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EFEITOS DA PRESSO POSITIVA EXPIRATRIA SOBRE A PERMEABILIDADE PULMONAR

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Isabella Martins de Albuquerque

EFEITOS DA PRESSO POSITIVA EXPIRATRIA SOBRE A PERMEABILIDADE PULMONAR

Santa Cruz do Sul EDUNISC 2012

Copyright: Da autora 1 edio 2012 Direitos reservados desta edio: Universidade de Santa Cruz do Sul

Capa: EDUNISC Editorao: Clarice Agnes, Julio Cezar S. de Mello Capa: Denis Ricardo Puhl (Assessoria de Comunicao e Marketing)

A345e

Albuquerque, Isabella Martins de Efeitos da presso positiva expiratria sobre a permeabilidade pulmonar [recurso eletrnico] / Isabella Martins de Albuquerque. Santa Cruz do Sul: EDUNISC, 2012. Dados eletrnicos. Texto eletrnico. Modo de acesso: World Wide Web: <www.unisc.br/edunisc> 1. Permeabilidade capilar. 2. Barreira alveolocapilar. 3. Respirao com presso positiva. I. Ttulo. CDD: 612.22

Bibliotecria responsvel: Luciana Mota Abro - CRB 10/2053

ISBN 978-85-7578-336-8

SUMRIO
Lista de Siglas e Abreviaturas ................................................................................... 7 Lista de Figuras.......................................................................................................... 9 PREFCIO ................................................................................................................. 10 1 INTRODUO ........................................................................................................ 12 2 REVISO DE LITERATURA .................................................................................... 13 2.1 Fundamentos ...................................................................................................... 13 2.2 Fisiologia da barreira alveolocapilar ................................................................... 16 2.3 Propriedades do 99mTc-DTPA .............................................................................. 18 2.4 Fatores tcnicos que alteram a depurao pulmonar do aerossol 99mTc-DTPA ............................................................................................ 18 2.5 Formas de expressar a taxa de depurao do radioaerossol 99mTc-DTPA ......................................................................................... 20 2.6 Aplicao clnica da taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA .................... 21 2.7 Presso positiva ao final da expirao (PEEP) .................................................. 23 2.8 Presso positiva expiratria (EPAP): conceito e utilizao ................................ 24 2.8.1 Efeitos fisiolgicos da aplicao da presso positiva..................................... 27 2.8.1.1 Efeitos hemodinmicos ................................................................................ 27 2.8.1.2 Efeitos respiratrios ...................................................................................... 28 2.9 Estudo da permeabilidade epitelial pulmonar atravs da taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA com o usocda presso positiva expiratria nas vias areas ....................................................................................... 30 3 OBJETIVOS ............................................................................................................ 33 3.1 Objetivo geral ...................................................................................................... 33 3.2 Objetivos especficos .......................................................................................... 33 4 MTODOS ............................................................................................................. 34 4.1 Indivduos ............................................................................................................ 34 4.2. Protocolo do estudo .......................................................................................... 34 4.3. Mensuraes do estudo .................................................................................... 34 4.3.1 Avaliao da funo pulmonar ........................................................................ 34 4.3.2 Cintigrafia Pulmonar ........................................................................................ 35 4.3.3 Taxa de Depurao Pulmonar do Radioaerossol de 99mTc-DTPA com Presso Positiva Expiratria nas Vias Areas (EPAP) ...................................... 35

5 ANLISE ESTATSTICA ......................................................................................... 36 6 RESULTADOS ........................................................................................................ 36 6.1. Caractersticas dos indivduos ........................................................................... 36 6.2. Depurao Pulmonar do Complexo 99mTc-DTPA ............................................ 38 7 DISCUSSO........................................................................................................... 38 8 CONSIDERAES FINAIS E PERSPECTIVAS ..................................................... 40 REFERNCIAS .......................................................................................................... 42

Lista de Siglas e Abreviaturas

%.min-1
99m 99m 99m

Porcentagem de decaimento por minuto Dietilenotriaminopentactico marcado com tecncio-99m. Macroagregado de albumina srica humana marcado com tecncio-99m Pertecnetato Bypass cardiopulmonar Barreira Gs-sangue Centmetro de gua Presso positiva contnua nas vias areas Capacidade residual funcional Cirurgia de revascularizao do miocrdio Capacidade de difuso do monxido de carbono Duplo-produto Doena pulmonar obstrutiva crnica ndice de eficincia do diafragma Presso expiratria positiva nas vias areas Frequncia cardaca Frao de oxignio inspirado Frequncia respiratria Vrus da imunodeficincia humana ndice de apneia-hipopneia ndice cardaco Inspirmetro de incentivo ndice de massa corporal Presso positiva inspiratria nas vias areas Volume sanguneo intratorcico Constante de transferncia Litros por minutos Lpus eritematoso sistmico Metro quadrado Milicurie Milmetro de mercrio Nanmetro Ventilao com presso positiva no invasiva

Tc-DTPA Tc-MAA Tc-O4

BCP BGS cmH2O CPAP CRF CRM DLCO DP DPOC Effd EPAP FC FiO2 FR HIV IAH IC II IMC IPAP ITBV K l/min LES m
2

mCi mmHg nm NPPV

O2 PA PAD PaO2 PaO2/FiO2 PAS PCIRV PEEP PEP PFE Pinf PVC SaO2 SAOS SARA T TDP TEF VCV VEF1 VNI VPEF Vt Wdi

Oxignio Presso arterial Presso arterial diastlica Presso parcial de oxignio Relao entre presso parcial de oxignio e frao inspirada de oxignio Presso arterial sistlica Presso controlada e relao tempo inspiratrio: expiratrio invertida Presso expiratria positiva final Presso expiratria positiva Pico de fluxo expiratrio Ponto de inflexo inferior Presso venosa central Saturao da oxihemoglobina Sndrome da apneia obstrutiva do sono Sndrome da angstia respiratria aguda Metade do tempo de depurao do pulmo para o sangue Taxa de depurao pulmonar Tcnicas de expirao forada Ventilao ciclada volume Volume expiratrio forado no 1o segundo Ventilao no invasiva Volume pulmonar expiratrio final Volume corrente Potncia diafragmtica

Lista de Figuras

Figura 1 Nebulizador utilizado para administrao do radioaerossol (Aerogama) Figura 2 Curvas tempo-atividades geradas a partir do ajuste monoexponencial de cada rea de interesse: pulmo esquerdo (PE) e pulmo direito (PD). A contagem radioativa (CR) expressa em contagens/minuto (103) e o tempo em minutos. A inclinao negativa de cada curva definida como taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA, respectivamente para o pulmo esquerdo e para o pulmo direito Figura 3 Sistema EPAP (RHDSON Vital Signs, New Jersey, EUA)

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PREFCIO Os fisioterapeutas tm se distinguido por crescente presena no campo acadmico. Disposio e coragem para enfrentar os desafios inerentes pesquisa so qualidades sempre demonstradas, aliadas ao entusiasmo pelo que esto fazendo. Os resultados acabam acontecendo. A professora Isabela Martins de Albuquerque um exemplo marcante da fisioterapia moderna. Trabalhar com ela foi um prazer constante, pelo radioso acrscimo pessoal s caractersticas da classe. Sua tese de doutorado partiu de prpria inspirao. Minha ttica de apresentar obstculos iniciais para testar a convico teve sucesso, pois ela estava convencida e me convenceu. O estudo da permeabilidade do epitlio pulmonar atravs da depurao do radioaerossol dietilenotriaminopentactico (DTPA) com o uso de presso positiva expiratria nas vias areas (EPAP) um exerccio srio, subsidiado, com delineamento e execuo dentro do rigor cientfico, em seus limites de tese acadmica. A aplicao da presso positiva na fase expiratria, aps seu emprego inicial como estratgia de tratamento de pacientes com sndrome de desconforto respiratrio agudo, tem ocupado corao e mente dos provedores de cuidados de pacientes com outras formas de insuficincia respiratria e em pacientes necessitados de suporte ventilatrio. A consequncia fundamental dessa tcnica, na insuficincia respiratria aguda e, principalmente, na ventilao mecnica, o de impedir o colapso alveolar expiratrio, prevenindo a atelectasia que, ento, objetiva o recrutamento alveolar. Seus efeitos fisiolgicos se fazem sentir nos espaos areos e na perfuso pulmonar, com um amplo campo de especulao e de experimentao, ainda em evoluo. Atualmente, a presso positiva empregada nas vias areas para tratamento de manuteno beira do leito domiciliar. Desse modo, aproveita outro efeito, que o de combater a obstruo nas vias areas superiores, nos distrbios respiratrios do sono. Sendo assim, questiona-se, entre outras coisas, a magnitude da presso positiva expiratria que permita inferir melhores resultados em cada indicao, com a minimizao de efeitos adversos fisiolgicos. De particular importncia so seus efeitos sobre a regio alveolar. A barreira gs-sangue consiste essencialmente de extenses citoplasmticas das clulas alveolares epiteliais do tipo I, que ocupam cerca de 95% da rea de superfcie alveolar, apresentando dcimos de micrometros de espessura. A integridade dessa barreira que separa o ar alveolar do sangue do capilar pulmonar de fundamental importncia na manuteno da homeostase pulmonar. A introduo de traadores radioativos administrados por via inalatria, sob a forma de aerossol, permitiu a medida de sua taxa de depurao pulmonar por deteco externa da radiao por cintigrafia, e assim avaliar, de forma no invasiva, a integridade e competncia da barreira alveolocapilar. O radiofrmaco, ao ser administrado sob forma de aerossol, atinge o espao

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areo alveolar, atravessa a camada surfactante lipdica, entrando em contato com a membrana celular epitelial. Esse complexo parece se deslocar pelas junes intercelulares, chegando ao interstcio e vasculatura pulmonar. O fluxo de sangue recebe e transporta o radiofrmaco para fora do pulmo, determinando sua taxa de remoo ou clearance. A variao da taxa de remoo do aerossol de 99mTc-DTPA parece ocorrer concomitante variao da permeabilidade do epitlio alveolar. A presso positiva expiratria nas vias areas aumenta a capacidade residual funcional pulmonar, devido distenso mecnica dos pulmes. Quais os nveis de presso que recrutam unidades alveolocapilares, sem ocasionar leso dessa barreira? A professora Isabella avaliou o padro da depurao pulmonar do radioaerossol 99m do Tc-DTPA com o uso de presso positiva nas vias areas na fase expiratria, conhecida como EPAP, sigla em ingls para expiratory positive airway pressure. Para 99m tanto, comparou os achados da depurao pulmonar do Tc-DTPA com aplicaes de EPAP de 10 cmH2O, 15 cmH2O e 20 cmH2O, em dez voluntrios para cada nvel pressrico. Essa mensurao se baseou no tempo necessrio para que a contagem radioativa inicial decasse pela metade, conforme convencionado como T em minutos. A autora e seus colaboradores observaram o aumento da taxa de depurao 99m do Tc-DTPA (T1/2), quando 15 cmH2O de EPAP foi aplicada, porm com o emprego de 10 cmH2O e 20 cmH2O de EPAP no houve alterao do T1/2 99mTc-DTPA. Esses resultados podem refletir o efeito da insuflao pulmonar sobre o volume pulmonar, quanto sobre a perfuso dos capilares pulmonares alveolares e extra-alveolares, o que afeta diretamente a depurao do radioaerossol de 99mTc-DTPA. Deve-se acentuar que, as interpretaes sobre os mecanismos pelos quais a insuflao pulmonar cause aumento na depurao pulmonar do 99mTc-DTPA, ainda so questionveis. Dessa forma, v-se que alguns autores atribuem esse efeito ao aumento da rea de difuso da superfcie alveolar, sendo que outros, ao aumento da permeabilidade epitelial, como tambm possam ser identificados/vistos como alteraes funcionais sofridas na camada do surfactante pulmonar ou distenso das junes intercelulares do epitlio alveolar. A colaborao do estudo da professora Isabella relevante, na medida em que acrescenta um dado objetivo aos limites de presso, que podem ser determinantes na depurao epitelial pulmonar. Sua contribuio vai alm, uma vez que obriga a pensar, provocando a continuao e expanso de estudos nesta rea e ao processo cientfico. Srgio Saldanha Menna Barreto Professor Titular, Faculdade de Medicina. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 20 de maro de 2012

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1 INTRODUO A barreira alveolocapilar, por sua espessura extremamente fina e delgada, um excelente meio de separao entre o ar alveolar e o sangue dos capilares pulmonares, permitindo de forma rpida e eficiente a troca dos gases respiratrios e dificultando a difuso de partculas hidrossolveis em suspenso no ar alveolar (WEST, 2003). O estudo da permeabilidade epitelial pulmonar feito utilizando-se traadores radioativos que, administrados por via inalatria sob a forma de aerossol, permitem a medida da sua taxa de depurao pulmonar atravs da deteco externa da radiao por cintigrafia (BARROWCLIFFE; JONES, 1987). O cido triaminopentactico teve seu emprego amplamente facilitado desde que Rinderknecht et al., em 1977, introduziram a taxa de depurao pulmonar do radioaerossol de dietilenotriaminopentactico marcado com Tecncio-99m (99mTc-DTPA) como mtodo para avaliar alteraes na permeabilidade epitelial pulmonar (RINDERKNECHT et. al, 1977). Por questes de adequao tcnica, baixa dose de irradiao, no invasibilidade e comodidade para o paciente, a taxa de depurao de aerossis de 99mTc-DTPA foi adotada como padro para avaliao da permeabilidade do epitlio pulmonar (MENNA BARRETO et. al, 1984). O radiofrmaco 99mTc-DTPA ao ser administrado sob forma de aerossol atinge o espao areo alveolar onde deixa o pulmo em direo ao compartimento vascular. No compartimento pulmonar, esse complexo atravessa a camada surfactante lipdica entrando em contato com a membrana celular epitelial, deslocando-se pelas junes intercelulares, chegando ao interstcio e vasculatura pulmonar (OBERDORSTER et. al, 1984). Ele se desloca atravs das membranas da barreira alveolocapilar e sua homogeneizao no compartimento vascular, filtrao e reabsoro do espao intersticial, bem como sua eliminao por filtrao glomerular correspondem a um modelo bicompartimental. O termo depurao (do ingls clearance), comumente utilizado, serve para referir a transferncia do aerossol de DTPA de um compartimento (brnquico e alveolar) para outro (intersticial e da corrente sangunea) (GROTH, 1991). O aumento da remoo do aerossol de 99mTc-DTPA parece ocorrer concomitante ao aumento da permeabilidade do epitlio alveolar. H evidncias morfolgicas e funcionais de que o epitlio alveolar representa a principal barreira difuso de solutos (GORIN; STERWART, 1979). Em algumas doenas, as junes entre essas clulas podem ter a permeabilidade elevada, resultando na acelerao do movimento de solutos, incluindo o transporte de radionucldeos (WEST, 2003). Diversos autores determinaram a taxa de depurao pulmonar (TDP) de aerossis de 99mTc-DTPA em vrias pneumopatias e observaram aumento significativo da permeabilidade como na sndrome da angstia respiratria do adulto (SARA) (VERHEIJ et.al, 2005) e no lpus eritematoso sistmico (DALCIN et. al, 2002) . O mecanismo responsvel pelo aumento da depurao do aerossol de 99mTcDTPA ainda no est esclarecido. Coates e OBrodovich (1986) hipotetizam que esse aumento pode ocorrer devido ao aumento do volume pulmonar, ao aumento da permeabilidade do epitlio ou devido a alteraes funcionais na integridade da

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camada de surfactante que reveste a superfcie alveolar. Entretanto, o mecanismo pelo qual o aumento do volume pulmonar eleva a depurao do 99mTc-DTPA ainda permanece desconhecido. A EPAP (Expiratory Positive Airway Pressure), termo utilizado para referir a presso positiva expiratria nas vias areas, um recurso teraputico que possibilita oferecer presso positiva expiratria em pacientes sob respirao espontnea. A conexo entre o indivduo e a fonte geradora de presso feita atravs de uma mscara facial com uma vlvula unidirecional onde acoplado um resistor gerador de PEEP que pode ser regulado para oferecer de 5 a 20 cmH2O. Sua aplicao possibilita mobilizao de secrees acumuladas nas vias areas, o recrutamento alveolar, a redistribuio de gua extravascular e a diminuio do shunt intrapulmonar (BARNES, 1994). A EPAP , como modalidade de tratamento na prtica clnica, tem recebido ateno especial nos ltimos dez anos, na fibrose cstica (MCILWAINE, 2007; LAGERKVIST, 2006; DARBEE et al., 2004), na preveno de complicaes pulmonares no psoperatrio de cirurgia cardaca (HAEFFENER et al., 2008; WESTERDAHL et al., 2005; BORGHI-SILVA et al., 2005) e em pacientes portadores de doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) (SU et al., 2007). O efeito da insuflao pulmonar sobre o movimento das molculas do 99mTc-DTPA tem sido estudado sabe-se que necessria uma grande elevao dos volumes pulmonares para que ocorra acelerao na depurao de solutos intra-alveolares (COOPER et al., 1987). O presente livro resulta da Tese de Doutorado no Programa de Ps-Graduao em Medicina: Cincias Mdicas da UFRGS (Universidade Federal do Rio Grande do Sul) para publicao do qual tive o privilgio de contar com o apoio da banca examinadora: Professor Ph.D Srgio Saldanha Menna Barreto, orientador; Professora Silvia Regina Rios Vieira, da UFRGS; Dr. Paulo Ricardo Masiero, do HCPA (Hospital de Clnicas de Porto Alegre); e Professor Dr. Felipe Dal Pizzol, da UNESC (Universidade do Extremo Sul Catarinense). O estudo avaliou a depurao pulmonar do aerossol de 99mTc-DTPA com o uso da presso positiva expiratria nas vias areas em nveis pressricos de 10 cmH2O, 15 cmH2O e 20 cmH2O em posio sentada. Os nveis de EPAP estabelecidos foram baseados nos valores mais utilizados para evitar o colapso de vias areas superiores na apneia obstrutiva do sono (WALSH et al., 2011; BERRY et al., 2011) A populao avaliada foi constituda por voluntrios sadios, devido escassez de relatos na literatura sobre o comportamento da remoo pulmonar do DTPA com o uso da EPAP . Elucidando alguns aspectos do efeito da EPAP possvel contribuir para o aperfeioamento deste recurso fisioteraputico que tem tido ampla aplicao clnica. 2 REVISO DE LITERATURA 2.1 Fundamentos Em 1857, Claude Bernard introduziu curare nas vias areas de um co observando que a droga produzia paralisia muscular. A partir desse experimento, concluiu-se que as paredes brnquica e alveolar eram permeveis e, desde ento, desenvolveram-se

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estudos sobre a passagem de solutos pela barreira alveolocapilar, o que acelerou o desenvolvimento de tcnicas utilizando solutos radiomarcados (WEST, 2003). A barreira alveolocapilar, tambm chamada de barreira gs-sangue (BGS), por sua espessura extremamente fina e delgada, um excelente meio de separao entre o ar alveolar e o sangue dos capilares pulmonares, permitindo de forma rpida e eficiente a troca dos gases respiratrios e dificultando a difuso de partculas hidrossolveis em suspenso no ar alveolar. Trata-se de uma grande rea de superfcie susceptvel a leses por agentes qumicos, fsicos ou biolgicos. A BGS torna-se especial pelo fato de apresentar uma enorme resistncia tnsil ao estresse (BARROWCLIFFE; JONES, 1987). Na tentativa de elucidar a natureza das alteraes que ocorrem em vrias pneumopatias, surgiram as tcnicas para avaliar a barreira gs-sangue, podendo-se descrever duas formas principais: (1) as tcnicas que avaliam o componente epitelial, que representa a principal barreira para a transferncia de molculas, e que pode ser avaliada atravs do fluxo de solutos do espao alveolar para a corrente sangunea (RINDERKNECHT et al., 1977; MENNA BARRETO et al., 1984); (2) as tcnicas que avaliam o componente endotelial, que pode ser estudado atravs da medida do fluxo de soluto da corrente sangunea para o interstcio, stios linfticos ou espao areo (MENNA BARRETO et al., 1984). Muitas tcnicas foram desenvolvidas em animais para avaliar a permeabilidade epitelial pulmonar. Em estudo desenvolvido por Wagner et al., (2006), a remodelao vascular causada pela obstruo da artria pulmonar em ratos permitiu a demonstrao do aumento da permeabilidade epitelial pulmonar. Bayat et al. (2004) em um modelo de leso pulmonar induzida avaliaram a permeabilidade epitelial pulmonar de ces ao antibitico cefepime. Em seres humanos, o fluido do edema pulmonar tem carter profuso e a concentrao de protenas endgenas permite distinguir o edema pulmonar cardiognico do no cardiognico (SPRUNG et al., 1981). Sibbald et al., (1981), atravs da injeo intravenosa de albumina radiomarcada e de outros traadores radioativos, mensuraram a taxa desses compostos em amostras aspiradas de secreo pulmonar. A partir desse estudo, o emprego da lavagem broncoalveolar via broncoscopia por fibra tica tornou-se popular. Entretanto, o uso da lavagem alveolar com soluo salina produzia profundas alteraes nas propriedades da barreira alveolocapilar, alm do que a natureza invasiva do procedimento resultava em leses e aumento do fluxo de solutos atravs dos pulmes. Tais caractersticas limitaram a aplicao clnica de tal mtodo como forma de avaliar a permeabilidade da barreira alveolocapilar em seres humanos. A introduo de traadores radioativos administrados por via inalatria sob a forma de aerossol, permitindo a medida de sua taxa de depurao pulmonar por deteco externa da radiao por cintigrafia, tornou-se uma forma amplamente utilizada devido a sua natureza no invasiva. Esse procedimento foi desenvolvido h cerca de 38 anos como mtodo para avaliar a ventilao regional. Vrios solutos tm sido utilizados, entretanto o DTPA, por formar quelantes estveis com a maioria dos metais como o ndio, Cromio e Tecncio, tornou-se o mais difundido nas ltimas dcadas (WEST, 2003). O primeiro estudo sobre a distribuio de radioaerossis, administrados via traqueal em ces, foi realizado em 1964 por Taplin et al. apud Rinderknecht et al.

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(1977) e, no ano seguinte, utilizando a mesma metodologia, obtiveram imagens da ventilao pulmonar com radioaerossis em seres humanos saudveis. Em 1977, o 99m Tc-DTPA foi utilizado com o objetivo de avaliar a depurao do aerossol e detectar alteraes na permeabilidade da barreira alveolocapilar em pacientes com doena pulmonar intersticial (CHOPRA et al., 1979). Em estudos posteriores, o 99mTc-DTPA foi utilizado, sob forma de aerossol, para auxiliar no diagnstico de injria pulmonar produzida por broncoaspirao (UH et. al, 1994). Desde ento, as pesquisas utilizando o 99mTc-DTPA para avaliar a funo da barreira alveolocapilar em seres humanos e animais tem aumentado de modo expressivo (CERCI et al., 2008; KAYA et al., 2006; ANTONIOU et al., 2006). O composto de DTPA ao ser administrado sob forma de aerossol atinge o espao aereoalveolar onde deve atravessar a camada surfactante lipdica entrando em contato com a membrana celular epitelial. Esse complexo parece se deslocar pelas junes intercelulares, chegando ao interstcio e vasculatura pulmonar (JEFFERIES et al., 1984). No presente estudo, o radioaerossol 99mTc-DTPA foi administrado atravs de um aparelho porttil prprio para inalao pulmonar de aerossis radioativos (Aerogama, Medical, Porto Alegre, RS, Brasil) (Figura 1).

Figura 1 - Nebulizador utilizado para administrao do radioaerossol (Aerogama).

O aumento da remoo do aerossol de 99mTc-DTPA parece ocorrer concomitante ao aumento da permeabilidade do epitlio alveolar. H evidncias morfolgicas e funcionais de que o epitlio alveolar representa a principal barreira difuso de solutos (BARROWCLIFFE; JONES, 1987). As junes interepiteliais so compostas por diversos feixes que parecem oferecer maior resistncia ao movimento de solutos do que as junes interendoteliais, que usualmente possuem um nico feixe com vrias descontinuidades. Admite-se que em algumas pneumopatias as junes entre as clulas podem ter a permeabilidade anormalmente elevada resultando na acelerao do movimento de solutos incluindo o transporte de radionucldeos (Watanabe et al.,

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2007; DALCIN et al., 1995; OBRODOVICH; COATES, 1987). 2.2 Fisiologia da barreira alveolocapilar. Marcello Malpighi escreveu em 1661: ...atravs de uma investigao cuidadosa, descobri que toda a massa do pulmo resume-se a um agregado de membranas muito finas... (levissimis et tenuissimis membranis) (MALPIGHI apud WEST, 2003). Posteriormente, o fsico Francs Albert Policard (1929) descreveu que o endotlio dos capilares pulmonares ficava diretamente exposto ao gs alveolar. Os detalhes histolgicos da barreira alveolocapilar permaneceram inacessveis at o advento da microscopia eletrnica, quando Frank Low (LOW apud WEST, 2003), em 1952, realizou a primeira anlise por micrografia eletrnica. Seu estudo demonstrou que o lado mais tnue da barreira consistia de uma camada nica de epitlio alveolar, endotlio capilar e a interveno de uma matriz extracelular, a qual contm as membranas basais das duas camadas celulares. A partir de ento, diversos estudos descreveram duas camadas celulares bastante diferentes em estrutura e funo: o epitlio alveolar e o endotlio capilar, apresentando-se separadas pelo espao intersticial que contm tecido conectivo e o sistema linftico pulmonar. A barreira gs-sangue consiste essencialmente de extenses citoplasmticas das clulas epiteliais do tipo I, que ocupam cerca de 95% da rea de superfcie alveolar apresentando cerca de 0,1 a 0,3 m de espessura e das clulas alveolares do tipo II que produzem surfactante e so responsveis pela reparao da superfcie alveolar diante da injria pulmonar. A BGS tem um lado mais espesso para suporte, que se dispe na face capilar, contendo fibras colgenas que proveem uma armao de suporte para o tecido pulmonar e para as clulas intersticiais. O lado mais fino tem apenas matriz extracelular fusionando as membranas basais do epitlio alveolar e do endotlio capilar (WEST, 2003). As membranas basais do epitlio alveolar e do endotlio permanecem em contato apenas em algumas reas da interface alveolocapilar, formando uma rea de seco transversa de cerca de 5 m (BUDINGER; SZNAJDER, 2006). A integridade dessa barreira que separa o ar alveolar do sangue do capilar pulmonar de fundamental importncia na manuteno da homeostase pulmonar (BUDINGER; SZNAJDER, 2006). A barreira alveolocapilar apresenta algumas particularidades, pois, alm de prover uma grande rea de superfcie (50-100 m2), uma estrutura extremamente fina (cerca de 2 m de espessura), devendo ainda prover grande resistncia s tenses aplicadas constantemente sua superfcie, como durante o exerccio intenso que produz elevadas presses de capilar pulmonar e tambm em situaes de hiperinsuflao pulmonar quando a parede alveolar sofre tenso longitudinal. H evidncias de que, durante o exerccio intenso, atletas de elite apresentam alteraes na integridade da BGS. Hopkins et al. (1997) demonstraram que o lavado broncoalveolar ao final do exerccio em ciclistas quando comparado ao de voluntrios sedentrios apresentava altas concentraes de hemcias, protena total, albumina e leucotrieno B4. A superfcie pulmonar permite uma difuso rpida e bidirecional de molculas de gases atravs da interface alveolocapilar. Essa interface fina o bastante para permitir uma rpida difuso gasosa, mas, pelo fato de ser uma membrana semipermevel, o

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balano das foras osmticas e hidrostticas evita a passagem de gua livre e de certos solutos do sangue e do espao intersticial para o interior dos alvolos (MASON et al., 2001). Em 1987, Cooper et al. descreveram, em seus estudos, a diferena de permeabilidade entre o endotlio vascular e o epitlio alveolar, sendo esse ltimo menos permevel para lquidos e solutos, levando a uma maior proteo contra invases lquidas no espao areo. A leso epitelial alveolar, caracterstica fisiopatolgica da Sndrome da Angstia Respiratria Aguda (SARA), contribui para a formao de edema pulmonar pela passagem de fluido intersticial e protena para dentro do espao areo o que ir resultar em dano da BGS (VERHEIJ et al., 2005). O epitlio pulmonar cerca de 10 vezes mais restritivo ao deslocamento de solutos que a membrana endotelial (VERHEIJ et.al, 2005). Atribui-se tal diferena aos diferentes tipos de junes intercelulares existentes nessas duas superfcies (MASON et al., 2001) e ao raio dos poros existentes no epitlio que cerca de 0,6-1,0 nm, enquanto o endotlio apresenta poros de raio de 4,0-5,8 nm (BAYAT et al., 2004). Normalmente existe um espao entre as clulas epiteliais de cerca de 2 a 6 nm de largura. As paredes dessas clulas so unidas em alguns locais por trs categorias funcionais de junes interepiteliais: junes estreitas (tight), de aderncia e de comunicao (EFFROS et al., 1986). As junes estreitas so relativamente impermeveis, mas tambm esto presentes no endotlio capilar. Inoue et al. (1976) demonstraram que as clulas epiteliais so unidas por vrios feixes, enquanto as clulas endoteliais apresentam apenas um ou dois feixes descontinuados em vrios pontos do seu trajeto. Essas junes so chamadas de poros e esses autores demonstraram que traadores de alto peso molecular (peso molecular de 40.000 Dalton e raio de 3 nm) se difundiam do endotlio para o espao intersticial, porm no se difundiam atravs das junes epiteliais, o que permitiu concluir que quanto maior o nmero de feixes entre as clulas maior sua seletividade passagem de solutos. A membrana epitelial semipermevel e, em alguns casos, a permeabilidade a determinados solutos pode ser zero, o que significa que o tamanho do poro da membrana pequeno demais para permitir a passagem de certas molculas. Devido a seu carter semipermevel, a membrana epitelial permite uma passagem lenta a certos solutos, de modo que a presso osmtica real da membrana (p) seja menor que a ideal (1). A razo p/1 denominada coeficiente de reflexo (s), e esse se torna diretamente proporcional ao peso molecular do soluto a ser utilizado. A partir de estudos em modelo animal, foi observado que, em situaes de elevada presso transmural, ocorrem descontinuidades ou microleses nas camadas endoteliais e epiteliais sem, entretanto, haver alterao da membrana basal que os reveste (MAINA; WEST, 2005). Anlise por microscopia eletrnica demonstrou que a principal estrutura responsvel por conferir resistncia s tenses sofridas pela barreira alveolocapilar o colgeno tipo IV da membrana basal que reveste as membranas epitelial e endotelial (MAINA; WEST, 2005). Especula-se que as microleses ou descontinuidades ocorram ao nvel das junes intercelulares. Entretanto, Costello et al. (1992) constataram que, no epitlio alveolar, as quebras ocorrem dentro das clulas epiteliais e, em raras situaes, nas junes intercelulares. Isso sugere que as junes apresentam considervel resistncia, o que compatvel com a organizao das clulas alveolares tipo I.

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2.3 Propriedades do 99mTc-DTPA O princpio do mtodo da avaliao da permeabilidade do epitlio pulmonar com o composto 99mTc-DTPA em forma de aerossol baseado na assertiva de que solutos hidroflicos de baixo peso molecular depositados nos pulmes atravs da inalao iro se difundir passivamente atravs do epitlio alveolar e endotlio capilar, presumivelmente atravs das junes intercelulares, sendo ento removidos pelo fluxo sanguneo (OBERDORSTER et al., 1984). Quando depositado sobre o epitlio pulmonar, esse complexo se difunde do compartimento alveolar para o vascular, equilibrando-se rapidamente com o fluido extracelular corporal total, sendo simultaneamente filtrado pelos rins. Apenas cerca de 1% a 2% da quantidade total do 99mTc-DTPA inalado realmente sofre depurao pelos vasos linfticos pulmonares (COATES; OBRODOVICH, 1986). A frao do aerossol de 99mTc-DTPA depurada pelos linfticos aumenta em situaes de perda da integridade do epitlio alveolar. Algumas leses pulmonares podem tornar essas junes mais amplas, resultando na acelerao da depurao do soluto marcado radiativamente (COATES; OBRODOVICH, 1986). Algumas caractersticas do radioaerossol 99mTc-DTPA como molcula traadora fornecem evidncias de que sua taxa de depurao pulmonar se constitui em um ndice seguro da permeabilidade epitelial pulmonar (MASON et al., 2001): (a) trata-se de uma molcula polar com baixa solubilidade lipdica, de forma que sua difuso limitada aos poros intercelulares; (b) possui peso molecular de 492 Daltons, com um raio de cerca de 0,6 nm, similar aos poros das junes intercelulares o que permite seu fluxo transepitelial pulmonar; (c) no h nenhum sistema de transporte ativo que interfira no transporte do 99mTc-DTPA; (d) o 99mTc-DTPA no parece ser metabolizado e a estabilidade da ligao do tecncio ao DTPA pode ser facilmente acessada in vitro atravs de anlise cromatogrfica. 2.4 Fatores tcnicos que alteram a depurao pulmonar do aerossol 99mTc-DTPA Sabe-se que fatores que aumentam a permeabilidade do epitlio pulmonar tambm produzem aumento da taxa de depurao do 99mTc-DTPA dos pulmes. Entretanto, deve-se atentar para as variveis capazes de alterar a medida da taxa de depurao desse composto, tais como: (a) o tempo entre a inalao do aerossol de 99mTc-DTPA e o registro da radioatividade emitida longo tempo de inalao do aerossol pode mascarar um eventual aumento da depurao do aerossol; (b) o tempo de aquisio das imagens: um longo tempo de registro pode produzir artefatos a partir da caixa torcica e vasculatura pulmonar; (c) massa mdia aerodinmica: o aerossol deve ser submicrmico para que ocorra deposio na periferia dos pulmes; e (d) o stio de deposio das partculas. Para evitar a interferncia desses fatores no resultado final necessria a padronizao das rotinas dessa tcnica diagnstica (STAUB et. al, 1990). Para adequao da tcnica, alguns autores sugerem que o exame cintigrfico para obteno da taxa de depurao do aerossol de 99mTc-DTPA seja realizado com o indivduo respirando com ritmo e padro respiratrio regulares, com tempo de nebulizao do composto de 2 a 3 minutos e durao de obteno das imagens de 30 minutos.

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Stio de Deposio Atualmente, o termo permeabilidade do epitlio pulmonar o termo mais empregado ao se referir ao estudo de obteno de imagens a partir da inalao de traadores radiomarcados. O termo permeabilidade alveoloepitelial deixou de ser utilizado aps a constatao de que a permeabilidade no exclusivamente alveolar. H evidncias de que o aerossol de 99mTc-DTPA tambm se difunda pelo epitlio brnquico ainda que com uma taxa de depurao significativamente mais lenta que o epitlio alveolar (OBERDORSTER et al., 1986) . Os principais determinantes da deposio regional dos aerossis so o tamanho da partcula, a frequncia e a profundidade da respirao e a ventilao regional. Chamberlain et al. (1983) demonstraram que, em adultos, cerca de 80% de partculas submicrmicas do aerossol de 99mTc-S-coloidal ainda permaneciam nos pulmes aps 24 horas da inalao, sugerindo que as partculas inaladas foram depositadas em vias areas perifricas onde inexiste o sistema de transporte mucociliar. Assim, admite-se que partculas submicrmicas do 99mTc-DTPA possibilitem a avaliao da depurao de pequenas vias areas e alvolos. Segundo Ramanathan et al. (1990), o local de deposio do aerossol e o tamanho de suas partculas so de suma importncia na interpretao de mudanas na taxa de depurao. Acredita-se que partculas maiores que 3 m tendem a instalar-se em vias areas de grande dimetro e partculas menores que 0,5 m se alojem em vias areas de pequeno dimetro ou sejam exaladas, presumindo-se que partculas de tamanho intermedirio depositem-se em ambos os compartimentos. A maioria dos estudos com 99mTc-DTPA tem usado aerossis com um tamanho de partcula na extenso de 0,5 a 2 m, havendo maior deposio nos bronquolos respiratrios e alvolos. Isso minimiza os efeitos da depurao ciliar, embora seja inevitvel que alguns se depositem nas vias areas de conduo. O aerossol de 99m Tc-DTPA, com um dimetro mediano de 1,8 m, sugere que as partculas inaladas depositam-se primeiramente em pequenas vias areas e alvolos (RAMANATHAN et. al, 1990). Entretanto, mesmo com o uso de partculas submicrmicas, a frequncia e profundidade da respirao podem alterar o stio de deposio dos aerossis. Segundo Chamberlain et al. (1983), a inalao com frequncia respiratria elevada pode causar impactao do composto em zonas de bifurcao das vias areas de grande dimetro, produzindo uma deposio central do soluto inalado. Recomendase ento a padronizao do mtodo de administrao do radioaerossol, utilizando-se ritmo e frequncia respiratria normal em repouso. Peso Molecular do Soluto O peso molecular, bem como sua configurao, so aspectos determinantes no fluxo transepitelial. A passagem do aerossol de 99mTc-DTPA ocorre inteiramente por difuso, de modo que a taxa de difuso torna-se inversamente proporcional raiz quadrada do peso molecular da partcula aerossolizada. O traador 99mTc-DTPA possui caractersticas favorveis ao estudo da permeabilidade epitelial como: (a) baixa solubilidade lipdica, pois sua difuso limita-se aos poros aquosos (BROWN; SCHANKER, 1983) (b) peso molecular de 490 Dalton e raio de 0,6 nm, que similar

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ao tamanho dos poros das clulas epiteliais; (c) uma massa mdia aerodinmica de 0,5 a 2 m, o que maximiza sua deposio em bronquolos respiratrios e alvolos (BARROWCLIFFE; JONES, 1987); e (d) estabilidade da ligao do tecncio ao DTPA, podendo essa ser acessada por cromatografia. H dados que sugerem haver dissociao do composto in vivo, pois o tecncio livre impregna alguns tecidos corporais principalmente a tireoide (GROTH, 1991), permitindo a deteco por cintigrafia torcica. Ao utilizar o composto 99mTc-DTPA sob forma de aerossol importante assegurar a ligao do 99mTc-O4 ao DTPA. Segundo Coates; OBrodovich (1987), a dissociao do 99mTc-DTPA se eleva com o aumento da temperatura ambiente. Aps quatro horas em temperatura ambiente, cerca de 5% do 99mTcO4 permanece livre e a 37C essa perda pode atingir os 10%. O uso de nebulizadores ultrassnicos tambm pode produzir a quebra qumica desse composto. Entretanto, o uso de nebulizadores a jato no produz tal efeito (WALDMAN et al., 1987). Torna-se importante, ento, estabelecer um controle de qualidade para o uso do 99mTc-DTPA. O composto deve ser utilizado imediatamente aps o seu preparo, devendo ser verificada, atravs de anlise por cromatografia, a ligao do 99m Tc-O4 ao DTPA, que deve ser superior a 98%. 2.5 Formas de expressar a taxa de depurao do radioaerossol 99mTc-DTPA A depurao pulmonar desses solutos pode ser expressa por uma funo monoexponencial caracterizada por uma constante de transferncia (K) ou pelo tempo de meia-vida do soluto na sua passagem do espao alveolar para o capilar pulmonar. A constante de transferncia K geralmente referida em porcentagem de decaimento por minuto (%.min-1). As duas unidades de medidas podem estar relacionadas atravs da equao: T = 0,693 / K em que 0,063 indica fator de converso da vida mdia (tempo mdio de vida de um radionucldeo) para a meia-vida ou T (tempo necessrio para que a contagem radioativa inicial decaia pela metade). Em indivduos normais, o decaimento da curva de depurao pulmonar lento e monofsico. Entretanto, em neonatos com doena da membrana hialina foi obtida uma curva multiexponencial (EFFROS et.al, 1986), sendo o mesmo padro obtido em indivduos com sndrome da angstia respiratria aguda (SARA) (TODISCO et al., 1992; PERKINS et al., 1997; TENNENBERG et. al., 1987). Em estudo brasileiro, os valores para indivduos normais no fumantes so: K de 0,67 %.min-1 (T de 103 min) (MARRONI et al., 1989) e 1,2 %.min-1 (T de 58 min) (NERY et al., 1988). As duas curvas tempo-atividade resultantes (pulmo direito e pulmo esquerdo) esto apresentadas na Figura 2. A inclinao negativa de cada uma delas definida, respectivamente, como taxa de depurao do pulmo esquerdo e pulmo direito.

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Figura 2 - Curvas tempo-atividade geradas a partir do ajuste monoexponencial de cada rea de interesse: pulmo esquerdo (PE) e pulmo direito (PD). A contagem radioativa (CR) expressa em contagens/minuto (103) e o tempo em minutos. A inclinao negativa de cada curva definida como taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA, respectivamente para o pulmo esquerdo e para o pulmo direito.

2.6 Aplicao clnica da taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA Os relatos iniciais de que a taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA estaria aumentada em pacientes com doena pulmonar crnica surgiram na literatura em 1977 (COATES; OBRODOVICH, 1986). Estudos subsequentes confirmaram esses achados na fibrose pulmonar ANTONIOU et al., 2006) e, desde ento, diversos autores tm determinado a taxa de depurao pulmonar do aerossol de 99mTc-DTPA em vrias patologias, verificando aumento significativo da permeabilidade, atravs do aumento da taxa de depurao do composto DTPA, na sndrome da membrana hialina (JEFFERIES et al., 1984), na sndrome da angstia respiratria aguda (SARA) TODISCO et al., 1992; PERKINS et al., 1997; TENNENBERG et al., 1987), na sarcoidose (WATANABE et. al, 2007), na silicose (NERY et al., 1988)., no lpus eritematoso sistmico (DALCIN et al., 2002), na artrite reumatoide (OKUDAN et al., 2005) e em pacientes hemoflicos soropositivos (ODOHERTY et al., 1990). Yates et al. (1996) estudaram 20 voluntrios normais expostos a tabagismo passivo e encontraram que a taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA encontrase alterada aps 24 horas de exposio. Aydin et al. (2004) compararam a taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA de 11 voluntrios expostos a tabagismo passivo com a de 14 voluntrios usurios de narguil, e observaram um maior aumento da permeabilidade pulmonar nos voluntrios do ltimo grupo. Azambuja et al. (2005) avaliaram o dano membrana epitelial pulmonar em pacientes tratados com regimes contendo bleomicina. Foram estudados 12 pacientes no tabagistas, sem quimioterapia prvia, sem sinais radiolgicos ou achados clnicos de doena pulmonar na qual foi utilizada a taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA

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como ndice da permeabilidade epitelial pulmonar. Os autores concluram que doses cumulativas de bleomicina esto relacionadas com a alterao da permeabilidade epitelial pulmonar. Quando o epitlio pulmonar encontra-se lesado, pode ocorrer alterao da permeabilidade da barreira alveolocapilar aos gases respiratrios e aumento da difusibilidade das partculas em suspenso ocorrendo um aumento da taxa de depurao pulmonar do soluto radiomarcado (BUDINGER; SZNAJDER, 2006). Em 1995, Dalcin et al. avaliaram a permeabilidade epitelial pulmonar no lpus eritematoso sistmico (LES) atravs da taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA em 27 pacientes, correlacionando os achados com a atividade da doena, alteraes radiolgicas do trax, testes de funo pulmonar e indicadores de atividade inflamatria. Os resultados desse estudo sugeriram aumento na taxa de depurao do 99mTc-DTPA apenas nos pacientes com LES em atividade. Okudan et al. (2005) pesquisaram a permeabilidade epitelial pulmonar, atravs da taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA, em 26 pacientes com trauma torcico e observaram que aps o trauma esses pacientes apresentavam aumento da permeabilidade epitelial pulmonar. Os pesquisadores concluram que esse aumento pode estar associado manifestao precoce da doena pulmonar o que demonstra a importncia de medidas teraputicas eficientes na fase precoce aps o trauma. Morrison et al. (2006) investigaram os possveis mecanismos de injria epitelial em 15 indivduos saudveis no tabagistas expostos a altas concentraes de oznio. Os autores observaram que a exposio ao oznio no aumentou a permeabilidade epitelial pulmonar (expressa pela taxa de depurao do 99mTc-DTPA), mas estava associada com um influxo de neutrfilos para o espao areo, sem evidncias de aumento do estresse oxidativo. Chou et al. (2006) avaliaram a permeabilidade epitelial pulmonar, atravs da taxa de depurao do 99mTc-DTPA, em 14 pacientes com DPOC com o propsito de testar esse mtodo como forma de avaliao precoce da resposta ao corticoide inalatrio. Os autores observaram que ao final do terceiro ms de tratamento houve aumento da permeabilidade epitelial pulmonar em 6 pacientes o que sugere que o exame de cintigrafia pulmonar pode ser considerado um sensvel marcador para predio de resposta em pacientes que fazem uso de modo contnuo de corticoide inalatrio. A taxa de depurao do 99mTc-DTPA foi avaliada por Gltekin et al. (2005) em 22 pacientes com diagnstico de tireotoxicose e observaram que no houve diferena estatstica significativa quando comparada ao grupo controle (77,9 25,9 min vs. 79,4 22,3 min; p > 0,05). As razes para o aumento na taxa de depurao pulmonar nas pneumopatias ainda no esto completamente estabelecidas. Nas doenas intersticiais pode estar relacionada substituio dos pneumcitos tipo I por pneumcitos imaturos tipo II. Nesse caso a imaturidade das junes entre essas clulas, assim como o seu aumento em nmero, poderia ocasionar o aumento da permeabilidade epitelial. Segundo Jones et al. (1982), em doenas inflamatrias como na sndrome da angstia respiratria aguda ocorre um considervel aumento na taxa de depurao do 99mTc-DTPA, provavelmente devido depleo de surfactante pulmonar. Nesse caso, a difuso atravs da barreira alveolocapilar dependeria da camada lquida que reveste a parede interna dos alvolos. Em processos inflamatrios, as grandes foras mecnicas que agem sobre a parede alveolar diante da depleo do surfactante

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poderiam ser responsveis pelo aumento da permeabilidade a solutos. 2.7 Presso positiva ao final da expirao (PEEP) A presso positiva na expirao associada ao ventilador mecnico foi primeiramente utilizada em 1959 por Frumin et al., em pacientes no ps-operatrio imediato, demonstrando uma melhora da oxigenao. A utilizao da PEEP (Positive and Expiratory Pressure), termo utilizado para referir a presso positiva ao final da expirao, considerada parte fundamental da ventilao mecnica na SARA. Ashbaugh et al., em 1967, fizeram a primeira descrio dos efeitos da PEEP , em um grupo de pacientes que apresentavam SARA, com reverso de focos de atelectasia e melhora da complacncia do sistema respiratrio, devendo, segundo o autor, a principal razo para tais efeitos ter sido o aumento da capacidade residual funcional (CRF) e o recrutamento de unidades alveolares previamente colapsadas. A PEEP promove uma melhora na oxigenao e permite a ventilao com uma baixa concentrao inspirada de O2 (FiO2) em pulmes com SARA, pois previne o colapso alveolar, no deixando que os alvolos colabem no final da expirao (VILLAR, 2005; VIEIRA et. al, 1999). Vieira et al. (1999) realizaram estudo com o objetivo de avaliar, atravs de tomografia computadorizada, a morfologia pulmonar em pacientes com leso pulmonar aguda de acordo com a presena ou ausncia de ponto de inflexo inferior (Pinf) nas curvas presso-volume e de comparar os efeitos da PEEP . Os autores constataram que a avaliao das curvas presso-volume em portadores de leso pulmonar aguda permitiu dividi-los em dois grupos, de acordo com a presena ou ausncia de ponto de inflexo inferior. Essa diviso associou-se com diferenas na morfologia pulmonar e nas respostas aplicao de PEEP em termos de recrutamento alveolar e hiperdistenso. Em pacientes com Pinf, nveis crescentes de PEEP resultaram em recrutamento alveolar adicional sem hiperdistenso. Em pacientes sem Pinf, a aplicao de PEEP , alm de causar recrutamento, acarretou tambm em hiperdistenso alveolar, que aumentou com a aplicao de nveis crescentes de PEEP . Richard et al. (2003) avaliaram o efeito da utilizao de baixos volumes correntes associados a altos nveis pressricos de PEEP (15 e 30 cmH2O) na ventilao de 15 pacientes com leso pulmonar aguda. Os investigadores demonstraram que a aplicao de altos nveis de PEEP aumentou o recrutamento alveolar ocasionando o incremento da PaO2. Os resultados desse estudo vo ao encontro do recente estudo experimental conduzido por Halter et al. (2007). Num modelo de leso pulmonar aguda induzida em porcos, esses autores demonstraram que a aplicao de 20 cmH2O de PEEP , quando comparada a baixos valores de volume corrente (5 cmH2O), proporcionou maior estabilidade alveolar, aumento da oxigenao e reduo da injria pulmonar. Essa melhora da oxigenao devida ao aumento da capacidade residual funcional (CRF), provavelmente por prevenir o fechamento das vias areas e recrutar previamente alvolos no ventilados. A CRF aumenta devido a trs efeitos, que so: distenso das vias areas e alvolos; preveno de colapso alveolar durante a expirao; e recrutamento de alvolos colapsados, preservando a integridade alveolar durante todo o ciclo respiratrio (VIEIRA et. al, 1999).

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Em certos pacientes com SARA, a PEEP produz melhora na troca gasosa, porm, em outros pacientes, a PEEP pode produzir mudanas equivocadas e prejudiciais, frequentemente combinadas com redues do dbito cardaco, assim como o aumento da presso abdominal e a predisposio ao barotrauma. No que diz respeito distribuio da relao ventilao-perfuso durante a ventilao mecnica tem sido demonstrado que a aplicao da PEEP acompanhada de reduo do fluxo sanguneo em regies insuficientemente ventiladas dos pulmes. Porm, essa aplicao pode abolir regies de shunt, redistribuindo o fluxo sanguneo de regies com alto shunt para regies com a relao ventilao/perfuso muito baixa. Assim, a PEEP diminui o nmero de unidades com shunt, aumentando o nmero de unidades adequadamente ventiladas e perfundidas. Seu efeito tambm poder fazer com que diminua um possvel edema pulmonar, que pode estar ocorrendo devido ao aumento da permeabilidade pulmonar, atravs da translocao do excesso de lquido das vias areas e alvolos para o espao intersticial perivascular (VIEIRA et. al, 1999; RICHARD et. al, 2003). Grasso et al. (2005) compararam o uso de PEEP baixa (em torno de 9 cmH2O) e PEEP alta (ao redor de 16 cmH2O) em 19 pacientes com SARA ventilados com Vt baixo (6 ml/Kg). Em nove pacientes submetidos PEEP elevada, ocorreu um recrutamento alveolar significativo e melhora na relao PaO2/FiO2. No entanto, em 10 pacientes submetidos PEEP baixa, o recrutamento alveolar foi mnimo e a oxigenao no obteve melhora. Em concluso, o protocolo proposto pelo ARDS Network no possui uma base fisiolgica slida: frequentemente falha em induzir recrutamento alveolar e pode aumentar o risco de hiperinsuflao alveolar. 2.8 Presso positiva expiratria (EPAP): conceito e utilizao A tcnica da presso positiva expiratria consiste em produzir uma presso positiva no final da expirao (PEEP) em pacientes sob respirao espontnea. No entanto, para a tcnica ser realizada, necessria uma mscara facial com uma vlvula unidirecional onde acoplado um resistor gerador de PEEP que pode ser regulado para oferecer de 5 a 20 cmH2O. O mais utilizado o resistor de limiar pressrico, sendo o mais prtico e mais comum o resistor tipo spring loaded, que consiste em um diafragma disposto no orifcio expiratrio que impe uma resistncia ao fluxo expiratrio por um sistema de molas.

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Figura 3 - Sistema EPAP (RHDSON Vital Signs, New Jersey, EUA).

A aplicao da presso positiva na expirao em respirao espontnea foi primeiramente descrita por Wilson et al. em 1981 na asma induzida pelo exerccio. Esses autores utilizaram resistncia expiratria de 10 cmH2O em duas condies diferentes: durante 6 minutos de exerccio e 20 minutos aps o trmino dos mesmos. Os resultados foram comparados com a situao controle, ou seja, respirao normal sem resistncia expiratria. Esse estudo demonstrou que a resistncia expiratria durante ou aps o exerccio aumentou significativamente o PFE (pico de fluxo expiratrio), o VEF1 (volume expiratrio forado no 1o segundo) e o fluxo expiratrio mximo quando comparados com a situao controle. A partir de 1984 essa modalidade de tratamento tornou-se difundida, quando Falk et al. (1984) utilizaram esse recurso no tratamento de pacientes portadores de mucoviscidose. Estes autores denominaram esta modalidade de tratamento de PEPmask (positive expiratory pressure) conhecida tambm como EPAP . Mais tarde, a influncia da PEP aplicada durante a inalao de B2-agonista no tratamento da bronquite crnica foi investigada por Christensen et al. (1991) utilizando PEP independente e em combinao com B2-agonista e depois comparados com a inalao de B2-agonista isoladamente. As trs formas de tratamento melhoraram significativamente o PFE, mas a maior broncodilatao ocorreu com a PEP combinada com o B2-agonista. Esses resultados indicam que a PEP independente dilata as vias areas atravs da presso aumentada nessas vias. A PEP terapia (Presso Expiratria Positiva) recebeu uma ateno especial nos ltimos dez anos, especialmente no tratamento de pacientes com fibrose cstica. De acordo com McCool et al. (2006), a recomendao para a utilizao desta terapia apresenta-se com grau de evidncia B, com benefcio na remoo de secrees pulmonares. Pacientes com limitao ao fluxo areo apresentam maior predisposio para o colapso das vias areas e, durante a utilizao da PEP , gradientes de presso movem-se das regies perifricas para as mais centrais (MYERS, 2007; LAUBE et al., 2005). Dessa forma, acredita-se que a distribuio da ventilao, e a consequente distribuio das partculas inaladas, seja melhorada (ELKINS et al., 2006).

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A maioria dos estudos clnicos da terapia com EPAP envolvem pacientes com fibrose cstica (FITZGERALD et al., 2005; DARBEE et al., 2004; PLEBANI et al., 1997). Entretanto, atualmente a sua utilizao dessa terapia na DPOC (SU et al., 2007), em pacientes com HIV (RICKSTEN et al., 1986) e na preveno da atelectasia no psoperatrio de cirurgia cardaca (WESTERDAHL et al., 2005) e cirurgia abdominal alta (RICKSTEN et al., 1986) tambm est sendo investigada. McIlwaine et al. (2001) estudaram os efeitos a longo prazo (1 ano) da utilizao da PEP comparados ao flutter sobre a funo pulmonar de 40 crianas com fibrose cstica. Os autores demonstraram que os pacientes alocados no grupo PEP apresentaram melhora na funo pulmonar, diminuio de internaes hospitalares e menor utilizao de antibiticos. Em 2007, Haeffner et al. realizaram o primeiro ensaio clnico que avaliou de forma isolada o benefcio do uso acoplado de um inspirmetro de incentivo (II) com EPAP em 34 pacientes que foram submetidos cirurgia de revascularizao do miocrdio (CRM). Os pesquisadores avaliaram a funo pulmonar, a fora muscular respiratria e a capacidade funcional em dois momentos: alta hospitalar e 30 dias aps o evento cirrgico. Esse estudo demonstrou que a realizao do protocolo (II+EPAP) minimizou as perdas da funo pulmonar, melhorou a capacidade funcional e diminuiu a incidncia de complicaes pulmonares no ps-operatrio o que proporcionou uma melhor e mais eficiente recuperao desses pacientes. A reduo na incidncia de atelectasias tambm foi demonstrada atravs do estudo de Westerdahl et al. (2005). Esses autores objetivaram avaliar a eficcia de exerccios de inspirao profunda, atravs da PEP por meio de selo dgua, na preveno de complicaes pulmonares no ps-operatrio de cirurgia cardaca. Foi demonstrado que, no quarto dia do ps-operatrio, o grupo interveno apresentou uma melhora da funo pulmonar e menores reas de atelectasias quando comparado ao grupo controle (p < 0,05). Su et al. (2007) avaliaram, aps 4 semanas de tratamento, os efeitos da aplicao da PEP associada a tcnicas de expirao forada (TEF) na funo pulmonar, a tolerncia ao exerccio e a dificuldade de expectorao em 32 pacientes com DPOC. Os autores tambm investigaram a relao entre funo pulmonar e oxigenao durante o exerccio aps a interveno. Os pesquisadores observaram que a aplicao da PEP associada TEF foi mais efetiva do que somente TEF no aumento dos valores de DLCO, na distncia percorrida no teste de caminhada de 6 minutos e na reduo na dificuldade de expectorao. Estudos recentes tm demonstrado a eficcia da utilizao da EPAP nasal como opo teraputica no tratamento da SAOS, como Walsh et al. (2011) que avaliaram a tolerncia e a adeso EPAP a curto prazo em uma amostra de 47 pacientes com SAOS, que apresentavam recusa ou dificuldade de adaptao ao tratamento com CPAP . Os autores constataram alto grau de adeso EPAP nasal e melhorias nos padres das variveis analisadas atravs da polissonografia. Resultados semelhantes foram verificados por Berry et al. (2011) em um estudo clnico randomizado, multicntrico e duplo-cego com 250 pacientes portadores de SAOS (grau leve a grave), alocados em grupo interveno (EPAP nasal) e grupo controle. Os autores concluram que o EPAP nasal reduziu significativamente o ndice de apneia-hipopneia (IAH) e a sonolncia excessiva diurna com excelente aderncia. O recurso teraputico EPAP considerado um mtodo de simples utilizao

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e de baixo custo. Alm da possibilidade de ser realizado sem superviso direta (MCCOOL et al, 2006), pode-se elencar suas principais vantagens semelhantes modalidade de ventilao no invasiva (VNI), denominada CPAP (Continuos Positive Airway Pressure): preservao da fala, da deglutio, da tosse e da leso de cordas vocais. A presena de distenso gstrica e o vazamento devem ser avaliados assim como devem ser evitados ajustes desconfortveis da mscara (DODDS et al., 1975). Para o sucesso da tcnica h a necessidade de indivduos cooperativos. A distenso gstrica ocorre raramente (menos de 2%) em pacientes tratados com VNI com suporte pressrico menor que 25 cmH2O. Geralmente no h aerofagia quando so aplicadas presses menores que 25 cmH2O, j que em indivduos normais a presso de repouso do esfncter esofagiano superior de 33 12 cmH2O (DESPHANDE et al., 1988). Consequentemente, presses na via area em torno de 25 cmH2O podem ser aplicadas com segurana. Fatores limitantes ao uso da EPAP incluem: dificuldade do paciente de se adaptar mscara facial ou nasal, instabilidade hemodinmica, presso intracraniana acima de 20 cmH2O, pneumotrax no drenado, leses faciais, hemoptise, epistaxe, sinusite aguda, nuseas e vmitos (DESPHANDE et al., 1988). 2.8.1 Efeitos fisiolgicos da aplicao da presso positiva 2.8.1.1 Efeitos hemodinmicos No intuito de demonstrar os efeitos de diferentes nveis de EPAP (5 cmH2O, 10 cmH2O e 15 cmH2O), aplicados sob forma de ventilao no invasiva, na presso arterial sistlica (PAS), presso arterial diastlica (PAD) e na frequncia cardaca (FC), Barros et al. (2007) realizaram um recente estudo em 14 pacientes com diagnstico de edema pulmonar cardiognico. Os resultados evidenciaram que no foi observada diferena estatstica significante nas variveis hemodinmicas da amostra. Toth et al. (2007) estudaram as alteraes hemodinmicas da presso positiva expiratria nas vias areas em 18 pacientes com SARA. De acordo com os resultados desse estudo, a aplicao da PEEP , objetivando recrutamento alveolar, ocasionou reduo significativa (p < 0,05) no ndice cardaco (IC) e no volume sanguneo intratorcico (ITBV). Entretanto, no houve alterao nos valores da presso venosa central (PVC) e na frequncia cardaca (FC) dos pacientes da amostra. SantAnna et al. (2006) analisaram as respostas cardiovasculares agudas da PEEP com 08 e 15 cmH2O na modalidade EPAP e o impacto no duplo-produto (DP) de indivduos adultos jovens. Os autores concluram que a FC, PA, Borg e DP no apresentaram relevncia estatstica (p > 0,05) tanto para PEEP de 8 como para 15 cmH2O. Um estudo randomizado, controlado e cruzado desenvolvido por Reider et al. (2009) investigou a viabilidade da EPAP como um recurso fisioteraputico no desmame de quarenta pacientes em ventilao mecnica. Todos os pacientes foram submetidos a mtodos de ventilao com presso de suporte (PSV), tubo T e EPAP de 7 cmH2O durante 30 minutos, com um perodo de descanso de 30 minutos entre cada mtodo. Os autores tambm compararam os efeitos hemodinmicos (FC, PAS e PAD) em curto prazo entre os mtodos, e constataram que no houve alteraes significativas entre essas variveis.

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2.8.1.2 Efeitos respiratrios A aplicao de uma resistncia durante a expirao espontnea aumenta a CRF, sendo que em pacientes com DPOC, a EPAP frequentemente utilizada para diminuir a hiperinsuflao (GARRARD; SHAH, 1978). Esse efeito importante para os pacientes com exacerbao aguda da patologia, que esto respirando prximos CPT, a fim de mover o ponto de igual presso para vias areas mais centrais, evitando assim a reteno de ar (HERALA; GISLASON, 1988). Alm disso, em pacientes com aumento de secreo, a EPAP facilita a eliminao dessa secreo, provavelmente devido s mudanas no volume e no fluxo pulmonar ou s alteraes das propriedades viscoelsticas do muco brnquico (HOLLAND; BUTTON, 2006). A eficcia potencial da tcnica da EPAP baseia-se no argumento terico da diminuio relativa da resistncia ao fluxo nos circuitos da ventilao colateral, quando a resistncia das vias areas principais est aumentada. Com efeito, nas condies fisiolgicas habituais, a resistncia ao fluxo mais elevada nos canais laterais. Por outro lado, em condies patolgicas de um aumento da resistncia nos brnquios de pequeno calibre obstrudos ou estreitados por excesso de muco, a rede colateral torna-se relativamente menos resistiva (POSTIAUX, 2004). Segundo Hsu et. al (2005), em pacientes peditricos portadores de anemia falciforme, a utilizao da presso positiva expiratria, atravs do mecanismo de retardo expiratrio, contribui para a preveno do colapso da via area, permitindo a reduo de atelectasias possivelmente atravs da maior entrada de ar pelos canais colaterais dos alvolos. Corroborando com o explanado anteriormente, de acordo com Andersen et al. (1979) a aplicao da PEP nas vias areas proporciona o recrutamento de alvolos colapsados por meio da presso positiva gerada no final da expirao e da ventilao colateral atravs dos poros de Kohn e dos canais de Lambert. De acordo com os autores, essa presso gerada tambm promove o aumento da eficcia da tcnica de expirao forada, desencadeando com maior eficcia o deslocamento de secrees. Por esse motivo, o uso da PEP auxilia na reduo do mecanismo de hiperinsuflao pulmonar em pacientes com DPOC. De acordo com Quan et al. (1981), a EPAP frequentemente utilizada com o objetivo de aumentar a oxigenao arterial e prevenir atelectasias em pacientes sob ventilao espontnea conectados a tubo t. Ao comparar o efeito da EPAP no perodo de extubao sobre a CRF e PaO2, os autores constaram que a CRF e a oxigenao arterial foram maiores nos pacientes submetidos a EPAP no nvel de 5 cmH2O (p 0,05). Borghi-Silva et al. (2005) realizaram estudo com o objetivo de avaliar os efeitos do uso da EPAP associada interveno fisioterpica na fase I da reabilitao cardiovascular sobre o comportamento da funo pulmonar e da fora muscular inspiratria em pacientes no ps-operatrio de cirurgia cardaca. Os autores concluram que a associao da presso positiva com interveno fisioterpica foi mais eficiente em minimizar as alteraes ocasionadas pelo ato cirrgico do que quando a fisioterapia foi realizada de forma isolada. Mahadevia et al. (1983) investigaram a eficcia da aplicao de 10 cmH2O de EPAP na preveno de distrbios respiratrios relacionados ao sono em 9 pacientes com sndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS). Os autores constataram que

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a EPAP reduziu significativamente a durao dos episdios de apneia (p < 0,001), aumentando significativamente a SaO2 (p < 0,01) em todos os pacientes da amostra. Os resultados demonstraram que atravs da EPAP houve melhora na qualidade do sono nos pacientes com SAOS. Muitos autores tm realizado estudos com a finalidade de comparar a efetividade da EPAP com uma outra forma de aplicao de presso positiva, como a CPAP . Nessa ltima modalidade ventilatria, a presso na via area mantm-se positiva tanto na fase inspiratria como na fase expiratria. Para determinar qual das duas tcnicas mais efetiva na melhora ou manuteno do volume pulmonar em pacientes intubados respirando espontaneamente com falncia respiratria aguda, Schlobohm et al. (1981) obtiveram as medidas da CRF, da presso na via area e no esfago e da PaO2 durante a aplicao da CPAP e EPAP , em nveis de 5 e 10 cmH2O. A oxigenao arterial, a CRF e a presso transpulmonar ao final da expirao foram otimizadas quando da aplicao de CPAP de 10 cmH2O. Os autores concluram que a CPAP foi a tcnica mais efetiva, visto que permitiu um maior relaxamento da musculatura da caixa torcica na expirao, enquanto a aplicao de 10 cmH2O de EPAP aumentou o tnus muscular da caixa torcica. Layon et al. (1986) estudaram os efeitos da aplicao de EPAP e CPAP a 5, 10, 15 e 20 cmH2O sobre a CRF de ces sadios intubados e respirando espontaneamente. A complacncia total, as presses esofageana, transpulmonar e nas vias areas e as variaes na CRF foram aferidas antes e depois de cada aplicao. Foi observado que nem a presso transpulmonar e a CRF diferenciaram-se significativamente entre EPAP e CPAP em todos os nveis estudados. Esses dados sugerem que EPAP e CPAP , quando aplicadas sob o mesmo nvel pressrico, podem resultar em um aumento equivalente na CRF devido a uma distenso mecnica dos pulmes. Deegan et al. (1996) analisaram as mudanas na atividade eletromiogrfica dos msculos respiratrios e no volume pulmonar expiratrio final (VPEF) em 7 sujeitos normais durante o sono e em 6 sujeitos normais durante a viglia sob o uso de vrios nveis de EPAP e CPAP . Durante ambas as situaes, viglia e sono, a CPAP aumentou o volume pulmonar ao final da expirao e reduziu a atividade eletromiogrfica dos msculos estudados. Em contraste, a EPAP alm de aumentar significativamente, durante a viglia, o volume pulmonar ao final da expirao, aumentou significativamente a atividade eletromiogrfica dos msculos respiratrios. Os autores concluram que, em indivduos normais, a aplicao da CPAP causa reduo na atividade muscular minimizando assim o trabalho respiratrio. Em contraste, a EPAP aumenta a atividade muscular provavelmente por aumentar o tnus desses msculos. Em 2005, foi publicado um estudo semelhante realizado por Finucane et al. (2005) onde os autores avaliaram o ndice de eficincia do diafragma (Effdi) e a potncia diafragmtica (Wdi), atravs de eletromiografia, em 5 adultos jovens saudveis. As mensuraes ocorreram em duas etapas: respirao basal partindo da CRF e durante hiperinsuflao induzida por EPAP . Os autores observaram que a EPAP alm de aumentar significativamente a atividade eletromiogrfica do diafragma, o que ocasionou uma diminuio do Effdi, aumentou o volume pulmonar expiratrio final (VPEF) em todos os sujeitos do estudo. Miro et al. (2004) compararam os efeitos de 10 cmH2O de IPAP (presso positiva inspiratria nas vias areas), de EPAP (presso positiva expiratria nas vias areas) e de CPAP sobre o trabalho inspiratrio e o volume pulmonar expiratrio final em

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ces com broncoespasmo induzido. Foi observado que apenas a CPAP e a IPAP reduziram efetivamente o trabalho respiratrio durante o broncoespasmo; entretanto, foi verificado aumento semelhante no volume pulmonar com o uso da CPAP e EPAP . Placidi et al. (2006) realizaram estudo com o objetivo de comparar, durante o perodo de exacerbao, os efeitos da administrao (sob forma de mscara) a curto prazo da PEP , CPAP e ventilao com presso positiva no invasiva (NPPV) no clearance de 17 pacientes fibrocsticos com severo grau de obstruo de via area. Os autores constataram que no houve diferena no clearance mucociliar entre a administrao das trs tcnicas. 2.9 Estudo da permeabilidade epitelial pulmonar atravs da taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA com o uso da presso positiva expiratria nas vias areas O complexo DTPA ao ser administrado sob forma de aerossol atinge o espao areo alveolar onde deve atravessar a camada surfactante lipdica entrando em contato com a membrana celular epitelial. Esse complexo parece se deslocar pelas junes intercelulares, chegando ao interstcio e vasculatura pulmonar (LUDWIGS; PHILIP , 1998). West (2003) descreve dois mecanismos pelos quais presses so geradas na BGS: (1) alta presso no capilar pulmonar decorrente da realizao de exerccios fsicos intensos; e (2) aumento da tenso na parede alveolar em estados de insuflao pulmonar. H evidncias de que, quando o pulmo insuflado a um volume muito alto, como ocorre nos casos de utilizao de nveis elevados de presso positiva expiratria final (PEEP) em unidades de terapia intensiva (UTI), a integridade da BGS prejudicada. O colgeno um dos tecidos mais fortes do corpo; entretanto, h poucos estudos a respeito dos efeitos de suas caractersticas tnseis sobre a superfcie alveolocapilar. Estudos eletromiogrficos revelam que a membrana basal das duas camadas epitelial e endotelial se funde na parte fina da membrana, formando uma engenhosa banda central de colgeno tipo IV. Acredita-se que esse componente seja o principal responsvel por conferir caracterstica resistiva e tnsil membrana alveolocapilar, pois foi demonstrado em modelo animal que a elevao da presso capilar pulmonar produz descontinuidade das membranas epitelial e endotelial sem, entretanto, alterar a membrana basal (WEST, 2003). Segundo esse autor, situaes que imponham insuflao pulmonar a altos volumes ou o emprego de nveis elevados de PEEP pode ocasionar leso na barreira alveolocapilar. Nesses casos, pode-se observar descontinuidade da camada endotelial ou epitelial, permanecendo intacta a membrana basal, provavelmente devido sua formao por colgeno IV que lhe confere alta resistncia tnsil. Discute-se ainda que essas microleses ou descontinuidades ocorram ao nvel das junes intercelulares. Uma caracterstica importante dessas leses que so rapidamente reversveis uma vez que haja a reduo da presso transmural. Estudos experimentais evidenciaram que a taxa de depurao pulmonar do 99m Tc-DTPA encontra-se aumentada na presena de insuflao pulmonar. Ludwigs et al. (1996; 1998) compararam os efeitos na permeabilidade pulmonar da ventilao mecnica com presso controlada e relao tempo inspiratrio: expiratrio invertida

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(PCIRV) e ventilao ciclada a volume (VCV) em 32 coelhos e observaram que a taxa de depurao do 99mTc-DTPA, expressa pelo T, foi mais alta na PCIRV (16 9 min) do que na VCV (108 74 min). Os pesquisadores sugerem que este aumento da depurao do 99mTc-DTPA pode ser explicado pela elevada distenso alveolar induzida pela PCIRV. Hipotetiza-se ainda que a maior depurao deve-se a distenso das junes intercelulares do epitlio alveolar ou a alteraes funcionais na integridade da camada de surfactante que reveste a superfcie alveolar. Ramanathan et al. (1990) estudaram os efeitos da ventilao mecnica com presso positiva na taxa de depurao dos pulmes de 8 cordeiros neonatos sadios. Esses animais foram ventilados com frequncia respiratria de 25 incurses/min, um alto pico de presso na via area (40 e 45 cmH2O) e 2 cmH2O de PEEP . Aps oito horas de ventilao mecnica, os resultados indicaram que a taxa de depurao aumentou 245%, sugerindo que um alto pico de presso nas vias areas e o aumento do tempo de durao da ventilao mecnica aumentam a permeabilidade epitelial ao 99mTc-DTPA. O volume pulmonar regional diminui em regies dependentes do pulmo. Se o volume pulmonar o nico determinante da acelerao da depurao do 99mTcDTPA induzida pela PEEP , seria lcito pensar que a depurao desse complexo seria mais lenta nas bases do pulmo. Entretanto, Oberdorster et al. (1984) demonstraram em ces, na posio supina, que a depurao era mais lenta em pices do que em bases. Portanto, considera-se prematuro concluir que as variaes no volume pulmonar sejam os nicos responsveis pelas variaes na depurao pulmonar do 99m Tc-DTPA induzida pela PEEP (MARKS et al., 1985). O efeito do aumento do volume pulmonar, atravs da utilizao da CPAP , sobre 99m a depurao de solutos aerossolizados de Tc-DTPA em 19 indivduos hgidos foi reportado por Marks et al. (1985). Os resultados desse estudo demonstraram que a depurao do complexo Tc-DTPA se acelera exponencialmente, decorrente do aumento do volume pulmonar causado pela administrao de diferentes nveis de CPAP (6, 12 e 18 cmH2O), ou seja, a depurao do aerossol de DTPA dependente do nvel de PEEP aplicado. Tambm foi observado que esse evento ocorre independente do fato de o aumento do volume pulmonar ter sido imposto antes ou durante a inalao do aerossol. Prost et al. (2007) avaliaram os efeitos do uso de quatro diferentes nveis pressricos de PEEP (15, 20, 25 e 30 cmH2O) sobre a depurao do 99mTc-MAA de ratos submetidos ventilao mecnica. Os pesquisadores concluram que o aumento do volume pulmonar induzido pela PEEP ocasiona um aumento da permeabilidade alveolocapilar. importante ressaltar que esse aumento da permeabilidade somente ocorreu durante a aplicao dos nveis pressricos de 25 e 30 cmH2O. Os mecanismos pelos quais a depurao de solutos afetada pela insuflao pulmonar tambm foram estudados por Suzuki et al. (1995). Em estudo da autoria desses pesquisadores foram utilizados 15 voluntrios sadios submetidos aplicao de nveis de presso negativa contnua e PEEP . A aplicao tanto da presso negativa quanto da PEEP produziram aumento da remoo do aerossol do 99mTc-DTPA. Esses autores supem que os efeitos da insuflao pulmonar na depurao de solutos so mediados por mudanas na permeabilidade pulmonar devido distenso das junes interepiteliais, no estando relacionados ao aumento da rea ou da espessura da superfcie alveolar.

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Em 2007, Bishai et al. avaliaram os efeitos da aplicao de 1, 6 e 10 cmH2O de PEEP sobre a permeabilidade epitelial pulmonar de camundongos. Os resultados indicaram que a aplicao de 10 cmH2O de PEEP levou a um aumento da taxa de depurao. Os pesquisadores hipotetizaram que o uso de 10 cmH2O de PEEP pode ocasionar uma elevao do estresse na matriz extracelular levando a um aumento na permeabilidade epitelial. Pacientes ou animais com aumento da permeabilidade alveolocapilar apresentam aumento das variaes da presso intrapleural e requerem com frequncia o uso da presso positiva ao final da expirao (PEEP). OBrodovich et al. (1986) estudaram os efeitos das variaes da presso intrapleural em diferentes nveis de PEEP sobre a depurao do 99mTc-DTPA. Os resultados demonstraram que, em ovelhas, ocorre acentuado aumento da depurao do 99mTc-DTPA apenas com elevados nveis de PEEP (15 cmH2O) e que o aumento da negatividade da presso intrapleural, devido ao aumento da resistncia inspiratria e a baixos nveis de presso positiva (< 10 cmH2O), no afeta esse parmetro. Rinderknecht et al. (1980) demonstraram que a depurao pulmonar do 99mTcO4 dos lobos superiores de voluntrios em posio ereta mais rpida que aquela que ocorre nos lobos inferiores e que a aplicao da presso positiva ao final da expirao (PEEP) elimina essa diferena. Hipotetiza-se que a maior depurao nos lobos superiores deve-se maior distenso das unidades alveolares ali presentes. Diversos grupos tm registrado o efeito da PEEP como responsvel pelo aumento da depurao do aerossol 99mTc-DTPA, sendo tal efeito secundrio ao aumento do volume pulmonar (PAIVA; MENNA-BARRETO, 2004; NOLOP et al., 1986, PAIVA et al., 2005). Nolop et al. (1986) compararam os efeitos da aplicao de 9 cmH2O de CPAP sobre a permeabilidade pulmonar de indivduos no tabagistas e tabagistas e observaram que houve um aumento na taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA de 64,8 7 minutos para 23,2 5,3 minutos (p < 0,05) nos indivduos no tabagistas. Os autores associam esse aumento da remoo do aerossol ao aumento do volume pulmonar e sugerem que os indivduos tabagistas estejam imunes a este efeito. Em 2005, Paiva et al. realizaram um estudo com o propsito de avaliar as alteraes da depurao pulmonar do 99mTc-DTPA com o uso da CPAP de 20 e 10 cmH2O. Os autores concluram que a presso positiva contnua de 20 cmH2O produziu aumento da taxa de depurao do 99mTc-DTPA, expressa pela reduo do seu T, enquanto a CPAP de 10 cmH2O no produziu tal alterao. Cooper et al. (1987) investigaram os efeitos da PEEP e do aumento do volume pulmonar na taxa de depurao do aerossol de 99mTc-DTPA. Essa foi medida em 20 ovelhas anestesiadas as quais foram ventiladas inicialmente em 0 cm H2O de PEEP . A depurao foi medida novamente em 2,5, 5, 10, 15 e 20 cmH2O. A CRF aumentou em todos os nveis aplicados. A taxa de depurao aumentou progressivamente com o aumento da PEEP em 5, 10 e 15 cmH2O. Entre 15 e 20 cmH2O de PEEP , a taxa de depurao ficou inalterada, apesar do aumento do CRF. Esses resultados sugerem que ambos, PEEP e volume pulmonar, esto relacionados com o aumento na taxa de depurao do aerossol de 99mTc-DTPA. Foi constatado, tambm, que o aumento da taxa de depurao durante a aplicao de PEEP de 20 cmH2O retorna linha de base aps a descontinuidade da aplicao da presso positiva. Conclui-se, a partir de ento, que esse aumento

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da taxa de depurao do aerossol de 99mTc-DTPA durante a aplicao da PEEP reversvel aps o retorno da respirao aos nveis de presso atmosfrica. Egan et al. (1982) analisaram os efeitos da insuflao pulmonar com o uso da PEEP e concluram que a permeabilidade para solutos pode ser profundamente influenciada por esse mtodo. A hiptese mais provvel seria um aumento no raio dos poros intercelulares, reduzindo as restries causadas pela interao porosoluto. Como o tamanho do poro aumenta alm do raio da molcula do 99mTc-DTPA, o aumento na permeabilidade epitelial torna-se consistente. Nolop et al. (1987) estudaram os efeitos da aplicao de 10 cmH2O de PEEP sobre a permeabilidade epitelial pulmonar de ces com leso pulmonar aps serem submetidos bypass cardiopulmonar (BCP). A depurao do aerossol de 99mTcDTPA do pulmo para o sangue foi usada como ndice da permeabilidade epitelial uma semana antes e duas horas aps o BCP . Os resultados indicaram que, antes do procedimento, o uso da PEEP levou a um aumento da taxa de depurao. Entretanto nos pulmes j lesados pelo BCP , o uso da PEEP no produziu efeitos sobre a 99m depurao do Tc-DTPA. Outros autores utilizaram coelhos anestesiados para medir a depurao do pulmo para o sangue de oito compostos aerossis marcados com tecncio-99m, entre eles o DTPA. Foram investigados os efeitos da aplicao de 10 cmH2O de PEEP na taxa de depurao dos diferentes compostos. Conforme o tamanho molecular do composto aumentava, havia uma diminuio na velocidade de depurao aps a aplicao da PEEP (OBRODOVICH et.al, 1986). De acordo com esse estudo, os efeitos da aplicao da PEEP foram maiores em molculas de baixo peso molecular, sugerindo que o aumento no volume pulmonar resulta no aumento do tamanho dos poros do epitlio alveolar pelo estiramento das junes interepiteliais. Molculas menores difundem-se mais rapidamente do alvolo para o interstcio e desse para o sangue. O mecanismo pelo qual o aumento no volume pulmonar aumenta a taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA ainda permanece em discusso. Suzuki et al. (1995) sugerem que essa acelerao no processo de depurao ocorra devido a um aumento da rea de superfcie alveolar, atenuando a espessura da parede alveolar ou devido ao aumento da permeabilidade da membrana epitelial pelo alargamento das junes intercelulares, considerando essa ltima alternativa mais consistente. 3 OBJETIVOS 3.1 Objetivo geral

Avaliar o padro da depurao pulmonar do radioaerossol do 99mTc-DTPA com o uso de presso positiva expiratria nas vias areas (EPAP).

3.2 Objetivos especficos

Comparar os achados da depurao pulmonar do

99m

Tc-DTPA em nveis di-

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ferentes de EPAP (10 cmH2O, 15 cmH2O e 20 cmH2O).

Avaliar se o gnero dos indivduos interfere no tempo de meia-vida (T) do 99m complexo Tc-DTPA. Avaliar se a altura e o ndice de massa corporal (IMC) interferem no tempo 99m de meia-vida (T) do complexo Tc-DTPA.

4 MTODOS 4.1. Indivduos Foram includos indivduos com idade superior ou igual a 18 anos, no tabagistas ou que tivessem abandonado a prtica tabgica nos 30 ou mais dias precedentes ao estudo. Foram excludas gestantes ou mulheres com atraso menstrual, mulheres em lactao, indivduos com pneumopatias crnicas ou sintomas respiratrios agudos. O protocolo deste estudo foi aprovado pelas Comisses Cientficas e de Radioproteo do Hospital de Clnicas de Porto Alegre (HCPA), tendo sido obtido consentimento ps-informado de todos os indivduos includos no estudo. 4.2. Protocolo do estudo Todos os voluntrios foram submetidos cintigrafia pulmonar com radioaerossol de Tc-DTPA em duas etapas: cintigrafia em respirao espontnea e respirao sob suporte ventilatrio por EPAP (RHDSON Vital Signs, New Jersey, EUA). O sistema EPAP utilizado foi composto por uma mscara facial siliconizada, contendo vlvula unidirecional e um mecanismo de resistncia expiratria. A partir dessa vlvula adaptou-se um gerador de PEEP ajustvel a 5, 10, 15 e 20 cmH2O. A mscara facial utilizada foi flexvel, siliconizada, transparente com coxim ajustvel e garra para fixao o que viabilizou fcil adaptao ao paciente. O vedamento mscara/face foi realizado atravs de presilhas flexveis o que impediu o escape do fluxo de gs. Cada indivduo foi o controle de si mesmo, sendo os exames realizados com intervalo de uma semana.
99m

4.3. Mensuraes do estudo 4.3.1. Avaliao da funo pulmonar A avaliao da funo pulmonar atravs do teste espiromtrico serviu para atestar a normalidade da funo ventilatria pulmonar. O teste foi realizado utilizando o espirmetro Jaeger, v 4.31a (Jaeger, Wuerzburg, Germany). Os parmetros estudados foram: o volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF1) e a capacidade vital forada (CVF). Todas as medidas foram realizadas por um tcnico credenciado pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia, cego para o estudo. Os valores obtidos foram expressos em percentagem do valor previsto de acordo com as normas da American Thoracic Society (2005).

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4.3.2. Cintigrafia Pulmonar O 99mTc-DTPA foi preparado atravs da adio do 99mTc-pertecnetato (99mTc-O4IPEN-TEC, Brasil) ao DTPA (Instituto de Pesquisas Energticas e Nucleares, So Paulo, SP , Brasil) em 5 ml de soro fisiolgico. A qualidade cromatogrfica do complexo foi controlada testando-se cada lote de soluo do DTPA a ser nebulizada. A cromatografia em camada fina foi realizada com cromatofolhas de alumnio slica gel 60 (Merck, Darmstadt, Germany), usando-se acetona como solvente. A contagem foi realizada atravs de um espectrmetro (Contador Gamma de Poo para RIA/ IRMA, modelo MN 2000 EIP-Injetron Electronica, Buenos Aires, Argentina). A ligao do 99mTc-O4- ao DTPA, na preparao resultante, deveria ser superior a 98%. O radioaerossol foi administrado por aparelho porttil especfico para inalao pulmonar de aerossis radioativos (Aerogama, Medical, Porto Alegre, RS, Brasil). Utilizou-se um fluxo contnuo de 9 l/min de oxignio. O material nebulizado foi constitudo de 20 mCi de 99mTc-DTPA diludo em 5 ml de soluo fisiolgica. A nebulizao teve durao de trs minutos e foi realizada com o individuo em posio sentada, ventilando lentamente em volume de ar corrente. Durante a realizao das nebulizaes, os indivduos permaneceram sob superviso, possibilitando a constatao do desempenho correto das manobras inalatrias e a correo de eventuais erros de tcnicas na inalao do radiofrmaco. Aps o trmino da nebulizao, cada indivduo foi encaminhado imediatamente sala de exames com a finalidade da aquisio das imagens sequenciais do trax atravs de gama-cmara tipo Anger (Starcam 4000i, GE, EUA), a cada 20 segundos, durante perodo total de exame de 30 minutos. Todos os voluntrios foram examinados na posio sentada. A aquisio foi acoplada a um sistema de processamento de dados (Starcam 4000i, GE, EUA). As regies de interesse (ROI) foram definidas criando-se um retngulo o mais prximo possvel dos limites da atividade radioativa em cada pulmo. A altura dos retngulos foi determinada pelos pontos mais laterais e mais mediais de cada pulmo. Assim, foi possvel visibilizar a distribuio do radioaerossol em ambos os campos pulmonares. A taxa de depurao pulmonar foi, ento, calculada a partir do ajuste monoexponencial da curva tempo-atividade de cada uma das regies previamente definidas. Os valores obtidos foram expressos atravs da meia-vida de transferncia (T1/2), em minutos, para cada pulmo e para a mdia dos dois pulmes. O T1/2 o tempo decorrido para que a contagem radioativa inicial decaia pela metade. 4.3.3. Taxa de Depurao Pulmonar do Radioaerossol de 99mTc-DTPA com Presso Positiva Expiratria nas Vias Areas (EPAP) Os indivduos foram alocados, atravs de um esquema de randomizao gerado por computador, em Grupo 1 (grupo controle- indivduos submetidos cintigrafia pulmonar em respirao espontnea e grupo EPAP de 10 cmH2O aps o intervalo de uma semana, esses indivduos foram submetidos cintigrafia pulmonar sob EPAP de 10 cmH2O); Grupo 2 (grupo controle indivduos submetidos cintigrafia pulmonar em respirao espontnea e grupo EPAP de 15 cmH2O aps o intervalo de uma semana, esses indivduos foram submetidos cintigrafia pulmonar sob EPAP de 15 cmH2O); e Grupo 3 (grupo controle indivduos submetidos cintigrafia pulmonar

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em respirao espontnea e Grupo EPAP de 20 cmH2O aps o intervalo de uma semana, esses indivduos foram submetidos cintigrafia pulmonar sob EPAP de 20 cmH2O). 5 ANLISE ESTATSTICA Os dados foram analisados utilizando-se o programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences), verso 14.0 (SPSS Inc., Illinois, Chicago, USA), sendo informados como mdia desvio padro (DP). Foi utilizado o teste de anlise da varincia (ANOVA) e o teste de Tukey para controle das covariveis (idade, massa corporal, altura e IMC). Os dados qualitativos foram analisados pelo teste do Qui-Quadrado. Para verificar possvel associao entre o T1/2 99mTc-DTPA e os dados antropomtricos foi utilizado o teste de Correlao de Pearson. Para avaliar o comportamento do T1/2 99mTc-DTPA entre os grupos avaliados comparando a situao controle com a situao da interveno foi utilizada a anlise de varincia para medidas repetidas (ANOVA). Para comparar as mdias do T1/2 entre os grupos pressricos, ajustando pela mdia do T1/2 basal, foi utilizada a anlise de covarincia (ANCOVA). Para efeito de significncia estatstica foi estabelecido um p < 0,05. 6 RESULTADOS 6.1. Caractersticas dos indivduos Foram estudados 30 indivduos hgidos adultos jovens 15 do sexo feminino e 15 do sexo masculino que constituram o Grupo 1 (n = 10), Grupo 2 (n = 10) e Grupo 3 (n = 10). A Tabela 1 mostra a anlise das caractersticas dos indivduos nos trs grupos avaliados. Observou-se que a distribuio do sexo (p = 0,061), bem como a idade dos indivduos (p = 0,286) no variou entre os grupos estudados. Houve variao significativa da massa corporal (p = 0,009), altura (p = 0,017) e IMC (p = 0,004) entre o Grupo 2 e 3. No que diz respeito avaliao da funo pulmonar no houve diferena entre os valores da CVF (p = 0,347) e VEF1 (p = 0,356) nos trs grupos, demonstrando a normalidade da funo pulmonar da amostra.

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Tabela 1: Dados de sexo, idade, peso, altura, ndice de massa corporal (IMC), capacidade vital forada (CVF), volume expiratrio forado no primeiro segundo (FEV1), dos indivduos nos grupos do estudo.
Grupo 1 Variveis EPAP 10 cmH2O EPAP 15 cmH2O EPAP 20 cmH2O Grupo 2 Grupo 3 Valor de p*

Sexo (M/F) Idade (anos) Peso (Kg) Altura (cm) IMC (kg/m2) CVF (%predito) VEF1 (%predito)

6/4 27,70 5.14 70,70 13.69 173 7,72 23,45 2,86 99,5 15,97 97,82 12,35

2/8 30,40 5,97 60,45 5,26 165,50 5,50 22,07 1,59 97,04 17,88 99,38 12,61

7/3 26,67 5,17 76,50 11,57 176,11 8,51 24,54 2,00 99,46 18,58 98,66 14,45

0,061 0,286 0,009 2 versus 3 0,017 2 versus 3 0,004 2 versus 3 0,347 0,356

Valores so expressos em mdia DP . IMC: ndice de massa corporal; CVF: capacidade vital forada; VEF1: volume expiratrio forado no primeiro segundo. *Valor de p se refere comparao entre grupos.

Ao correlacionar as variveis idade (r = -0,120, p = 0,951), massa corporal (r = 0,115, p = 0,545), altura (r = 0,085, p = 0,655) e IMC (r = 0,120, p = 0,528) com o T1/2 do radioaerossol 99mTc-DTPA no foi constatada correlao significante entre tais variveis e a taxa de depurao pulmonar do 99mTc-DTPA como demonstrada na Tabela 2. Tabela 2: Anlise das correlaes entre as taxas de depurao pulmonar do 99m Tc-DTPA e idade, massa corporal, altura e IMC.

Variveis Idade (anos) Peso (kg) Altura (cm) IMC (kg/m2)

Taxa PM (T1/2) Valor de r/ Valor de p* -0,120/0,951 0,115/0,545 0,085/0,655 0,120/0,528

99m

Taxa PM: mdia dos pulmes direito e esquerdo da taxa de depurao pulmonar do Tc-DTPA; T1/2: meia-vida de transferncia para a taxa de depurao pulmonar; IMC = ndice de massa corporal; p < 0,005.

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O sexo dos indivduos no interferiu no T1/2 do composto 99mTc-DTPA. Nos indivduos do sexo feminino o T1/2 foi de 74,40 35,40 minutos e no sexo masculino de 74,36 29,82 minutos, no havendo variao significante da taxa de depurao desse composto entre os sexos (p = 0,80). 6.2. Depurao Pulmonar do Complexo 99mTc-DTPA A anlise dos resultados relacionados taxa de depurao do composto 99mTc-DTPA foi realizada considerando-se a mdia do pulmo esquerdo e direito, visto que no foi encontrada diferena estatstica entre os dois pulmes nos trs grupos analisados: Grupo 1 (p = 0,258); Grupo 2 (p = 0,908); Grupo 3 (p = 0,570). Os indivduos que se submeteram cintigrafia com EPAP de 10 cmH2O (Grupo 1), no apresentaram reduo estatstica significante do T1/2 (de 90,38 25,40 para 73,30 30,64 minutos) (p = 0,097) (Figura 1). Aqueles submetidos presso positiva de 15 cmH2O (Grupo 2) apresentaram reduo significante do T1/2 (de 89,84 28,95 para 63,17 22,17 minutos) (p = 0,001) (Figura 1). Ao analisar o emprego do nvel de EPAP de 20 cmH2O (Grupo 3) observou-se que no houve variao significante do T1/2 (de 99,33 49,60 para 64,52 29,65 minutos) (p = 0,124) como demonstrada na Figura 01. No que diz respeito variao do T1/2 do composto 99mTc-DTPA entre os grupos importante ressaltar que no houve variao significante (p = 0,606).

7 DISCUSSO O presente trabalho descreveu pela primeira vez o efeito de diferentes nveis da presso positiva expiratria (EPAP) sobre a taxa de depurao do radioaerossol 99m Tc-DTPA. Nossos dados evidenciaram que somente a presso positiva expiratria nas vias areas (EPAP) de 15 cmH2O foi capaz de produzir aumento da depurao pulmonar do radioaerossol do 99mTc-DTPA (Figura 1). Sabe-se que o aumento do volume pulmonar expiratrio final produzido pela EPAP reduz a resistncia nas vias areas e promove o aumento da capacidade residual funcional (CRF) (FINUCANE et al., 2005). Alm dessa razo, a CRF pode aumentar devido a trs outros efeitos que so a distenso das vias areas e alvolos; a preveno do colapso alveolar durante a expirao; e o recrutamento de alvolos colapsados (VILLAR, 2005). A depurao pulmonar do radioaerossol de 99mTc-DTPA em indivduos hgidos sob o efeito de diferentes nveis de presso positiva contnua (CPAP) foi previamente reportada por nosso grupo (PAIVA et al., 2005). Contrariamente aos resultados aqui apresentados, nossos dados anteriores evidenciaram que a CPAP de 20 cmH2O produziu aumento da taxa de depurao do 99mTc-DTPA. Desde que a insuflao pulmonar a elevados volumes causa aumento na depurao pulmonar do 99mTc-DTPA (RINDERKNECHT et al., 1980; MARKS et al., 1985; BISHAI et al., 2007), foi hipotetizando que a aplicao de 20 cmH2O de EPAP deveria significativamente aumentar a depurao pulmonar do radioaerossol 99mTcDTPA. Os resultados, por sua vez, no suportaram a hiptese inicial. A aplicao de 20 cmH2O de EPAP no produziu aumento da taxa de depurao do 99mTc-DTPA.

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Uma provvel explicao biolgica para esse achado discrepante pode ser devido ao efeito da presso de 20 cmH2O de EPAP sobre a perfuso dos capilares pulmonares alveolares e extra-alveolares, fato esse que poderia ter afetado diretamente a depurao do radioaerossol de 99mTc-DTPA, ocasionando um importante efeito de diminuio da taxa de depurao como observado em alguns voluntrios do Grupo 3. Sabe-se que a membrana extremamente fina dos capilares alveolares expe os mesmos a uma presso bastante elevada em suas paredes. Essa presso, por sua vez, determinada pela razo entre a tenso longitudinal nas paredes e sua espessura (MAINA; WEST, 2005). A aplicao de um volume pulmonar mais alto, como, por exemplo, o nvel pressrico de 20 cmH2O de EPAP , poderia induzir uma falncia por presso da BGS, provavelmente devido ao aumento das foras que atuam nos capilares pulmonares. Nveis elevados de PEEP podem ocasionar leso na barreira alveolocapilar. Nesses casos, pode-se observar descontinuidade da camada endotelial ou epitelial, permanecendo intacta a membrana basal, provavelmente devido sua formao por colgeno IV que lhe confere alta resistncia tnsil. Discute-se ainda que essas microleses ou descontinuidades ocorram ao nvel das junes intercelulares. Uma caracterstica importante dessas leses que so rapidamente reversveis uma vez que ocorra a reduo da presso transmural (WEST, 2003). De acordo com Elliott et al. (1992), em torno de 70% das microleses epiteliais e endoteliais induzidas por elevada distenso pulmonar so revertidas em poucos minutos. Partindo do pressuposto acima descrito, importante ressaltar que no se pode descartar que o surgimento de microleses epiteliais transitrias, secundrias aplicao da presso positiva expiratria, sejam as responsveis pelo aumento da remoo pulmonar do radioaerossol do 99mTc-DTPA, observada nesse estudo somente quando aplicado o nvel pressrico de 15 cmH2O de EPAP . O efeito da PEEP na depurao do soluto tem sido descrito como uma relao dose-resposta dependente do nvel pressrico aplicado (5 a 15 cmH2O), ou seja, a depurao do complexo Tc-DTPA se acelera exponencialmente, decorrente do aumento do volume pulmonar causado pela administrao de diferentes nveis de PEEP (MARKS et. al, 1985). Contrariamente ao demonstrado neste estudo, quando aplicado o nvel pressrico de 20 cmH2O, SUZUKI et al. (1995), foi observando que o aumento da taxa de depurao, durante a aplicao de 20 cmH2O de PEEP , retornou linha de base aps a descontinuidade da aplicao da presso positiva, sugerindo que o aumento da taxa de depurao do radioaerossol do 99mTc-DTPA durante a aplicao da PEEP reversvel aps o retorno da respirao aos nveis da presso atmosfrica. Entretanto, no se pode negar que esse fato pode ter ocorrido quando aplicado o nvel de 15 cmH2O de EPAP . Os mecanismos pelos quais a insuflao pulmonar a elevados volumes causa aumento na depurao pulmonar do 99mTc-DTPA ainda so controversos. Alguns autores atribuem esse efeito ao aumento da rea de difuso da superfcie alveolar (RIZK et. al, 1984); ao aumento da permeabilidade epitelial (MASON et. al,1984); s alteraes funcionais sofridas na camada do surfactante pulmonar (GROTH; 1991); ou distenso das junes intercelulares do epitlio alveolar (SUZUKI et al., 1995; LUDWIGS; PHILIP , 1998; BISHAI et al., 2007). Foi demonstrado neste estudo que, quando o nvel de 10 cmH2O de EPAP foi

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empregado no houve diferena estatstica significativa na depurao pulmonar do radioaerossol 99mTc-DTPA (Figura 1) Entretanto, no estudo de Bishai et al. (2007) houve aumento na permeabilidade epitelial pulmonar de camundongos com a aplicao de 10 cmH2O de PEEP . Essa diferena na depurao pulmonar pode ocorrer devido ao fato de os camundongos apresentarem alvolos menores e provavelmente mais sensveis distenso das junes interepiteliais do epitlio alveolar induzidas pela aplicao de nveis pressricos mais baixos. Estudos anteriores em humanos (RINDERKNECHT et al., 1980), em ovelhas (OBRODOVICH et al.,1986; COOPER et al., 1987), em ces (RIZK et al., 1984; OBERDORSTER et al., 1984) demonstraram que a aplicao da PEEP aumenta o volume pulmonar e acelera a taxa de depurao do aerossol 99mTc-DTPA. As evidncias de que elevados nveis de presso positiva podem ocasionar leses na microestrutura do epitlio pulmonar, com consequente aumento da permeabilidade alveolar, tornam pertinentes os estudos controlados sobre o uso de volume corrente reduzido em pacientes dependentes de ventilao mecnica, na reduo da incidncia de leses na microestrutura alveolar e no trauma volumtrico. Assim pode-se resumir as causas do aumento da remoo do 99mTc-DTPA, demonstrado no presente estudo quando da aplicao do nvel pressrico de 15 cmH2O de EPAP , devido distenso das junes interepiteliais do epitlio alveolar e a alteraes funcionais na integridade da camada de surfactante que reveste a superfcie alveolar. importante mencionar as limitaes desse estudo as quais requerem discusso. Primeiramente, talvez o nmero da amostra no tenha sido o suficiente para detectar a acelerao da taxa de depurao do aerossol 99mTc-DTPA dos voluntrios submetidos aplicao do nvel pressrico de 20 cmH2O de EPAP (Grupo 3). Outra questo importante foi a heterogeneidade observada na taxa de depurao do aerossol 99mTc-DTPA do Grupo 3, a qual resultou numa considervel variabilidade entre os voluntrios. 8 CONSIDERAES FINAIS E PERSPECTIVAS A permeabilidade epitelial pulmonar pode ser avaliada pela taxa de depurao pulmonar do radioaerossol de dietilenotriaminopentactico marcado com Tecncio99m (99mTc-DTPA). A tcnica no invasiva, relativamente de baixo custo, baixa radiao, de fcil execuo e vem sendo largamente utilizada em diversos estudos. A presso positiva expiratria nas vias areas (EPAP), aplicada de forma no invasiva, promove aumento do volume pulmonar. Este estudo verificou o aumento da taxa de depurao do 99mTc-DTPA (T1/2) quando 15 cmH2O de EPAP foi aplicada. Porm, com o emprego de 10 cmH2O e 20 cmH2O, no houve alterao do T1/2 99mTcDTPA. Diferentemente ao evidenciado em estudos prvios e previamente hipotetizado, a aplicao do nvel pressrico de 20 cmH2O de EPAP no aumentou a taxa de 99m depurao do Tc-DTPA. Especula-se que esse achado discrepante possa ter ocorrido decorrente do efeito de um volume pulmonar mais alto sobre a perfuso dos capilares pulmonares alveolares e extra-alveolares. Porm, em virtude da complexidade dos fatores envolvidos, sugere-se a realizao de novos estudos no

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Figura 4- Variao do tempo de meia-vida de transferncia do 99mTc-DTPA (T1/2) com o uso da EPAP de 10 cmH2O, de 15 cmH2O (*p <0,01) e de 20 cmH2O.

sentido de ratificar ou no essa hiptese. 99m J as razes para o aumento na taxa de depurao do Tc-DTPA com o uso da presso positiva encontrada neste estudo, quando o nvel pressrico de 15 cmH2O foi aplicado, ainda no esto claras, mas sabe-se que em muitas formas de doena pulmonar intersticial ocorre a substituio dos pneumcitos tipo I por pneumcitos imaturos do tipo II. Se as junes entre essas clulas forem anormalmente imaturas ou aumentadas em nmero, isso pode explicar a alterao na permeabilidade pulmonar. 99m Em indivduos normais, o aumento da permeabilidade alveolar ao radioaerossol TcDTPA possivelmente no est relacionado ao aumento da rea alveolar, e sim ao aumento da permeabilidade epitelial, devido distenso nas junes interepiteliais induzidas pela insuflao alveolar. Torna-se difcil, entretanto, extrapolar esses achados para situaes clnicas 99m especficas. Sabe-se, porm, que a depurao do aerossol de Tc-DTPA em pacientes com SARA encontra-se aumentada. Dessa forma, se esses pacientes forem hiperinsuflados, o aumento da depurao do DTPA pode ocorrer no apenas pela injria presente no parnquima pulmonar, mas tambm pelo aumento do volume pulmonar. As evidncias de que elevados nveis de presso positiva podem ocasionar leses na microestrutura do epitlio pulmonar, com consequente aumento da permeabilidade alveolar, tornam pertinentes os estudos controlados sobre o uso de volume corrente reduzido em pacientes dependentes de ventilao mecnica, na reduo da incidncia de leses na microestrutura alveolar e no trauma volumtrico. Em um segundo momento, parece interessante analisar se a deposio pulmonar do 99mTc-DTPA, atravs da avaliao por regies de interesse (ROIs), com o uso da EPAP maior nas regies pulmonares no dependentes, bem como se a magnitude da deposio pulmonar do 99mTc-DTPA com o uso de EPAP depende do nvel de presso positiva aplicada.

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Em concluso, este estudo demonstrou que somente a presso positiva de 15 cmH2O aumentou a taxa de depurao pulmonar, expressa por reduo do T1/2 desse composto. Futuras investigaes devero ser realizadas com o propsito de extrapolar esses achados, considerando-se o crescente uso da presso positiva contnua (CPAP) ou expiratria (EPAP) em condies de ventilao mecnica no invasiva, e por tempo prolongado, em vrias situaes clnicas. REFERNCIAS ANDERSEN JB, QVIST J, KANN T. Recruiting collapsed lung through collateral channels with positive end expiratory pressure. Scand J Respir Dis 1979;60:260-6. ANTONIOU KM, MALAGARI K, TZANAKIS N, PERISINAKIS K, SYMVOULAKIS EK, KARKAVITSAS N, SIAFAKAS NM, BOUROS D. Clearance of technetium-99m-DTPA and HRCT findings in the evaluation of patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. BMC Pulm Med. 2006;16;6:4. ASHBAUGH DG, BIGELOW DB, PETTY TL, LEVINE BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967;12(7511):319-23. AZAMBUJA E, FLECK JF, BARRETO SS, CUNHA RD. Pulmonary epithelial permeability in patients treated with bleomycin containing chemotherapy detected by technetium99m diethylene triamine penta-acetic acidaerosol (99mTc-DTPA) scintigraphy. Ann Nucl Med. 2005;19:131-5. AYDIN A, KITER G, DURAK H, UCAN ES, KAYA GC, CEYLAN E. Water-pipe smoking effects on pulmonary permeability using technetium-99m DTPA inhalation scintigraphy. Ann Nucl Med. 2004;18:285-9. BARROS AF, BARROS LC, SANGEAN MC, VEGA JM. Analysis of ventilation and hemodynamic changes resulting from noninvasive bilevel pressure mechanical ventilation applied to patients with congestive heart failure. Arq Bras Cardiol. 2007;88:96-103. BARROWCLIFFE MP , JONES JG. Solute permeability of the alveolar capillary barrier. Thorax 1987;42:1-10. __________________, ZANELLI GD, JONES JG. Pulmonary clearance of radiotracers after positive end-expiratory pressure or acute lung injury. J Appl Physiol. 1989;66:28894. BARNES T. Core Textbook of Respiratory Care. 2 ed. Sain Louis, Missouri, 1994. BAYAT S, LOUCHAHI K, VERDIRE B, ANGLADE D, RAHOUI A, SORIN PM, TOD M, PETITJEAN O, FRAISSE F, GRIMBERT FA. Comparison of 99mTc-DTPA and urea for measuring cefepime concentrations in epithelial lining fluid. Eur Respir J 2004;24(1):150-6. BEADSMOORE C, CHEOW HK, SZCZEPURA K, RUPARELIA P , PETERS AM. Healthy passive cigarette smokers have increased pulmonary alveolar permeability. Nucl Med Commun. 2007;28:75-7. BERRY RB, KRYGER MH, MASSIE CA. A novel nasal expiratory positive airway pressure (EPAP) device for the treatment of obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. Sleep 2011; 34:479-485.

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