You are on page 1of 53

ANEXA 3.1.

Cerere de finanare Proiecte Colaborative de Cercetare Aplicativ PN-II-PT-PCCA-2013-4

CERERE DE FINANARE PROIECTE COLABORATIVE DE CERCETARE APLICATIV ............ 1 0. REZUMATUL PROPUNERII DE PROIECT ...................................................... 2 1. DESCRIEREA TEHNIC I TIINIFIC A PROPUNERII DE PROIECT ......................... 3

1.1. Aria tematic a propunerii de proiect i relevana .................................................. 3 1.2. Contribuia proiectului raportat la stadiul actual ................................................... 4 1.3. Obiectivele i rezultatele proiectului .................................................................. 9 1.4. Originalitatea i contribuia inovativ a proiectului ................................................10 1.5. Caracterul inter-, multi-, sau trans- disciplinar al proiectului .....................................10 2. IMPACTUL I DISEMINAREA REZULTATELOR PROIECTULUI ............................... 12 2.1. Diseminarea i exploatarea rezultatelor proiectului ...............................................12 2.2. Aplicaii posibile cu potenial de pia ...............................................................13 2.3. Estimarea mbuntirii calitii vieii, raportat la performaa actual a produselor, tehnologiilor i/sau serviciilor .........................................................................13 2.4. Integrarea proiectului cu strategia de dezvoltare a ntreprinderilor partenere ................14 2.5. Proprietate intelectual ................................................................................14 3. DESCRIEREA CONSORIULUI ............................................................... 15 3.1. Directorul de proiect ....................................................................................15 3.2. Structura consoriului ..................................................................................16 3.3. Responsabil partener ..................................................................................19 3.4. Structura echipei de cercetare a fiecrui partener ................................................20 3.5. Complementariti i sinergii n cadrul consoriului...............................................28 4. MANAGEMENTUL PROIECTULUI ............................................................ 29 4.1. Plan de lucru, livrabile i ncrcarea per partener .................................................29 4.2. Coordonarea i programul de lucru ..................................................................37 4.3. Infrastructura de cercetare disponibil i dezvoltarea ulterioar ................................38 4.4. Alocarea resursei umane ..............................................................................39 4.5. Bugetul proiectului i alocarea pe parteneri ........................................................41 5. REFERINE .................................................................................. 42

1/53

0. REZUMATUL PROPUNERII DE PROIECT


Titlu Studiul corelaiei mutaiilor genelor senzorului de calciu i receptorului Vitaminei D cu dezechilibre ale homeostaziei calciului n contextul cunoaterii actuale exist nc dificulti n diagnosticul etiologic al tulburrilor homeostaziei calciului i controverse legate de tratamentul hipocalcemiei persistente. n ultimii ani analiza mutaiilor genice a dus la gsirea unor vinovai n tulburri ale homeostaziei calciului, respectiv: senzorul de calciu (CaSR) i receptorul vitaminei D (VDR). n literatura de specialitate sunt menionate studii de corelaie ntre fenotipurile i genotipurile CaSR i VDR, dar sunt nc necesare studii sistematice. Planul de cercetare al acestui proiect are originea n problemele ntmpinate n practica medical cotidian, respectiv dificulti n stabilirea cauzei unor boli i este motivat de noile descoperiri efectuate n studii de genetic molecular, respectiv corelaii ntre sindroame clinice i mutaii ale genelor CaSR i VDR. Obiectivele studiului: identificarea mutaiilor/ polimorfismelor ale CaSR i VDR cunoscute la 200 subieci selectai cu fenotipuri ce asociaz anomalii ale homeostaziei calciului; descoperirea unor noi locusuri defecte n gena CaSR sau VDR cauzatoare de tulburri ale homestaziei/metabolismului calciului i crearea unui kit diagnostic specific; realizarea unui algoritm de diagnostic ce va include evaluare sistematic clinic, biologic, hormonal i genetic pentru diagnosticul cazurilor cu anomalii ale homeostaziei calciului. Provocri tiinifice i tehnice: identificarea de noi mutaii ale genei ce codific CaSR i VDR i adugarea lor n banca de gene GenBank; identificarea de corelaii noi ntre mutaiile genelor ce codific CaSR i VDR i semne clinice. Consoriul include 3 parteneri: 2 universiti i o clinic privat de servicii medicale, care particip cu experiena clinic acumulat, cu acces la cazuistica care ne intereseaz, include 30 de specialiti i va presupune colaborarea att ntre specialiti clinice diferite ct i cu experi din UE (Germania, UK) i Israel. Managementul proiectului: studiul va include loturi de pacieni selectai cu intenia de a descoperi corelaii ntre sindroamele clinice observate de clinicieni i modificrile biochimice, hormonale, genetice CaSR i VDR n vederea reevalurii lanului etiopatogenetic al anomaliilor homeostaziei calciului. Cazurile vor fi evaluate i nregistrate de o echip interdisciplinar, respectiv specialiti din Endocrinologie, Medicin Intern, Neurologie, Stomatologie, Genetic Clinic i Farmacologie clinic. Cazurile vor fi nregistrate i validate de echipe de cercetare din 4 centre medicale. Vom colecta cazuri care prezint: hiperexcitabilitate neuromuscular, anumite cazuri de convulsii, lipotimii, afectare osoas (istoric de dureri osoase, fracturi, osteoporoz/ osteopenie, artroze) sau afectare dentar cronic. Se vor forma loturi n funcie de asocierea semnelor i simptomelor la acelai pacient sau aceeai familie (arborele genealogic). Recrutarea activ a subiecilor va presupune semnarea consimmntului de participare la studiu, completarea fiei de monitorizare clinic (fia va avea corespondent n baza de date pentru a facilita studiul corelaiilor). Se vor respecta criterii, protocoale, regulamente stabilite. Rezultatele analizelor de laborator bichimice, imunologice i hormonale vor oferi date pentru identificarea mecanismelor legate de homeostazia calciului i identificarea mecanismelor compensatorii la pacienii luai n studiu. Efectuarea testelor ADN va presupune obinerea produilor de amplificare ADN, a secvenelor nucleotidice ale genelor, interpretarea datelor de secveniere. n aceast etap specialiti din cele 3 uniti de cercetare vor lucra mpreun i se vor consulta cu experi externi care au acceptat colaborarea. Considerm ca derularea proiectului creaz premisele unui Centru de Investigaii n Metabolismul Calciului ca suport pentru continuarea cercetrilor legate de identificarea fenotipurilor i genotipurilor corelate cu homeostazia calciului.

2/53

1. DESCRIEREA TEHNIC I TIINIFIC A PROPUNERII DE PROIECT

1.1. ARIA TEMATIC A PROPUNERII DE PROIECT I RELEVANA Calciul i vitamina D reprezint elemente indispensabile unei bune funcionri a organismului uman, iar metabolismul acestora este foarte complex fiind influenat de factori multipli. Vitamina D i calciul au fost mereu n atenia medicilor. Suplimentarea acestor elemente a adus beneficii, dar a creat i multe ntrebri. Studiile genetice efectuate n ultimii ani au descoperit proteinele transmembranare cu rol de receptor al Calciului (CaSR) i vitaminei D (VDR), genele codificatoare i mutaiile acestora cu efect n homeostazia calciului. De asemenea, se cunosc consecinele deficitului de vitamina D n homeostazia calciului, dar nc sunt necesare studii pentru a delimita patologia n caz de defecte ale receptorului vitaminei D. n ultimii 10 ani au fot efectuate studii populaionale care au corelat insuficiena vitaminei D nu numai cu rahitismul, dar i cu deficitul imunitar, sindromul metabolic, ovarul polichistic, diabetul zaharat, scleroza multipl. CaSR, proteina care sesizeaz fluctuaii minore ale calciului ionizant seric, influeneaz secreia parathormonului meninnd astfel un nivel optim al calciului seric. Sunt studii care au corelat cazuri de epilepsie, hipo- i hiperparatiroidia idiopatic cu defecte ale genei CaSR, dar nc sunt necesare studii sistematice pentru a corela defectele genetice cu modificri fenotipice. Proiectul i propune urmtoarele: La cazurile identificate n practica medical curent se selecteaz cazurile au anomalii ale homestaziei calciului, cazuile fiind supuse ulterior unei analize susinute n vederea identificrii fenotipurilor i agregrii familiale. Implementarea diagnosticului de genetic molecular prin identificarea mutaiilor genei receptorului vitaminei D i a senzorului de calciu i identificarea corelaiei ntre aceste anomalii i fenotipurile luate n studiu, precum i analiza tipului de transmitere. n acest context, proiectul propus se adreseaz domeniului sntate (4), tema: Metode de investigaie bazate pe genetica molecular (4.1.3), respectiv, identificarea defectelor genelor CaSR i VDR la subieci diagnosticai cu anomalii ale homeostaziei calciului (diagnostic clinic, biochimic sau hormonal). Rezultatele studiului vor aduce completri la protocoale de diagnostic, legate de homeostazia calciului, cu impact asupra strii de sntate i creterii speranei de via (tematica 6.1.2.). Tratamentul precoce sau msuri preventive vor putea fi prescrise, dac se cunoate contextul etiopatogenetic. Ca urmare a derulrii proiectului se ateapt s fie evidente ameliorri n asistena medical prin clarificarea cauzei unor probleme de sntate ct i n mbunirea tehnicii studiilor de genetic molecular. Relevana tehnic Universitile partenere au achiziionat n proiecte anterioare aparatur pentru studii de genetic molecular. Prin proiect se va facilita utilizarea laboratorului i pregtirea personalului n vederea analizrii genelor: CaSR i VDR, ambele implicate n homeostazia calciului. Medicina romneasc va beneficia de investigaii de laborator noi i n acelai timp de baza de cercetare de vrf. Odat demarat i promovat metoda de diagnostic va veni n sprijinul cercettorilor, ca baz de studiu i n spijinul medicilor, ca baz de diagnostic. Relevana tiinific n Romnia avem colecii de cazuri, care necesit diagnostic genetic. Romnia va contribui la identificarea unor corelaii noi ntre sindroame clinice (fenotipuri) i genotipuri. Acest tip de studiu, intit pe cazuistic, ar putea aduce rezultate utilizabile n practica medical mai mult dect studiile populaionale. Prin descoperirea de noi mutaii ale genelor ce codific CaSR i VDR se aduc contribuii n cadrul bncii de gene GenBank Pe plan academic: implicarea studenilor i doctoranzilor n activitile de cercetare desfaurate n cadrul proiectului, precum i integrarea datelor obinute n urma proiectului n planurile de nvmnt universitar la nivel de licen i doctorat, aducnd noi elemente n curricula universitar.
3/53

Relevana n asistena medical i starea de sntate: Contribuii la elaborarea i validarea unor scheme de diagnostic. Se va realiza un protocol de diagnostic pentru patologia studiat n corelaie cu protocoalele internaionale. n practic, sunt situaii de diagnostic eronat, menionate n literatura de specialitate, confirmate n experiena noastr de medici specialiti (de exemplu cazuri de convulsii pe fond de alterare a homeostaziei calciului, diagnosticate ca epilepsie, tratate cu medicaie antiepileptic). Studiul propus va evalua incidena deficitului de vitamina D n populaie, ceea ce va duce la ameliorarea dietei i suplimentarea aportului de vitamina D i/sau Calciu. Produsele rezultate din proiect i rolul lor n practica medical i cercetare: Kit pentru analiza mutailor genelor VDR i CaSR rezultat din studiul cazurilor, respectiv adugarea unor mutaii specifice pentru populaia Romniei. Testele de laborator se vor oferi pe piaa medical ca investigaii de laborator noi, va crete adresabilitatea la aceste investigaii ca urmare a promovrii, respectiv demonstrrii utilitii n diagnostic. Cercettori din domeniul sntate vor avea acces la aceste investigaii n vederea diagnosticului etiologic. Lucrri tiinifice de interes internaional vor fi publicate n reviste ISI cu impact mare, se va stimula interesul tinerilor cercettori, de a aborda tema homeostaziei calciului. Personal specializat n genetic molecular, respectiv testarea genei CaSR i VDR. Algoritm de diagnostic n boli legate de homeostazia calciului, va sprijini profesionitii din sntate s aib acces la decizii preventive i tratament difereniat. Exist deja medicamente, care influeneaz senzorul de calciu, dar cazurile trebuie diagnosticate corect. Se creaz premisele unui Centru de Investigaii n Metabolismul Calciului ca suport pentru dezvoltarea cercetrilor legate de identificarea fenotipurilor i genotipurilor corelate cu homeostazia calciului. 1.2. CONTRIBUIA PROIECTULUI RAPORTAT LA STADIUL ACTUAL n prezent se cunoate structura genei CaSR i VDR i s-au identificat mutaii patogene cu expresivitate variabil. Se fac uzual studii de genetic molecular n ri ca Germania, Anglia, studii care aduc contribuii importante n progresul medicinei actuale. VDR este un receptor intracelular care leag specific vitamina D si intermediaz efecte biologice variate (Baker et al. 1988). Gena VDR conine 11 exoni, exonii 2 i 3 sunt implicai n legarea de ADN iar exonii 7, 8, 9 se leag de vitamin D (Hughes et al 1988). Gena ce codific VDR a fost localizat pe cromozomul 12 (Faraco 1989). CaSR este membru al familiei C II din superfamilia receptorilor 7 TM, cel mai mare grup de receptori de suprafa. Gena receptorului este localizat pe cromozomul 13.3q. Rolul fiziologic a fost descoperit prin tulburrile produse n caz de mutaii care duc la pierderea funciei sau hiperactivarea receptorului, ducnd chiar i la deces. Cercetarile tiinifice din ultimii 10-15 ani, demonstreaz c tulburrile metabolismului/homestaziei calciului pot fi evaluate prin teste de genetic molecular, respectiv analiza mutaiilor CaSR i VDR. Punem n discuie probleme la care dorim s rspundem prin documentarea bibliografic i ulterior prin derularea proiectului. Receptorul vitaminei D-VDR- este necesar s fie testat la pacieni pentru diagnostic sau analizat doar n scop de cercetare ? Senzorul de calciu- CASR- este necesar s fie inclus n algoritmul de diagnostic al convulsiilor, hipo/hiperparatiroidie idiopatic? Mai jos sunt prezentate date culese din literatura de specialitate privind efectele mutaiilor vitaminei D, Ca SR, a deficitului cronic de vitamina D.

4/53

Studii privind patologia asociat cu mutatii ale genei CaSR, VDR i deficit vit D Patologia CaSR, Descriere VDR Hipoparatiroidia A efectuat un studiu genetic la o familie numeroas de indieni care idiopatic aveau diagnostic de epilepsie generalizat idiopatic. A constat mutaii ale genei CaSR situat pe cromozomul 3 (banda Q12.3-q21). (Kappor et al, 2008) Watanabe a raportat o familie japonez cu hipoparatiroidism familial sever. Cazul de la care a pornit studiul a prezentat convulsii la vrsta de 6 zile. Fratele i mama acestui copil au avut convulsii i manifestri de tetanie, i nivel sczut de parathormon. (Watanabe,1998) A identificat 2 familii cu hipoparatiroidie autozomal dominant la care receptorul genei CaSR avea o mutaie n form heterozigot. (Baron, 1996) A descoperit o form de hipoparatiroidism autozomal dominant, iar anomaliile caSR ale genei fiind localizat pe cromozomul 3q13. (Finegold et al. n 1994) Hiperparatiroidia Un studiu genetic a 22 cazuri cu hiperparatiroidism primar a idiopatic concluzionat c 4 din acestea erau FHH. (Warner, 2004) O treime din cazurile de hiperparatiroidia idiopatic sunt de fapt cazuri atozomal dominante; studii arat c indivizi cu anomalii de CaSRheterozigoi i homozigoi au fenotip similar. (Leinhardt, 2000-2001) Hipocalcemie A raportat o mutaie nou n gena CaSR la o familie japonez care Hipercalciurie avea hipocalcemie autozomal dominant. Studiul a nceput de la un autozomal biat de 15 ani care a prezentat convulsii. Ali 5 membrii ai familiei au dominant mutaia genei, aparinnd a 3 generaii i erau asimptomatici (doar bunica a avut istoric de convulsii). (Nagase, 2002) Un studiu a inclus 3 generaii ale unei familii cu hipocalcemie autozomal dominant (mutaie n exonul 7). Dei membrii familei aveau hipocalcemie sever, doar o parte au avut convulsii n copilrie. (Tan, 2003) Osteoporoz i ntr-un studiu care include 634 femei peste 55 ani, descoper c fracturi haplotipul 19 (mutaie a genei receptorului vitaminei D) a fost mai frecvent la cazuri ce au prezentat fracturi. (Colin-2003) A studiat receptorul vitaminei D la 937 cazuri, monitorizate timp de 7 ani. S-a constatat c la persoanele ce aveau 2 mutaii ale receptorului vitaminei D riscul de fractur osoas a crescut la 48%, independent de vrst, nalime, greutate, densitate oasoas. (Fang-2005) n determinarea A studiat alelele receptorului vitaminei D la 589 copii de 2 ani. S-a nlimii i constatat c fetele homozigote BB sunt mai bine dezvoltate (naltime i creterii greutate) dect bieii BB. Se consider c exist corelaii tip gen ntre sexul copilului i influene ale genotipului BB. (Suarez-1997) Infecii respiratorii Camargo i col. au constatat o relaie invers ntre nivelul vitaminei D n cordonul ombilical i incidena infeciilor respiratorii la vrsta de 3 luni, 15 luni, 3 i 5 ani. (Camargo C.A., Ingham T., Wickens K. si col., 2010) Un studiu efectuat n Japonia de Urashima i col. n 2010, a artat c suplimentarea copiilor colari cu 1.200 UI/zi vitamina D n sezonul rece a sczut incidena infeciei cu virus gripal A de la 18,6% la 10,8%. (Urashima M., Segawa T., Okazaki M. i colab., 2009)

5/53

Diabetul Zaharat Studii efectuate de Hipponen i col. n provinciile nordice ale Finlandei de tip I i II pe o cohort de 10.366 copii nscui n 1966 au artat c pn n anul 1997, 81 dintre acetia au fost diagnosticai cu DZ1. Suplimentarea cu vitamina D, 2.000 UI/zi pn la 1 an, a dus la scderea incidenei DZ1 cu 80% comparativ cu grupul netratat/tratat sporadic cu vitamina D n urmtorii 11 ani. (Hypponen E., Laara E., Reunanen A., i colab.,2001) Influena unor polimorfisme genetice asupra apariiei DZ1 a fost sugerat de Ogunkolade i col., care au artat c polimorfismele VDR influeneaz capacitatea secretorie a pancreasului pentru insulin, i de Bailey i col., care au evideniat polimorfismul pentru gena CY P27B1 ca surs pentru susceptibilitatea la DZ tip 1. (Bailey R., Cooper J., Zeitels L., i colab., 2007; Ogunkolade B.J., Boucher B.J., Prahl J.M., i colab., 2002) ntr-un articol publicat n aprilie 2013, Briain O'Hartaigh i col. au cercetat relaia dintre 25-hydroxivitamina D i statusul glicemic. Participanii au fost 3316 de pacieni brbai i femei. S-a constatat c nivelul crescut al 25 (OH)D a fost asociat cu un status glicermic mai bun i reducerea inflamaie. Suplimentarea cu vitamina D s-a dovedit util n atenuarea diabetului deja instalat. (Ogunkolade B.J., 2005; Bailey R., 2007; Hypponen, 2001; Briain O'Hartaigh i colab. 2013). Obezitatea, Un studiu asupra 3,577 de adolesceni n USA, ntreprins ntre anii hiperglicemia, 2001-2004 n cadrul programului National Health and Nutrition HTA Examination Survey a pus n eviden c valorile sczute ale 25(OH) D s-au corelat cu excesul ponderal, obezitatea abdominal, hiperglicemia i HTA. (Schleithoff A.A., Zitterman A., Tenderich G., i colab., 2006) ntr-un studiu prospectiv pe 4 ani asupra asistentelor medicale din USA (Nurses Health Study), s-a artat c riscul de HTA este de 3,18 ori mai mare la persoanele cu valori ale 25(OH)D sub 15 ng/ml fa de cele cu valori mai mari de 30 ng/ml. (Shea M.K., Benjamin E.J., Dupuis J., i colab., 2009). Riscul Participanii, un lot de 788 de femei aflate recent la postmenopauz au cardiovascular fost incluse ntr-un Studiu Danez de Preventie a Osteoporozei, urmrite timp de 16 ani. Acest studiu a investigat relaia ntre nivelul vitaminei D la femeile sntoase i consecinele cardiovasculare. S-a observat c femeile cu nivel sczut de 25 (OH)D (n=788) au avut factori cardiovasculari mai muli (vrsta, fumatul, presiunea sanguin, circumferina oldului, educaia i istoria familiei) dect lotul de 1225 de femei care luau vitamina D. Femeile cu un nivel sczut de 25(OH)D prezentau un nivel ridicat al BMI, trigliceridelor, nivel sczut HDL i nivel educativ sczut. Printre cei cu deficit de vitamina D muli au fost fumatori. La femeile sntoase cu deficit al vitaminei D a crescut riscul consecinelor reacilor adverse cardiovasculare. (Louise Lind S., 2012) Sindromul de Deficitul de vitamina D poate exacerba simptomele Sindromului de ovar ovar polichistic polichistic, rezistena la insulin, cicluluri menstruale neregulate, avorturi, hirsutismul, hiperandrogenismul, obezitatea i factorii cu risc ridicat n bolile cardiovasculare. (Rebecca L. Buckley, 2012) Livadariu i Auriemma (2011) au descoperit dou mutaii noi ale CASR care determin inactivarea genei, mutaii ce se exprim fenotopic printr-un tablou variat.

6/53

Studii privind funciile vitaminei D in esuturi i organe Organ sistem Jejunul ileonul Oase sau Efectul unui nivel suficient de vitamina D Efectul unui nivel insuficient de vitamina D i Sporete absorbia de calciu i magneziu la Absorbia de calciu i 30% (Krejs Gj., 1983) magneziu redus la 10% Menine homeostazia calciului i fosfatului i Rahitism sau osteomalacie; este necesar pentru o bun mineralizare (Dusso AS., 2005); boal cu faz (Lips P., 2006) scurt de laten Regleaz nivelul de calciu i fosfat, controleaz transformarea 25hidroxivitaminei D n 1,25-dihidroxivitamina D (Lips P., 2006) Producia de hormon paratiroidian crete, pe msur ce scade nivelul de vitamina D, ceea ce duce la hiperparatiroidism secundar care la rndul su poate duce la o resorbie a calciului n oase i la exacerbarea osteoporozei Efecte antiproliferative, imunosupresoare i favorizeaza diferenierea Efect negativ asupra funciei celulelor beta cu secreie redus de insulin; pierderea efectului imunomodulator Poate contribui la apariia insuficienei cardiace congestive; (deficitul de vitamina D duce la pierderea efectului calciotropic n boala cu faz scurt de laten (Zittermann A, Schleithoff SS, Tenderich G, Berthold HK, Korfer R, Stehle P., 2003; Vieth R, Kimball S., 2006) Senzaie de slbiciune muscular, dureri ale membrelor, funcie fizic ngreunat (BischoffFerrari HA, Orav EJ, Dawson Hughes B, 2006 ); Pierderea efectului calciotropic Pierderea efectului antiproliferativ

Glandele paratiroide

Piele

Producia de calcitrol care regleaz funcia celular la keratocite (Lehmann B, 2004) Creterea sensibilitii la insulin (Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF, 2004) Inhibarea dezvoltrii muchiului neted vascular; reducerea calcificrii vasculare; reglarea n scdere a citokinelor proinflamatorii; reglarea n cretere a citokinelor anti-inflamatorii. Vitamina D acioneaz ca un reglator endocrin negativ al sistemului reninangiotensin (Zittermann A, Schleithoff SS, Koerfer 2005) Moduleaz transportul calciului, sinteza proteinelor i cinetica contraciei musculare (Pedrosa MA, Castro ML, 2005)

Celule insulare

Sistemul cardiovascular

Sistemul muscular

Anumite tipuri Suprim creterea i poteneaz apoptoza de celule (Elias J, Marian B, Edling Lachmann B, 2003; canceroase Sergeev IN., 2005) ; stabillizeaz structura cromozomial i previne descompunerea ADN-ului (Chatterjee M.,2001) Modulatorul sistemului imunitar Stimularea expresiei unor peptide antimicrobiene puternice, sporirea potenialului de explozie oxidativ a macrofagelor (Cannell JJ, Vieth R, i colab., 2006)

Creterea susceptibilitii de apariie a gripei (Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, Holick MF, 2006) i tuberculozei (Liu PT., i colab., 2006)

7/53

Funcia imun Creterea produciei de catelicidine eficiente nnscut mpotriva Escherichia coli, a Staphylococcus aureus rezistent la meticilin, Pseudomonas aeruginosa i Candida

Scderea funciei de barier pentru rni (Schauber J., i colab. 2007; Komatsuzawa H, i colab. 2006; Gombart AF., i colab., 2005; Lopez-Garcia B, 2005)

Concluzii i reflexii asupra bibliografiei Deficitul de vitamian D i defecte ale genelor CaSR i VDR produc alterarea homeostaziei calciului cu consecine clinice i modificri ale lanului reglator al calcemiei. Boli idiopatice (cauz necunoscut) pn acum devin explicate prin cunoaterea rolului receptorilor CaSR i VDR. Cunoatem c un anumit genotip poate avea exprimare fenotipic variabil, i este util s identificm sindroame corelate cu CaSR i VDR i n final s putem elabora algoritmi de diagnostic i recomandri terapeutice. Clinicieni din spitalele universitare au colecii de cazuri care ar putea fi incluse n studiu aducnd plus valoare tiinific i n practica medical prin: Identificarea corelrii ntre sindroame clinice suspecte i defecte ale genei senzorului de calciu, avnd ca efect realizarea unui algoritm de diagnostic, incluznd i alte manifestri, n afara celor descrise n literatura de specialitate de pn acum. Facilitarea accesului la testarea genei senzorului de calciu n laboratoare de genetic molecular din Romania cu utilizarea unor repere specifice populaiei noastre. Probleme/perspective identificate n practic corelabile cu datele bibliografice: S-au nregistrat erori de diagnostic la cazuri, la care tulburri ale homeostaziei calciului, manifestate prin convulsii tonico-clonice, au fost tratate ca epilesie (Kapoot et al, 2008, relev prezena defectelor senzorului de calciu cu manisfestri variabile la o familie din India, experiena proprie 4 cazuri). Cazuri de osteoporoz sau osteopenie, fracturi n premenopauz necesit evaluare inclusiv genetic. Datorit mecanismelor de compensare a hipocalcemiei, tulburarea homestaziei calciului se manifest tardiv i poate avea manifestri clinice variate i frecvent nediagnosticate corect. Aa zisa spasmofilie tetanie (diagnostic controversat !), foarte probabil cauzat de defecte CaSR, ajunge frecvent n serviciile de urgen (pn la 5-10% din consultaiile n servicii de urgena). Pentru c nu exist o ncadrare etiopatogenetic, nu se face tratament sistematic. Cazuri diagnosticate ca hipoparatiroidia i hiperparatiroidia idiopatic, s-a dovedit c pot fi cauzate de mutaii ale CaSR. Sunt necesare studii. Diagnosticul genetic precoce ar facilita monitorizarea, tratarea corect i sfatul genetic. Am motive s aduc o ipotez asupra etiologiei ADHD (sindromului de deficit de atenie) care include aprox 5% din populaie. Cred c studii sistematice asupra corelaiei ntre aspecte clinice (ADHD) i defecte ale senzorului de calciu ar putea descoperi relaii de cauzalitate. Observaii asupra problemelor legate de studii de genetic molecular n Romnia, dei n ultimii ani s-a achiziionat aparatur specific laboratoarelor de genetic molecular, exist dificulti n a demara efectuarea de teste de genetic molecular n scop diagnostic sau cercetare. Acest proiect vine s demonstreze c boli la care nu s-a cunoscut cauza pna acum pot fi ncadrate etiologic pe baza testelor genetice.

8/53

1.3. OBIECTIVELE I REZULTATELE PROIECTULUI Planul de cercetare al acestui proiect are originea n probleme ntmpinate n practica medical cotidian, corelate cu noile descoperiri efectuate n studii de genetic molecular, respectiv nevoia de a corela sindroame clinice/boli cu modificri genetice ale CaSR i VDR. Considerm c: Trebuie cunoscut incidena deficitului de vitamina D i corelaia cu patologia; Este necesar reevaluarea lanului etiopatogenetic al anomaliilor homeostaziei calciului incluznd defectele genetice ale casr i VDR; Diagnosticul clinic i de laborator al homeostaziei i metabolismul calciului necesit nc fundamentare prin studii sistematice; Sunt necesare tratamente curative i/sau preventive raportate la etiologia tulburrilor n homeostazia sau metabolismul calciului. Obiective: Identificarea mutaiiilor/polimorfismelor ale CaSR i VDR la 200 subieci selectai cu fenotipuri ce asociaz anomalii a homeostaziei/metabolismului calciului. Studii de caz cu descoperirea unor noi locusuri defecte n gena CaSR sau VDR cauzatoare de tulburri ale homestaziei/metabolismului calciului. Realizarea unui algoritm de diagnostic ce va include evaluare sistematic clinic, biologic, hormonal i genetic pentru diagnosticul cazurilor cu anomalii ale homeostaziei calciului. Realizarea de lucrri tiinifice: 4 cotate ISI, 10 prezentate, 1 carte de specialitate. Provocri tiinifice i tehnice care vor aprea n proiect: Identificarea de noi mutaii ale genei ce codific CaSR i VDR i adugarea lor n banca de gene GenBank; Identificarea corelaiei ntre mutaiile genelor ce codific CaSR i VDR i diferite semne clinice; Perfecionarea specialitilor n domenii de vrf ale tehnicilor de genetic molecular prin colaborare cu specialiti din Uniunea European, participarea specialitilor romni la crearea de primeri pentru testarea mutaiilor CaSR i VDR specifice populaiei Romniei. Descrierea rezultatelor proiectului i contribuia acestora n raport cu realizrile anterioare/preliminare. Tipuri de defecte genetice ale genei senzorului de calciu i receptorului vitaminei D la subiecii inclui n studiu, evaluarea statistic a asocierii de simptome i semne, a modificrilor biochimice i hormonale asociate. Studiul nostru va aduce o colecie de cazuri selectate pe baza unor criterii clinice care s faciliteze descoperirea caracterului familial al tulburrilor. Algoritmi de diagnostic n boli i sindroame legate de metabolismul calciului. Se va face o sintez a datelor din literatur i a celor rezultate din proiect care ne vor permite s formulm un algoritm de diagnostic care s includ ct mai multe variante fenotipice ale defectelor genetice analizate. Personal specializat n genetic molecular, respectiv testarea genei CaSR i VDR. Pregtirea specialitilor n genetica molecular a fost general pn n prezent, dar n acest proiect dorim s formm intit specialiti pentru studiul genelor de interes n homeostazia calciului cu sprijinul experilor UE din acest domeniu. Testele de genetic molecular dezvoltate vor fi promovate n parteneriat cu laboratorul privat. Informarea efectuat, respectiv demonstrarea utilitii pentru diagostic, vor da anse de utilizare n vederea diagnosticului etiologic al anomaliilor homeostaziei calciului. Grupul de cercettori implicai vor pune bazele unui Centru de Investigaii n Metabolismul Calciului i Magneziului ca suport pentru dezvoltarea cercetrilor ulterioare.

9/53

1.4. ORIGINALITATEA I CONTRIBUIA INOVATIVA A PROIECTULUI Echipa de laborator a proiectului va fi implicat n punerea la punct a testelor de genetic molecular, respectiv gena senzorului de Ca i a receptorului vitaminei D. Caracterul inovativ va consta n deschiderea drumului ctre determinri de genetic molecular n metabolismul calciului i includerea lor n algoritmul de diagnostic al anumitor boli. Se va lucra n colaborare cu experi ai UE (Germania, UK) care vor transfera rezultate ale experienei lor ctre specialiti din Romnia, cu implementarea criteriilor de calitate specifice. Se dorete identificarea de mutaii genice noi i corelarea cu fenotipul specific. Echipa de clinicieni va identifica cazuri cu sindroame clinice suspecte c ar avea determinare genetic. Originalitatea va consta n descoperirea cauzalitii unor entiti clinice suspectate a avea legtur cu defecte genetice ale receptorului de calciu i vitaminei D. Se vor face corelaii cu nivelul vitaminei D n ser i ali factori ce au legtur cu metabolismul osos: FGF23, Osteocalcina, Croslaps, se vor iidentifica relaii de cauzalitate sau mecanisme de compensare (ex. prin Parathormon). De asemenea, studiile de caz vor aduce contribuii la conturarea relaiei cauz-efect, respectiv defect genetic-modificri hormonale i biochimice care ulterior se reflect n fenotip. De exemplu, defecte ale senzorului de Ca modificri secundare ale secreiei parathormonului modificri la nivelul structurii osoase. 1.5. CARACTERUL INTER-, MULTI-, SAU TRANS- DISCIPLINAR AL PROIECTULUI Consoriul include 3 parteneri, 2 universiti i o clinic privat de servicii medicale, care particip cu personal cu experien clinic cu acces la cazuistica care ne intereseazrespectiv fenotipuri ce includ anomalii n homeostazia calciului. Partenerii au baza material necesar desfurrii n bune condiii a proiectului: cabinete medicale, secii de spital, laborator pentru teste biochimice, imunologice, hormonale. De asemena, ambele universiti au baza material pentru a desfura studii de genetic molecular iar n echipa de lucru sunt inclui specialiti n domeniul prelucrrii probelor biologice, analizrii mutaiilor genice. Se vor achiziiona kituri pentru testele biochimice, hormonale si genetice planificate. Partenerii sunt interesai n dezvoltarea laboratoarelor de genetic molecular i schimburi de bune practici pentru a demara diagnostic de genetic molecular. Clinica privat este interesat s ofere servicii de genetic molecular pe piaa de servicii medicale. Echipa de cercettori este multidisciplinar, include 30 de specialiti i va presupune colaborarea att ntre specialiti clinice diferite ct i cu specialitii din laboratoare. Personalul include: personal cercetare clinic- discipline medicale, respectiv, endocrinologie, neurologie, boli interne, pediatrie, farmacologie (8); personal cercetare clinic medicina dentar (4); personal de cercetare n genetica clinic (3); personal de cercetare n genetica molecular (3); doctoranzi i postdoctoranzi (9); Biologi/Laborani (3). Echipa proiectului va fi sprijinit de experi cu valoare internaional n domeniul geneticii moleculare aducnd contribuii de tip know-how din instituiile n care lucreaz: Universitatea de Medicin SouthHampton, Departament de Genetic, UK, Hamburg, Germania i de asemenea particip alturi de noi un specialist cu bogat experien n studiul metabolismului calciului, membru al Universitii Rappaport, Facultatea de Medicin, Department Endocrinologie, Haifa, Israel. Proiectul este structurat n 8 pachete de lucru care includ activiti legate de: pregtirea cercetrii, investigaii clinice, investigaii de laborator, prelucrarea datelor obinute i diseminare. n pachetul de servicii 1, sunt incluse activitile de management ca: stabilirea calendarului, managementul comunicrii ntre membrii parteneriatului, managementul activitii de cercetare, asigurarea cadrului legislativ i ncadrarea n bugetul programat. Pregatirea cercetrii (pachet nr 2) include vizite de lucru i schimburi de bune practici n genetica molecular i se va efectua prin stagii de pregtire n ar i strintate. n pachetul de servicii nr. 2, Echipa de laborator va fi perfecionat prin vizite de lucru n laboratoare de profil i se vor lua decizii privind metoda de lucru conform ultimelor

10/53

date disponibile. In aceast etap se vor comanda i contracta kiturile necesare laboratoarelor. n paralel se va desfura Pachetul de servicii nr. 3 n care se vor pregti instrumentele de lucru necesare clinicienilor cercettori (medicina intern, endocrinologie, neurologie, stomatologie, genetic clinic, farmacologie clinic) ca: fia de monitorizare clinic, criteriile de includere i excludere, aspectele etice. Se vor elabora protocoale care vor prevedea confidenialitatea datelor culese de la subieci. Se va interconecta modul de lucru ntre echipa de clinicieni i statisticieni n aa fel nct datele rezultate s fie uor de interpretat i prelucrabile statistic. Tot n acest pachet se vor pregti i modele de fie de laborator de biochimie i genetic molecular, se va asigura printarea lor, realizarea dosarelor de lucru i distribuirea lor la echipele partenerilor. n pachetul 4 sunt incluse activiti pentru formarea loturilor de studiu. Este pachetul care are importan mare pentru succesul proiectului. Cazurile vor fi evaluate i nregistrate de o echip interdisciplinar, respectiv specialiti din Endocrinologie, Medicin Intern, Neurologie, Stomatologie, Genetic Clinic, Farmacologie Clinic. Vom colecta cazuri care au elemente de agregare familial n caz de: hiperexcitabilitate neuromuscular, anumite cazuri de convulsii, lipotimii, afectare osoas (istoric de dureri osoase, fracturi, osteoporoza/osteopenie, artroze) sau afectare dentar cronic, asociate sau nu cu sindrom metabolic, ovar polichistic, astm bronic. Vor fi necesare consulturi interclinice cu scopul includerii subiecilor i se va ine seama de datele decrise n literatura de specialitate privind posibile asocieri fenotipice. Se vor forma loturi n funcie de asocierea semnelor/simptomelor. Acest pachet include activiti ca: recrutarea activ a subiecilor, completarea fiei de consimmnt, fiei de monitorizare clinic (fia va avea corespondent n baza de date pentru a facilita studiul corelaiilor); recoltarea i trimiterea probelor de laborator; Workshopuri pentru discutarea cazurilor. Se vor respecta criterii, protocoale, regulamente stabilite. n pachetul de servicii 5 se vor efectua probele de laborator bichimice, imunologice i hormonale care vor evidenia homeostazia calciului i vor surprinde mecanisme compensatorii, i metabolice. Vor include identificarea Ca, P, Mg seric i urinar, FGF23, 25 OH vitamina D, Parathormonul, Osteocalcina.. Studiul va include loturi de pacieni selectai n pachetul 4 cu intenia de a descoperi corelaii ntre sindroamele clinice observate de clinicieni i modificrile biochimice, hormonale, genetice (CaSR i VDR). n pachetul de servicii 6- Efectuarea testelor ADN cuprinde activitile: extracia i purificarea ADN-ului; obinerea produilor de amplificare ADN; obinerea secvenelor nucleotidice ale genelor; interpretarea datelor de secveniere. n aceast etap specialiti din cele 3 uniti de cercetare vor lucra mpreun i se vor consulta cu experi externi care au acceptat colaborarea: Bioglobe, Hamburg, Germania i Universitatea SouthHampton, UK. Prelucrarea statistic a datelor rezultate din proiect va necesita cooperarea ntre cercettorii din clinic, laborator i statisticieni n vederea stabilirii coordonatelor necesare interpretrii studiului, a semnificaiei parametrilor studiai i a corelaiilor. Este organizat n Pachetul de servicii nr.7 i include activitile: actualizare baze de date; Workshop pentru stabilirea indicatorilor de corelat; prelucrarea statistic cu ajutorul programelor de biostatistic. n pahetul de servicii nr. 8 sunt incluse activiti pentru promovarea rezultatelor proiectului: crearea unui site- tip platform propriu al proiectului; Promovare n mediul tiinific/ comunitatea academic: prin 10 lucrri tiinifice prezentate la conferine internaionale i naionale, 4 lucrri ISI publicate, 1 carte publicat; Workshop-uri cu studeni i medici rezideni pentru propunerea de teme de licen i doctorat legate de studiul patologiei asociate CaSR i VDR. De asemenea vom fi susinui de colaboratori- beneficiari, firme cu capital privat i asociaii profesionale care s-au artat interesate de rezultatele obinute prin implementarea acestui proiect: Centru de consiliere i investigaii genetice cu sediul n Cluj-Napoca; Societatea Romn de Psihoneuroendocrinologie cu sediul n Bucuresti; Societatea Romn de Genetic Medical.

11/53

Produsele rezultate din proiect i rolul lor n practica medical i cercetare: 1. Kit pentru analiza mutaiilor genelor VDR i CaSR rezultat din studiul cazurilor, respectiv adugarea unor mutaii specifice pentru populaia Romniei; 2. Analiza genelor CaSR i VDR vor fi preluate pe piaa medical ca investigaii de laborator noi n oferta de servicii; astfel va crete adresabilitatea la aceste investigaii ca urmare a promovrii, respectiv demonstrrii utilitii n diagnostic; 3. Cercettori i practicienii din domeniul sntate vor avea acces la aceste investigaii n vederea diagnosticului etiologic; 4. Lucrri tiinifice de interes internaional vor fi publicate n reviste ISI cu impact mare, 10 prezentri la conferine naionale va stimula interesul tinerilor cercettori, de a aborda tema homeostaziei calciului; 5. Personal perfecionat (10) n genetic molecular, respectiv testarea genei CaSR i VDR; 6. Algoritm de diagnostic n boli legate de homeostazia calciului, va sprijini profesionitii din sntate s aib acces la decizii preventive i tratament difereniat. Medicamente care influeneaz senzorul de calciu vor putea fi folosite dup cunoaterea mai detaliat a mecanismelor etiopatogenetice; 7. Se creaz premisele unui Centru de Investigaii n Metabolismul Calciului ca suport pentru dezvoltarea cercetrilor legate de identificarea fenotipurilor i genotipurilor corelate cu homeostazia calciului.

2.

IMPACTUL I DISEMINAREA REZULTATELOR PROIECTULUI


2.1. DISEMINAREA I EXPLOATAREA REZULTATELOR PROIECTULUI

Pe parcursul implementrii acestui proiect se vor acumula cunotine valoroase i experien, ce nu trebuie pierdute odat cu finalizarea proiectului, ci acestea trebuie diseminate spre o audien ct mai numeroas. Diseminarea rezultatelor obinute n cadrul proiectului se va realiza astfel: n mediu mass-media: Pliante ce vor conine informaii de interes general privind CaSR i VDR, posibilele manifestri fenotipice ale mutaiilor acestuia, analizele care trebuie efectuate pentru o diagnosticare corect; Realizarea unui site propriu al proiectului (tip platform) pe care vor fi postate periodic informaii generale privind CaSR i VDR, posibilele manifestri fenotipice ale mutaiilor acestuia, analizele care trebuie efectuate pentru o diagnosticare corect, dar i rezultatele activitiilor, stadiul de implementare al proiectului; Apariia pe site-ul CO a unui articol cu rolul de a oferii utilizatorilor acestuia informaii privind derularea acestui proiect, precum i cu rolul de a contientiza opinia public la implicaiile clinice ale anomaliilor homeostaziei calciului; Articole tip interviu n presa local care vor avea scopul de a sensibiliza opinia public cu privire la corecta diagnosticare a tulburrilor homeostaziei Ca i diversitatea fenotipurilor posibile n mediul tiinific Pliante ce vor conine informaii de interes general privind CaSR i VDR i structura lor genetic, precum i posibilele manifestri fenotipice ale mutaiilor acestora, analizele care trebuie efectuate pentru o diagnosticare corect; Prezentri ale rezultatelor obinute n cadrul conferinelor naionale i internaionale de specialitate att sub form de lucrri tiinifice ce conin analiz statistic ct i sub form de prezentri de caz; Publicare de lucrri tiinifice n reviste naionale (10) i internaionale (ISI) de specialitate (4) n reviste precum: Clinical Endocrinology, Acta Endocrinologica, Revista Romn de Medicin de Laborator etc i n reviste naionale cu rol de promovare a testelor genetice utilizate n proiect;

12/53

Elaborarea i publicarea unei cri privind Ca, CaSR, vitamina D3, VDR, precum i mutaiile genetice ale acestora, corelaiile cu ali parametri biologici i exprimarea fenotipic; Workshop-uri: Workshop-uri cu studeni, medici rezideni i doctoranzi care vor avea ca i scop recomandarea unor teme de licen i de doctorat; Workshop-uri n care vor fi antrenate persoane n vederea deprinderii tehnicii de extracie a ADN-ului i analiz a genelor. La activitatea de diseminare vor participa Instituia Coordonatoare, precum i toi partenerii inclui n acest proiect, respectiv: Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca i Clinica Paltinul din Sibiu. De asemenea vom fi susinui de colaboratori- beneficiari, firme cu capital privat care sau artat interesate de rezultatele obinute prin implementarea acestui proiect: S.C. Genetic Center S.R.L., centru de consiliere i investigaii genetice cu sediul In Cluj-Napoca; Societatea Romana de Psihoneuroendocrinologie cu sediul n Bucureti; Bioglobe GmBh din Hamburg Germania. Implicarea centrelor enumerate mai sus va aduce beneficii i experien n genetica molecular de pe piaa serviciilor medicale. 2.2. APLICAII POSIBILE CU POTENIAL DE PIA Prin implementarea acestui proiect se urmrete obinerea unor rezultate tiinifice i tehnologice de vrf ce au ca i scop creterea vizibilitii internaionale a cercetrii romneti privind mutaiile genelor ce codific CaSR, respectiv VDR i nu n ultimul rnd transferarea rezultatelor n laboratoare private, asigurnd astfel sustenabilitatea proiectului dup finalizarea sa. Prin intermediul proiectului GenCaD se urmrete elaborarea unui primer special conceput pentru populaia din Romnia care va fi preluat de laboratoarele de genetic molecular. Astfel, Clinica Paltinul i Laboratorul Genetic Center, care s-au artat interesate de acest produs, vor include n oferta lor de servicii testarea genei CaSR i VDR. Datorit includerii stagiilor de pregtire n genetica molecular se urmrete perfecionarea personalului n tehnici de extragere a ADN ului i analiz a genelor i astfel se dorete dezvoltarea serviciilor din acest domeniu pe piaa local a serviciilor medicale. Un alt element cu impact destinat publicului din mediul tiinific, dar i din mediul massmedia este reprezentat de cartea care va fi elaborat i publicat i care va conine informaii generale privind Ca, CaSR, vitamina D3, VDR, precum i mutaiile genetice ale acestora, corelaiile cu ali parametri biologici i exprimarea fenotipic. 2.3. ESTIMAREA MBUNTIRII CALITII VIEII, RAPORTAT LA PERFORMANA ACTUAL A PRODUSELOR, TEHNOLOGIILOR I/SAU SERVICIILOR Creterea calitii vieii este un deziderat tangibil la pacienii din Romnia care doresc s dispun de examinri medicale moderne n msur s le ofere un diagnostic exact. La ora actual, n domeniul geneticii moleculare, tehologia a avansat foarte mult permind studierea ADN ului i identificarea mutaiilor genetice. Calitatea vieii pacienilor care sufer de anomalii ale homeostaziei Ca este alterat datorit modificrilor care pot aprea. Mutaiile genelor CaSR, respectiv VDR genereaz fenotipuri de o mare diversitate, de multe ori determinnd asocierea mai multor boli la acelai pacient. Studiile realizate prin intermediul proiectului GenCaD vor identifica cauza genetic a unor sindroame clinice, vor demonstra agregarea familial a mutaiilor i astfel etiologia i diagnosticul se vor putea stabili cu exactitate, naintea apariiei semnelor clinice, iar tratamentul va putea fi individualizat fiecrui pacient n parte.
13/53

Astfel se va ncerca elucidarea etiopatogeniei diverselor afeciuni precum epilepsia idiopatic, hipoparatiroidia i hiperparatiroidia idiopatic, hipercalcemia hipocalciuria familial. De asemenea, se vor stabili corelaii ale defectelor CaSR i VDR i cu alte boli: astmul bronic, unele afeciuni dermatologice, osteoporoza, diabetul zaharat tip II, afeciuni care determin scderea autonomiei i independenei pacienilor. Implementarea diagnosticului genetic ntr-un laborator din Sibiu va aduce beneficii populaiei locale, care va avea la dispoziie o nou metod de diagnostic. O profilaxie corect realizat va determina implicit scderea patologiei datorat anomaliilor homeostaziei Ca, la persoanele vrstnice, rezultnd astfel creterea calitii vieii, scderea mortalitii i morbiditii i creterea speranei de via a populaiei. 2.4. INTEGRAREA PROIECTULUI CU STRATEGIA DE DEZVOLTARE A NTREPRINDERILOR
PARTENERE

Universitatea Lucian Blaga din Sibiu (CO) dispune de aparatur performant de prelucrare a ADN-ului i dorete s i perfecioneze personalul n tehnici genetice astfel nct, n viitor, s obin acreditarea laboratorului de genetic molecular, cu scopul de a oferi la nivel local teste de extragere a ADN-ului i analiza mutaiilor genelor CaSR i VDR. Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj (P1) dorete extinderea cercetrilor n domeniul geneticii moleculare; att CO ct i P1 prin acest proiect vor diagnostica etiologic cazuri din secia de endocrinlogie i stomatologie, iar specialitii lor n genetic molecular vor participa la vizite de lucru i schimb de bune practici. Clinica Paltinul, clinica privat de servicii medicale (P2) este interesat s ofere noi teste populaiei n pachetul su de servici medicale; prin intermediul acestui proiect dorete s i pregteasc personal n tehnica extragerii ADN-ului i analizarea mutaiilor genelor CaSR i VDR. Astfel personalul clinicii va beneficia de pregtire practic n genetica molecular, asigurat de specialiti n domeniu, din centrele universitare partenere i de experi din UE. n cadrul proiectului se va ncheia un contract de comodat ntre ULBS (CO) i P2 pentru utilizarea aparaturii din laboratorul de genetic molecular al Universitii Lucian Blaga din Sibiu, contract ce va continua i dup ncheierea proiectului. 2.5. PROPRIETATE INTELECTUAL Titlurile de proprietate care se doresc a fi dobndite n cadrul acestui proiect includ: drepturi de autor pe lucrrile tiinifice publicate n reviste de specialitate oferite tuturor partenerilor conform listei de pacieni inclui n studiu; drepturi de autor pe cartea publicat, o monografie despre genetica i epigenetica tulburrilor homeostaziei calciului, va fi proprietatea coordonatorului de proiect i va include coautori n funcie de contribuia la coninutul acesteia; drepturi de autor pe protocolul de diagnostic care va fi proprietatea coordonatorului de proiect; drepturi de autor pentru primer ce va fi utilizat n diagnosticul mutaiilor genelor VDR i CaSR.

14/53

3. DESCRIEREA CONSORIULUI
3.1. DIRECTORUL DE PROIECT Acronimul proiectului: GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: Director Proiect i Cercettor Nume, Prenume: Beldean Luminia Data naterii: 15.06.1963 Profesie: medic primar n specialitatea Endocrinologie medic primar n specialitatea Pediatrie psiholog Poziia actual deinut: Confereniar universitar Experiena profesional n domeniul proiectului: 2000- 2004: ef de lucrri n cadrul Universitii Lucian Blaga din Sibiu, Facultatea de Medicin Victor Papilian 2004- n prezent: Confereniar universitar n cadrul Universitii Lucian Blaga din Sibiu, Facultatea de Medicin Victor Papilian 1993- 2003: Medic primar pediatru n cadrul Spitalului de Pediatrie Sibiu 2003- n prezent: Medic primar endocrinolog i pediatru n cadrul SC Beldean Med SRL 2011- 2013: Coordonator din partea Universitii Lucian Blaga din Sibiu a programului Family Health in European Comunities organizat de West Scotland University din Marea Britanie, CE -518233-LLP-1 Cele mai importante realizri n domeniul proiectului: 1. Lucrri tiinifice i postere prezentate: Vitamin D receptor gene a necessity for diagnostic in calcium and bone metabolism disorders?, Conferina ESPE, Leipzig, Germania, 2012 Idiopathic hypoparathyroidism an iceberg of Ca sensing receptor gene defects, Conferina ESPE, Leipzig, Germania, 2012 Implicaii clinice ale geneticii moleculare, Al IX-lea Congres Naional de Pediatrie, Iai, 2009 i Congresul Naional de Genetic medical, Sibiu, 2009 2. Premiu ctigat: Convulsii de cauz endocrin la copil: hipoparatiroidia idipatic, Conferina Naional de Pediatrie din Bucureti, 2012 3. Screening-ul defectelor structurale congenitale la copii n Judeul Sibiu, Teza de doctorat, Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj- Napoca, 2000 4. Lucrri de licen ndrumate cu teme privind homeostazia calciului: Aspecte clinice n defecte genetice ale receptorului vitaminei D i senzorului de calciu, 2012 Afeciuni osoase cronice: rahitismul i osteoporoza, 2012 Aspecte etiopatogenetice i clinice n hipocalcemie la copil, 2012 5. Cri publicate: Actualiti privind homeostazia calcemiei. Aspecte clinice n defecte genetice ale receptorului vitaminei D i senzorului calciului, Editura Universitii Lucian Blaga din Sibiu, 2013 Ghid minimal de boli endocrine, Editura Medical Amaltea, Bucureti, 2012 Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale: 1. 2013: Corespondent invitat la "Forumul Short Stature", rubrica Diary, Londra, Marea Britanie 2. 2012: Referent tiinific al conferinei Internaionale ESPE, Leipzig, Germania 3. 2010- n prezent: Coordonator n Program support pentru dezvoltarea studiilor de genetic molecular n Romnia (Parteneriat ntre Bioglobe-Hamburg din Germania i SC Beldean Med SRL din Romnia)

15/53

4. 2009 - n prezent: membru al Societii Europene de Endocrinologie Pediatric 5. 2001: Fellowship oferit de European Society for Paediatric Endocrinology, n cadrul spitalului Royal Hospital for Sick Children, Edinburgh, Marea Britanie 3.2. STRUCTURA CONSORIULUI Consoriul include 3 parteneri din care 2 universiti care particip cu personal cu experien clinic i acces la cazuistica care ne intereseaz: respectiv fenotipuri ce includ anomalii n metabolismul i homeostazia calciului. Partenenerii particip cu echipe de cercettori din specialiti medicale, medicin dentar i genetic clinic avnd baza material necesar desfurrii n bune condiii a proiectului. De asemena, ambele universiti au baza material pentru a desfura studii de genetic molecular i n echipa de lucru sunt inclui specialiti n domeniul prelucrrii probelor biologice, analizarea mutaiilor genice. Partenerii sunt interesai n dezvoltarea laboratoarelor de genetic molecular i schimburi de bune practici. Coordonatorul va fi implicat direct n realizarea testelor genetice prin baza material i personal. n laboratorul de genetic molecular vor lucra specialiti din structura de personal a tuturor partenerilor. Instituia Coordonator de Proiect Universitatea Lucian Blaga din Sibiu, Instituie Coordonator de Proiect, are o bogat experien n proiecte cu finanare nerambursabil i este o universitate cu tradiie care cuprinde n alctuirea sa o Facultate de Medicin General i Medicin Dentar. Prin implementarea acestui proiect se urmrete: Obinerea unor rezultate tiinifice i tehnologice de vrf, competitive pe plan global, n scopul creterii vizibilitii internaionale a cercetrii romneti privind mutaiile CaSR i VDR. Dezvoltarea serviciilor de medicin de laborator prin mbuntirea metodelor de identificare a mutaiilor CaSR i VDR i ntocmire a protocolului de diagnostic. Creterea competivitii n domeniul cercetrii-dezvoltrii prin studierea mutaiilor genelor CaSR i VDR cu ajutorul patenerilor. Creterea calitii vieii persoanelor ce prezint tulburri ale homeostaziei calciului prin tratament adecvat etiologiei. Responsabilitile pe care i le asum Instituia Coordonator de Proiect sunt: Activiti de depistare a cazurilor noi cu anomalii ale homeostaziei Ca; Elaborarea protocolului de diagnostic pentru afeciunile determinate de mutaiile CaSR i VDR; Prelucrarea ADN-ului: extracie i purificare, analiza genelor i interpretarea datelor n colaborare cu partenerul privat; Oferirea spaiului necesar desfurrii activitii echipei de management; Printarea materialelor promoionale. Partenerul Nr.1 Partenerul Nr.1, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu ClujNapoca, este o instituie de invmnt superior ce activeaz n domeniul medical uman i farmaceutic. Aceast organizaie a implementat un numr de peste 20 de proiecte cu finanare nerambursabil oferit de Unitatea Executiv pentru Finanarea nvmntului Superior, a Cercetrii Dezvoltrii i Inovrii. Aceast instituie a fost aleas s participe la acest proiect deoarece deine o cazuistic numeroas n ceea ce privete patologia homeostaziei calciului. Participnd n cadrul acestui proiect Partenerul Nr. 1 i dorete: Identificarea mutaiilor CaSR i VDR posibil responsabile de hipo/hiperparatiroidie idiopatic i osteoporoz precoce idiopatic.

16/53

Identificarea mutaiilor CaSR i VDR, sau deficitului de vitamina D ca posibil factor etiopatogenetic al patologiei dentare i osoase ntlnite n centrul de Medicin dentar. Creterea calitii vieii la pacienii cu tulburri ale metabolismului calciului mbuntind diagnosticul i tratamentul acestora. Responsabilitile pe care le va deine Partenerul Nr.1 n derularea acestui proiect includ urmtoarele: Selectarea subiecilor conform criteriilor de includere prin ambulatoriul de specialitate Endocrinologie i Medicin dentar. Recoltarea probelor biologice. Partener Nr.2 Partener Nr.2 (P2) este reprezentat de S.C.SAM-servicii avansate medicale-SRL, societate comercial cu rspundere limitat ce este prezent pe piaa serviciilor medicale private din anul 1994 oferind i servicii de medicin de laborator. Aceast organizaie a mai dezvoltat parteneriate public-privat i a fost aleas s participe la acest proiect deoarece dispune de un laborator performant care cuprinde dotarea tehnologic necesar pentru prelucrarea probelor biologice i are acreditare RENAR SR EN ISO 15189/2007, nr. 199-L/2005, personal bine pregtit. Responsabilitatea Partenerului Nr.2 va fi: Depistarea cazurilor noi cu anomalii ale homeostaziei calciului n ambulatoriul de specialitate endocrinologie, stomatologie; Recoltarea probelor biologice; Prelucrarea probelor de laborator i efectuarea testelor biochimice i imunologice; Activiti de extragere i purificarea ADN-ului, participare la analiza mutaiilor genice. S.C.SAM-servicii avansate medicale-SRL este interesat s si dezvolte serviciile de laborator oferind i teste de genetic molecular, respectiv identificarea mutaiilor CaSR i VDR. Proiecte aflate n derulare care au legtur cu proiectul actual: Partener CO Persoane implicate Beldean Luminia n grup lucru WG1 Beldean Luminia Grup de lucru WG1 Pacanu Ionela, UMF Tg Mure n grup de lucru WG1 Nume proiect, instituie finanatoare, program finanare Developmental origins of chronic Lung Diseases BMBS COST action BM1201 European network for the study of dystonia syndromes BMBS COST action BM 1101 GnRH deficiency: Elucidation of the neuroendocrine control of human reproduction. BMBS COST action BM-1105
Rolul i reglarea endocrin a hormonului osteocalcina n adipocite i relevana statusului osteocalcinei n insulinorezistenta / UEFISCDI / PN II IDEI Imunosenzor amperometric pentru biomarkerii cancerului ovarian i uterin / UEFISCDI / PN II IDEI

Dat nceput, dat finalizare 2012-2016

CO

2011-2015

CO

2012-2016

P1

GEORGESCU CARMEN

2011-2014

P1

SANDULESCU ROBERT

2011-2014

17/53

P1

POP TUDOR LUCIAN

Sistem pentru gestiunea i analiza inteligenta a datelor medicale n vederea mbuntirii strategiilor de raspuns n cazul unor afeciuni acute i cronice / UEFISCDI / PN II PARTENERIATE

2012-2015

Experi Alturi de echipa de cercetare vor participa 3 experi europeni care vor veni cu know-how din instituiile n care lucreaz: Prof. Genetic molecular Wolfgang Hoeppner, Bioglobe, Hamburg, Germania Prof. Genetic Molecular John Holloway, Universitatea de Medicin SouthHampton, UK Prof. Ze,ev Hochberg- Rappaport Faculty of Medicine, Dep. Endocrinologie,Haifa, Israel Wolfgang Peter Harald Hoppner, data naterii: 07.05.1952 n Hamburg, Germania. Din februarie 2001 Fondatorul i Directorul General al BIOGLOBE GmbHAugust; n 1999: Numire ca Profesor pentru Biochimie i Biologie Molecular, Facultatea Medical, Universitatea din Hamburg. Aug. 1993-Sept.2001: eful Departamentului de Biologie Molecular a EP Hamburg i eful Laboratorului de Diagnostic Molecular de la Institutul pentru Cercetare in Fertilitate i Hormoni de la Universitatea din Hamburg. n anul 1991: Facultatea Medical a Universitii din Hamburg premiu Venia legendi pentru Biochimie i Biologie Molecular. n 1989, Premiu de Cercetare:, Societatea German de Endocrine; 1985-1991 Profesor Asistent la Institutul de Chimie Fiziologic, Spital Universitar Eppendorf, Universitatea din Hamburg, Implementarea unui Grup de Cercetare pentru Endocrinologie Molecular; Proiecte pentru investigatii legate de metabolismul glucozei cu metode de biologie molecular, Pregtire n metode moderne de biologie molecular, reglarea genetica a hormonilor tiroidieni. Holloway John William, data naterii: 15.05.1971 1997-2001 Cercetare Postdoctoral la Centrul de Cercetare a Geneticii Umane, Departament Sistem Respirator i Biologie Moleculare, Universitatea din Southampton. 2002-2004, Membru in grup de Cercetare n Genetica Uman legata de Infecie, Inflamaie i Regenerare, Universitatea din Southampton. 2008-2011 Cadru didactic pe tema Genetic Uman in Infecie, Inflamaie i Imunitate, Facultatea de Medicin, Universitatea din Southampton; 2011- prezent Profesor de Genetic Uman i Genomic Medical, la Facultatea de Medicin, Universitatea din Southampton. Zeev Hochberg este Director la Spitalul Meyer Childrens la Centrul Medical Rambam din Haifa; Profesor de Pediatrie i Endocrinologie la Institutul de Tehnologie din Israel Technion. Cercetarea lui se concentreaz asupra principiilor de baz ale dezvoltrii copilului, perspective evolutive i mecanisme. n anii 1980 el a descris ntr-o serie de articole mecanismul de rahitism ereditar rezistent la vitamina D respectiv, defecte de receptor al vitaminii D . El a fcut descoperiri importante n legtur cu mecanisme de actiune ale hormonului de cretere (GH) si hormonilor tiroidieni asupra creterii oaselor. El este Redactorul ef al Yearbook n Endocrinologie Pediatric, editor a 8 cri, autorul a peste 300 de articole tiinifice i a trei monografii, Preedinte al Societii Europene de Endocrinologie Pediatric (ESPE) timp de 4 ani In prezent este Preedintele colii de vara ESPE, Secretarul General al Societatii de Endocrinologie Pediatric Global sprijinind endocrinologia pediatric n rile n curs de dezvoltare.

18/53

3.3. RESPONSABIL PARTENER

Partener 1 , UMF Iuliu Haeganu Cluj


Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: Responsabil de Proiect din partea Partenerului UMF Cluj 1. Nume: Bciu 2. Prenume: Grigore 3. Data naterii: 08.04.1954 4. Profesie: Profesor Universitar, Medic Primar Chirurgie Oral i Maxilofacial, Doctor n tiine Medicale 5. Poziia actual deinut: Prorector pentru Rezideniat i Cursuri Postuniversitare al UMF Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca, ef al Disciplinei de Chirurgie Oral i MaxiloFacial 6. Lista celor mai importante realizri n domeniul proiectului: - Gr. Bciu, Ondine Lucaciu, Olga Soriu, Mihaela Felicia Bciu, R. S. Cmpian, B. Crian, S. Bran, D. Gheban, Ghid de inginerie tisular osoas, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, pg., 2008, ISBN 978-973-693-288-5 - Kim AS, Chae CH, Kim J, Choi JY, Kim SG, Bciut G. Silver nanoparticles induce apoptosis through the toll-like receptor 2 pathway. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012 Jun;113(6):789-98. - Cosgarea R, Dannewitz B, Sculean A, Bran S, Rotaru H, Baciut G, Eick S. Bacterial and inflammatory behavior of implants in the early healing phase of chronic periodontitis. Quintessence Int. 2012 Jun;43(6):491-501. - Alman HA, Bciu M, Rotaru H, Bran S, Alman OC, Bciu G. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates. Discussion over 52 cases. Rom J Morphol Embryol. 2011;52(4):1233-41. 7.Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale: 1. Membru n Comitetul de Organizare al International Congress on Distraction Osteogenesis, Klinik fr Mund-Kiefer, Plastische und Wiederherstellende Chirurgie, Marienhospital, Stuttgart, R. F. Germania, 26 - 28. 08. 1997 2. Distincie: Prof. R. Fries Past President al Asociatiei Internaionale a Chirurgilor Oro-maxilofaciali 3. Distincie: Prof. J. Lowry Secretarul General al Asociaiei Europene de Chirurgie Cranio-Maxilofacial Partner 2, SC SAM- servicii avansate medicale- SRL, are ca responsabil de proeict pe Dr. Rotaru Ioan Petru, care este si administrator ale acestei societati: Acronimul proiectului: GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: responsabil partener Nume, Prenume: Rotaru, Ioan Petru Data naterii: 15.06.1956 Profesie: Medic primar Anestezie Terapie Intensiva Poziia actual deinut: administrator S.C.SAM-servicii avansate-SRL Experiena profesional n domeniul proiectului: 1994- n prezent: administrator Cele mai importante realizri n domeniul proiectului: 2003-2004: Competence of Health Services Management . Postgraduate Lucrri tiinifice: - Colecia Zilele Rainer: Antropologie i Interdisciplinaritate: ed.Niculescu 2013 Starea forei de munc n determinarea calitii pieei i a mediului de munc ISI Web of Knowledge indexed papers:

19/53

5th International Conference on Manufacturing Science and Education MSE 2011Creative Thinking in Engineering and Academic Education, Certificate of Participation; publication: ,,Study model between prevailing diseases and professional causative factors Development model of a wider plan to increase labour productivity in the conditions of Romania, Proceedings of the 5th International Conference on Manufacturing Science and Educations, vol. II, pag. 379 - 382, Sibiu, Romania, 02-05.06.2011 (D.M. Due, P.D. Brndau , L.D. Beju (eds.), Editura Universitii Lucian Blaga din Sibiu, ISSN 18432522) 3.4. STRUCTURA ECHIPEI DE CERCETARE A FIECRUI PARTENER

n parteneriat sunt incluse 3 instituii: 2 universiti i o clinic privat care particip cu specialiti totaliznd 30 de persoane. Echipa de cercettori este multidisciplinar i va presupune colaborarea ntre specialiti clinice i cu personal de cercetare din laborator. Categorii de personal: Personal cercetare clinic- discipline medicale 8 Personal cercetare clinic medicin dentar- 4 Personal de cercetare n genetic clinic-3 Personal de cercetare n genetic molecular-4 Doctoranzi i postdoctoranzi-8 Personal laborator/asisteni- 3 Din partea Instituiei coordonatoare de proiect: particip 15 persoane, specialiti n discipline clinice i preclinice, doctoranzi, P1 particip cu 9 persoane iar P2 cu 5 persoane. Specialitii care constituie echipa de cercettori n clinic formeaz 3 grupuri de lucru (endocrine-interne, stomatologie, genetic) i vor avea rolul de a seleciona subiecii de studiu i completa fia de monitorizare clinic. Specialitii de la discipline preclinice i doctoranzii se vor canaliza spre studiul n laboratorul de biochimie-imunologie i n laboratorul de genetic molecular. Personal de cercetare clinic discipline medicale Beldean Luminia Porr Paul Jorgen Badiu Corin Virgil Selecteaz pacieni i completeaz Pacanu Ionela fie de monitorizare Filip Corina Murean Iris Cioca Gabriela Personal de cercetare clinic- medicin dentar Selecteaz pacieni i completeaz Fril Anca fie de monitorizare Boitor Cornel Personal de cercetare genetic i de laborator Consult genetic i teste de genetic Atasie Diter molecular Pacanu Ionela Gheoca Voichita Doctoranzi/postdoctoranzi Beldean Adrian Ciprian Sprijin procesul de monitorizare a Vacant pacienilor i de efectuare a probelor Vacant de laborator Vacant

Project Coordinator Institution:

20/53

Partner 1:

Personal de cercetare clinic discipline medicale Selecteaz pacieni i completeaz Georgescu Carmen fie de monitorizare Valea Ana Personal de cercetare clinic medicin dentar Selecteaz pacieni i completeaz Bciu Grigore Rotar Alexandru Horaiu fie de monitorizare Personal de cercetare genetic i de laborator Consult genetic i teste de genetic Ctan Andreea molecular Petrior Maria Felicia Doctoranzi/postdoctoranzi Sprijin procesul de monitorizare a Crian Bogdan pacienilor i de efectuare a probelor Vacant de laborator Vacant Responsabil de program Dr. Rotaru Petru Personalul de laborator Rdoaie Daciana Recolteaz probe laborator. Dr.Camelia Popa Teste biochimice i hormonale. Ilie Luca Teste de genetic molecular. Vacant: doctorand

Partner 2

Mai jos sunt prezentate 4 CV- uri ale cercettorilor din grupul disciplinelor medicale, specialitile: endocrine, genetic clinic, interne, neurologie din cadrul CO- ULBS. Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor Nume, Prenume: Porr Paul Jorgen Data naterii: 02.02.1951 Profesie: medic primar n specialitatea Medicin Intern medic primar n specialitatea Gastroenterologie Poziia actual deinut: Confereniar universitar Experiena profesional n domeniul proiectului: Cele mai importante realizri n domeniul proiectului: 1. Lucrri tiinifice publicate: Digestive manifestations in magnesium deficiency, publicat n revista: Magnesium Research, volum 16, Nr. 141-57, 2003 Advances in Magnesium Research. New Data, publicat n Libbey Eurotext, Montrouge, 125-128, 2006: Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale: Membru n comitetul de redacie (boardul tiinific) al revistei Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases Membru n Federaia European de Medicin Intern EFIM, Uniunea Medical Balcanic, n Comitetul tiinific al Revistei Magnesium Research Membru n boardul Societii Internaionale de Dezvoltare a Cercetrii Magneziului (Paris) 11 cri publicate n strintate (Germania, Frana, Anglia, Olanda, Spania, Ungaria) Burs de cercetare DAAD la Erlangen (Germania) nfiinarea n 1999 a Societii Romne de Cercetare a Magneziului (SRCM), preedinte-fondator
21/53

Organizarea celui de-al 8-lea Congres European de Magneziu n 2004 la Cluj-Napoca (preedinte) i al celui de-al 11-lea Congres Internaional de Magneziu n 2007 la Iai (copreedinte) Membru n Societatea Mondial de Dezvoltarea Cercetrii Magneziului (SDRM)

Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor 1. Nume: Badiu 2. Prenume: Corin Virgil 3. Data naterii: 06.03.2013 4. Profesie: medic primar endocrinolog, diabet, boli de nutriie 5. Poziia actual deinut: confereniar universitar 6. Experiena profesional n domeniul proiectului 1991 - 1993 medic specialist endocrinolog 1993 - 1998 medic primar endocrinolog 1994 - 2001 Doctor n tiine medicale 1998 - n prezent Profesor asociat Universitatea Francois Rabelais, Tours-Frana 2004 - n prezent confereniar universitar 2007 - n prezent medic primar diabet, boli de nutriie, boli de metabolism 2011 - n prezent Profesor asociat Universitatea Friedrich Alexander, ErlangerGermania 2011 Atestat de expert n Managementul poiectelor cu fonduri europene, proiect POSDRU 7. Lista celor mai importante trei realizri n domeniul proiectului: 1. Lucrri tiinifice publicate: Molecular diagnosis of multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2: implementation of mutation detection in ret oncogene and challenges in the managemnet of affected individuals, Acta Endocrinologica,indexata ISI, Bucuresti, 2007; 2 cri publicate: Terapia genic a cancerului de sn n Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient,2003; Molecular Pathology of pituitary adenomas, 2011; 2. Preedinte al Societii Romne de Psihoneuroendocrinologie; Vicepreedinte, Societatea Romn de Tiroidologie; Membru n comitetul directoral Societii Romn de Endocrinologie 3. Director de proiect: PN-II-PT-PCCA-2011-3: Markeri moleculari ca predictori ai evoluiei postterapeutice i prognosticului n managementul carcinomului tiroidian difereniat; Contribuii privind detectarea precoce a feocromocitomului la adult, cu evidenierea potenialului malign utiliznd marker biomoleculari neiinvazivi; Grant CNCSIS tip A 864/2006 Factori de transcripie ontogenetici hipofizri implicai n oncogeneza adenoamelor hipofizare plurihormonale 8. Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu la nivel internaional: 1.Membership-uri: Endocrine Society SUA; British Society for Endocrinology; European Society for Endocrinology; European Neuroendocrine Association; European Neuroendocrine tumor Society; European Pineal Society; European Tthyroid Association 2. Burse de cercetare: 1) Departamentul de Anatomie , Universitatea Oxford, UK; 2) Departamentul de Anatomie Panum Institute, Copenhaga, Danemarca 3. Comitete Editoriale: 1) Membru Evaluator n: Journal of cell biology and genetics 2) Membrul n Boardul Comitetul tiinific: Journal of Cellular and Molecular Medicine

22/53

Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor Nume, Prenume: Roman Filip Corina Data naterii: 10.11.1966 Profesie: Medic primar neurolog Poziia actual deinut: ef de lucrri Experiena profesional n domeniul proiectului: 1999- n prezent: cadru didactic n Unversitatea Lucian Blaga din Sibiu (Asistent universitar 1999- 2004, ef lucrri 2004- in prezent) Cele mai importante realizri n domeniul proiectului: Epileptic seizures as a primary cause for admission to neurology intensive care unit(ICU),13th Congress of the European Federation of Neurological Societies Neurology, The Official Journal of European Federation of Neurological Societies, Perturbrile funciei endocrine-reproductive la femeile epileptice Congresul Naional al Societii de Neurologie din Romnia cu participare Internaional 10-13 Noiembrie,2004, Revista Romna de Neurologie Noi strategii terapeutice n epilepsie,Corina Roman-Filip,VictorRoman, 2000, Editura Universitii Lucian Blaga Sibiu,ISBN 973-651-081-6 Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale The impact of sleep disturbances at quality of life to patients with Parkinsons disease,2012 MOVEMENT DISORDERS Vol.27 The rate of conversion to dementia in mild cognitive impairement ( MCI) patients,2012 EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY Vol.19 Status epilepticus induced by hyponatremia as an adverse event to oxcarbazepine- a case report,2012 EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY Vol.19 Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor Nume, prenume: Pacanu Maria Ionela Data naterii: 28.09.1969 Profesie: Medic specialist n endocrinologie i n genetica medical Poziia actual deinut: Confereniar universitar, Medic primar Experiena profesional n domeniul proiectului: 2005 2009: ef de lucrri, ef de disciplin, Universitatea de Medicin i Farmacie Tg. Mure, Disciplina Biologie Genetic. 2009 n prezent: confereniar universitar, Universitatea de Medicin i Farmacie Tg.Mure, Disciplina Endocrinologie Lista celor mai importante trei realizri n domeniul proiectului: 1. 2007-2010: cercettor tiinific III n cadrul proiectului Translarea cercetarilor genomice referitoare la etiologia malformaiilor cardiace congenitale n metode inovative de screening, prevenie prenatal, diagnostic genetic i imagistic tridimensional MAMI 2. Lucrri tiinifice: Hiperparatiroidismul primar normocalcemic: fenotip subclinic? Al XIX lea Simpozion RPNES 2013, Sibiu Joint effect of the FABP2 A54T and PPARG2 P12A polymorhisms on the development of the metabolic syndrome. (Poster) A IV-a Conferin a Societii Romne de Genetic Medical, Craiova, 18-20 septembrie 2008 3. Cri publicate Compendiu de Endocrinologie. Ed. University Press, Tg Mure, 2009 Elemente de Genetic Medical. Ed. University Press, Tg Mure, 2007 Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu la nivel internaional:

23/53

1. Premiu obinut n cadrul PN-II-RU-PRECISI-2009-3, tip: ARTICOL ptr publicaia: Thyroid Dysfunction In Children With Downs Syndrome. Acta Endocrinologica Bucharest, 2009, I (5): 85-92, ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A 2. Membru al asociaiilor profesionale: European Society of Human Genetics, European Society of Paediatrics Endocrinology, European Society of Endocrinology. P1 (Universitatea de Medicin i Farmacie Cluj), particip cu: Personal cercetare clinica-discipline medicale Confereniar universitar - Dr. Georgescu Carmen ef lucrri Dr. Valea Ana Personal cercetare clinic- medicin dentara Profesor universitar Dr. Baciu Grigore Confereniar Dr. Rotar Alexandru Horatiu Personal cercetare genetica clinic i laborator Asistent universitar Dr.Ctan Andreea Doctorand Biolog Petrior Maria Felicia Doctorand/ Postdoc Doctorand Dr. Crisan Bogdan Doctorand vacant Posdoctorand vacant Mai jos sunt prezentate cte un CV din fiecare categorie de personal prezentat n list. Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor lNume: ROTAR Prenume: ALEXANDRU-HORAIU Vrsta: 38 ani Profesie: Medic, Doctor n medicin, Domeniul Medicin Dentar Locul de munc actual i funcia: Confereniar, Catedra de Chirurgie Oral i MaxiloFacial, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, norm Secia Clinic de Chirurgie Oral i Maxilo-Facial, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Cluj-Napoca Experiena profesional n domeniul proiectului, legat de activitatea partenerului: - Universitat Basel, Kantonspital Basel, Klinik fur Wiederherstellende Chirurgie, Abteilung Mund-Kiefer-Gesichtshirurgie, Basel, Switzerland, 21.11.2002-17.12.2002; - Hallym University, Anyang-city, Korea, 28.05.2009-05.05.2009; Cele mai importante 3 realizri n domeniul proiectului (publicaii n jurnale tiinifice, patente naionale/internaionale, prototipuri, demonstratoare, tehnologii i servicii inovative): Lucrri tiinifice publicate: 1. Kim M.H.; Nahm D.S.; Rotaru H.; Hurubeanu L.; Choi J.Y.; Chae C.H.; Kim S.G.: The ethnic difference of the prevalence of SfaN polymorphism in the nonsyndromic cleft palate. Korean Journal of Orthodontics, 34, 3, 261-266, 2004 2. Rotaru H, Choi JY, Hong SP, Lee YC, Yun KI, Kim SG.: Transforming growth factoralpha and oral fibroma: Immunohistochemical and in situ hybridization study. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Dec;61(12):1449-54 3. Kim M.H.; Nahm D.S.; Choi J.Y.; Kim S.G.; Choi C.H.; Kim J.C.; Rotaru H.; Hurubeanu L.: The difference in the prevalence of the IVS5-A/G of the Transforming Growth Factor Beta3 gene between koreans and romanians. Journal of the Korean Academy of Maxillofacial and Plastic and Reconstructive Surgery. 26, 2, 162-166, 2004 Membru al asociaiilor profesionale: Asian Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2000; International Association of Oral and Maxillofacial Surgery, 2000; European Association for Cranio-Maxillofacial Surgery 2004.

24/53

Arbeitsgruppe fr Osteosynthesefragen AO (Association for Study of Internal Fixation) 2008; European Association of Osseointegration 2011; International Team for Implantology 2011. Premii acordate drept recunoatere a rezultatelor activitii profesionale/tiinifice: Bernd Spiessl Award Best Oral Presentation, 4th Bernd Spiessl Syposium for Innovative and Visionary Technologies Face and Identity, 3D Planning and Navigation, Basel, Elveia, 5-7.06.2008 pentru lucrarea Cranioplasty From Ancient Animal Skulls To Modern 3D Custom-Made Implants. Premiul Ioan Baciu pentru cea mai reprezentativ tez de doctorat susinut n anul universitar 2007-2008 pentru teza de doctorat cu titlul: Valoarea reconstruciilor i modelelor tridimensionale medicale n chirurgia cranio-maxilo-facial; Hellen Matras Award din partea European Association for Cranio-Maxillofacial Surgery, Mai 2011; Premiul "Ghorghe Bilacu" pentru ntreaga activitate tiinific din partea UMF "Iuliu Haieganu" Cluj-Napoca, Noiembrie 2011. Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor Nume, Prenume: Georgescu Carmen Emanuela Data naterii: 04.06.1968 Profesie: Medic primar n specializarea Endocrinologie Poziia actual deinut: Confereniar universitar Experiena profesional n domeniul proiectului: 1995- 2013: cadru didactic n cadtrul Facultii de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu (1995-1998: preparator, 1998-2003: asistent universitar, 2003-2006: ef de lucrri, 2006-2013: confereniar universitar, 2013-n prezent: profesor universitar) 1994- n prezent : Medic endocrinolog n cadrul Spitalului Clinic Judeean de Urgen Cluj-Napoca Cele mai importante realizri n domeniul proiectului: 1. GRANT-uri ctigate Rolul i reglarea endocrin a hormonului osteocalcin n adipocite i relevana statusului osteocalcinei n insulinorezisten (Director de proiect Georgescu CE) Sistemul osteoprotegerin/ligandul receptorului activator al NF-kappa B n determinismul densitii osoase i compoziiei corporale, i relaia cu hormoni sistemici, adipocitokine i markeri endoteliali. (Director de proiect Georgescu CE) 2. Pepene (Georgescu) CE - Circulating osteoprotegerin and soluble receptor activator of NFKB ligand in polycystic ovary syndrome: relationships to insulin resistance and endothelial dysfunction. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 2011 3. Pepene (Georgescu) CE - Effects of triiodothyronine on the insulin-like growth factor system in primary human osteoblastic cells in vitro. BONE, 2001 Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale: Membru al Societii Germane de Endocrinologie (DGE) Membru al Societii Internaionale de Densitometrie Clinic (ISCD) Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor Nume, Prenume: Ctan Andreea Data naterii: 16.11.1980 Profesie: Medic specialist Genetic medical Poziia actual deinut: Asistent universitar, medic specialist, doctor in medicin Experiena profesional n domeniul proiectului: 2009 2013: Asistent universitar n cadrul UMF Iuliu Haieganu Cluj Cele mai importante realizri n domeniul proiectului:
25/53

Genetic Polymorphism of DNA repair gene ERCC2/XPD (Arg 156 Arg) (A22541C) and Lung Cancer Risk in Northern Romania, Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 20, Nr. 2/4, Iunie 2012, ISI, Factor de impact 0,113 Analiza comparativ a polimorfismelor GSTM1/GSTT1 i Ile105Val GSTP1 la pacienii cu polipoz nazal i hiposmie ntr-un grup populaional din Romnia, , Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 21, Nr. 2/4, Iunie 2013, ISI, Alpha 1 Antitrypsin Deficiency and Lung Cancer Risk, Clujul Medical 2011 Vol. 84 - Supliment nr. 1 CNCSIS B+ Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu internaionale Premiul II, seciunea poster, Congresul Internaional pentru Tineri Medici, Istambul Turcia, 2004 Premiul I, autor sesiunea poster Genetic Molecular, Al 3 lea Congres Naional de Genetic Medical cu participare internaional, Timioara, septembrie 2010 Premiul I, Conferina Naional pentru doctoranzi, Cluj Napoca 2011, autor, comunicare poster Pemiul II, Conferina Internaional de Pneumologie ERS, Amsterdam, Olanda, 2011 Membru comitete tiinifice: Membru Societatea European de Genetic Medical (ESHG) Acronimul proiectului : GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: cercettor 1. Nume: Petrior 2. Prenume: Maria- Felicia 3. Data naterii: 27.05.1985 4. Profesie: Biolog 5. Poziia actual deinut: Biolog,Cadru Didactic asociat, doctorand 6. Experiena profesional n domeniul proiectului: Instituia UBB Cluj-Napoca UMF Iuliu Haieganu Cluj Perioada 2004 2008 Funcia Biolog Descriere Cercetare i diagnostic n domeniul geneticii moleculare didactic Cadru predare

Cercetare n domeniul geneticii moleculare 7. Lista celor mai importante trei realizri n domeniul proiectului: I.Publicaii n extenso ISI (coautor) 1. Andreea Ctan, Radu A. Popp, Monica Pop, Mihai D. Porojan, Felicia M. Petrisor, Ioan V. Pop, Genetic Polymorphism of DNA repair gene ERCC2/XPD (Arg 156 Arg) (A22541C) and Lung Cancer Risk in Northern Romania, Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 20, Nr. 2/4, Iunie 2012, ISI, Factor de impact 0,113 II. Publicaii n extenso CNCSIS B+ 1. Ctan Andreea, Popp Radu, Pop Monica, Porojan Mihai, Petrisor Felicia, Pop Ioan Victor, Alpha 1 Antitrypsin Deficiency and Lung Cancer Risk, Clujul Medical 2011 Vol. 84 - Supliment nr. 1 CNCSIS B+ 2. Andreea Ctan, Radu Anghel Popp, Monica Pop, Adrian Pavel Trifa, Mihai Porojan, Felicia Petrisor, Marius Farcas, Pop Ioan Victor, Genetic Polymorphism of Glutathione STransferase and LungCancer Risk in Northern Romania, Clujul Medical; Nr. 4, Vol. 84, 2011 CNCSIS B+ 3. Ctan Andreea1, Popp RA1, Pop Monica2, Porojan MD3, Petrior Felicia1, Frca M1, Pop IV1Genetic Polymorphism of GSTP1 Gene and Lung Cancer Risk in Northern Romania, Acta Marisiensis, vol58, 2012, 165-167

2010-n prezent Cadru asociat 2011-n prezent Doctorand

26/53

4. Popp RA, Trifa AP, Militaru M, Crisan TO, Petrisor F, Farcas MF, Csernik FA, Pop IV. Methionine synthase reductase (MTRR) gene 66G>A polymorphism as a possible risk factor for recurrent spontaneous abortion. Annals of RSCB. 2009;XIV(1):28-33 indexat BDI. Premii, distincii, apartenen la asociaii profesionale de prestigiu la nivel internaional: Membru n comitete tiinifice: Membru Societatea European de Genetic Medical (ESHG) Din partea P2: Particip personal de laborator format din medic laborator, biolog, asistent. Mai jos este lista nominal i CV-ul persoanei cheie din laborator.. Responsabil program Dr. Rotaru Ioan Petru Petru Personal pentru laborator: Biolog - cercettor Rdoaie Daciana Maria Medic laborator Dr.Camelia Popa Asistent medical Ilie Luca Doctorand vacant Acronimul proiectului: GenCaD Funcia n cadrul Proiectului: biolog specialist Nume, Prenume: Rdoaie Daciana Maria Profesie: Biolog Poziia actual deinut: Biolog S.C.SAM-servicii avansate medicale-SRL punct lucru Clinica Paltinul Experiena profesional n domeniul proiectului: 1997- n prezent: biolog Clinica Paltinul Sibiu Cele mai importante realizri n domeniul proiectului: Graduation Certificate training course "Project Manager", series F, no. 0014871/2009 2010 Graduation Certificate course Manager al Sistemelor de Management de Mediu Lucrri tiinifice: - Colecia Zilele Rainer: Antropologie si Interdisciplinaritate: ed.Niculescu 2013 Starea fortei de munca in determinarea calitatii pietei si a mediului de munca ISI Web of Knowledge indexed papers: - 5th International Conference on Manufacturing Science and Education MSE 2011Creative Thinking in Engineering and Academic Education, Certificate of Participation; publication: ,,Study model between prevailing diseases and professional causative factors - Development model of a wider plan to increase labour productivity in the conditions of Romania, Proceedings of the 5th International Conference on Manufacturing Science and Educations, vol. II, pag. 379 - 382, Sibiu, Romania, 02-05.06.2011 (D.M. Due, P.D. Brndau , L.D. Beju (eds.), Editura Universitii Lucian Blaga din Sibiu, ISSN 18432522)

27/53

3.5. COMPLEMENTARITI I SINERGII N CADRUL CONSORIULUI Formarea loturilor i prelucrarea datelor clinice va fi realizat prin participarea echipelor multidisciplinare: instituia coordonatoare de proiect i cei 2 parteneri vor identifica cazuri clinice din specialitile neurologie, pediatrie, medicin intern, stomatologie i vor colabora cu genetica clinic. Selectarea cazurilor se va face prin evaluare pluridisciplinar, avnd ca scop identificarea cazurilor mai probabil cu determinare genetic. Relaiile de sinergie n cadrul echipei de proiect se vor exprima n urmatoarele activiti: realizarea instrumentelor de lucru formarea loturilor i prelucrarea datelor realizarea cercetrilor in laboratorul de Genetic Molecular diseminarea rezultatelor obinute n proiect Partenerii au baza material necesar desfurrii n bune condiii a proiectului: cabinete medicale, secii de spital, laborator pentru teste biochimice, imunologice, hormonale. De asemena, ambele universiti au baza material pentru a desfura studii de genetic molecular iar n echipa de lucru sunt inclui specialiti n domeniul prelucrrii probelor biologice, analizrii mutaiilor genice. Se vor achiziiona kituri pentru testele biochimice, hormonale si genetice planificate. Partenerii sunt interesai n dezvoltarea laboratoarelor de genetic molecular i schimburi de bune practici pentru a demara diagnostic de genetic molecular. Clinica privat este interesat s ofere servicii de genetic molecular pe piaa de servicii medicale. Echipa de cercettori este multidisciplinar, i va presupune colaborarea att ntre specialiti clinice diferite ct i cu specialitii din laboratoare. Personalul include: personal cercetare clinic- discipline medicale, respectiv, endocrinologie, neurologie, boli interne, pediatrie, farmacologie (8); personal cercetare clinic medicina dentar (4); personal de cercetare n genetica clinic (3); personal de cercetare n genetica molecular (3); doctoranzi i postdoctoranzi (9); Biologi/Laborani (3). Echipa proiectului va fi sprijinit de experi cu valoare internaional n domeniul geneticii moleculare aducnd contribuii de tip know-how din instituiile n care lucreaz: Universitatea de Medicin SouthHampton, Departament de Genetic, UK, Hamburg, Germania i de asemenea particip alturi de noi un specialist cu bogat experien n studiul metabolismului calciului, membru al Universitii Rappaport, Facultatea de Medicin, Department Endocrinologie, Haifa, Israel. In etapa de Pregatirea cercetrii (pachet nr 2) include vizite de lucru i schimburi de bune practici n genetica molecular i se va efectua prin stagii de pregtire n ar i strintate. Echipa de laborator va fi perfecionat prin vizite de lucru n laboratoare de profil i se vor lua decizii privind metoda de lucru conform ultimelor date disponibile. Prelucrarea ADN-ului se va face la Universitatea Lucian Blaga din Sibiu, laboratorul de Genetic Molecular, n colaborare cu UMF Cluj i practicieni ai Clinicii Paltinul. Specialitii vor colabora pentru realizarea standardelor de lucru i vor avea responsabilitatea de a extrage i purifica ADN-ul, de a obine produii de amplificare PCR i de a participa la interpretarea datelor legate de mutaiile genelor CaSR i VDR. Toi specialitii parteneri sunt interesai s-i perfecioneze abilitile de a lucra n tehnici PCR i secveniere. Clinicienii, membri ai echipei de cercetare, considera ca un algoritm de diagnostic in anomalii ale homeostaziei calciului va sprijini profesionitii din sntate s aib acces la decizii preventive i tratament difereniat. Medicamente care influeneaz senzorul de calciu vor putea fi folosite dup cunoaterea mai detaliat a mecanismelor etiopatogenetice. Membrii proiectului doresc crearea unui Centru de Investigaii n Metabolismul Calciului ca suport pentru dezvoltarea cercetrilor legate de identificarea fenotipurilor i genotipurilor corelate cu homeostazia calciului. Acest proiect este o ansa de a fundamenta principiile de lucru ale echipei interdisciplinare necesar unui asemenea centru.

28/53

4. MANAGEMENTUL PROIECTULUI

4.1. PLAN DE LUCRU, LIVRABILE I NCRCAREA PER PARTENER n parteneriat sunt incluse 3 instituii: 2 universiti i o clinic privat. Echipa de cercettori este multidisciplinar i va presupune colaborarea ntre specialiti clinice i cu personal de cercetare din laborator. Categorii de personal: Personal cercetare clinic Personal de cercetare n genetic clinic Personal de cercetare n genetic molecular Specialitii de la discipline preclinice i doctoranzii se vor canaliza spre studiul n laboratorul de biochimie-imunologie i n laboratorul de genetic molecular. Activitati principale de cercetare in cadrul proiectului Personal de cercetare clinic discipline medicale 7 cecetatori Selecteaz pacieni i completeaz fie de monitorizare

Project Coordinator Institution:

Personal de cercetare clinic- medicin dentar 2 cercetatori Selecteaz pacieni i completeaz fie de monitorizare Personal de cercetare genetic i de laborator Consult genetic i teste de genetic 3 cercetatori molecular Doctoranzi/postdoctoranzi 4 studenti Sprijin procesul de monitorizare a pacienilor i de efectuare a probelor de laborator Personal de cercetare clinic discipline medicale Selecteaz pacieni i completeaz 2 cercetatori fie de monitorizare Personal de cercetare clinic medicin dentar Selecteaz pacieni i completeaz 2 cercetatori fie de monitorizare Personal de cercetare genetic i de laborator Consult genetic i teste de genetic 2 cercetatori molecular Doctoranzi/postdoctoranzi Sprijin procesul de monitorizare a 3 studenti pacienilor i de efectuare a probelor de laborator Personalul de laborator

Partner 1:

29/53

4 specialisti Partner 2

Recolteaz probe laborator. Teste biochimice i hormonale. Teste de genetic moleculara

Activitattile proeictului au fost organizate in 8 pacheye de lucru tanand cont atat de cronologia activitatilor cat si de specificul activitatilor (pregatire, clinic, laborator). LISTA PACHETELOR DE LUCRU Pachet de lucru Nr 1. 2 3 4 5 Coordonator pachet de lucru CO CO CO CO P2 Lun ncepere 1 1 1 4 9 Lun finalizare 24 6 3 12 16

Titlu pachet de lucru Managementul proiectului Pregtirea cercetrii de laborator Crearea instrumentelor de lucru Formarea loturilor de studiu i prelucrarea datelor clinice Efectuarea probelor i fielor de laborator (biochimie i extracie de ADN) Efectuarea probelor i fielor de laborator- Genetic molecular Interpretarea rezultatelor obinute Diseminarea rezultatelor obinute TOTAL

Person/ month 13 4 3,5 27 16

6.

P2

10,5 9

16

7. 8.

CO CO

4 7 85

17 19

18 24

DESCRIEREA PACHETELOR DE LUCRU Nr. WP 1 Titlu WP MANAGEMENTUL PROIECTULUI Coordonator WP CO Parteneri implicai CO, P1, P2 Person-months 7,2,4 13 Lun ncepere Luna 1 Lun finalizare Luna 24 Obiective: Asigurarea unui management eficient pentru atingerea obiectivelor propuse Asigurarea elaborrii i respectrii calendarului proiectului Asigurarea managementului activitii de cercetare Asigurarea unei bune gestionri a fondurilor alocate i a resurselor umane Asigurarea elaborrii rapoartelor tiinifice i a documentaiei financiare Asigurarea unui bun management al comunicrii Descrierea activitilor i rolul participanilor

Total

30/53

T 1.1. Elaborarea calendarului proiectului (CO,P1, P2) T 1.1.1. Stabilirea agendei de lucru T 1.1.2. Stabilirea datelor ntlnirilor trimestriale (L6,9,12,15,18) T1.2. Managementul activitii de cercetare (CO,P1, P2) T 1.2.1. Managementul echipelor de cercetare T 1.2.2. Managementul resurselor materiale necesare realizrii cercetrii T 1.3. Elaborarea rapoartelor interne de activitate (CO) T 1.3.1. Rapoarte trimestriale interne pentru activitatea clinic (L6, 9, 12, 15, 18) T 1.3.2. Rapoarte trimestriale interne pentru activitatea de laborator (L9, 12,15, 18) T 1.4. Elaborarea documentaiei financiare (CO) T 1.5. Managementul comunicrii att ntre membrii proiectului, ct i cu UEFISCDI (CO) Livrabile (scurt descriere si luna livrrii) L 1.1: 1 calendar al ntlnirilor trimestriale (L2) L 1.2: Rapoarte trimestriale interne realizate (L12, 15) pentru activitatea clinic pentru activitatea de laborator L 1.3. Rapoarte financiare (L12,24) Nr. WP 2 Titlu WP PREGTIREA CERCETARII DE LABORATOR Coordonator WP CO Parteneri implicai CO P1 P2 Total Persoan-luni 2 1 1 4 Lun ncepere Luna 1 Lun finalizare Luna 6 Obiective Achiziionarea bazei materiale pentru derularea cercetrii 10 persoane perfecionate n tehnici de extracie a ADN-ului i analiz a genelor Descrierea activitilor i rolul participanilor T2.1 Pregtirea bazei materiale (CO, P2) T 2.1. Achiziionarea kiturile pentru teste biochimice, hormonale T 2.2.Achiziionarea materialelor pentru extracia ADN din probele biologice T 2.3.Achiziionarea primerilor (Kiturilor) i programelor de interpretare a datelor rezultate T 2.2. Vizite de lucru/schimburi de bune practici: (CO, P1, P2) T 2.1.1. Selectarea persoanelor din cadrul proiectului care vor fi trimise n schimb de experien. Criteriile de selecie vor avea n vedere pregtirea n domeniul geneticii moleculare i perspectiva de a lucra ntr-un laborator sau interesul pentru cercetare. T 2.1.2. Schimb de experien oferit n UE i laboratoare din Romania n instituii private i universitare se vor desfura vizite de studiu, cu deprinderea abilitilor de lucru ntr-un laborator de genetic molecular. Livrabile (scurt descriere i luna livrrii) L 2.1. kituri comandate, contracte furnizare (L6) L 2.2: 10 persoane perfecionate n tehnici de extragere a ADN-ului i analiza genelor CaSR, VDR (L5) cu abiliti de lucru ntr-un laborator de genetic molecular Nr. WP Titlu WP Coordonator WP Parteneri implicai Persoan-lun 3 CREAREA INSTRUMENTELOR DE LUCRU CO CO P1 P2 2 1 0,5

Total 3,5

31/53

Lun ncepere Luna 1 Lun finalizare Luna 3 Obiective Elaborarea Fielor de monitorizare a subiecilor i Protocoalelor de lucru Pregtirea a 200 dosare i distribuirea lor la echipele de cercettori clinici/laborator Descrierea activitilor i rolul participanilor T 3.1. Workshop pentru elaborarea instrumentelor de lucru: respectiv formular consimmnt informat, fie de observaie clinic, fie de laborator pentru testele biologice, fie de laborator pentru testele de genetic molecular, chestionar privind alimentaia subiecilor (CO, P1, P2) T 3.2. Workshop pentru elaborarea protocoalelor: protocol cu criteriile de includere/excludere a subiecilor n studiu, protocol de prelucarare a probelor biologice (CO, P1, P2) T 3.2. Pregatirea dosarului (fielor) de lucru: respectiv printarea/ndosarierea i trimiterea lor la echipele de lucru n clinici i laboratoare. (CO) Livrabile (scurt descriere i luna livrrii) L 3.1: Modele fise (L3) 1 model de formular consimmnt informat 1 model de fi de observaie cu informaii anamnestice i evaluare clinic a subiecilor 1 model de fi de laborator pentru testele biologice pe care va fi nscris nivelul urmtorilor parametrii: Ca total seric, Ca ionic, Mg seric, P seric, Ca urinar, Mg urinar, Parathormon, 25-hidroxivitamina D, FGF23, Osteocalcina. 1 model de fi de laborator pentru testele de genetic molecular 1 model de chestionar privind alimentaia subiecilor L 3.2: Protocoale (L3) 1 protocol cu criteriile de includere/excludere a subiecilor n studiu 1 protocol de recoltare i prelucrare a probelor biologice L 3.3 200 Dosare pentru monitorizarea subiecilor(L3) Nr. WP Titlu WP 4 FORMAREA LOTURILOR DE STUDIU I PRELUCRAREA DATELOR CLINICE CO CO P1 P2 Total 20 6 1 27 Luna 4 Luna 12

Coordonator WP Parteneri implicai Person-months Lun ncepere Lun finalizare Obiective 200 subieci selectai cu ndeplinirea criteriilor de includere n studiu 200 flacoane codificate cu probe biologice recoltate de la subiecii inclui n studiu

Descrierea activitilor i rolul participanilor T 4.1. Recrutarea activa a subiecilor (CO, P1, P2) T 4.1.1. Identificarea subiecilor care ndeplinesc criteriile de includere n studiu T 4.1.2. Semnarea consimmntului informat de ctre subiecii care vor participa n acest studiu T 4.1.3. Examinarea complet a persoanelor incluse n studiu i completarea fielor T 4.1.4. Planificarea persoanelor la urmtoarele examinri conform protocolului T 4.2. Recoltarea, codificarea i pstrarea probelor biologice la laborator (P2) Livrabile (scurt descriere i luna livrrii) L 4.1.: 200 fie de monitorizare la Subiecii recrutai i validai (L14) 200 de fie cu consimtmntul informat semnate
32/53

200 de fie de observaie completate i validate 200 de chestionare completate privind alimentaia L 4.2.: 200 probe biologice recoltate i codificate corespunztor (L14) Nr. WP Titlu WP 5 EFECTUAREA PROBELOR I FIELOR DE LABORATOR (BIOCHIMIE I EXTRACIE ADN) P2 P2 , CO, P1 Total 16 , 3 , 1 20 Luna 9 Luna 14

Coordonator WP Parteneri implicai Person-months Lun ncepere Lun finalizare Obiective Teste de laborator efectuate la 200 subieci inclui n studiu, conform protocolului de lucru 200 fie ce includ rezultatele de laborator a subiecilor inclui n studiu 200 de flacoane cu ADN extras i purificat din probele subiecilor inclui n studiu Descrierea activitilor i rolul participanilor T 5.1. Efectuarea probelor de laborator- biochimice i hormonale (P2) T 5.1.1. Primirea probelor de ctre laborator i prelucrarea lor T 5.1.2. Completarea fielor de laborator T 5.1.3. Trimiterea rezultatelor spre CO si P1 T 5.2. Efectuarea probelor ADN- extracia i purificarea ADN (CO, P1, P2) T 5.2.1.Primirea probelor i codificare lor T 5.2.2. Extragerea i purificarea ADN-ului T 5.2.3. Pstrarea produilor ADN pentru etapa urmtoare Livrabile (scurt descriere i luna livrrii) L 5.1. 200 fie de laborator completate i validate (L17) ce vor cuprinde parametrii serici (Ca, Mg, P, Parathormon, 25 hidroxi-vitamina D3) i urinari (Ca, Mg, P), FGF23, Osteocalcina) L 5.2. Flacoane cu ADN purificat pentru 200 subieci inclui n studiu (L14) Nr. WP Titlu WP 6 EFECTUAREA PROBELOR I FIELOR DE LABORATOR GENETIC MOLECULAR CO CO P2 P1 Total 4 ; 8,5 12,5 Luna 9 Luna 16

Coordonator WP Parteneri implicai Person-months Lun ncepere Lun finalizare Obiective Testarea genetic a subiecilor pentru identificarea mutaiilor genelor CaSR i VDR Elaborarea fielor de laborator a subiecilor Descrierea activitilor i rolul participanilor T 6.1. Obinerea produilor de amplificare din regiunea codificatoare a genei CaSR i VDR (CO, P2) T 6.1.1. Identificarea secvenelor nucleotidice ale genei CaSR i VDR existente n banca de gene GenBank i stabilirea secvenelor de referin T 6.1.2. Designul perechilor de primeri necesari amplificrii regiunilor codificatoare din gena CaSR folosind ca matri secvenele de referin identificate T 6.1.3. Extracia i purificarea ADN-ului folosind kituri specifice i determinare cantitii i puritii lui, cu ajutorul spectrofotometrului T 6.1.4. Amplificarea prin PCR a regiunilor codificatoare din genele CaSR i VDR
33/53

folosind kituri specifice T 6.1.5. Analiza produilor de amplificare obinui prin migrare n electroforeza n gel de agaroz pentru verificarea specificitii amplificrii T 6.2. Obinerea secvenelor nucleotidice din regiunea codificatoare a genelor CaSR i VDR (CO, P2) T 6.2.1. Purificarea produilor de amplificare din probele amplificate folosind kituri specifice T 6.2.2. Realizarea amplificrii PCR de secveniere i purificarea produilor fluoresceni obinui, folosind kituri specifice T 6.2.3. Analiza produilor de secveniere n secveniator i obinerea cromatogramelor T 6.3. Interpretarea datelor de secveniere obinute din gena CaSR i VDR, i centralizarea mutaiilor identificate n fie de laborator (CO, P2) T 6.3.1. Analiza comparativ a secvenelor nucleotidice obinute de la cele 2 loturi n vederea identificrii posibilelor mutaii ce ar putea explica fenotipurile diferite T 6.3.2. Compararea prin analiza BLAST a secvenelor exonice cu secvenele de referin disponibile n banca de gene GenBank pentru validarea lor i depistarea eventualelor mutaii noi T 6.3.3. Traducerea cu ajutorul programelor de bioinformatic a secvenelor nucleotidice Obinute din exoni n secvene de aminoacizi n vederea stabilirii posibilelor substituii de aminoacizi cu implicaii asupra funcionalitii CaSR i VDR T 6.3.4. Dezvoltarea pe baza mutaiilor identificate n genele CaSR i VDR a unui test genetic bazat pe analiza PCR pentru diagnosticarea rapid a acestora la viitorii pacieni Livrabile (scurt descriere i luna livrrii) L 6.1. Fie de laborator completate coninnd mutaii n genele CaSR i VDR Fiele vor meniona mutaia/iile identificate la fiecare subiect (L17)

L 6.2. Test genetic de screening a mutaiilor identificate n genele CaSR i VDR (Kit diagnostic) (L23)

7 Nr. WP Titlu WP INTERPRETAREA REZULTATELOR OBINUTE Coordonator WP CO Parteneri implicai CO P1 P2 Total Person-months 3 1 0 4 Lun ncepere Luna 17 Lun finalizare Luna 18 Obiective Lista de corelaii ntre date clinice i date de laborator formulat, baz pentru studiu statistic Prelucrare statistic efectuat prin programe de biostatistic Descrierea activitilor i rolul participanilor T 7.1. Workshop pentru stabilirea corelaiilor care se doresc a fi urmrite (CO, P1) T 7.2. Prelucrarea statistic a datelor obinute: (CO) T 7.3.1. Prelucrarea bazei de date prin programe de biostatistic T 7.3.2. Elaborarea raportului statistic final T 7.3. Elaborarea protocolului de diagnostic (algoritm) (CO, P1) Livrabile (scurt descriere i luna livrrii) L 7.1.: List cu indici de corelaie pentru studiu statistic (L14) Corelaii ntre genotipuri, date biologice de laborator i fenotipuri descoperite ce se doresc a fi prelucrate

34/53

L 7.2.: 1 Raport statistic final (L19) L 7.3.: 1 Algoritm de diagnostic elaborat (L23) 8 Nr. WP Titlu WP DISEMINAREA REZULTATELOR OBINUTE Coordonator WP CO Parteneri implicai CO P1 P2 Total Person-months 4 1 1 6 Lun ncepere Luna 1 Lun finalizare Luna 24 Obiective Promovarea proiectului n mass-media i mediul tiinific Descrierea activitilor i rolul participanilor T 8.1 Creare unui site- tip platform proprie a proiectului (CO) T 8.2. Promovare n mediul tiinific/ comunitate academica: (CO, P1) T 8.2.1. Elaborarea, printarea modelului de pliant i distribuirea lui T 8.2.2. 10 lucrri tiinifice prezentate la conferine internaionale i naionale T 8.2.3. 4 lucrri ISI publicate T 8.2.4. 1 carte publicat T 8.3. Workshop pentru propunerea de noi teme de licen i doctorat (CO, P1) Livrabile (scurt descriere i luna livrrii) L 8.1. Site-ul actualizat (L6, L12, L18, L24) L 8.2. 10 lucrri tiinifice prezentate, 4 lucrri ISI publicate, 1 carte publicat (L24) L 8.3. 2 workshop-uri pentru propunerea de teme de licen i doctorat (40 de studeni i medici) (L 24)

Nr. livra bil 1. 2 3

Denumire livrabil Calendar al ntalnirilor trimestriale Rapoarte semestriale, financiare Kituri comandate, contracte furnizare 10 persoane perfecionate n tehnici extragere ADN i analiza genelor CaSR, VDR Modele fie Protocoale 200 dosare monitorizare pacieni 200 fie monitorizare subieci recrutai 200 Probe biologice recoltate i codificate corespunztor 200 Fie de laborator completate i validate 1 1 2 2

LISTA LIVRABILELOR 1. Natur Nr. Coord. a WP WP livrabilului CO CO CO 2. FM IT TI CO FM

Nivelul de diseminare PU PU PU PU

Data livrrii L3 L6,12,18,2 4 L6 L5

5 6 7 8 9 10

3 3 3 4 4

CO CO CO CO P2

EM FM EM EM D

PU PU CO CO CO

L3 L3 L3 L12

L12 D CO L15

P2

35/53

11

12

13 14 15 16 17

(biochimie si hormonal) 200 flacoane cu ADN ale subiecilor studiu 200 Fie de laborator cu rezultat de genetic molecular: CaSR/ VDR 1Kit de diagnostic CaSR, VDR Workshop indici corelaie Raport statistic final Protocol de diagnostic elaborat Site actualizat 10 lucrri tiinifice prezentate, 2 lucrri ISI, 1 carte-monografie 2 Workshop-uri licen, doctorate

5 6

P2

D D

CO CO

L15 L17

CO 6 7 7 7 8 8 CO 8 D PU L24 IT EM D D FM D PU PU PU PU PU PU L18 L17 L18 L18 L6,12,18,2 2 L24

CO CO CO CO CO

18

19

CO

36/53

4.2. COORDONAREA I PROGRAMUL DE LUCRU Nr Responsab Cr Activitate L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8 L9 L10 L11 L12 L13 L14 L15 L16 L17 L18 L19 L20 L21 L22 L23 L24 il t 1 Managementul CO proiectului 2 Pregtirea cercetrii CO de laborator 3 Crearea instrumentelor de lucru 4. Formarea loturilor de studiu i prelucrarea datelor clinice 5. Efectuarea probelor i a fielor de laborator (biochimie i extracie ADN) 6 Efectuarea probelor i a fielor de laborator (genetic) 7 Interpretarea rezultatelor obinute 8. Diseminarea rezultatelor obinute CO

CO

P2

P2

CO CO

37/53

4.3. INFRASTRUCTURA DE CERCETARE DISPONIBIL I DEZVOLTAREA ULTERIOAR Instiutia Coordonator de Proiect ofer urmtoarele faciliti: Pentru activitatea de depistare a subiecilor ce ndeplinesc criteriile de includere n studiu: 1 cabinet ambulator de Endocrinologie i Pediatrie 1 secie de Pediatrie cu o capacitate de 50 de paturi cu spitalizare continu 1 sectie de Medicin Intern ce dispune de 50 de paturi cu spitalizare continu i n cadrul creia se desfoar n mod constant activiti de cercetare medical privind homeostazia magneziului 1 secie de Neurologie ce are o capacitate de 75 de paturi cu spitalizare continu, secie pe care se deruleaza periodic activiti de cercetare privind epilepsia 1 Centru stomatologic care include 3 cabinete Pentru prelucrarea probelor ADN ofer un laborator de genetic molecular dotat cu urmtoarele aparate: 1 Sistem de filtrare a apei Watek IWA 5 1 Sistem de distilare a apei Nuve NS 103 1 centrifug cu rcire Centrifuge Nuve NF800R 1 Baie de ap cu termostatare - Nuve BM 402 1 Robot de izolare i purificare a acizilor nucleici - Magna Pure LC 2.0 1 Disruptor automat de esuturi = Magna Lyser 1 Real Time PCR- Light Cycler 480 II 1 secventiator ADN- va fi achizitionat printr-un proiect ULBS, in 2014. Pentru organizarea workshopuri-lor: 1 sal de curs Partenerul Nr.1 (P1), care are rolul de a depista subieci ce ntrunesc criteriile de includere, pune la dispoziie n vederea asigurrii bunei desfurri a activitilor de cercetare urmtoarele: 1 secie de Endocrinologie care dispune de un ambulatoriu integrat i care are o capacitate de 45 de paturi cu spitalizare continu 1 centru stomatologic cu 3 cabinete Partener Nr.2 (P2) pune la dispoziie Pentru activitatea de prelucrare paraclinic a probelor biologice, n vederea asigurrii bunei desfurri a activitilor de cercetare, un laborator de prelucrare biochimic a probelor biologice recoltate care deine urmtoarea aparatur: Ionometru (K, Na, Ca, Cl, pH), Analizor automat imunologie (chemiluminescenta), Analizor automat biochimie Hitachi 917(Roche), Analizor automat imunodiagnostic Biomerieux MiniVidas, Analizor automat Biochimie urina Arkay Aution Max AX 4280 Pentru activitatea de recrutare a subiecilor ce ndeplinesc criteriile de includere: 1 cabinet medical de endocrinologie i unul de stomatologie.

38/53

4.4. ALOCAREA RESURSEI UMANE

LISTA MEMBRILOR ECHIPEI DE CERCETARE Nume i prenume* Luminia Beldean Poziie n proiect Director proiect Confereniar universitarcercettor endocrinologie i pediatrie Confereniar universitar cercettor boli interne Confereniar universitar cercettor endocrinologie Confereniar universitar cercettor endocrinologie i genetic clinic Confereniar universitar cercettor neurologie ef de lucrri cercettor genetic ef lucrriCercettor ef de lucrri cercettor studii clinice Sef lucrari-cercetator genetica ef de lucrri cercettor stomatologie ef de lucrri cercettor stomatologie Doctorand Doctorand /Postdoctorand Doctorand Doctorand/Student Responsabil proiect Profesor universitarcercettor stomatologie Confereniar universitarcercettor stomatologie Confereniar universitar cercettor endocrinologie ef lucrri- cercettor endocrinologie Asistent universitar cercettor genetic clinic i laborator Doctorand- biologie cercetare genetic Om-lun** 9 luni Cheltuieli de personal (Lei) 134.000

Porr Paul Badiu Corin Pacanu Ionela Corina Roman Filip Atasie Diter Coordonator (CO) Murean Iris Cioca Gabriela Gheoca Voichita Fril Anca Boitor Cornel Beldean Adrian Ciprian Vacant Vacant Vacant Baciu Grigore Rotar Alexandru Horaiu Georgescu Carmen Partener 1 Valea Ana Ctan Andreea Petrior Maria Felicia

2 luni 2 luni 2 luni

20.000 20.000 20.000

2 luni 2 luni 2 luni 2 luni 2 luni 2 luni 2 luni 4 luni 4 luni 4 luni 2 luni 2 luni

15.000 15.000 15.000 15.000 15.000 15.000 15.000 20.000 20.000 20.000 10.000 30.000

2 luni 2 luni 1 lun 1 lun 1 lun

20.000 20..000 10.000 10.000

10.000

39/53

Partener 2

Crian Bogdan vacant vacant Rotaru Petru Rdoaie Daciana Popa Camelia Luca Ilie Vacant Total

molecular Doctorand-stomatologie Postdoctorat Doctorand Responsabil proiect Biolog - loborator Medic laborator Asistent medical Doctorand

1 luna 1 lun 1 lun 6 luni 8 luni 5 luni 5 luni 4 luni 85

10.000 10.000 10.000 85.000 55.000 35.000 20.000 20.000 714.000

40/53

4.5. BUGETUL PROIECTULUI I ALOCAREA PE PARTENERI Prezentai bugetul total al proiectului, n concordan cu structura cheltuielilor eligibile, precum i alocarea bugetului pe categorii de cheltuieli. Specificai alocarea bugetului pe parteneri, din ambele surse de finanare (buget public i contribuie proprie).
Alocarea bugetului / categorie de cheltuieli (Lei) Cheltuieli de personal Coordonator (CO) Partener 1 Buget public Contribuie proprie Buget public Contribuie proprie Buget public Contribuie proprie Total 400.000 0 100.000 0 172.000 42.000 Logistic* 230.000 0 0 0 30.000 90.000 Deplasri 131.000 0 15.000 0 0 48.000 Cheltuieli indirecte 100.000 0 20.000 0 0 0 Total 861.000 0 135.000 0 202.000 180.000 1.378.000

Partener 2

714.000

350.000

194.000

120.000

* Costurile de subcontractare nu vor depi 15% din bugetul public alocat proiectului.
Menionai/detaliai costurile de subcontractare.

41/53

5. REFERINE

Receptorul vitaminei D 1. Ban, Y; Taniyama, M; : Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with Gravesdisease in the japanese population. J. Clin. Endocr.Metab. 85:46394643,2000. 2. Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmark , Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia Eiken, Leif Mosekilde , Lars Kber and Jens-Erik Beck Jensen,Clinical Endocrinology, 2012 3. Rebecca L. Thomson, Simon Spedding, Jonathan D. Buckley, Clinical Endocrinology, 2012 4. Brain O'Hartaigh, G. Neil Thomas, Gnther Silbernagel, Jos A. Bosch, Stefan Pilz, Adrian Loerbroks, Marcus E. Kleber, Tanja B. Grammer, Bernhard O. Bhm, Winfried Mrz, Clinical Endocrinology, 2013 5. Sheena Kayaniyil, Stewart B. Harris,Ravi Retnakaran, Reinhold Vieth, Julia A. Knight, Hertzel C. Gerstein, Bruce A. Perkins, Bernard Zinman, Anthony J. Hanley , Clinical Endocrinology, 2013 6. Krejs GJ, Nicar MJ, Zerwekh JE, Norman DA, Kane MG, Pak CY. Effect of 1,25dihydroxyvitamin D3 on calcium and magnesium absorption in the healthy human jejunum and ileum. Am J Med 1983;75(6):973-6. 7. Elias J, Marian B, Edling C, Lachmann B, Noe CR, Rolf SH. Induction of apoptosis by vitamin D metabolites and analogs in a glioma cell line. Recent Results Cancer Res 2003;164:319-32 8. Chatterjee M. Vitamin D and genomic stability. Mutat Res 2001;475(1-2):69-87. 9. Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, Holick MF, Grant WB, Madronich S, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2006;134(6):1129-40. 10. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin Dmediated human antimicrobial response. Science 2006;311(5768):1770-3. 11. Lehmann B, Querings K, Reichrath J. Vitamin D and skin: new aspects for dermatology. Exp Dermatol 2004;13(Suppl 4):11-5. 12. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J 2005;19(9):1067-77. 13. Schauber J, Dorschner RA, Coda AB, Buchau AS, Liu PT, Kiken D, et al. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a vitamin Ddependent mechanism. J Clin Invest 2007;117(3):803-11. DOI: 10.1172/ JCI30142. 14. Komatsuzawa H, Ouhara K, Yamada S, Fujiwara T, Sayama K, Hashimoto K, et al. Innate defences against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection. J Pathol 2006;208(2):249-60. 15. Lopez-Garcia B, Lee PH, Yamasaki K, Gallo RL. Anti-fungal activity of cathelicidins and their potential role in Candida albicans skin infection. J Invest Dermatol 2005;125(1):108-15. 16. Bailey R., Cooper J., Zeitels L., et al. Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes, 2007, 56(10):2616-2621 17. Ogunkolade B.J., Boucher B.J., Prahl J.M., et al. Vitamin D receptor (VDR)mRNA and VDR Protein Levels in relation to Vitamin D Status, Insulin Secretory Capacity, and VDR Genotype in Bangladeshi Asians Diabetes, 2002, 51:2294-2312

42/53

18. Schleithoff A.A., Zitterman A., Tenderich G., et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profi les in patients with congestive heart failure: a cohort dubleblind, randomized, placebo-controlled trial Am J Clin Nutr, 2006, 83:754-759 19. Camargo C.A., Ingham T., Wickens K., et al Cord-Blood 25-Hydroxivitamin D Levels and Risk of Respiratory infection, Wheezing, and Asthma Pediatrics, 2010,127(1):e180-e187 20. Hypponen E., Laara E., Reunanen A., et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet 2001, 3:358; 9292:1500-1503 21. Colin, EM; Uitterlinden, AG; Meurs, JBJ; Bergink, AP; van de Klift, M;Fang, Y; Hofman, A; van Leeuwen, JPT; Pols, HAP.: Interaction between vitamin d receptor genotype and estrogen receptor alpha genotype influences vertebral fracture risk. J. Clin. Endocr.Metab.88:3777-3784, 2003. 22. Fang,Y; van Meurs, JB; d,Alesio,A; Jhamai, M; zhao, H; Rivandeneira, F; Hofman, A; van Leeuwen, JP; Jehan, F; pols,HAP; Uitterlinden, AG: Promotor and 3-primeuntranslated region haplotypes in the vitamin D receptor gene predispose to osteoporotic fracture: the Rotterdam Study. Am.J. Humand Gentic,77:807-823,2005 23. Krejs GJ, Nicar MJ, Zerwekh JE, Norman DA, Kane MG, Pak CY. Effect of 1,25 dihydroxy vitamin D3 on calcium and magnesium absorption in the healthy human jejunum and ileum. Am J Med 1983;75(6):973-6. 24. Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 2006;92(1):4-8.Dusso AS. Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289(1):F8-28. 25. Zittermann A, Schleithoff SS, Tenderich G, Berthold HK, Korfer R, Stehle P. Low vitamin D status: a contributing factor in the pathogenesis of congestive heart failure? J Am Coll Cardiol 2003;41(1):105-12. 26. Zittermann A, Schleithoff SS, Koerfer R. Putting cardiovascular disease and vitamin D insufficiency into perspective. Br J Nutr 2005;94(4):483-92. 27. Vieth R, Kimball S. Vitamin D in congestive heart failure. Am J Clin Nutr 2006;83(4):731-Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004;79(5):820-5. 28. Lehmann B, Querings K, Reichrath J. Vitamin D and skin: new aspects for dermatology.Exp Dermatol 2004;13(Suppl 4):11-5 29. Pedrosa MA, Castro ML. Role of vitamin D in the neuro-muscular function. Arq Bras Endocrinol Metabol 2005;49(4):495-502 30. Bailey R., Cooper J., Zeitels L., et al. Association of the vitamin D metabolism gene CYP27B1 with type 1 diabetes. Diabetes, 2007, 56(10):2616-262 31. Baker, AR; McDonnell, DP; Hughes, M; Crisp, TM; Mangelsdorf, DJ; Haussler, MR; Pike, JW, Shine, J; OMalley, BW: Cloning and end expression of full=length c DNA encoding human vitamin D receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. 85:3294-3298,1988. 32. Colin, EM; Uitterlinden, AG; Meurs, JBJ; Bergink, AP; van de Klift, M;Fang, Y; Hofman, A; van Leeuwen, JPT; Pols, HAP.: Interaction between vitamin d receptor genotype and estrogen receptor alpha genotype influences vertebral fracture risk. J. Clin. Endocr.Metab.88:3777-3784, 2003. 33. Faraco, JH; Morrison, NA; Baker,A: Shine, J; Frossard, PM: Apal dimophism at the human vitamin D receptor gene locus. Nucleic acids Res. 17:2150.1989. 34. Fang,Y; van Meurs, JB; d,Alesio,A; Jhamai, M; zhao, H; Rivandeneira, F; Hofman, A; van Leeuwen, JP; Jehan, F; pols,HAP; Uitterlinden, AG: Promotor and 3-primeuntranslated region haplotypes in the vitamin D receptor gene predispose to osteoporotic fracture: the Rotterdam Study. Am.J. Humand Gentic,77:807-823,2005 35. Froicu,M; Zhu,Y; Cantorna, MT: Vitamin D receptor is required to control gastrointestinal immunity in IL-10 knockout mice. Immunology 117:310-318,2006. 36. Garnero, P; Munoz, F; Borel, O; Sornay-Rendu, E; Delmas, PD: Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in postmenopausal women, independently of bone mineral density.J. Clin. Endocr.Metab. 90: 48234835,2005.

43/53

37. Giguere, Y; Rousseau, F.: the genetics of osteoporosis: complexities and difficulties. Clin. Genet. 57: 161-169, 2000. 38. Hiderazu Arai; K-I Miyamoto; Y. Taketani; H. Yamamoto; Y. iemori; K. Morita; T. Tonai; T. Nishisho; S. Mori; E. Takeda,: A vitamin D receptor polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in japanese women, JJournal of Bone and Mineral Research, vol 12, nr 6, 1997 39. Hughes MR, Malloy, PJ; Kieback, DG, KKesterson, RA; Pike, JW; Felman, D; Point mutations in human vitamin D receptor gene associated with hypocalcemic rickets. Science 242:1702-1705,1998. 40. Kelly,PJ; Hopper, JL; Macaskill, GT;Pocock, NA; Sambrook,PN; Eisman,JA; Genetic Factors in boneturnover.J.Clin.Endocr.Metab. 72: 808-813,1991. 41. Lorentzon, M; Lorentzon, N; Nordstrom, P: Vitamin D gene polymorphism is associated with birth height, growth to adolescence, and adult stature in healthy Caucasian man: a cross-sectional and longitudinal study. J. Clin. Endocr.Metab. 85:1666-1671,2000. 42. Liu,UT; Stenger, S; Li, H; Tan, BH; Krutzik, SR; Ochoa, MT, Wagner, M; Toll like receptor triggering of a vitamin D mediated human antimicrobial response. Science 311:1770-1773, 2006. 43. Makishima, M; Lu, TT; Xie,W; Whitfield, GK; Domoto, H; Evans,RM; Haussler,M; Mangelsdorf,DJ; Vitamin D receptor as an interstinal bile acid sensor. Science 296:1313-1316, 2002 44. Masuyama, R; Stockmans, I; Torrekens, S; Van Looveren, R; Maes, C; Carmeliet,P; Bouillon, R; Vitamin D receptor in chondrocytes osteoclastogenesis and regulates FGF23 production in osteoblasts, J.Clin. Invest,116:3150-3159,2006. 45. Morison NA; Qi, JC; Tokita, A; Kelly, PJ; Crofts, L; Nguyen, TV; Sambrook, PN; Elsman, JA: Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles, Nature 367:284-287,1994. 46. Park,B; Park, J; Lee, DY; Youn, JI; Kim, IG: Vitamin D receptor polymorphism is associated with psoriasis. J. Invest. Derm. 112: 113-116,1999. 47. Quigley, DA; To, MD; Perez-Losada, J; Pelerosso, FG; Mao, J; Nagase, H; Ginzinger, DG; Balmain, A.: Genetic architecture of mouse skin inflammation and tumor susceptibility. Nature 458: 505-508, 2009. 48. Ogunkolade B.J., Boucher B.J., Prahl J.M., et al. Vitamin D receptor (VDR)mRNA and VDR Protein Levels in relation to Vitamin D Status, Insulin Secretory Capacity, and VDR Genotype in Bangladeshi Asians Diabetes, 2002, 51:2294-2312 49. Raby, A; Lazarus R; Silverman, E; Lake, S; Lange, C; Weiss S; association of receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. American Journal of Respiratory and Critical care medicine Vol 170, pp1057-1065, 2004 50. Ralstone, SH.: Genetic contrl of susceptibility to osteoporosis, J. Clin. Endocr. Metab. 87: 2460-2466, 2002. 51. Rosen, JF; Fleishman, AR; Finberg, L; Hamstra, A, DeLuca, HF: Rickets with alopecia: an inborn error of vitamin D metabolism. J. Pediat.94: 729-735,1979 52. Seeman,E; Hopper,JL; Bach,LA, Cooper, ME; Parkinson,E; McKey, J; Jerums, G;: Reduced bone mass daugheters of women with osteporosis. New Eng. J. Med. 320:554-558,1989. 53. Tao, C; Yu, T; Garnett, S; bridy, J; knight, J; Woodhead, H, Cowell, CT.: Vitamin D receptor alleles predict growth and bone density in girls. Arch.Dis.Child.79:488494,1998. 54. Uittelinden, AG; Burger, H; Huang, Q; Odding, E; van Duijn, CM;Hofman, et all, Vitamin D receptor genotype is associated with radiographic ostearthritis at the lknee. J. Clin. Invest. 100: 259-263, 1997.

44/53

Receptorul senzorului de calciu 1. Livadaru E., Auriemma R., et all, Mutation of calcium sensing receptor gene: two novel mutation and overview of impact on calcium homeostasis, European Journal of Endocrinology, 2011, 165, 353-358. 2. Bischoff-Ferrari HA, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2006;166(4):424-30. 3. Brown EM; Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders with resistance to extracellular calcium. Endocrinol. Metab. Clin North Am 2000;29:503-522 4. Brown EM; Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders with resistance to extracellular calcium. Endocrinol. Metab. Clin North Am 2000;29:503-522. 5. Cavanaugh A, Huang Y, Breitwieser GE, Behind curtain: Cellular mechanism for allosteric modulation of calcium sensing receptor, Br J.Pharmacol. 2011, Apr 6. Cavanaugh A, McKenna J, Breitwieser GE, , Calcium-sensing receptor biosynthesis includes a cotranslational conformational checkpoint and endoplasmic reticulum retention, J Biol Chem. 2010 Jun 25;285(26):19854-64. Epub 2010 7. Cole DE, Peltekova VD, Rubin LA, A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor andcirculating calcium concentrations. Lancet 1999; 353:112-115. 8. Finegold DN, Armitage MM, Galiani M, Matise TC, Pandian MR, Perry YM, Deka R, Ferrell RE, Preliminary localization of a gene for autosomal dominant hypoparathyroidism to chromosome 3q13. Pediatr. 1994, 36: 414-417. 9. Finegold DN, Armitage MM, Galiani M, Matise TC, Pandian MR, Perry YM, Deka R, Ferrell RE, Preliminary localization of a gene for autosomal dominant hypoparathyroidism to chromosome 3q13. Pediatr. 1994, 36: 414-417. 10. Kappor A, Satishchandra P, Ratnapriya R, Reddy R, Kadandale J, Shankar SR, Anand A. An idiopathic epilepsy syndrom linked to 3q13.3-q21 and missense mutations in the extracellular celcium sensing receptor gene. Ann. Neurology. 2008; 64:158-167. 11. Lienhardt A, Bai M, Lagarde JP, Activating mutation of the calcium-sesing receptor: management of hypocalcemia. J Clin Endocrinol Matab 2001;86:5313-5323. 12. Lienhardt A, Bai M, Lagarde JP, Activating mutation of the calcium-sesing receptor: management of hypocalcemia. J Clin Endocrinol Matab 2001;86:5313-5323. 13. Lienhardt A, Garabedian M, Bai M, A large homozigous or heterozygous in-frame deletion within the calcium sensing receptor,s carboxiterminal cytoplasmatic tail that cuases autosomal dominant hypocalcaemia. J Clin. Endocrinol. Matab. 2000;85:1695-1702. 14. Lienhardt A, Garabedian M, Bai M, A large homozigous or heterozygous in-frame deletion within the calcium sensing receptor,s carboxiterminal cytoplasmatic tail that cuases autosomal dominant hypocalcaemia. J Clin. Endocrinol. Matab. 2000;85:1695-1702. 15. Nagase T, Murakami T, Tsukada T, Kitamura R, Chikatsu N, Takeo H, Takata N, Yasuda H, Fukumoto S, Tanaka Y, Nagata N, Yamaguchi K, Akatsu T, Yamamoto M. A family of autosomal dominat hypocalcemia with a positive corelation between serum calcium and magnesium: identification of a novel gain mutation 9SER820PHE) in the calcium sensing receptor. J. Clin. Endocrin. Metab. 2002, 87: 2681-2687. 16. Nagase T, Murakami T, Tsukada T, Kitamura R, Chikatsu N, Takeo H, Takata N, Yasuda H, Fukumoto S, Tanaka Y, Nagata N, Yamaguchi K, Akatsu T, Yamamoto M. A family of autosomal dominat hypocalcemia with a positive corelation between serum calcium and magnesium: identification of a novel gain mutation 9SER820PHE) in the calcium sensing receptor. J. Clin. Endocrin. Metab. 2002, 87: 2681-2687. 17. Ogo I., Egbuna MD; Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions duet o calciumsensing receptor mutations, Best Pract Res Clin Rheumatolol. 2008 March; 22: 129148

45/53

18. Pollak MR, Brown EM, Estep HL, Autosomal dominant hypocalcemia caused by a Ca (2+)sensing receptor gene mutation. Natural Genetics. 1994;8:303-307. 19. Sato K, Hasegawa Y, nakae J, Nanao K, Takahashi I, tajima T, Shinohara N, Fujieda K, Hydrochlorothiazide effectively reduce urinary calcium excretion in two Japanese patients with gain-of-funtion mutations of the calcium-sensing receptor gene. J. Clin. Endocrin. Metab. 2002, 11: 3068-3073. 20. Scilitani A, Guarnieri V, D Geronimo S, Blood ionised calcium is associated with clustered polymorphisms in the carboxyl-terminal tail of the calcium sezing receptor. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89:5634-5638. 21. Sergeev IN. Calcium signaling in cancer and vitamin D. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;97(1-2):145-51. 22. Simonds WF, James Newton L, Agarwal SK, Familial isoleted hyperparathyroidism: clinical and genetic characteristics of 36 kindreds, Medicine (Baltimore)2002; 81;1-26. 23. Tan YM, Cardinal J, Franks A.H, Mun H, Lewis N, Harris LB, Prins JB, Conigrave AD, Autosomal dominant hypocalcemia: a novel activating mutation in the cysteine-rich domain of teh calcium-sensing receptor. Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism, 2003, 88: 605-610 24. Tan YM, Cardinal J, Franks A.H, Mun H, Lewis N, Harris LB, Prins JB, Conigrave AD, Autosomal dominant hypocalcemia: a novel activating mutation in the cysteine-rich domain of teh calcium-sensing receptor. Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism, 2003, 88: 605-610 25. Warner J, Epstein M, Sweet A, Genetic testing in familial isoleted hyperparathyroidism: unexpected results and their implication. Journal of Medical Genetics; 2004; 41:155-160 26. Warner J, Epstein M, Sweet A, Genetic testing in familial isoleted hyperparathyroidism: unexpected results and their implication. Journal of Medical Genetics; 2004; 41:155-160 27. Watanabe S, Fukumoto S, Chang H, Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter,s syndrom. Lancet 2002;360:692-694. 28. Watanabe T, Bai M, Lane CR, Matsumoto S, Minamitani K, Minagawa M, Niimi H, Brown EM, Yasuda T, Familial hypoparathyroidism: identification of a novel gain gunction mutation in transmembrane domain 5 of the calcium-sensing receptor. Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism.83, 1998: 2497-2502. 29. Watanabe T, Bai M, Lane CR, Matsumoto S, Minamitani K, Minagawa M, Niimi H, Brown EM, Yasuda T, Familial hypoparathyroidism: identification of a novel gain gunction mutation in transmembrane domain 5 of the calcium-sensing receptor. Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism.83, 1998: 2497-2502. 30. Winer KK, Yanovski JA, sarani B, Cutler GB, A randomized, cross-over trial of oncedaily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathyroidism, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998;83:34803486. Vitamina D i sindromul metabolic 1. La-or Chailurkit, Wichai Aekplakorn, et al,, The association between vitamin D status and type 2 diabetes in a Thai population, a cross-sectional study, Clinical Endocrinology, 2012 2. Brain O'Hartaigh, G. Neil Thomas, Gnther Silbernagel, Jos A. Bosch, Stefan Pilz, Adrian Loerbroks, Marcus E. Kleber, Tanja B. Grammer, Bernhard O. Bhm, Winfried Mrz, Association of 25-hydroxyvitamin D with type 2 diabetes among patients undergoing coronary angiography: cross-sectional findings from the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Study, Clinical Endocrinology, 2013

46/53

3. Sheena Kayaniyil, Stewart B. Harris,Ravi Retnakaran, Reinhold Vieth, Julia A. Knight, Hertzel C. Gerstein, Bruce A. Perkins, Bernard Zinman, Anthony J. Hanley , Prospective association of 25(OH)D with metabolic syndrome, Clinical Endocrinology, 2013 4. Elisabeth Lerchbaum and Barbara Obermayer-Pietsch, MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY Vitamin D and fertility: a systematic review, Clinical Endocrinology, 2012 5. Mara del Carmen Navarro, Pedro Saavedra, Esteban Jdar, M Jess Gmez de Tejada, Ana Mirallave5,Manuel Sosa , Osteoporosis and metabolic syndrome according to socio-economic status, contribution of PTH, vitamin D and body weight: The Canarian Osteoporosis Poverty Study (COPS), Clinical Endocrinology, 2013 6. L Pacifico, C Anania1, J F Osborn, F Ferraro, E Bonci, E Olivero and C. Chiesa, Low 25(OH)D3 levels are associated with total adiposity, metabolic syndrome, and hypertension in Caucasian children and adolescents, Clinical Endocrinology, 2012 7. Stefan Pilz, Andreas Tomaschitz, Winfried Mrz, Christiane Drechsler, Eberhard Ritz, Armin Zittermann , Etienne Cavalier, Thomas R. Pieber, Joan M. Lappe, William B. Grant, Michael F. Holick, Jacqueline M. Dekker, Vitamin D, cardiovascular disease and mortality, Clinical Endocrinology, 2011 8. J Saltevo, Leo Niskanen , Hannu Kautiainen , Jorma Teittinen , Heikki Oksa, Eeva Korpi-Hyvlti, Jouko Sundvall, Satu Mnnist, Markku Peltonen, Pekka Mntyselk , Mauno Vanhala, Serum calcium level is associated with metabolic syndrome in the general population: FIN-D2D study, Clinical Endocrinology, 2012 9. Louise Lind Schierbeck, Lars Rejnmark , Charlotte Landbo Tofteng, Lis Stilgren, Pia Eiken, Leif Mosekilde , Lars Kber and Jens-Erik Beck Jensen, Vitamin D deficiency in postmenopausal, healthy women predicts increased cardiovascular events: a 16-year follow-up study , Clinical Endocrinology, 2012 10. S Rebecca L. Thomson, Simon Spedding, Jonathan D. Buckley, Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome, Clinical Endocrinology, 2012 11. Anand Vaidya, Bei Sun, John P. Forman, Paul N. Hopkins, Nancy J. Brown, Nikheel S. Kolatkar, Gordon H. Williams, Jonathan S. Williams, The Fok1 vitamin D receptor gene polymorphism is associated with plasma renin activity in Caucasians, Clinical Endocrinology, 2011 Publicaiile partenerilor Holloway JW expert n Genetic Molecular- Selecii de publicaii recente : 1. Barton SJ, Koppelman GH, Vonk JM, Browning CA, Nolte IM, Stewart CE, Bainbridge S, Mutch S, Rose-Zerilli MJ, Postma DS, Maniatis N, Henry AP, Hall IP, Holgate ST, Tighe P, Holloway JW, Sayers I. PLAUR polymorphisms are associated with asthma, PLAUR levels, and lung function decline. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1391-400.e17. 2. Koppelman GH, Meyers DA, Howard TD, Zheng SL, Hawkins GA, Ampleford EJ, Xu J, Koning H, Bruinenberg M, Nolte IM, van Diemen CC, Boezen HM, Timens W, Whittaker PA, Stine OC, Barton SJ, Holloway JW, Holgate ST, Graves PE, Martinez FD, van Oosterhout A, Bleecker ER, Postma DS. Identification of PCDH1 as a novel susceptibility gene for bronchial hyperresponsiveness. Am J Resp Crit Care Med 2009;180(10):929-35 3. Repapi E, Halloway JW et al. Genome-wide association study identifies five new loci associated with lung function. Nature Genetics 2010;42(1):36-44 4. Minelli C, Granell R, Newson R, Rose-Zerilli MJ, Torrent M, Ring SM, Holloway JW, Shaheen SO, Henderson AJ. Glutathione-S-transferase genes and asthma

47/53

5.

6.

7. 8.

9.

phenotypes: a Human Genome Epidemiology (HuGE) systematic review and metaanalysis including unpublished data. Int J Epidemiology 2010;39(2):539-62 Henderson AJ, Newson RB, Rose-Zerilli M, Ring SM, Holloway JW, Shaheen SO. Maternal Nrf2 and gluthathione-S-transferase polymorphisms do not modify associations of prenatal tobacco smoke exposure with asthma and lung function in school-aged children. Thorax 2010;65(10):897-902 Shaheen SO, Newson RB, Ring SM, Rose-Zerilli MJ, Holloway JW, Henderson AJ. Prenatal and infant acetaminophen exposure, antioxidant gene polymorphisms and childhood asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010;126:1141-1148. Repapi E, Halloway JW et al. Genome-wide association study identifies five new loci associated with lung function. Nature Genetics 2010;42(1):36-44. Christodoulou K, Wiskin AE, Gibson J, Tapper W, Willis C, Afzal NA, Upstill-Goddard R, Holloway JW, Simpson MA, Beattie RM, Collins A, Ennis S. Next generation exome sequencing of paediatric inflammatory bowel disease patients identifies rare and novel variants in candidate genes. Gut. 2012; Apr 28. [Epub ahead of print] Soto-Ramrez N, Arshad SH, Holloway JW, Zhang H, Schauberger E, Ewart S, Patil V, Karmaus W. The interaction of genetic variants and DNA methylation of the interleukin-4 receptor gene increase the risk of asthma at age 18 years. Clinical Epigenetics. 2013;5(1):

Porr P.J. membru in proiect- Studii privind Rolul Mg/Ca in organism (selectate din 50 publicatii) 1. P. J. Porr. Importana magneziului n patologia uman. Risoprint, Cluj-Napoca, 2012 (46 pag.). 2. P. J. Porr, M. Nechifor, J. Durlach ( eds). Advances in Magnesium Research. New Data. J. Libbey Eurotext, Montrouge, 2006 (269 pag.). 3. M. Nechifor, P. J. Porr (eds). Magnesium: Involvements in biology and pharmacotherapy. Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca, 2003 (304 pag.). 4. P. J. Porr. The role of magnesium and zinc in functional disorders. In: D. L. Dumitracu (ed). Current topics in neurogastroenterology. Ed. Med. Univ. Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2007: 173-179 (7 pag.). 5. P. J. Porr. Digestive manifestations in magnesium deficiency. In: P. J. Porr, M. Nechifor, J. Durlach (eds) Advances in Magnesium Research. New Data. J. Libbey Eurotext, Montrouge, 2006: 125-128 (4 pag.). 6. G. Uza, M. Vlad, P. J. Porr, A. inca, D. Uza. Serum magnesium concentration in patients with essential arterial hypertension associated with hypophosphatemia. In: J. F. Escanero, J. O. Alda, M. Guerra, J. Durlach (eds). Advances in Magnesium Research: Physiology, Pathology and Pharmacology. Prensas Universitarias , Zaragoza, 2003: 171-176 (6 pag.) 7. P. J. Porr. Diagnosis and treatment of magnesium deficit in adults. In: M. Nechifor, P. J. Porr (eds) Magnesium: Involvements in biology and pharmacotherapy. Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca, 2003: 139-153 (15 pag.). 8. P. J. Porr, C. Mrginean. Digestive manifestations of magnesium deficit. In: M. Nechifor, P. J. Porr (eds) Magnesium: Involvements in biology and pharmacotherapy. Casa Crii de tiin, Cluj-Napoca, 2003: 160-165 (6 pag.). 9. P. J. Porr. Psychosomatic pathology in dyselectrolytic disorders. In: D. L. Dumitracu (ed) Psychosomatic medicine. Recent progress & current trends. Ed. Med. Univ. Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2003: 101-108 (8 pag.). 10. M. Vlad, G. Uza, P. J. Porr, A. inca, C. Mamut, D. Uza. The Ca/Mg, Ca+/Mg, Ca/Pi, Ca+/Pi and Mg/Pi ratios in patients with essential arterial hypertension associated with hypomagnesemia. In: Y. Rayssiguier, A. Mazur, J. Durlach (eds). Advances in Magnesium Research. Nutrition & Health. J. Libbey & Co. Ltd, Eastleigh, 2001: 347352 (6 pag.).

48/53

Wolfgang Hoepner, Germania, EXPERT in proiect pentru studii Genetic Molecular 1. Arlt DH, Baur B, Wagner B, Hppner W. - A novel type of mutation in the cysteine rich domain of the RET receptor causes ligand independent activation, Oncogene. 2000 Jul 13;19(30):3445-8. 2. Bartsch DK, Hasse C, Schug C, Barth P, Rothmund M, Hppner W. - A RET double mutation in the germline of a kindred with FMTC, Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108(2):128-32. 3. Blaker M, de Weerth A, Tometten M, Schulz M, Hppner W, Arlt D, Hoang-Vu C, Dralle H, Terpe H, Jonas L, von Schrenck T. - Expression of the cholecystokinin 2receptor in normal human thyroid gland and medullary thyroid carcinoma, Eur J Endocrinol. 2002 Jan;146(1):89-96. 4. Conway GS, Conway E, Walker C, Hoppner W, Gromoll J, Simoni M. - Mutation screening and isoform prevalence of the follicle stimulating hormone receptor gene in women with premature ovarian failure, resistant ovary syndrome and polycystic ovary syndrome, Clin Endocrinol (Oxf). 1999 Jul;51(1):97-9. 5. Frank-Raue K, Buhr H, Dralle H, Klar E, Senninger N, Weber T, Rondot S, Hppner W - Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma after prophylactic thyroidectomy: impact of individual RET genotype, Raue F. Eur J Endocrinol. 2006 Aug;155(2):229-36. 6. Frank-Raue K, Heimbach C, Rondot S, Usadel KH, Meng W, Varma C, FuchsHammoser R, Hppner W, Schulze E - Hereditary medullary thyroid carcinoma-genotype-phenotype characterization, Raue F. Dtsch Med Wochenschr. 2003 Sep 26;128(39):1998-2002. German. 7. Frank-Raue K, Lorenz A, Haag C, Hppner W, Boll HU, Knorr D, Hentze S, Raue F Severe form of thyroid hormone resistance in a patient with homozygous/hemizygous mutation of T3 receptor gene, Eur J Endocrinol. 2004 Jun;150(6):819-23. 8. Frank-Raue K, Rondot S, Hoeppner W, Goretzki P, Raue F, Meng W. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4063-7 - Coincidence of multiple endocrine neoplasia types 1 and 2: mutations in the RET protooncogene and MEN1 tumor suppressor gene in a family presenting with recurrent primary hyperparathyroidism, Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2005 Oct;90(10):5575. 9. Gromoll J, Brcker M, Derwahl M, Hppner W. - Detection of mutations in glycoprotein hormone receptors, Methods. 2000 May;21(1):83-97. 10. Hennige AM, Lammers R, Hppner W, Arlt D, Strack V, Teichmann R, Machicao F, Ullrich A, Hring HU, Kellerer M. Endocrinology. 2001 Oct;142(10):4441-7. 11. Hering A, Guratowska M, Bucsky P, Claussen U, Decker J, Ernst G, Hoeppner W, Michel S, Neumann H, Parlowsky T, Loncarevic I - Characteristic genomic imbalances in pediatric pheochromocytoma, Genes Chromosomes Cancer. 2006 Jun;45(6):602-7. 12. Hppner W. - Clinical impact of molecular diagnostics in endocrinology. Polymorphisms, mutations and DNA technologies, Horm Res. 2002;58 Suppl 3:7-15. Review. 13. Lamszus K, Lachenmayer L, Heinemann U, Kluwe L, Finckh U, Hppner W, Stavrou D, Fillbrandt R, Westphal M - Molecular genetic alterations on chromosomes 11 and 22 in ependymomas, Int J Cancer. 2001 Mar 15;91(6):803-8. 14. Machens A, Gimm O, Hinze R, Hppner W, Boehm BO, Dralle H. - Genotypephenotype correlations in hereditary medullary thyroid carcinoma: oncological features and biochemical properties, J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar;86(3):11049. 15. Schaaf L, Pickel J, Zinner K, Hering U, Hfler M, Goretzki PE, Spelsberg F, Raue F, von zur Mhlen A, Gerl H, Hensen J, Bartsch DK, Rothmund M, Schneyer U, Dralle H, Engelbach M, Karges W, Stalla GK, Hppner W - Developing effective screening strategies in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) on the basis of clinical and

49/53

sequencing data of German patients with MEN 1, Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007 Sep;115(8):509-17. 16. Schilling T, Brck J, Sinn HP, Clemens A, Otto HF, Hppner W, Herfarth C, Ziegler R, Schwab M, Raue F. - Prognostic value of codon 918 (ATG-->ACG) RET protooncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma, Int J Cancer. 2001 Jan 20;95(1):62-6. 17. Siggelkow H, Melzer A, Nolte W, Karsten K, Hoppner W, Hufner M. - Presentation of a kindred with familial medullary thyroid carcinoma and Cys611Phe mutation of the RET proto-oncogene demonstrating low grade malignancy, Eur J Endocrinol. 2001 May;144(5):467-73. 18. Tadi A, Baskaya O, Victor A, Lieb K, Hppner W, Dahmen N. - Association analysis of SCN9A gene variants with borderline personality disorder, J Psychiatr Res. 2008 Dec;43(2):155-63. 19. Tadi A, Victor A, Bakaya O, von Cube R, Hoch J, Kouti I, Anicker NJ, Hppner W, Lieb K, Dahmen N. - Interaction between gene variants of the serotonin transporter promoter region (5-HTTLPR) and catechol O-methyltransferase (COMT) in borderline personality disorder, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Aug 28. Baciu Grigore, membru echipa cercetare P1 1. Alman H, Bciu G, Bciu M, Alman O, Bran S, Oana LSerum changes induced by intramedullar experimental administration of bisphosphonates. Rom J Morphol Embryol. 2011;52(1 Suppl):435-42. 2. Alman HA, Bciu M, Rotaru H, Bran S, Alman OC, Bciu G. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates. Discussion over 52 cases. Rom J Morphol Embryol. 2011;52(4):1233-41. 3. Alman OC, Bciu M, Alman HA, Bran S, Lascu L, Iancu M, Bciu G. Skeletal pattern in subjects with temporomandibular joint disorders. Arch Med Sci. 2013 Feb 21;9(1):118-26. doi: 10.5114/aoms.2013.33072. Epub 2013 Feb 18 4. Claudia Corega, M. Corega, Mihaela Felicia Bciu, L. Vaida, K. Wangerin, S. Bran, Gr. Bciu, Bimaxillary distraction osteogenesis an effective approach for the transverse jaw discrepancies in adults, Chirurgia (2010), nr. 4, iulie-august, 105: 571 575, 2010 5. Cosgarea R, Dannewitz B, Sculean A, Bran S, Rotaru H, Baciut G, Eick S. Bacterial and inflammatory behavior of implants in the early healing phase of chronic periodontitis. Quintessence Int. 2012 Jun;43(6):491-501. 6. Crisan B, Soritau O, Baciut M, Campian R, Crisan L, Baciut G. Influence of three laser wavelengths on human fibroblasts cell culture. Lasers Med Sci. 2013 Feb;28(2):457-63. doi: 10.1007/s10103-012-1084-5. Epub 2012 Mar 25. 7. Dinu C, Kretschmer W, Bciu M, Rotaru H, Bolboac SD, Gheban D, Muste A, Ctoi C, Petean C, Bciu G. - The effect of distraction rate on bone histological and histomorphometrical properties in an ovine mandible model. Rom J Morphol Embryol. 2011;52(3):819-25. 8. H. Alman, Gr. Bciu, Mihaela Felicia Bciu, S. Bran, O.C. Tacu, Bone regeneration a problem that remains a time challenge, Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2008 Apr-Jun;113(2), nr, 1, supl. 1:189-193, 2008 9. Ondine Lucaciu, Mihaela Felicia Bciu, Gr. Bciu, R.S. Cmpian, Olga Soriu, S. Bran, B. Crian, Liana Crian, Tissue engineered bone versus alloplastic commercial biomaterials in craniofacial reconstruction., Rom J Morphol Embryol. 2010;51(1):12936.PMID: 10. Pauwels R, Beinsberger J, Stamatakis H, Tsiklakis K, Walker A, Bosmans H, Bogaerts R, Kim AS, Chae CH, Kim J, Choi JY, Kim SG, Bciut G. Silver nanoparticles induce apoptosis through the toll-like receptor 2 pathway. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012 Jun;113(6):789-98.

50/53

11. S. Bran, Gr. Bciu, Al. Rotaru, Mihaela Felicia Bciu, H. Rotaru, M. Tomescu, A. Timen, C. Stoian, Experimental and clinical researches on the native betatricalcium phosphate 50% and hydroxyapatite 50% bone regeneration, Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2008 Apr-Jun;113(2) nr, 1, supl. 1:200-204, 2008 12. Scrobot I, Mocan T, Ctoi C, Bolf P, Murean A, Bciu G. Histopathological aspects and local implications of oxidative stress in patients with oral lichen planus. Rom J Morphol Embryol. 2011;52(4):1305-9.

Roman-Filip Corina, membru echipa cercetare CO 1. A.Draghici,Corina Roman-Filip,C.Rociu,Disfunctii cognitive in scleroza multiplaActa Medica TransilvanicaAn XII,2007,Vol.II,Nr.3,pag 60-62,ISSN-1453-1968. CNCSIS ,cod 68,indexata BDI 2. Corina Roman- Filip, Aurelian Ungureanu, Dan Filip, Radu Eugen, Mihaela Stanciu A case of sporadic Creutzfeldt- Jacob disease and discussion on diagnostic biomarkers , Vol. 21/2013 , Revista Romana de Medicina de Laborator, revista indexata ISI Web of Science cu factor de impact 0,091, 3. Corina Roman -Filip,AdinaRoceanu,V.Horhoianu,O.Bajenaru,Disfunctii endocrine reproductive la o pacienta epileptica tratata cu lamotrigina Revista Romana de Neurologie, Vol.V,nr3/2006,pag 150-151,ISSN 1583-4603, ,indexata in bazele de date internationale Proquest,Scirius,WAME,OmniMedical Search,CNCSIS B+,indexata BDI www.medica.ro/reviste_med/download/neurologie 4. Corina Roman-Filip,C. Rociu,L.Beldean,Cerebral venous sinus thrombosis in a patient withpolycystic ovary syndrome ,Acta Endocrinologica (Buc),Vol.VI,No.1,2010 ,pg:123-126 The International Journal of the Romanian Society o Endocrinology,Romanian Academy, ISSN 1841-0987(print),ISSN 1843066X(online),Revista cotata ISI,CNCSIS A, Factor de Impact 0,183 http://www.actaendo.ro/actamedica/abstract.php?doi=2010.123 5. Corina Roman-Filip,C.Rociu,A.Ungureanu ,Amyotrofic lateral sclerosis with frontotemporal dementia2010,Roumanian Journal of Neurology, vol IX,No 3,2010,pag 141-144, ISSN1843-8148 , CNCSIS B+,cod 768, indexata in bazele de date internationale EMBASE,EBSCO, Scirius,get CITED,WAME,Indexata BDI http://www.medica.ro/reviste_med/download/neurologie/2010.3/Neuro_Nr3_2010_Art-6.pdf 6. Corina Roman-Filip,C.Rociu,Actualitati in tratamentul statusului epileptic refractar, Acta Medica Transilvanica An XIII,2007,Vol II,Nr.4,ISSN-1453-1968, indexata BDI 7. Corina Roman-Filip,Durerea neuropatica strategii terapeutice actuale Acta Medica Transilvanica An XIII,2008,Vol II,Nr.2,pag.107-109,ISSN-1453-1968, ,cod 68,indexata BDI 8. Corina Roman-Filip,Felicia Gligor,A Ungureanu,L Prodan,Intravenous valproic acid in status epilepticus and seizures clustersFarmacia 2013,acceptata pentru publicare,adeverinta Nr.17/27.02.2013,Revista ISI Thomson,Factor de impact 0,669 9. I.T.Gheorghe.A.Ungureanu,A.Catana,C.Rociu,C.Roman-Filip,Subacute demielinating polyneuropathy first manifestation in a case of splenic lymphoma 2011,Roumanian Journal of Neurology, vol X,No 2,2011,pag 104-107, ISSN18438148 , CNCSIS B+,cod 768, indexata in bazele de date internationale EMBASE,EBSCO,Scirius,get CITED,WAME, Indexata BDI http://neurologie.medica.ro/reviste_med/download/neurologie/2011.2/Neuro_Nr2_2011_Art-9.pdf

51/53

Pacanu Ionela,membru echipa de cercetare CO 1. Adela Nechifor-Boila, Myriam Decaussin-Petrucci, Sophie Gazzo, Ionela Pacanu, Angela Borda - Detection of BRAF V600E mutation in thyroid fine-needle aspiration specimens by High Resolution Melting (HRM) analysis. Rom J Morphol Embryol 2012, 53(2):263267. 2. Benedek T, Bucur O, Pacanu I, Benedek I. Analysis of Coronary Plaque Morphology by 64-Multislice Computed Tomography Coronary Angiography and Calcium Scoring in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Acta Endo (Buc) 2011 7(1): 59-68 ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A, revist cotat ISI, indexata ISI Master Journal list Thomson Scientific. 3. Claudia Bnescu, Ionela Pacanu, Katalin Csep, Istvan Benedek, Erzsebet Benedek, Carmen Duicu. Cytogenetic analysis in acute myeloid leukemia in Tg. Mures, Revista Romna de Medicina de Laborator, 2008, 4 (13): 21-29, ISSN 18416624, cod CNCSIS 739 A, revist cotat ISI, indexat Thomson Reuters 4. Claudia Banescu, Istvan Benedek, Erzsebet Benedek, Ionela Pacanu, Katalin Csep, Carmen Duicu, Smaranda Demian. Application of Cytogenetics for Chronic Myeloid Leukemia in Tirgu Mures. Revista Romna de Medicin de Laborator, 2009, 1 (14): 31-9, ISSN 1841-6624, cod CNCSIS 739 A, revist cotat ISI, indexat Thomson Reuters. 5. Claudia Bnescu, Rodica Tognel, Ionela Pacanu, Carmen Duicu. Cytogenetic analysis in congenital heart disease in Tg. Mures, Revista de Medicina si Farmacie Trgu Mure, 2008, 545 (5): 54-60, ISSN 1221-2229, cod CNCSIS 103 C. 6. Claudia Bnescu, Rodica Tognel, Ionela Pacanu, Carmen Duicu. Genetics and Congenital Heart Disease, Revista de Medicina si Farmacie Trgu Mure, 2008, 545 (5):5-15, ISSN 1221-2229, cod CNCSIS 103 C 7. Florina Gliga, Ionela Pacanu, Adina Stoian, Theodor Nicola, Claudia Bnescu. Insulin resistance associated with polycystic ovary syndrome is Pro12Ala polymorphism of the PPAR- gene involved? Revista Romn de Medicin de Laborator. 2012, vol 20, 4(4): 345-352, ISSN 1841-6624, cod CNCSIS 739 A, revist cotat ISI, indexat Thomson Reuters. 8. Ionela Pacanu, Ana Maria Butila Todoran, K. Csep, Claudia Banescu, Rodica Toganel. A case of 49,XXXXY syndrome in endocrine practice. Acta EndocrinologicaBucharest, 2008, IV (4): 455-464, ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A, revist cotat ISI, indexata ISI Master Journal list Thomson Scientific. 9. Ionela Pacanu, Angela Borda, Claudia Bnescu. Thyroid nodule with Hashimoto thyroiditis in childhood a challenging experience. Romanian Journal of Morphology and Embryology, 2008, 49 (4):541545, ISSN 1220-0522, cod CNCSIS 772 A, revist cotat ISI, indexat PubMed, Medline, Embase, Scopus, SJR, Thomson Reuters, National Library of Medicine, National University Research Council. 10. Ionela Pacanu, Rodica Tognel, Claudia Bnescu, Carmen Duicu. Genetic variants in the methylentetrahydrofolate reductase gene and the risk for congenital heart defects. Revista de Medicina si Farmacie Trgu Mure, 2008, 545 (5): 34-39, ISSN 1221-2229, cod CNCSIS 103 C. 11. Pacanu I, Banescu C, Benedek T, Duicu C, Csep K, Dema A. Thyroid Dysfunction In Children With Downs Syndrome. Acta Endocrinologica Bucharest, 2009, V (1): 85-92, ISSN 1841-0987, cod CNCSIS 676 A, revist cotat ISI, indexata ISI Master Journal list Thomson Scientific. 12. Pacanu I, Ruff R, Banescu C, Skryptnyk C. Prader-Willi syndrome with associated triple X mosaicism. Acta Endocrinologica (Buc) 2010, 6 (4): 521-532, ISSN 18410987, cod CNCSIS 676 A, revist cotat ISI, indexata ISI Master Journal list Thomson Scientific.

52/53

Badiu Corin Virgil, membru in echipa CO

1. Moller M, Phansuwan-Pujito P, Morgan KC, Badiu C. - Localization and diurnal expression of mRNA encoding the beta1-adrenoceptor in the rat pineal gland: an in situ hybridization study. Cell Tissue Res 1997;288(2):279-284. 2. Nat R, Voiculescu B, Stanciu c, Vidulescu C, Cergan R, Badiu C et al. - Apoptosis in human embryo development: Cerebellum. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2001; 5(2): 179-187 3. Radian S, Badiu C, Capatana C, Coculescu M, Grigorescu F. - Molecular diagnosis of multiple endocrne neoplasia (MEN) type 2a: implementation of mutation detection in ret oncogene and challenges the management of affected individuals. Acta Endocrinologica (Buc) 2007; 3(1): 13-22.

53/53