al endoblasto (estado de lmina procordal) formar un cordn compacto, el notocordio. ste determina un eje medial alrededor del cual se organizar el desarrollo axial del esqueleto. Se extiende desde la membrana farngea al nudo de Hensen. Otro proceso fundamental es la neurulacin, que comienza al final de la tercera semana con la aparicin de una placa neural que deriva de la porcin sagital del ectoblasto en toda la zona que recubre el notocordio; esta placa se extiende lateralmente y oculta una parte del mesoblasto paraaxial. Esta placa es ancha en la porcin ceflica. Desde el 21 da, la placa neural se invagina y forma el surco neural cuyos bordes se aproximan uno de otro y se fusionan, formando el tubo neural. Los bordes del surco neural se separan, formando as las crestas ganglionarias. El cierre del tubo neural se termina al 28 da. En la regin craneal, el mesodermo situado justo por fuera de la lnea media (paraaxial) inicialmente se ha segmentado parcialmente en somitomeros [13]. Estos somitomeros, primeros ndices de una segmentacin de la cabeza, son llamados as por su analoga con los segmentos mesodermales del tronco, bien individualizados: los somitas. Siete somitome2

ros aparecen siguiendo una progresin craneocaudal, cada uno de los cuales est asociado a una porcin especfica de la placa neural craneal. La formacin de estos somitomeros precede y simultneamente corresponde a la segmentacin de la placa neural ceflica que a su vez va a formar siete neurmeras: el prosencfalo, el mesencfalo, que se subdivide en dos neurmeras, y finalmente, el romboencfalo que se divide en cuatro neurmeras.

Morfognesis del odo interno


PLACODA AUDITIVA

El primer estigma del desarrollo del odo interno puede ser observado en el embrin de aproximadamente 22 das, en forma de engrosamiento del ectoblasto superficial de cada lado del romboencfalo. Estos engrosamientos, las placodas auditivas, originan el epitelio del odo interno y las neuronas sensoriales. Mientras que el ectodermo situado hacia afuera del borde del tubo neural comienza a afinarse, las placodas auditivas se engruesan y luego se invaginan, formando una cpula, una fosita abierta sobre un canal y una vescula auditiva (otocisto) (fig. 2). Los bordes dorsomediales de las cpulas auditivas estn muy prximos del neuroepitelio del rom-

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Esquema de un embrin de 17 das. A. Cara dorsal: migracin superficial (en rojo) de las clulas hacia la lnea primitiva y el nudo de Hensen y luego invaginacin entre las lminas ecto y endoblsticas (en rosa). 1. Nudo de Hensen; 2. lnea primitiva; 3. placa procordal; 4. borde seccionado del amnios; 5. canal notocordal; 6. futura membrana cloacal. B. Corte transversal pasando por la lnea primitiva que muestra la invaginacin y la migracin de las clulas ectoblsticas que originarn el mesoblasto. 1. Lnea primitiva; 2. ectoblasto; 3. amnios; 4. vescula vitelina; 5. endoblasto; 6. invaginacin de las clulas mesoblsticas. C. Corte sagital que muestra el canal notocordal que se dirige en direccin craneana a partir del nudo de Hensen. 1. Amnios; 2. pared de la vescula vitelina; 3. placa procordal; 4. canal notocordal; 5. orificio del canal cordal; 6. pedculo embrionario; 7. alantoides; 8. membrana cloacal.

boencfalo, aunque haya, entre estas dos estructuras, clulas mesenquimatosas y una red vascular. Cabe notar que el borde externo de la cpula auditiva es una zona de muerte celular o apoptosis muy intensa.
GANGLIO ESTATOACSTICO

Las neuronas del ganglio estatoacstico derivan de la pared del canal auditivo. La migracin de estas clulas desde la porcin ventral de la vescula auditiva resulta aparente en el embrin de mamfero con 21 a 29 pares de somitas, es decir a la cuarta semana de gestacin humana (fig. 2). Las neuronas vestibulares y auditivas derivan de una zona del epitelio tico que formar ms tarde la pared interna del utrculo [23]. Dicho de otra manera, la mayora de las neuronas proviene de una zona diferente de la que ms tarde inervarn. Antes del descubrimiento de las citocinas y otros factores de crecimiento, haba sido propuesta la hiptesis de que las clulas sensoriales en va de diferenciacin emitan un campo de atraccin que guiaba de alguna manera las neuritas en crecimiento hacia las regiones apropiadas. Por ltimo, el ganglio estatoacstico tiene un origen doble puesto que las clulas de Schwann y las clulas satlites derivan de las crestas neurales.
FORMACIN DEL LABERINTO MEMBRANOSO

Esquemticamente cada placoda auditiva formar una vescula. Cada vescula se dividir en una parte ventral, que origina el sculo y el conducto coclear que contiene el rgano de Corti, y una parte dorsal que formar el utrculo, los conductos semicirculares y el canal endolinftico (fig. 3).

Al trmino de la cuarta semana, la vescula auditiva se desprende del ectodermo de superficie y se rodea de mesnquima. Una discreta depresin sobre la cara dorsolateral de la vescula auditiva indica el sitio inicial de la unin al ectodermo. Justo por detrs de este punto, existe una pequea evaginacin de la pared de la vescula auditiva que formar ms tarde el canal endolinftico. Durante este tiempo, el resto de la vescula auditiva aumenta de volumen, se alarga ms rpidamente de lo que se ensancha y forma dos bolsas: una ancha vestibular triangular dorsal y una ms estrecha aplanada coclear ventral. El punto de contacto entre estas dos bolsas es la zona que formar el utrculo y el sculo. Se le denomina atrio. La bolsa vestibular originar los tres conductos semicirculares. El extremo ventral de la bolsa coclear comienza a prolongarse e incurvarse hacia delante. Al escindirse la vescula auditiva en una bolsa vestibular y una bolsa coclear, el ganglio estatoacstico se forma en el mesnquima, justo hacia adentro y por delante de la vescula auditiva. Los conductos semicirculares se forman durante la quinta semana a partir de las tres esquinas de la superficie dorsal de la bolsa vestibular, cada una de las cuales originar un canal. Los conductos se forman sucesivamente, primero el superior, luego el posterior y finalmente el lateral. Cada esquina del tringulo se extiende hacia afuera y forma una bolsa aplanada. La porcin central de cada bolsa involuciona, las dos hojas fusionan y se reabsorben de tal manera que slo persiste una luz abierta en la periferia de la bolsa. Las ampollas de los conductos semicirculares se forman al mismo tiempo que los conductos, las ampollas de los conductos superiores y externos se forman en el extremo anterior de sus conductos respectivos, mientras que la ampolla posterior se desarrolla a nivel del extremo posterior de su canal. 3

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2 Formacin de la vescula auditiva. Cortes transversales pasando por la zona del romboencfalo. A. 22 das. B. 24 das.

C. 4 1/2 semanas. Obsrvese la individualizacin del ganglio estatoacstico. 1. Invaginacin de la placoda; 2. faringe; 3. pared del romboencfalo; 4. vescula casi cerrada; 5. aorta dorsal; 6. ganglio estatoacstico; 7. vescula auditiva; 8. receso tubotimpnico.

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Desarrollo del conducto coclear en el hombre. A. Principio de la cuarta semana, vista anterolateral. 1. Tubo neural; 2. otocisto. B. Fin de la cuarta semana, vista lateral. 1. Divertculo endolinftico; 2. esbozo de la cclea. C. Quinta semana, vista lateral. 1. Canal semicircular anterior; 2. foco de involucin; 3. canal semicircular posterior; 4. crus commune; 5. canal semicircular lateral; 6. esbozo de la cclea. D. Sexta semana, vista lateral. 1. Canal semicircular anterior; 2. crus commune; 3. conducto coclear; 4. saco endolinftico; 5. canal semicircular posterior; 6. canal semicircular lateral; 7. utrculo; 8. sculo. E, F. Novena semana, vista lateral (E) y vista medial (F). 1. Saco endolinftico; 2. canal semicircular anterior; 3. ampollas de los canales semicirculares; 4. canal semicircular posterior; 5. canal endolinftico; 6. canal semicircular lateral; 7. utrculo; 8. ductus reuniens; 9. sculo; 10. conducto coclear.

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Representacin esquemtica del desarrollo del rgano de Klliker. A, A. A las 4 semanas, el conducto coclear est rodeado por una membrana basal fibrosa y una corteza cartilaginosa. 1. Corteza cartilaginosa; 2. membrana basal; 3. conducto coclear. B. Hacia las 12 semanas, aparecen grandes espacios perilinfticos dentro de la corteza cartilaginosa. El rgano de Klliker est constituido de dos columnas epiteliales. 1. Rampa vestibular; 2. conducto coclear; 3. ligamento espiral; 4. columna externa; 5. columna interna; 6. rampa timpnica; 7. columela.

C. C. rgano de Corti al termino del embarazo. 1. Membrana vestibular; 2. conducto coclear; 3. ligamento espiral; 4. membrana basal; 5. rampa vestibular; 6. fibras nerviosas auditivas; 7. ganglio espiral; 8. rampa timpnica. C. 1. Clulas pilosas de la columna externa; 2. tneles espirales; 3. clulas pilosas de la columna interna; 4. fibras nerviosas auditivas; 5. sulcus espiral; 6. limbo espiral (columna interna); 7. membrana de Corti.

Durante la quinta semana las fibras nerviosas procedentes del ganglio estatoacstico comienzan a penetrar la pared ventromedial de la vescula auditiva. El utrculo y el sculo se desarrollan durante la sexta semana por escisin del atrio en una porcin superior y una porcin inferior. Esta escisin est en relacin con el desarrollo de una porcin de la pared anteroexterna del atrio hacia el orificio del canal endolinftico sobre la pared posterointerna. Esta escisin implicar tambin el principio del canal endolinftico, que conduce a la formacin del canal utriculosacular. Debido a la separacin entre el utrculo y el sculo, los conductos semicirculares slo se abren en el utrculo. A la sexta semana, comienza a formarse el acueducto coclear a partir de la superficie posteroventral del sculo. En este perodo, la cclea forma aproximadamente media vuelta de espira. A las 8 semanas, la cclea forma una vuelta y media de espira y a las 9 semanas, las dos vueltas y media de espira estn terminadas, aunque la longitud de la espiral slo es de 20 mm [4]. La longitud completa del conducto coclear (33 a 37 mm) slo se alcanza aproximadamente a las 16 semanas. El eje central o modiolo del conducto coclear est orientado en direccin anteroposterior hacia el hueso temporal en desarrollo, con el pex de la espiral por delante de la base. La formacin del laberinto membranoso definitivo a partir de la vescula auditiva se hace paralelamente al crecimiento del ganglio estatoacstico. Al principio, el ganglio forma una

porcin superior y una porcin inferior cuando la vescula auditiva se separa en una bolsa vestibular y una bolsa coclear [21]. Poco tiempo despus, la porcin inferior origina la porcin vestibular y el ganglio espiral. Mientras maduran el laberinto membranoso y el ganglio estatoacstico, la porcin superior del ganglio da lugar a las conexiones nerviosas de las ampollas superiores y externas y del utrculo, en tanto que la porcin inferior inerva el sculo y la ampolla posterior. El ganglio espiral se desarrolla en el modiolo, en el eje del acueducto coclear espiralado. Enva sus fibras al epitelio sensorial adyacente.
DESARROLLO DEL EPITELIO SENSORIAL

Durante el desarrollo del laberinto membranoso, las paredes de la vescula auditiva estn compuestas de un epitelio pseudoestratificado que tiene dos o tres capas de ncleos. Las clulas de este epitelio estn orientadas de manera que sus superficies basales estn situadas hacia la superficie externa de la vescula auditiva y su vertiente luminal se sita hacia la luz de la vescula auditiva. Las superficies basales de las clulas estn separadas del mesnquima adyacente por una membrana basal. Durante las primeras etapas del desarrollo, las superficies apicales de todas las clulas de la vescula auditiva se caracterizan por la presencia de numerosas microvellosidades y de un cilio nico o cinocilio [10]. Mientras el laberinto membranoso adquiere su estructura definitiva, las diversas 5

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Desarrollo ultraestructural del rgano de Klliker. Enrollamiento apical de la cclea de un ratn al nacer visto con microscopio de barrido (equivalente a 11 semanas en el hombre). A. Los espacios perilinfticos aparecen mientras que las clulas mesenquimatosas (M) degeneran. El rgano de Klliker est formado por la columna interna (GER) y la columna externa (LER). La membrana tectoria (TM)

slo cubre la columna interna. La membrana de Reissner (RM) an es gruesa. B. Con fuerte aumento, pueden observarse los precursores de las clulas ciliadas internas (IHC) y de las clulas ciliadas externas (OH), as como los precursores de las clulas pilares (P) TM: membrana tectoria. GER: columna interna. OHS: estereocilios de las clulas ciliadas externas.

regiones sensoriales se diferencian a partir del epitelio de la pared interna de la vescula auditiva. Al principio, las seis regiones del epitelio sensorial estn situadas unas al lado de otras, pero mientras el laberinto se desarrolla, stas se separan, formando las tres ampollas de los conductos semicirculares, las mculas del utrculo y del sculo y el rgano de Corti. Al principio, estas regiones sensoriales se individualizan por la presencia de un nmero ms importante de capas de ncleos. Esto est en relacin con una intensa actividad de divisin celular.
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rgano de Klliker

Estudios sobre el ratn han mostrado que la mayora de las mitosis ya se han producido en la cclea al 14 da embrionario [18], lo que corresponde aproximadamente a la sptima u octava semana del desarrollo humano. El epitelio sensorial del canal coclear comienza a desarrollarse en la parte interna del canal durante la sptima semana, precisamente en el momento en que el canal comienza a enrollarse para formar su espiral. Puesto que el desarrollo espiralado de la cclea se produce de manera anteroposterior, la pared interna de la cclea resulta gradualmente posterior en la porcin que va incurvndose. En esta fase, el epitelio de la pared interna consta de aproximadamente seis capas de ncleos muy apretados. El crecimiento de las clulas del epitelio sensorial resulta de la formacin del precursor embrionario del rgano de Corti, el rgano de Klliker. Este rgano est compuesto de dos crestas que se enrollan a lo largo de la cclea. La cresta ms cercana a la porcin medial del canal se denomina gran cresta epitelial o columna interna (futuro limbo espiral), y sobre la porcin externa del canal se encuentra la pequea cresta epitelial o columna externa (fig. 4). En el rgano de Klliker se producen entonces modificaciones muy rpidas en el embrin, de manera que slo algunas clulas de estas crestas epiteliales perdurarn en el estado de rgano de Corti maduro. Las clulas ciliadas y las clulas de sostn se desarrollarn a partir de clulas situadas en la unin entre la columna interna y la externa (fig. 5). Las clulas ciliadas internas se desarrollarn a partir de las clulas ms externas de la columna interna, las clulas pilares se desarrollarn a partir de la unin entre la columna interna y externa, y las clulas ciliadas externas y las clulas de Deiters se formarn a partir de la porcin ms interna de la columna externa. El resto de las clulas de la columna interna forma un bloque epitelial voluminoso, denso y pseudoestratificado que, de la octava a la dcima semana, secretar el material que origina la membrana tec6

toria. De la dcima a la duodcima semana, las clulas epiteliales de la mitad interna de la columna interna se separan de la membrana tectoria, involucionan y subsisten slo en forma de finas capas de clulas cuboidales, dejando libre un amplio espacio, el sulcus espiral interno, mientras que las clulas ms internas permanecen ancladas en la membrana tectoria. Las clulas de la columna externa situadas justo por fuera de las clulas ciliadas externas permanecern grandes y en columna y se convertirn en las clulas de Hensen. Las clulas situadas por fuera de las clulas de Hensen involucionarn para formar las clulas de Claudius, capa de clulas cuboidales que cubre el suelo del sulcus espiral externo. Aunque el rgano de Klliker comienza a diferenciarse durante la sptima semana, las clulas que formarn las clulas ciliadas slo pueden ser individualizadas a partir de la 11 o 12 semana de gestacin [4, 16] (fig. 5). Estas clulas ciliadas primitivas pueden ser reconocidas gracias a su ncleo situado ms cerca de la luz del canal coclear que en el caso de las clulas de sostn. Adems, las microvellosidades de su superficie apical se organizan de manera circular conteniendo un nico cinocilio excntrico. En esta fase del desarrollo, las clulas ciliadas internas pueden ser individualizadas a lo largo de todo el conducto coclear, mientras que las clulas ciliadas externas slo son identificables en la parte basal de este canal. Esta observacin es bastante caracterstica de una ley ms general: la regin basal parece desarrollarse antes que las regiones apicales [17]. No obstante, el gradiente de desarrollo no es tan espectacular puesto que algunos investigadores han demostrado que la porcin ms basal de la cclea se desarrolla en realidad despus de la regin mediobasal. Adems, existe un gradiente de desarrollo mediolateral ya que en cada nivel del canal coclear, las clulas ciliadas internas se desarrollan antes que las clulas ciliadas externas. Las clulas ciliadas externas diferenciadas pueden ser identificadas en los extremos basales y apicales de la cclea a la 16 semana (fig. 6), existiendo en este perodo tres filas de clulas ciliadas externas, y a veces cuatro, en particular a nivel apical. A la 17 semana, la cclea ha alcanzado el nmero definitivo de clulas ciliadas. Este valor es de 3.400 para las clulas ciliadas internas y de 13.400 para las clulas ciliadas externas [4]. Cabe notar que en la mitad apical de la cclea, el nmero de clulas ciliadas en la cuarta hilera aumenta considerablemente de la 19 a la 24 semana y luego permanece constante toda la vida. Es frecuente constatar una cuarta zona de clulas ciliadas externas en la regin apical de la cclea humana.

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Desarrollo terminal del rgano de Klliker. Imagen de un embrin de ratn a los 6 das (4 meses en el hombre): el sulcus interno (IS) est formado, la membrana tectoria se origin por la confluencia entre la porcin mayor (MT) procedente de la columna interna y la porcin menor (NT) procedente de la columna externa. Se pueden identificar las clulas ciliadas internas (IHC) y las clulas ciliadas externas (OHC) sobre la membrana basilar (BM). SpV: pequeo vaso espiral. B. En el mismo estadio, pero a nivel de la vuelta de espira basal, el conducto de Corti (T) aparece por fuera de las clulas pilares (P). IH: clulas ciliadas internas; D: clulas de Deiters; OH: clulas ciliadas externas. C. En un embrin de ratn de 21 das (8 meses en el hombre), el rgano de Corti adquiere su estructura definitiva. Obsrvense las clulas de Claudius (C), las clulas de Hensen (H), las clulas de Deiters (D) que soportan las clulas ciliadas externas, los espacios de Nuel alrededor de las clulas ciliadas externas, el tnel de Corti atravesado por las fibras nerviosas eferentes (1, 2). BM: membrana basilar.

Clulas de sostn

Las clulas de sostn del rgano de Corti comienzan a desarrollarse en paralelo con las clulas ciliadas. Durante la 11 semana, las clulas pilares internas y externas pueden ser identificadas en la unin entre la columna interna y externa. El tnel de Corti, que est situado entre las dos clulas pilares, aparece primero en la regin basal media a las 20 semanas (fig. 6) [4]. El espacio de Nuel rodea las clulas ciliadas externas y separa los cuerpos de las clulas ciliadas externas de las clulas de sostn. Los espacios de Nuel se forman por el crecimiento global del rgano de Corti y la constriccin de la mitad superior de los cuerpos celulares de las clulas de Deiters, que van a formar clulas de sostn. El primer espacio de Nuel, entre las clulas pilares externas y la primera hilera de clulas ciliadas externas, es el primero en formarse y aparece a nivel de la vuelta basal incluso antes del conducto de Corti. El ltimo espacio de Nuel, a menudo denominado tnel externo, se forma entre la tercera hilera de clulas ciliadas externas y las clulas de Hensen y es el ltimo en aparecer. Como en el caso de las clulas ciliadas, los espacios aparecen en primer lugar en la regin mediobasal hacia la 20 semana y luego se desarrollan hacia el pex y la base hasta alcanzar su morfologa definitiva a la 25 semana.
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Formacin de los estereocilios

La deflexin de los estereocilios situados en el pex de las clulas ciliadas internas y externas origina la transduccin

de la seal. Los estereocilios son microvellosidades que tienen un ncleo formado de filamentos de actina entrecruzados. En todas las clulas ciliadas, los estereocilios se presentan en filas de altura creciente y las clulas son sensibles a los desplazamientos orientados desde la hilera ms pequea hacia la mayor. En la cclea del mamfero, los estereocilios de las clulas ciliadas externas tienen una forma de W mientras que los de las clulas ciliadas internas estn alineados. No obstante, en ambos casos slo existen habitualmente tres filas de estereocilios y la hilera mayor se sita sobre la vertiente externa de la superficie apical, es decir la ms alejada del modiolo. El desarrollo de este complejo de estereocilios ha sido descrito con precisin [12]. Las clulas ciliadas comienzan a diferenciarse a las 11 semanas. En ese momento, la superficie de las clulas est cubierta de pequeos estereocilios cuyo tamao casi no difiere del de las microvellosidades de las clulas de sostn adyacentes. Un nico cinocilio se sita en la periferia de cada una de las clulas. Cerca de la 13 semana, los estereocilios ms prximos del cinocilio aumentan de tamao y las filas se individualizan sucesivamente cada vez ms alejadas del cinocilio. En consecuencia, existe un gradiente de altura entre las diferentes filas. Hacia la 15 semana, las clulas ciliadas an tienen un manojo de estereocilios pero, para la mitad de entre ellos, los estereocilios ms prximos del cinocilio se agrupan en siete u ocho filas, mientras que el resto de los estereocilios permanece muy corto, es 7

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decir, de una longitud cercana de la de las microvellosidades de las clulas de sostn. Esta etapa del desarrollo es seguida de un perodo de reestructuracin durante el cual los estereocilios ms cortos se reabsorben, quedando slo sobre la mitad de la superficie de las clulas. Este grupo de estereocilios se reorganiza progresivamente hasta realizar una forma de W sobre las clulas ciliadas externas y una lnea sobre las clulas ciliadas internas. An en este caso, estas etapas del desarrollo siguen un gradiente de la base hacia el pex y las clulas ciliadas internas maduran antes que las clulas ciliadas externas. En la regin yuxtabasal, las clulas ciliadas internas poseen una estructura prxima de su aspecto definitivo hacia la 20 semana, mientras que las clulas ciliadas externas no alcanzan su conformacin definitiva hasta la 22 o 25 semana.
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Formacin de la membrana tectoria

Al mismo tiempo que los estereocilios de las clulas ciliadas maduran, la superficie de las otras clulas de sostn tambin se modifica. En particular, las clulas pilares internas aumentan de dimetro, de manera que la distancia entre la hilera de clulas ciliadas internas y la primera hilera de clulas ciliadas externas crece. Tambin la membrana tectoria se desarrolla de forma significativa a este perodo [19]. Al principio, lo esencial de la membrana tectoria es secretado por las clulas de la columna interna (fig. 5). Este proceso comienza a la novena semana aproximadamente. El resto de la membrana tectoria est formado por clulas de la columna externa hacia la 10 u 11 semana. Estos dos componentes fusionarn. Entre la 10 y la 12 semanas de desarrollo, las clulas de la parte externa de la columna interna involucionan y se separan de la membrana tectoria, de manera que la membrana se amarra a las clulas interdentales en el limbo espiral, en el lmite medial del canal coclear. La mayora de la membrana tectoria est inmersa entonces en el lquido de la rampa media y su extremo externo est unido a las clulas de sostn de la lmina reticular y a la mayor hilera de estereocilios de las clulas ciliadas externas.

semana, slo las fibras aferentes se conectan directamente al cuerpo de las clulas ciliadas internas. Las terminaciones de las fibras eferentes se retraen lentamente y establecen nuevas sinapsis en las dendritas de las fibras nerviosas aferentes conectadas a las clulas ciliadas. Simultneamente, las cisternas postsinpticas de las clulas ciliadas internas desaparecen. En el caso de las clulas ciliadas externas, los cambios tambin son importantes (fig. 7). Al principio slo existen terminaciones aferentes en contacto con las clulas ciliadas externas. Estas terminaciones aferentes forman sinapsis con las clulas ciliadas y pueden observarse cuerpos presinpticos en el citoplasma de las clulas ciliadas, a nivel de las terminaciones dendrticas. Poco tiempo despus, las terminaciones eferentes comienzan a alcanzar las clulas ciliadas externas y desplazan progresivamente las terminaciones aferentes hasta formar sinapsis eferentes en la base de las clulas ciliadas externas. Los cuerpos sinpticos se vuelven menos frecuentes en las clulas ciliadas y comienzan a formarse cisternas postsinpticas a nivel de las terminaciones eferentes. Cuando aparece la audicin (a las 20 semanas en el hombre), las clulas ciliadas externas tienen casi el mismo nmero de terminaciones aferentes y eferentes pero, mientras el desarrollo contina, las terminaciones eferentes aumentan de volumen y desalojan las terminaciones aferentes que slo persisten en pequeo nmero. Tambin en este caso, la regin basal de la cclea madura antes que la regin apical y a cada nivel, la evolucin se efecta en primer lugar a nivel de la primera, y luego de la segunda, tercera e incluso cuarta hilera de clulas ciliadas externas. Es interesante observar que la funcin auditiva aparece aproximadamente cuando la maduracin sinptica se ha producido sobre las clulas ciliadas internas, mucho tiempo antes de que la inervacin de las clulas ciliadas externas haya alcanzado su estructura definitiva [16].
DESARROLLO DE LAS ESTRUCTURAS ACCESORIAS DE LA CCLEA

INERVACIN DEL EPITELIO SENSORIAL

El enrollamiento del acueducto coclear permite al epitelio sensorial colocarse sobre las clulas del ganglio espiral en el modiolo. Las expansiones perifricas de las clulas ganglionares se desarrollan hacia la zona del rgano de Klliker y penetran en la superficie basal del epitelio hacia la sptima semana. Hacia la novena semana, el enrollamiento del canal coclear queda completado y poco tiempo despus, se pueden observar fibras nerviosas que penetran en el epitelio sensorial. La mayora de las fibras nerviosas del ganglio espiral se conectan a la parte media del conducto coclear. Hacia la 20 semana, se pueden distinguir fibras radiales y fibras espirales a nivel de la lmina espiral [4]. Hacia la novena y dcima semanas, se pueden ver terminaciones nerviosas a lo largo de las superficies basales y laterales de las clulas indiferenciadas del rgano de Klliker [12, 16]. Desde que las clulas ciliadas comienzan a diferenciarse, a la 11 semana, pueden observarse terminaciones sinpticas de fibras aferentes y eferentes cerca de las clulas ciliadas internas, mientras que las clulas ciliadas externas slo estn conectadas a las fibras aferentes (fig. 7). En esta fase del desarrollo, las sinapsis de las clulas aferentes y eferentes estn directamente conectadas al cuerpo de las clulas ciliadas internas y pueden observarse cuerpos presinpticos y cisternas postsinpticas sobre la vertiente citoplsmica de la membrana celular de las clulas ciliadas internas. Esta arquitectura sinptica se modifica mientras las clulas ciliadas y las terminaciones nerviosas maduran, de manera que a la 20 8

Adems del rgano de Corti, existen otras tres estructuras para la funcin auditiva: la membrana basilar, la estra vascular y la membrana de Reissner. La estra vascular y la membrana de Reissner se desarrollan por una interaccin entre el epitelio del canal coclear y el mesnquima adyacente. La membrana basilar se desarrolla directamente bajo el rgano de Corti y es producida, excepcin hecha de la lmina basal de las clulas del epitelio coclear, por las clulas mesenquimatosas que rodean el canal. Desafortunadamente no existe ningn dato sobre el desarrollo de esta estructura en el embrin humano. Los autores slo cuentan con estudios sobre los roedores.
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Membrana basilar

La membrana basilar se extiende entre el limbo espiral en la pared interna de la cclea y el ligamento espiral en su cara externa. En el adulto, est compuesta de un complejo de filamentos extracelulares y de sustancia fundamental con una capa de clulas fibroblsticas que recubren su cara inferior o timpnica. En el embrin, cuando el rgano de Corti se diferencia dentro de las clulas del rgano de Klliker, la membrana basilar es gruesa y consta de varias capas de clulas. Puede ser dividida en dos componentes: una parte interna, bajo la columna interna, denominada zona arcuata y una parte externa, bajo la columna externa, denominada zona pectinata. Un gran vaso longitudinal, el vaso espiral, se encuentra en la zona arcuata, justo debajo de las clulas pilares en desarrollo. Al madurar la cclea, la membrana basilar se afina y se vuelve acelular, con excepcin de la capa de clulas timpnicas. El vaso espiral disminuye de calibre

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Funcin coclear Cochlear function inicio onset madurez mature

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IHC

OHC

Sinaptognesis en la cclea del mamfero (en blanco: fibras aferentes; en blanco y negro: fibras eferentes). Existen pocas modificaciones a nivel de las clulas ciliadas internas (IHC). En cambio, en la base de las clulas ciliadas externas (OHC), las fibras aferentes son reemplazadas progresivamente por las fibras eferentes.

pero, en algunas especies de mamferos, persiste en la membrana basilar, principalmente en la regin basal. En la mayora de los mamferos, la membrana basilar a la edad adulta es fina en la parte basal del conducto coclear pero se ensancha progresivamente hacia la parte apical. En cambio, el grosor de la membrana es mayor en el extremo basal y disminuye hacia el pex.
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Membrana de Reissner

Estra vascular

La estra vascular sobre la pared externa del canal coclear es responsable de la produccin de la endolinfa, lquido extracelular que posee una composicin nica en el organismo y un potencial positivo. La estra vascular est compuesta de tres tipos de clulas: las clulas marginales, las clulas intermedias y las clulas basales. Probablemente tiene dos, incluso tres orgenes embrionarios diferentes [7, 9]. Las clulas marginales derivan de las clulas del epitelio del acueducto coclear. Hacia las 11 a 12 semanas en el hombre, las clulas marginales slo forman una simple capa de clulas cuboidales separadas del mesnquima subyacente por una membrana basal. Poco tiempo despus, la membrana basal se reabsorbe y las clulas marginales desarrollan extensiones basolaterales que se ponen contacto con un proceso celular que deriva de las clulas intermedias subyacentes. Estas clulas intermedias estn relacionadas con melanocitos puesto que contienen granos de melanina [7]. Esto sugiere que estas clulas se han desarrollado probablemente a partir de las crestas neurales. Mientras la estra madura, las clulas marginales desarrollan repliegues basolaterales que se entremezclan con los procesos de las clulas intermedias; estos dos tipos celulares rodean numerosos capilares que se desarrollan en el mesodermo por fuera de la pared externa de la cclea. Un tercer tipo de clulas, las clulas basales, derivan del mesnquima subyacente o de clulas no pigmentadas de las crestas neurales. A pesar de no tener membrana basal, las clulas basales forman una subcapa que separa las clulas marginales y las clulas intermedias de los otros tejidos del ligamento espiral.

La membrana de Reissner es una fina capa celular que separa la rampa media de la escala del vestbulo. Se une hacia adentro al limbo espiral, origen de la membrana tectoria, y se extiende lateralmente para alcanzar el ligamento espiral arriba de la estra vascular. La membrana de Reissner est compuesta por dos capas de clulas aplanadas separadas por una membrana basal. La capa celular interna que se halla frente al lquido de la rampa media deriva del epitelio del conducto coclear, mientras que la capa celular externa que se halla frente a la rampa del vestbulo se desarrolla a partir de clulas mesenquimatosas aparecidas o desarrolladas a partir del mesnquima peritico.
MORFOGNESIS DE LA CPSULA AUDITIVA

Los trabajos recientes consagrados a la morfognesis de la cpsula auditiva son muy escasos, por lo que los autores retoman los datos de Anson y Donaldson [1]. La cpsula auditiva se desarrolla a partir del mesoblasto que rodea el laberinto membranoso. Hacia el 36 da, el mesnquima se condensa alrededor de la vescula y se vuelve precartlago. A partir de la octava semana, se producirn dos fenmenos simultneos. Por una parte se forma un cartlago que se desarrolla alrededor del laberinto membranoso. La osificacin comienza seguidamente a partir de la mitad de la gestacin, cuando el crecimiento del laberinto se ha terminado. Aparecen catorce puntos de osificacin que confluirn a travs de conductos: el conducto auditivo interno, la fosa subarcuata, el acueducto vestibular, el acueducto coclear, el canal de Falopio, la ventana vestibular, la ventana coclear, la fissula antefenestram, la fissula postfenestram. A la 22 semana, la cpsula auditiva se vuelve adulta y est compuesta de hueso encondral recubierto en sus dos caras de hueso pericondral. Por otra parte se produce una reabsorcin del mesnquima en contacto con el laberinto membranoso que da origen a los espacios perilinfticos. Esta reabsorcin no es completa dado que el laberinto membranoso queda fijado a la cpsula audi9

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tiva a nivel de la convexidad de los conductos semicirculares, de la cara interna del utrculo y del sculo y de la cara lateral del conducto coclear por medio del ligamento espiral. A nivel de la cclea, el enrollamiento del rgano de Corti se realiza alrededor de un eje vasculonervioso. Hacia la 20 semana, se osifican las clulas mesenquimatosas que rodean estos vasos y nervios. El espacio perilinftico formado alrededor del tubo coclear membranoso es escindido en dos partes por una fina lmina mesenquimatosa de forma espiral que permanece incompleta en la regin apical. Esta lmina mesenquimatosa se diferenciar para dar origen a la hoja sea espiral, a la membrana basilar y al ligamento espiral. As se forman dos tneles perilinfticos, la rampa vestibular y la rampa timpnica, que comunican por el helicotrema.

Citocinas, factores de diferenciacin


NEUROTROFINAS

cos y la cantidad de neuronas que inervan este territorio. Los primeros estudios de cultivo organotpico de odo interno de embrin de ratn han sugerido que el otocisto emite una seal quimiotropa destinada a las fibras del ganglio estatoacstico [6, 24] . La biologa molecular ha permitido evidenciar la transcripcin de cido ribonucleico mensajero (ARNm) que codifica el BDNF y la NT-3 en el odo interno de los mamferos [15, 20]. La distribucin del ARNm del BDNF presenta un inicio de expresin que coincide con la llegada de las fibras aferentes y persiste en el adulto. En cambio, la NT-3 se expresa slo hasta la primera semana de vida. Este papel putativo de las neurotrofinas ha sido confirmado por experimentos con ratones en los que se provoc un defecto de los genes BDNF y NT-3 (knockedout). Estos ratones presentan importantes modificaciones del nmero de neuronas vestibulares y cocleares [5, 8]. Estos datos experimentales indican que las neurotrofinas BDNF y NT-3, a diferencia del nerve growth factor (NGF), desempean probablemente un papel decisivo en el desarrollo de las conexiones nerviosas del odo interno.
OTRAS CITOCINAS

Durante el desarrollo del odo interno, el 25 % de las neuronas vestibulares y cocleares sufren una muerte celular programada, denominada apoptosis [2]. Esta muerte neuronal coincide con el perodo durante el cual las neuronas se ponen en contacto con su objetivo central, el romboencfalo, y perifrico, la vescula auditiva [3, 14, 25]. Este fenmeno parece permitir una adecuacin entre el volumen de los territorios diana perifri-

Es probable que durante la embriognesis, las interacciones entre clulas epiteliales y clulas mesenquimatosas estn mediadas por citocinas. As, la formacin de la membrana basilar y la condensacin del mesnquima que producir la cpsula auditiva podran estar en relacin con la produccin de bone morphogenetic protein-4 (BMP-4) por el epitelio laberntico [22].

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Herman P, Van Den Abbeele T, Portier F, Marianowski R, Copin H et Tran Ba Huy, P. Embryologie de loreille interne. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Oto-rhino-laryngologie, 20-005-A-40, 1997, 10 p.

Bibliografa

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